JPH05500510A - 経皮ドラッグデリバリーのための固体マトリックスシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスンステム 区Ｊυど匠 本発明は、一般的に、薬物の経皮投与に関する。さらに詳細には、皮膚浸透率促 進剤と一緒に投与される必要なく、有効量の投与を可能にする、経皮ドラッグデ リバリ−装置の形態に関する。

１見 経皮ドラッグデリバリ−１即ち、皮膚を介する薬物の送達（ｄｅｒｉｖｅｒｙ） は、多（の利点を提供する。この方法は、快適で、便利で、非侵邸的な薬物投与 の方法である。経口投与に伴う多くの変成物および副作用がなくなる。１９７０ 年代始めより、経皮的方式で効果的に薬物を送達するための特別なシステムの開 発に、かなりの努力が払われてきた。最小限、薬物保持体（ｒｅｓｅｒｖｉｏｒ ）および裏打ち構造を有し、そして随意にその池の層、例えば装置を患者に接着 するための粘着層、デリバリ−率を緩和するための薬物放出速度制御層などを有 する、種々の装置が構築されてきた。ある種の薬物では、特に、スコポラミンお よびニトログリセリンにおいては、薬物の治療上有効なレベルを患者で達成する 経皮ドラッグプリｔ−、ｊリー装置を構築することが可能である。これらの２つ の物質を送達するために市販の製品が生産された。しかしながら、その他の多く の薬剤にとって経皮投与するためには、患者の皮膚を通る薬物の低い浸透速度ま たは透過速度に、鍵となる問題がある。過去２０年にわたる研究により、種々の 皮膚透過促進剤が確認された。ごれらの物質は、皮膚を通る薬物の透過速度を増 加する。

従来技術の典型的な促進剤は、エタノール、グリセロールモノラウレー）、ＰＧ ＭＬ　（ポリエチレングリコールモノラウレート）、ジメチルスルホキシドなど である。エストラジオール、プロゲスチンなどの多くの非常に魅力的な薬物は、 通常、経皮デリバリ−のため促進剤と共（こ製剤化される。

透過促進剤の使用には欠点がないわけではな０゜その１つは、透過促進剤は、典 型的には所望薬剤と同時に投与されることである。つまり、透過促進剤は、薬剤 と同時（こも者の皮膚を透過する。透過促進剤の真にその性質に依存して、この ことは、透過促進剤に直接起因する副作用を引き起こし得る。

もうひとつの欠点は、促進剤が（、ばしば有機溶剤であるため、時として、送達 される薬物と反応して、薬物の特性を変化させることである。さらに、促進剤は 、先考の皮膚（こ作用し得、ある場合には刺激などを起こすことがある。さら（ こ、促進剤は、例えば接着層等の有効性を低下するなど、装置のメカニカルな特 性を害し得る。

本発明は、患者の皮膚と接触させた場合、治療上の血液レベルに達するために従 来必要とされてし）た透過促進斉１をカロえる必要なしに、高い比率の薬剤送達 を可能にする薬剤マｌ−ＩＪソクス構造物を提供する。

１哩二肌玉 薬物を、酢酸ビニル−アクリレートコポリマーを含も゛マトリックス中に組み込 み、ごのマトリックスカ）ら薬物を、愚者（こ送達することで、透過促進剤を薬 物送達システムζこ組み込む必要性が、少なくなるか、またはなくなること力ｆ 発見された。

本発明は、薬物を患者の皮膚または粘膜の所定領域へ投与するための、経皮ドラ ングデリノ１′リー装置の形態をとり得る。

この装置は、 （ａ）薬物に実質的に不透過で、合成体の表面に沿った裏打ち層、および （ｂ）装置の底面を形成しており、装置を患者の皮膚または粘膜へ粘着する働き をする、感圧性酢酸ビニル−アク１ル−トコポリマーからなるマトリックス層で あって、該層力量その中に分散された薬剤を有する、−７トリ、クス層、を含む 積屓合成体として形成され得る。

そのような装置は、加える透過促進剤をほとんど含有せずまたは全く含有せずに 、高い夏物送達率を生じ得る。

本発明は、マトリックスそのものの形態をとり？与る。

別の局面では、本発明は、本発明のマド噂ノ、クスおよび装置を使用する経皮ド ラッグプリノぐリーの方法を提供する。

好ましい実施態様では、この装置のマトリックスは、さらに、例えばポリビニル アルコールまたはポリビニルピロリドンなどの水溶性ポリマーのような、親水性 ポリマーを含み得る。

