NO303262B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av et faststoffmatrikssystem for transdermal medikamentavlevering - Google Patents
FremgangsmÕte for fremstilling av et faststoffmatrikssystem for transdermal medikamentavlevering Download PDFInfo
- Publication number
- NO303262B1 NO303262B1 NO920832A NO920832A NO303262B1 NO 303262 B1 NO303262 B1 NO 303262B1 NO 920832 A NO920832 A NO 920832A NO 920832 A NO920832 A NO 920832A NO 303262 B1 NO303262 B1 NO 303262B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- drug
- estradiol
- weight
- approximately
- acetate
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 24
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 22
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 16
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 15
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 12
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 8
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 8
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- DMYOHQBLOZMDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DMYOHQBLOZMDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 2
- 229920001079 Thiokol (polymer) Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 2
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YYFQNZXJGOTFRX-VMBLQBCYSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] decanoate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 YYFQNZXJGOTFRX-VMBLQBCYSA-N 0.000 claims 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 claims 1
- FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N estradiol acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3[C@H]21 FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 10
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 abstract description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 abstract description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 6
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 5
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- CYKDLUMZOVATFT-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=O)OC=C CYKDLUMZOVATFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QWOZZTWBWQMEPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxypropoxy)propan-2-ol Chemical compound CCOC(C)COCC(C)O QWOZZTWBWQMEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002095 anti-migrative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124347 antiarthritic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940037530 cough and cold preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000010129 solution processing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår generelt en fremgangsmåte for fremstilling av en matriks for transdermal administrering av medikamenter. Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en transdermal medikamentavleveringsinnretning som muliggjør administrering av effektive nivåer av medikamenter uten nødvendig koadministrering med hudpenetre-ringsforøkere.
Transdermal avlevering av medikamenter, dvs. avlevering av medikamenter gjennom huden medfører mange fordeler. Metoden er en komfortabel, bekvem og ikke-angripende måte for medikamentadministrering. Mange av variablene og sideeffekt-ene som er forbundet med oral administrering er eliminert. Siden begynnelsen av 1970-årene har det vært gjort vesentlige anstrengelser for å utvikle spesielle systemer for effektiv avlevering av medikamenter på en transdermal måte. En lang rekke innretninger som inneholder i det minste et medikamentreservoar og et baklag, og som valgfritt inneholder andre lag, slik som adhesive lag for å feste innretningen til pasienten, et medikamentfrigjørings-hastighetsregulerende lag for moderering av avleveringshastigheten og lignende har blitt konstruert. Med visse medikamenter, særlig scopolamin og nitroglyserin er det enkelt å konstruere en transdermal medikamentavleveringsinnretning som vil oppnå- terapeutiske effektnivåer på medikamentet i pasienten. Kommersielle produkter har blitt introdusert for å avlevere disse to materialene. Imidlertid har et av nøkkelproblemene med transdermal administrering av mange andre medikamenter vært den lave penetrering eller gjennomtrengningshastigheten av medikamentet gjennom huden til pasienten. Forskning over de siste tyve år har identifisert forskjellige hudgjennomtreng-ningsforøkere. Disse materialene øker penetreringshastigheten av medikamentet gjennom huden.
Typiske forøkere innenfor fagområdet inkluderer etanol, glycerolmonolaurat, PGML (polyetylenglykolmonolaurat), imetylsulfoksid og lignende. Mange meget attraktive medi kamenter slik som estradiol, progestiner og lignende blir vanligvis formulert med forøkere for transdermal avlevering.
US! 4.655.768 beskriver en bandasje for administrering av et medikament over en lengre tidsperiode.
Nr. 153.637 beskriver fremstilling av et plaster for transdermal administrering av antikonsepsjonene midler som kjønnshormoner. EP 156.080 angir et plaster bestående av akrylatpolymer og steroidforbindelser.
Nr. 171.950 er rettet mot fremstilling av et to-delt plaster for avlevering av et legemiddel i løpet av en 24 timers periode. EP 328.806 beskriver fremstilling av et plaster som omfatter vinyl-acetat-akrylat-kopolymer, et østrogenderivat og en pentrasjonsforøker.
Anvendelse av gjennomtrengningsforøkere er ikke uten ulemper. En ulempe er at gjennomtrengningsforøkeren typisk blir koadministrert med det ønskede medikamentet. Det vil si at gjennomtrengningsforøkeren passerer gjennom pasientens hud samtidig som medikamentet passerer. Avhengig av den eksakte tilstanden til gjennomtrengningsforøkeren, kan dette føre til sideeffekter som direkte angår gjennomtrengningsforøkerne.
En annen ulempe er at forøkerne ofte er organiske oppløs-ningsmidler, som i noen tilfeller kan reagere og endre karakteren til medikamentet som blir avlevert. I tillegg kan forøkerne reagere med pasientens hud, og i noen tilfeller forårsake irritasjon og lignende. Videre kan forøkerne forstyrre de mekaniske egenskapene til innretningen, slik som å forstyrre effektiviteten til de adhesive lagene og lignende.
Foreliggende oppfinnelse skaffer til veie en fremgangsmåte for fremstilling av medikament-matrikskonstruksjoner, som når de er i kontakt med pasientens hud, tillater høye avleve- rlngshastigheter av medikament uten nødvendigheten av tilsatt gjennomtrengningsforøkere, hvilket tidligere var nødvendig for å nå terapeutiske blodnivåer.
Det har nå blitt funnet at nødvendigheten for å inkorporere gjennomtrengningsforøkere i medikamentavleveringssystemet kan bli redusert eller eliminert ved å inkorporere medikamentet i en matriks som omfatter en vinylacetat-akrylatkopolymer og avlevering av medikamentet til pasienten fra denne matriksen.
Oppfinnelsen kan ha form av en transdermal medikamentavleveringsinnretning for administrering av medikament til et forhåndsbestemt hudområde eller mucosa til en pasient. Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en medikament-inneholdende matriks for anvendelse i en transdermal medikamentavleveringsinnretning for administrering av østrogen og eventuelt et progestogen til et hudområde eller mucosa, kjennetegnet ved at medikamentet blir dispergert i et trykksensitivt adhesiv, der det trykk-sensitive adhesivet omfatter en akrylatkopolymer og polyvinylpyrrolidon, og matriks er fri for hudgjennomtreng-ingsforøker.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet med referanse til de etter-følgende tegningene, der: Fig. 1 er et ikke-i-skala tverrsnitt av en form av en medikamentavleveringsinnretning som er konstruert ved å anvende beskrivelsene i denne oppfinnelsen; Fig. 2 er et ikke-i-skala tverrsnitt av en annen form av en medikamentavleveringsinnretning som er konstruert ved å anvende beskrivelsene i denne oppfinnelsen. Fig. 3 er en graf som illustrerer fluksene som kan oppnås i medikamentavleveringssystemet som benytter foreliggende oppfinnelse.
A. Definisjoner
I beskrivelsen og kravene vil visse begreper bli anvendt og disse har følgende betydninger.
Med "transdermal" avlevering menes både transdermal (eller "perkutan") og transmucosal administrering, dvs. avlevering ved passering av et medikament gjennom huden eller mucosal vev og inn i blodstrømmen.
"Bærere" eller "midler" som brukt her refererer til bære-materialer som er velegnede for transdermal medikamentadministrering, og inkluderer et hvilket som helst materiale som er kjent innenfor fagområdet, f.eks. en hvilken som helst væske, gel, oppløsningsmiddel, flytende fortynningsmiddel, oppløse-liggjører o.l., som er ikke-toksisk og som ikke reagerer med andre komponenter i sammensetningen eller huden på en skadelig måte. Eksempler på velegnede bærere som blir anvendt her innbefatter vann, mineralolje, silikon, flytende sukker, voks, petroleumgele og en lang rekke andre oljer og polymeri-ske materialer. I tillegg kan en eller begge av komponentene i foreliggende forøkersammensetning også tjene som en bærer.
"Gjennomtrengningsøkning" og "gjennomtrengningsforøkere" som brukt her angår fremgangsmåten og tilsatte materialer som medfører en økning i gjennomtrengningen av huden til et svakt hudgjennomtrengende farmakologisk aktivt middel, dvs. slik at det øker hastigheten som medikamentet trenger gjennom huden og inn i blodstrømmen. Den økede gjennomtrengningseffekten ved anvendelse av slike forøkere er ikke nødvendig når matrikssammensetningene i foreliggende oppfinnelse blir benyttet.
Med begrepet "farmakologisk aktivt middel" eller "medikament" som brukt her menes et hvilket som helst kjemisk materiale eller forbindelse som er velegnet for transdermal eller transmucosal administrering som induserer en ønsket systemisk effekt. Slike substanser inkluderer en stor klasse av forbindelser som normalt blir avlevert gjennom legems-overflaten og membraner inkludert hud. Generelt inkluderer denne: anti-infektiver slik som antibiotiske og antivirale midler; analgetika og analgetiske kombinasjoner; anorektika; antihelmintika; antiartritika; antiastmatiske midler; antikonvulsanter; antidepressanter; antidiabetiske midler; antidiarretika; antihistaminer; antiinflammatoriske midler; antimigrerende fremstillinger; antinausanter; antineoplas-tika; antiparkinsonmedikamenter; antipruritika; antipsyko-tika; antipyretika; antispasmodika; anticholinergika; sympatomimetika; xantinderivater; kardiovaskulære fremstillinger som inkluderer kalsiumkanalblokkere, beta-blokkere slik som pindolol, antiarrytmika, antihypertensiva, diuretika og vasodilatorer som generelt inkluderer koronar, perifer og cerebral; sentralnervesystemstimulanter; hoste og for-kjølelsesfremstillinger, inkludert anti-histamindecongestan-ter; hormoner slik som østrogene estradiol og progesteron og andre steroider, inkludert corticosteroider; hypnotika; immunosuppressiva; muskelrelaksanter; parasympatolytika; psykostimulanter; sedativer og beroligende midler.
Steroidmedikamenter representerer en foretrukket klasse av medikamenter for anvendelse i forbindelse med medikamentav-leveringsinnretningen og matrikssammensetningen i foreliggende oppfinnelse. Stereoidmedikamenter har vært vanske-lige materialer å administrere transdermalt, historisk på grunn av deres generelt dårlige (lave) hudgjennomtrengnings-egenskaper. Historisk har hudgjennomtrengningsforøkere blitt anvendt for å oppnå terapeutiske blodnivåer i pasienter. Således er denne oppfinnelsen spesielt fordelaktig når den blir anvendt med slike materialer. Eksempler på steroide medikamenter som er velegnede her innbefatter: progestogener slik som noretindron, noretindronacetat, desogestrel, 3-ketodesogestrel, gestaden og levonorgestrel; østrogener slik som estradiol og dens estere f.eks. estradiolvalerat, kyprionat, dekanoat og acetat, så vel som etinylestradiol; androgener slik som testosteron og dens estere; og kortiko-steroider slik som kortison, hydrokortison og fluokinolon-acetonid. I en særlig foretrukket utførelsesform innbefatter matriksene i foreliggende oppfinnelse en eller flere østrogener, særlig estradiol og kan likeledes inkludere en eller flere progestogener.