設面区Ｊ冒ＩＬ灸咀 本発明を、添付図面を参照して説明する。

図１は、本発明の教示に従って構成されるドラッグデ■ノ／＜リー装置の１つの 形態の、スケールを考慮しなし１断面図である。

図２は、本発明の教示に従って構成されるドラ・ノグデリノイリー装置の２つ目 の形態の、スケールを考慮しな０断面図である。

図３は、本発明を用いたドラッグプリ１　＜リーンステムで達成される流量を図 示したグラフである。

本明細書および請求の範囲では、いくつかの用語が、定義された意味で使用され る。

用語「経皮」送達は、経皮（または「皮膚を介する」）投与および経粘膜の両方 の投与、即ち薬剤が皮膚または粘膜の組織を通って皿流へ送達される、を意図す る。

本出願で使用される用語「キャリヤー」または「ビヒクル」は、経皮薬物投与に 適した運搬体物質を示し、当該分野で既知の、毒性がなく、組成物の他の成分ま たは皮膚に有害に作用しないあらゆる物質、例えば液体、ゲル、溶剤、液体希釈 剤、溶解剤などを含む。使用される適切なキャリヤーの例として、水、ミネラル オイル、シリコン、液体糖類、ワックス、ワセリン、および他の種々のオイル、 およびポリマー物質がある。さらに、本発明の促進剤組成物の１つまたは両方の 成分もまた、キャリヤーとして作用する。

本出願で使用される用語「透過促進」および「透過促進剤」は、皮膚透過性の低 い薬理学上活性な薬剤に、皮膚に対する透過性の増加をもたらす（即ち薬剤が皮 膚を介して透過し、血流へ入る速度を増加するための）プロセス、および加えら れる物質に関する。本発明のマトリックス組成物が使用されるときは、このよう な促進剤の使用によって、透過性の亢進をもたらす必要はない。

本出願で使用される用語「薬理学上活性な薬剤」および「薬物」は、所望される 全身的効果を引き起こす経皮または経粘膜投与に適した、あらゆる化学物質また は化合物を意味する。そのような物質には、通常は皮膚を含む身体の表面および 膜から送達される、幅広い種類の化合物が含まれる。一般的に、以下の物質が含 まれる：抗生物質および抗ウィルス剤のような抗感染剤；鎮痛剤および鎮痛剤の 組み合せ一食欲抑制剤；駆虫薬；抗関節炎剤；抗喘息薬；鎮けい剤；抗うっ剤； 糖尿病薬；下痢止め；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗偏頭痛薬；鎮吐剤；抗腫瘍 剤；抗パーキンソン薬；抗踊剤；精神病薬；下熱剤：抗痙剤；抗コリン剤；交感 神経作用剤；牛サンチン誘導体；カルシウムチャネルブロッカ−およびピンドロ ールのようなベータブロッカ−１抗不整脈剤、抗血圧剤、利尿薬、および一般的 な冠状、末梢および大脳の血管の血管拡張剤を含む心臓血管薬；中枢神経系刺激 剤；抗ヒスタミンうっ血除去剤（ｄ　１ｃｏＢｅｓ　ｔａｎ　ｔｓ）を含む咳止 めおよび風邪薬；エストロゲンエストラジオールおよびプロゲステロンなどのホ ルモンおよびコルチコステロイドを含む他のステロイド；睡眠薬；免疫抑制剤； 筋肉弛緩剤；副交感神経遮断剤；精神刺激剤；鎮静剤；およびトランキライザー 。

ステロイド剤は、本発明のドラッグデリバリ−装置およびマトリックス組成物と 共に使用される薬剤の好ましい代表的な種類である。ステロイド剤は、以前は、 一般的に皮膚透過率が低い性質のため、経皮的に投与することが困難な物質であ った。今までずっと、皮膚透過促進剤が、患者で治療血液レベルを達成するため に使用されてきた。このため、本発明は、このような物質と共に使用される場合 、特に有効である。

ここで有用なステロイド剤の例としては、以下のものが含まれる：ノルエチンド ロン、／ルアチンドロンアセテート、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル 、ゲスターデン（ｇｅｓｔａｄｅｎｅ）およびレボノルゲスチロールのようなプ ロゲストーゲン；エストラジオールおよびそのエステル、例えばニストランオー ルバレレート、シプリオ不−ト（ｃｙｐｒｉｏｎａｔｅ）　、デカノニートおよ びアセテート、およびエチニルエストラジオールなどのエストロゲン；テストス テロンおよびそのエステルなとのアンドロゲン；およびコルチゾン、ヒドロコル チゾンおよびフルオンノロンアセトニドなどのコルチコステロイド。特に好まし い実施態様では、本発明の装置およびマトリックスは、１つまたはそれ以上のエ ストロゲン、特にニストランオールを含んでおり、そして１つまたはそれ以上の プロゲストゲンも同時に含み得る。