Med "terapeutisk effektiv" mengde av et farmakologisk aktivt middel menes en ikke-toksisk men tilstrekkelig mengde av en forbindelse for å skaffe til veie den ønskede terapeutiske effekten.
"Vannoppløselig polymer" menes en hydrofil polymer som har en oppløselighet i vann som er større enn 0,1 vekt-56.
B. Matrlksmateriale
Et nøkkelelement ved fremstillingen denne oppfinnelsen er anvendelse av en matriks som tillater høye avleveringshastig-heter av medikament uten anvendelse av tilsatt hudgjennom-trengningshastighetsforøkere.
Det har blitt funnet at matrikser laget av acetat-akrylat-kopolymer gir opphav til uventet høye hastigheter på medikamentavlevering. Disse acetat-akrylatkopolymermate-rialene er kommersielt tilgjengelige. For eksempel distribuerer Monsanto Chemical Company en familie vinylacetat-akrylatkopolymerharpiksoppløsning under varemerkene GELVA 737 og GELVA 788 og Morton Thiokol, Inc. distribuerer akrylat-kopolymerer under varemerkene Morstik 207A og Morstik 607.
Disse akrylatkopolymermaterilane kan bli anvendt separat eller i blandinger. Flere spesifikke materialer som har gitt opphav til ypperlige resultater er Morstik 607 material, GELVA materialer, som er antatt å være basert på 2-etylheksylakrylat, og blandinger med fra ca. 20:1 til ca. 1:1 del GELVA 737 og GELVA 788 (forholdene er gitt som vektforhold av GELVA 737 og GELVA 788). Alle disse materialene er oppløs-ningsmiddelbasert, men danner filmer etter støping og fjerning av oppløsningsmidlet. Begrepet "faststoff" blir anvendt vidt siden "faststoff" produktet generelt er et klebrig, amorft (dvs. trykkfølsomt adhesiv) ikke-strømmende materiale.
Disse materialene er typisk tilgjengelige som oppløsninger i organiske oppløsningsmidler slik som toluen, etanol, isopropanol, etylacetat og lignende. Disse oppløsningsmidlene blir i det vesentlige eliminert fra matriksen under fremstilling.
Disse kopolymerene har den egenskap at de blir høyfestetrykk sensitive adhesiver når de blir tørket og/eller herdet. Således kan matriksene som blir dannet fra disse materialene festes direkte til pasientens hud uten behov for ytterligere separate adhesiver.
C. Innretninger og lnnretningsfremstilling
Innretningene som blir fremstilt i denne oppfinnelsen innbefatter et faststofflegeme av matriksdannende kopolymer-materiale som medikamentet er inkorporert i. Denne inkor-poreringen kan bli gjennomført ved enkel oppløsning eller annen findispergering av medikamentet i en oppløsning av matriksmaterialet for å gi en oppløsning eller oppslemming, støping av oppslemmingen eller oppløsningen som inneholder medikamentmatriksen og deretter inndampe det flyktige oppløsningsmidlet for å gi en faststoffmatriks med medikament inkorporert deri.
Inkorporering kan bli gjennomført med konvensjonelle polymeroppløsning-behandllngsutstyr slik som blandere, kvern eller lignende og kan bli fullført i fra noen få sekunder til noen få timer, avhengig av blandingsbetingelser. Det blir generelt fortsatt Inntil en uniform oppløsning eller homogen dispersjon blir oppnådd.
Selv om man vet med en viss sikkerhet og uten hensikt å være bundet til noen spesiell operasjonsmåte, er det antatt at den høye medikamentflukshastigheten som ble oppnådd ved å anvende den fremstilte matriksen kan delvis være resultat fra det faktum at medikamentet er i kontakt med den matriks-dannende oppløsningen forut for størkning. Denne kontakten kan resultere i minst delvis oppløsning av medikamentet i matriksfasen, og dette endrer medikamentets krystallinske form til en mer polymorf struktur, eller under dannelse av en mikrodispersjon av medikamentet i matrikspolymeren.
Støpingen kan bli gjennomført ved å anvende manuelle støpemaskiner eller doktorblader eller lignende eller kan bli gjennomført med kommersielle filmstøpingsutstyr til stor-skalaproduksjon.
Tykkelsen på matriksen kan variere fra 10 pm til ca. 250 pm. Foretrukkede tykkelser er fra 15 til 100 pm. Disse relativt tynne lagene er fordelaktig ved at de sikrer fullføring av det etterfølgende oppløsningsmiddelfjerningstrinnet.
Fjerning av oppløsningsmidlet må være grundig og blir gjennomført ved å anvende varme, luftstrøm og/eller vakuum. Temperaturer bør bli holdt under temperaturene der det foregår betydelig nedbrytning av medikament og er typisk i området fra romtemperatur (tilnærmet 20°C til 25°C) til ca. 100° C selv om høyere temperatur kan bli anvendt hvis egenskapene til medikamentet tillater dette.
Fjerningen av oppløsningsmidlet må gjennomføres fullstendig inntil det i det vesentlige ikke er noe oppløsningsmiddel igjen, f.eks. inntil oppløsningsmiddelnivået er mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 1 vekt-#.