用語「治療学的に有効な」薬理学上活性な薬剤の量は、所望の治療上の効果を与 えるために十分でしかも毒性のない、化合物の量を意味する。

「水溶性ポリマー」は、水中で０．１重量％以上の水溶性を有する親水性ポリマ ーを意味する。

Ｂ、二上二二二五亘１ 本発明の重要な要素は、皮膚透過率促進剤を加えることなく薬物のデリバリ−率 を高めることを可能にする、マトリックスを使用する点にある。

アセテート−アクリレ−！・コポリマーから作られるマトリックスは、予想外に 高い薬剤送達率を生じることが発見された。これらのアセテート−アクリレート コポリマー物質は市販されている。例えば、Ｍｏｎ５ａｎｔｏ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｃｏｍｐａｎｙは、酢酸ビニル−アクリレートコポリマー樹脂溶液の一群を 、商ＩＣＥＬＶＡ””　７３７からＧＥＬＶＡ”　７８８として、そしてＭｏｒ ｔｏｎ　Ｔｈ１ｏｋｏｌ、ＩｎＣ１は、アクリレートコポリマーを、商標Ｍｏｒ ｓｔｉｋ　２０７ＡからＭＯｒｓｔｉｋ　ｆｉ０７として販売している。

これらのアクｌ／レートコポリマー物質は、単独でまたは混合して使用され得る 。優れた結果を生じるいくつかの特定の物質には、２−エチル＾・キンルアクリ レートを基礎としていると考えられるＧＥＬＶＡ■物質およびＭｏｒｓｔｉｋ　 ６０７物質があり、および約２０＝１カラ約１：１の比率（７）ＧＥＬＶＡ”　 ７３７およびＣＥＬＶ＃７８．８ノ混合物（ＪｔｌｉｔＧＥＬＶＡ”　７８８ｉ ：対ｔ　ルＧＥＬＶＡ’　７３７（７）重量比で示す）がある。これらの物質の すべては、溶剤ベースであるが、注型および溶剤の除去後フィルムを形成する。

用語「固体の」は、拡大されて使用される。なぜなら、「固体の」生成物は、一 般に粘性のある、アモルファス性の（即ち感圧粘着性の）非流動性物質であるた めである。

これらの物質は、典型的に、トルエン、エタノール、インプロパツール、酢酸エ チルなどの有機溶剤中の溶液として入手し得る。これらの溶剤は、成形中にマト リックスから実質的に取り除かれる。

これらのコポリマーは、乾燥および／または硬化させた際に、高い粘性を示す感 圧性接着剤となるという特性を有する。

このように、これらの物質から形成されるマトリ・／クスは、さらなる別の粘着 剤の必要なく、患者の皮膚に直接的に粘着し得る。

Ｃ０装　および装置の製造 本発明の装置は、中全体に薬物が組み込まれた、マトリ。

クスを形成するコポリマー物質からなる、固体の物体を含む。

この組み込みは、薬物をマトリックス物質の溶液中に単に溶解するかまたは細か く分散して、溶液またはスラリーを得、薬物マドソックスを含むスラリーまたは 溶液を注型し、次に揮発性の溶剤を蒸発させることにより、薬剤が中に組み込ま れた固体のマトリックスを生成することによって行なわれ得る。

組み込みは、ミキサー、ミル等の通常のポリマー溶液取扱い装置で行われ得、混 合条件によって数秒から数時間の間に完了し得る。一般に均一溶液または均一分 散が得られるまで続ける。

確信をもって知られているわけではなく、そして実施の特定の様式に結び付ける ことは意図していないのであるが、本発明のマトリックスを使用して得られる高 い薬剤流出率は、部分的には、薬物をｌ疑固の前にマトリックスを形成する溶液 と接触させることに起因し得ると考えられる。この接触の結果、少なくとも部分 的に薬物がマトリックス相中に溶解し、薬物の結晶形がより多形性の構造に変わ り、またはマトリックスポリマー中に薬物のミクロ分散が形成され得る。

注型は、手動のキャスティング機または医学用ナイフなどを使用して行ない得、 または大規模での製造のためには市販のフィルムキャスティング装置で行なわれ 得る。

マトリックスの厚さは、約１０マイクロメートルから約２５０マイクロメートル まで変化し得る。好ましい厚さは、１５から１゜Ｏマイクロメートルである。こ のように層厚が比較的薄いことは、続く溶剤除去の工程を完全に行なうために、 効果的である。

溶剤除去は、完全であるＺ・要があり、熱、空気流および／または減圧を利用し て行われる。温度は、薬剤の有意な分解が起こる温度よりも低く維持されなけれ ばならず、典型的には、室温（約２０°Ｃから２５°Ｃ）から約１００°Ｃの範 囲であるが、薬物の特性が耐え得る場合には、より高い温度が適用され得る。

溶剤除去は、実質的に溶剤が残らなくなるまで、例えば溶剤レヘルは５重量％よ りも少なく、好ましくは１重量％よりも少なくなるまで、完全に行われるべきで ある。

図１に示されるように、本発明の装置１０は、分散された薬剤を中全体に含むマ トリックス１１を含み、さらに、裏打層１２を含み得る。裏打体１２は、薬剤を 入れるために、およびその流出を防ぐために備えられている。

本発明のマトリックスおよび装置は、経皮ドラッグデリバリ−に適したあらゆる 大きさであり得る。これは、約０．５