Som vist i fig. 1, innbefatter innretningen 10 som blir fremstilt i oppfinnelsen en matriks 11 som har et medikament dispergert gjennom seg og som i tillegg kan innbefatte et baklag 12 som er frembrakt for å inneholde medikamentet og forhindrer tap av dette. Matriksene og innretningen kan være av en hvilken som helst størrelse som er velegnet for transdermal medikamentavlevering. Dette omfatter et område fra ca. 0,5 m<2>til ca. 100 m<2>.
Baklaget 12 er generelt et vann-okklusivt lag fortrinnsvis laget av et ark eller film av et fortrinnsvis fleksibelt elastomerisk materiale som i det vesentlige er ugjennom-trengelig for det utvalgte medikamentet. Laget er fortrinnsvis i størrelsesorden 1 pm til 100 pm i tykkelse, og kan eller kan ikke inneholde pigment. Laget er fortrinnsvis av et materiale som tillater innretningen å etterligne konturene på huden og som kan bæres komfortabelt på områder av huden, slik som ledd og andre fleksible punkter, som normalt er gjenstand for mekanisk strekk med lite eller ingen sannsynlighet for at innretningen faller av huden på grunn av forskjeller i fleksibiliteten eller elastisiteten i huden og innretningen. Elastomeriske materialer har generelt disse ønskede egenskapene .
I en annen utførelsesform som vist i fig. 2, kan en inn-retning 20 inkludere i tillegg til matriks 11 og baklag 12 og som tidligere beskrevet et medikamentreservoar 21. Dette reservoaret kan være et tomrom der ytterligere medikament og (etter behov) bærer kan bli holdt eller kan inneholde et porøst substrat slik som en porøs polymer eller svamp som holder og enklere avlevere medikament til matriks 11 for kontinuerlig administrering til pasienten.
Som tidligere bemerket, kan innretningene fordelaktig inneholde tilsatt vann-oppløselig vann-absorptiv polymer. Disse materialene er tilsatt ene og alene for å forbedre lang-tids slitasjeegenskapene ved å absorbere fuktighet fra brukerens hud og synes ikke å modifisere eller øke hastigheten på medikamentavleveringen.
Vann-oppløselige polymerer som kan bli anvendt i oppfinnelsen Inkluderer f.eks. polyvinylalkohol, gelatin, polyakrylsyre, natriumpolyakrylat, metylcellulose, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, gummiakasia, gummitragant, karagen, gummiguar og lignende gummier og dekstraner. De innbefatter også velegnede tverr-bundne reaksjonsprodukter av disse materialene som kan tilby forbedret kohesjon. Disse vann-oppløselige polymerene kan bli anvendt enten alene eller i kombinasjoner av to eller flere. Disse vann-oppløselige polymerene kan være av molekylvekter som varierer fra så lavt som 10.000 til flere millioner (3.000.000). Polyvinylalkohol eller polyvinylpyrrolidon, to foretrukkede polymerer er kommersielt tilgjengelig i størrelser gjennom hele området.
D. Innretningssammensetning
Innretningene som blir fremstilt i fremgangsmåten i oppfinnelsen har en matriks som består av en akrylatkopolymer og medikament. Matriksen kan også inkludere en vann-oppløselig polymer.
Matriksen kan i tillegg inkludere en eller flere utvalgte bærere eller eksipienter og forskjellige midler og ingredien-ser som vanligvis blir benyttet i dermatologiske salver og losjoner. For eksempel kan dufter, opacifierere, preserva-tiver, antioksidanter, geldannende midler, parfymer, f ortykningsmidler, stabilisatorer, overflateaktive midler, bløtgjøringsmidler, fargestoffer og lignende være tilstede.
De relative mengdene av komponentene i disse sammensetningene kan variere i stor grad. For eksempel vil mengden medikament eller medikamenter som er tilstede i sammensetningen avhengig av en lang rekke faktorer som inkluderer sykdommen som skal bli behandlet, egenskapene og aktiviteten til medikamentet, den ønskede effekten, mulig anvendte reaksjoner, evne og spredning av medikamentet slik at den når sitt beregnede mål, og andre faktorer som er innenfor kunnskapen om pasienten og den behandlede lege.
I typiske utførelsesformer vil matriksen inneholde ca. 0,5$ til opptil ca. 25 vekt-# (basert på samlet matriks) medikament; f.eks. 1 til 10 vekt-# østrogen (estradiol) og 1 til 15 vekt-# progestogen, (noretindronacetat) vil være tilstede i en foretrukket post-menopausalsyndrom eller kontraseptiv lapp, og 1 til 15 vekt-# estradiol vil være tilstede i en foretrukket lapp som bare frigjør østrogen.
Matriksen kan bli formulert slik at det utvalgte medikamentet er inneholdt deri under metting, ved metting, eller i overskudd.
Mengden vann-oppløselig polymer kan være i området fra 0% (i lys av dens valgfrie karakter) til så mye som 40 vekt-#. Når vann-oppløselig polymer er tilstede er anvendelse av nivåer fra 2 til 30 vekt-# foretrukket.
Det er å bemerke at selv om oppfinnelsen er blitt beskrevet i forbindelse med foretrukkede spesifikke utførelsesformer, vil foregående beskrivelse så vel som eksempler som følger ha til hensikt å illustrere og ikke begrense rekkevidden av oppfinnelsen. Andre trekk, fordeler å modifikasjoner innenfor omfanget av oppfinnelsen vil være åpenbare for en person innenfor fagområdet som oppfinnelsen angår.
Eksempel 1
Monolitmatrikssystemer ifølge oppfinnelsen og basert på estradiol, noretindron, noretindronacetat og levonorgesterol ble fremstilt ved følgende fremgangsmåte: Medikamentet ble blandet og sonikert med eller uten en kjent hudinntrengnings-forøker (PGML) i 10 minutter. Typiske polymeroppløsnings- midler, hvis de er tilstede, inkluderer lave alkoholer slik som etanol og isopropanol og lavere alkanosyreestere slik som etylacetat. (Disse oppløsningsmaterialene ble senere fjernet under tørking). Monsanto GELVA 737 vinylacetat-akrylatkopolymerharpiks trykk-sensitiv adhesivoppløsning ble tilsatt medikament-oppløsningsblandingen og rotert over natten. Medikament-oppløsningsmiddel-polymerblandingen ble deretter støpt til ca. 100 pm tykkelse på en polyesterfilm (#1022 frigjøringsinnlegg). Oppløsningsmidlet i polymersystemet ble inndampet i en 75°C trykkluftovn ved 15 til 20 minutter. Resulterende medikamentreservoarmatriks ble laminert med en annen polyesterfilm (3M #1022). Til sammen-ligning ble tilsvarende sammensetning (med og uten PGML) fremstilt ved å anvende Dow Corning silikon som matriks-polymer.
Modifiserte Franz gjennomstrømningsceller ble anvendt til in vitro inntrengningsstudier som ble gjennomført for å bestemme effektiviteten av foreliggende matriks ved avlevering av medikamenter. En av de to polyesterlagene ble skrelt av medikamentmatrikslaget. Medikamentmatrikslaget ble presset forsiktig på stratum corneum på hudmembranen til et menneske. Denne hudmembranen med baklag og matriks festet til dette ble deretter montert mellom to halv-celler og festet med en klemme. Mottakskammeret ble fylt med 0,156 gentamycin i destillert, avionisert vann og temperaturen ble holdt ved 32 °C. Prøver ble tatt ved forhåndsbestemte intervaller og analysert med HPLC. Fluksen ble beregnet fra helningen av de kumulative mengdene medikament i mottakerkammeret versus tid.
Fluksene av estradiol, noretindron, noretindronacetat og levonorgestrol gjennom hud til menneske er oppsummert i tabell 1. Fluksene for alle de undersøkte medikamentene (dvs. estradiol, noretindronacetat, noretindron og levonorgesterol) ble ikke påvirket ved inkorporering av forøker (PGML) i akrylatmatriks. Fluksene av noretindron og noretindronacetat økte imidlertid ikke signifikant når PGML ble anvendt i silikonmatriksen. Viktigere er imidlertid at fluksene av estradiol, noretindron og levonorgesterol fra akrylat-kopolymersystemene uten forøkere alle var sammenlignbare med de med PGML i silikonmatrikssystemet. Selv om fluksen av noretindronacetat fra akrylatkopolymermatriksen var lav, kan det skyldes en høyere oppløselighet av noretindronacetat i akrylatkopolymersystemet. Derfor kan den lave belastningen (1$) av noretindronacetat ikke ha muliggjort en høyere drivkraft for diffusjon. Med denne begrunnelse kan noretin-dronfluksen bli øket ved å øke medikamentbelastningen i polymermatriksen inntil maksimal termodynamisk aktivitet blir nådd. Det er en fordel ved foreliggende oppfinnelse at siden ikke noen forøker trenger å være tilstede, kan høyere termodynamisk aktivitet bli oppnådd med mindre medikament.
Eksempel 2
En serie av monolitiske systemer med noretindronacetat ble fremstilt ved følgende fremgangsmåter. Noretindronacetat ble blandet og sonikert med oppløsningsmidler og med eller uten forøkere (PGML og dipropylenglykolmonoetyleter "Transcutanol"
(TC)) i 10 minutter. En oppløsning akrylatkopolymer trekk-følsomt lag ble tilsatt medikament-bæreblandingen og rotert over natten.
Medikament-oppløsnings-polymerblandingen ble deretter støpt på en polyesterfilm (3M #1022 frigjøringsinnlegg). Oppløs-ningsmidlet i polymersystemet ble grundig inndampet i en 75°C trykkluftovn i 15-20 minutter. Den resulterende medikament-reservoarpolymermatriksen ble laminert med en annen poly-esterf ilm (3M #1022).
In vitro gjennomtrengningsstudier og dataanalyser var de samme som i eksempel 1. Igjen ble fluksene av noretindronacetat uten forøker sammenlignet med de med forøker i polymermatriks (Tabell 2). Resultatene viser også at i akrylatmatriksene, var fluksene av noretindronacetat i det vesentlige uavhengig av tilstedeværelse av forøker. Akrylat-matrikser uten forøker ga flukser som bare kan sammenlignes med flukser som var mulig i konvensjonelle silikonmatrikser med tilsatt forøkere.
Eksempel 3
En serie prototypesystemer ble laget. Medikamentreservoar-lagene ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2. Imidlertid ble 2056 PVP (BASF, K-30) suspendert med medikamentene (E2 og NA) i polymeroppløsningen (Morstik 607) med tilsetning av isopropanol. Medikamentene, PVP, polymer og oppløsningsmidler ble deretter rotert over natten og en homogen oppløsning ble oppnådd. En uniform medikament reservoarmatriks ble deretter støpt på en polyesterfilm (3M #1022). Oppløsningsmidlet i systemet ble inndampet i en 75°C trykkluft i 30 minutter. Etter avkjøling ble reservoarlaget laminert med et lag polyisobutylen til en elastomer bakmembran (Bertek #438, #810 eller 3M 166) eller laminert direkte til et annet lag med 3M #1022 polyester.
In vltro gjennomtrengningsstudier og dataanalyse var de samme som i eksempel 1. Resultatene viste at i akrylatsystemer, var fluksene til både estradiol og noretindronacetat høye uten å benytte forøkere (tabell 3). Fluksene til medikamentene økte når prosentdelen medikament økte i disse systemene. Fluksene nådde maksimum når 456 estradiol og 10$ noretindronacetat var tilstede i medikamentmatriksene. Fluksene på 256 estradiol i systemet var 0,25 mcg/cm<2>/t, som kan sammenlignes med kommersielle østrogenlapper som inkluderte gjennomtrengningsforøkere. Fluksen til 1056 noretindronacetat nådde 0,76 mcg/cm<2>/t, og dette indikerer at effektive nivåer av progestogener likeledes kan bli avlevert fra systemet. Fluksene var sammenlignbare og bakmaterialet som ble anvendt var en okklusiv polyesterfilm eller kombi-nerte lag av PIB og et okklusivt elastomerisk lag.
Eksempel 4
In vltro Franz gjennomstrømningsceller ble anvendt for å bestemme inntregning av blandinger av noretindronacetat og estradiol i et akrylatmatrikssystem. Systemet var tilsvarende til eksempel 3. Medikamentreservoarlaget ble laget med 256 estradiol, 1056 noretindronacetat og 2056 PVP (BASF, K-30) i Morstik akrylattrykk-følsomt adhesiv (#607). Baklaget inneholdt et okklusivt PIB-lag og et elastomerlag (Bertek 810). In. vltro hudflukser til begge medikamentene under en 7 dagers periode er presentert i fig. 3. Denne figuren viser at fluksen til begge medikamentene nådde 1ikevekttilstand i løpet av 24 timer og opprettholdt 1ikevekttilstanden i de resterende 7 dager av gjennomtrengningsstudien. Gjennomsnittlig fluks for estradiol var 0,21±0,06 (mcg/cm<2>/t) mens gjennomsnittlig fluks for noretindronacetat var 0,62±0,16 (mcg/cm<2>/t). Disse verdiene antyder at tilstrekkelig mengde estradiol og noretindronacetat kan bli avlevert uten inkorporering av en forøker.
Eksempel 5- 8
Eksperimentene i eksempel 4 ble gjentatt ved å lage endringer i sammensetningen i reservoaret: I eksempel 5, ble Morstik 607 erstattet med Monsanto GELVA 737.
I eksempel 6, ble Morstik 607 erstattet med en 4:1 blanding av GELVA 737:GELVA 788.
I eksempel 7, ble Morstik 607 erstattet med en 9:1 blanding av GELVA 737:GELVA 788.
I eksempel 8, ble PVP erstattet med tilsvarende nivåer av polyvinylalkohol.
I hvert tilfelle ble det oppnådd gunstige resultater sammenlignet med de man kan se i eksempel 4.
Claims (19)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en medikament-inneholdende matriks for anvendelse i en transdermal medikamentavleveringsinnretning for administrering av østrogen og eventuelt et progestogen til et hudområde eller mucosa,karakterisert vedat medikamentet blir dispergert i et trykksensitivt adhesiv, der det trykk-sensitive adhesivet omfatter en akrylatkopolymer og polyvinylpyrrolidon, og matriks er fri for hudgjennomtrengingsforøker.
2.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1,karakterisertved at østrogen blir dispergert i det trykksensitive adhesivet i en mengde ved eller under metning.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at akrylatkopolymeren omfatter 2-etylheksylakrylat.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at kopolymeren omfatter en komonomer valgt fra gruppen av vinylacetat, akrylsyre og metylakrylat.
5 .
Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at kopolymeren omfatter 2-etylheksylakrylat og vinylacetat.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at kopolymeren omfatter tilnærmet 72 vekt-# 2-etylheksylakrylat og tilnærmet 28 vekt-56 vinylacetat (Monsanto GELVA 737).
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at kopolymeren omfatter tilnærmet 70 vekt-# 2-etylheksylakrylat og tilnærmet 28 vekt-56 vinylacetat (Monsanto GELVA 737).
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at kopolymeren omfatter tilnærmet 85 vekt-# 2-etylheksylakrylat og tilnærmet 10 vekt-# metylacetat, tilnærmet 3 vekt-56 akrylsyre og tilnærmet 2 vekt-56 vinyl-acetat (Morton Thiokol Morstik 607).
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at østrogenet blir valgt fra gruppen av østrogener, østradiol, etinyløstradiol, estere av østradiol eller en kombinasjon av disse.
10.
Fremagangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den videre omfatter et progestogen.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at akrylatkopolymeren er en acetatakrylatkopolymer.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisertved at østradiolesteren blir valgt fra gruppen av østradiolvalerat, østradiolcyrprionat, østradioldecanoat og østradiolacetat.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisertved at progestogenet blir valgt fra gruppen av noretin dron, noretindronacetat, desogestrel, 3-ketodesogestrel, gestaden og levonorgestrel.
14 .
Fremgangsmåte Ifølge krav 10,karakterisertved at progestogenet er noretindronacetat.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at østrogenet er østradiol.
16.
Fremgangsmåte Ifølge krav 10,karakterisertved at østrogenet er østradiol og progestogenet er noretindronacetat.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at kopolymeren omfatter tilnærmet 70 vekt-# 2-etylheksylakrylat og tilnærmet 28 vekt-# vinylacetat (Monsanto GELVA 737) og østrogenet er østradiol.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisertved at kopolymeren omfatter tilnærmet 70 vekt-# 2-etylheksylakrylat og tilnærmet 28 vekt-# vinylacetat (Monsanto GELVA 737), østrogenet er østradiol og progestogenet er noretindronacetat.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den omfatter (a) et lag av et bakmateriale som hovedsakelig er impermeabelt for medikamentet og laminert til dette; (b) en adhesiv medikament-inneholdende matriks slik den er definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40563089A | 1989-09-08 | 1989-09-08 | |
| PCT/US1990/004767 WO1991003219A1 (en) | 1989-09-08 | 1990-08-22 | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920832D0 NO920832D0 (no) | 1992-03-03 |
| NO920832L NO920832L (no) | 1992-03-03 |
| NO303262B1 true NO303262B1 (no) | 1998-06-22 |
Family
ID=23604513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920832A NO303262B1 (no) | 1989-09-08 | 1992-03-03 | FremgangsmÕte for fremstilling av et faststoffmatrikssystem for transdermal medikamentavlevering |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0416842B1 (no) |
| JP (3) | JP2718433B2 (no) |
| AT (1) | ATE131074T1 (no) |
| AU (1) | AU644815B2 (no) |
| CA (1) | CA2065311C (no) |
| DE (1) | DE69023992T2 (no) |
| DK (1) | DK0416842T3 (no) |
| ES (1) | ES2081352T3 (no) |
| FI (1) | FI107708B (no) |
| GR (1) | GR3019124T3 (no) |
| IE (1) | IE71048B1 (no) |
| NO (1) | NO303262B1 (no) |
| NZ (1) | NZ235068A (no) |
| PT (1) | PT95245B (no) |
| WO (1) | WO1991003219A1 (no) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| US6126963A (en) * | 1986-08-28 | 2000-10-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
| US6117448A (en) * | 1986-08-28 | 2000-09-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
| US6139868A (en) * | 1986-08-28 | 2000-10-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
| US6110488A (en) * | 1986-08-28 | 2000-08-29 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
| USRE37934E1 (en) | 1986-08-28 | 2002-12-10 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system |
| US5820876A (en) * | 1986-08-28 | 1998-10-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system |
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5246706A (en) * | 1991-07-19 | 1993-09-21 | Cygnus Therapeutic Systems | Device for administering bimakalim transdermally |
| DE4229820C2 (de) * | 1992-09-07 | 1998-12-03 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis |
| DE69401945T3 (de) * | 1993-06-25 | 2004-09-02 | Alza Corp., Palo Alto | Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system |
| US5460820B1 (en) † | 1993-08-03 | 1999-08-03 | Theratech Inc | Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women |
| US5554381A (en) * | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
| DE4333595A1 (de) * | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Arzneimitteln auf die Haut |
| GR1002079B (en) * | 1994-07-26 | 1995-12-05 | Lavipharm A E | System of a special structure and composition for the rapid transdermal administration of oestrogens. |
| AU3723695A (en) * | 1994-09-14 | 1996-03-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for delivery of levonorgestrel |
| US5780050A (en) * | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
| DE19526864A1 (de) * | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
| DE19548332A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-07-10 | Rotta Res Bv | Hormonpflaster |
| DE19631084A1 (de) | 1996-08-01 | 1998-02-05 | Basf Ag | Verwendung von (Meth)acrylsäure-Copolymeren zur Erhöhung der Permeabilität der Schleimhaut |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| JP4477152B2 (ja) * | 1997-05-16 | 2010-06-09 | 株式会社共和 | ストーマ用又は瘡傷用の皮膚保護材 |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
| DE19834007C1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung |
| JP3528739B2 (ja) | 2000-02-16 | 2004-05-24 | 日産自動車株式会社 | エンジンの排気浄化装置 |
| US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| KR100533493B1 (ko) * | 2000-11-17 | 2005-12-06 | 데이진 가부시키가이샤 | 에스트라디올 함유 부착제 |
| WO2002074286A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Alza Corporation | Transdermal patch for administering fentanyl |
| DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| DE10141652B4 (de) * | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
| JP4194277B2 (ja) | 2002-01-25 | 2008-12-10 | 久光製薬株式会社 | 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法 |
| CN101080244B (zh) | 2004-12-15 | 2011-06-08 | 尼普洛外用药品株式会社 | 医用贴剂 |
| DE102004062182B4 (de) * | 2004-12-20 | 2007-06-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff |
| EP2255809B1 (en) | 2008-02-27 | 2017-08-23 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Medicated patch |
| FR2992325B1 (fr) | 2012-06-26 | 2015-05-22 | Ab7 Innovation | Matrice sequencee multifonctionnelle monopolymerique en polyurethane coule et procede de fabrication |
| WO2014175302A1 (ja) * | 2013-04-24 | 2014-10-30 | あすか製薬株式会社 | 無定形レボノルゲストレル、固体分散体及びそれらの製造方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3632740A (en) * | 1968-06-13 | 1972-01-04 | Johnson & Johnson | Topical device for the therapeutic management of dermatological lesions with steroids |
| US3769071A (en) * | 1971-06-04 | 1973-10-30 | Minnesota Mining & Mfg | Pressure sensitive adhesive tape comprising 5-fluorouracil |
| US3896789A (en) * | 1974-06-10 | 1975-07-29 | Riker Laboratories Inc | Retinoic acid dipensing pressure sensitive dermotological tape |
| JPS5843368B2 (ja) * | 1980-10-30 | 1983-09-27 | 日東電工株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
| JPS57142258A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-02 | Nitto Electric Ind Co | Drug containing tape preparation |
| JPS57179271A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Sekisui Chem Co Ltd | Remedial adhesive tape or sheet |
| JPS6066759A (ja) * | 1983-09-21 | 1985-04-16 | 日東電工株式会社 | 医薬製剤 |
| JPS60123417A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 薬物投与部材 |
| GB2156215B (en) * | 1984-03-05 | 1988-03-02 | Nitto Electric Ind Co | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation |
| US4655768A (en) * | 1984-07-06 | 1987-04-07 | Avery International Corporation | Bandage for sustained delivery of drugs |
| WO1986000814A1 (en) * | 1984-07-24 | 1986-02-13 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Adhesive transdermal dosage layer |
| AU563054B2 (en) * | 1984-10-24 | 1987-06-25 | Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Percutaneous tape of isdn |
| JPS61280426A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-11 | Ikeda Mohandou:Kk | 消炎鎮痛用貼付剤 |
| EP0223524B1 (en) * | 1985-11-08 | 1991-10-23 | Nitto Denko Corporation | Use of adhesive dermal bandages and dermal percutaneous preparations |
| US4759816A (en) * | 1986-07-07 | 1988-07-26 | Schoeller Technical Papers, Inc. | Strippable film for adhesive coating and laminating |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| WO1989007951A1 (en) * | 1988-02-26 | 1989-09-08 | Riker Laboratories, Incorporated | Transdermal estradiol delivery system |
-
1990
- 1990-08-22 JP JP2513705A patent/JP2718433B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 AU AU64415/90A patent/AU644815B2/en not_active Ceased
- 1990-08-22 WO PCT/US1990/004767 patent/WO1991003219A1/en active IP Right Grant
- 1990-08-22 CA CA002065311A patent/CA2065311C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-28 NZ NZ235068A patent/NZ235068A/xx unknown
- 1990-09-03 AT AT90309608T patent/ATE131074T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-03 DE DE69023992T patent/DE69023992T2/de not_active Revoked
- 1990-09-03 ES ES90309608T patent/ES2081352T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-03 EP EP90309608A patent/EP0416842B1/en not_active Revoked
- 1990-09-03 DK DK90309608.9T patent/DK0416842T3/da active
- 1990-09-07 IE IE325990A patent/IE71048B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 PT PT95245A patent/PT95245B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-03 NO NO920832A patent/NO303262B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-04 FI FI920960A patent/FI107708B/fi active
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400548T patent/GR3019124T3/el unknown
- 1996-07-24 JP JP8195013A patent/JP2974969B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-16 JP JP11170346A patent/JP2000026284A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO920832D0 (no) | 1992-03-03 |
| EP0416842A1 (en) | 1991-03-13 |
| CA2065311A1 (en) | 1991-03-09 |
| JPH09100227A (ja) | 1997-04-15 |
| ES2081352T3 (es) | 1996-03-01 |
| JP2718433B2 (ja) | 1998-02-25 |
| CA2065311C (en) | 2000-01-11 |
| NO920832L (no) | 1992-03-03 |
| AU6441590A (en) | 1991-04-08 |
| NZ235068A (en) | 1993-05-26 |
| IE71048B1 (en) | 1997-01-15 |
| JP2974969B2 (ja) | 1999-11-10 |
| DE69023992T2 (de) | 1996-04-25 |
| EP0416842B1 (en) | 1995-12-06 |
| GR3019124T3 (en) | 1996-05-31 |
| IE903259A1 (en) | 1991-03-13 |
| PT95245A (pt) | 1991-08-14 |
| ATE131074T1 (de) | 1995-12-15 |
| FI920960A0 (fi) | 1992-03-04 |
| AU644815B2 (en) | 1993-12-23 |
| DK0416842T3 (da) | 1996-01-02 |
| JPH05500510A (ja) | 1993-02-04 |
| DE69023992D1 (de) | 1996-01-18 |
| FI107708B (fi) | 2001-09-28 |
| PT95245B (pt) | 2001-05-31 |
| JP2000026284A (ja) | 2000-01-25 |
| WO1991003219A1 (en) | 1991-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO303262B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av et faststoffmatrikssystem for transdermal medikamentavlevering | |
| US5252334A (en) | Solid matrix system for transdermal drug delivery | |
| EP0876131B1 (en) | Drug delivery compositions for improved stability of androgens | |
| JP2550441B2 (ja) | 皮膚透過性促進組成物 | |
| RU2177311C2 (ru) | Трансдермальный пластырь для введения 17-деацетилноргестимата отдельно или в сочетании с эстрогеном | |
| CN101940790B (zh) | 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用 | |
| EP0787488A1 (en) | Percutaneously absorbable patch | |
| JP2011231125A (ja) | 改良された経皮的避妊薬送達系および方法 | |
| JP4399044B2 (ja) | 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤 | |
| HUT75159A (en) | Percutaneously absorbable preparation, containing 3-ketodesogestrel and 17 beta-estradiol | |
| WO2002032431A1 (fr) | Compositions pour preparations externes | |
| EP0483370B1 (en) | Percutaneous preparation containing estradiol | |
| JP3146002B2 (ja) | 経皮投与製剤 | |
| JPH05148145A (ja) | エストラジオール経皮吸収貼付剤 | |
| JP2000136128A (ja) | エストラジオール含有貼付剤 | |
| JPH01297069A (ja) | 粘着剤組成物 | |
| JPH085806B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| CN117899056A (zh) | 含利多卡因的透皮贴剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |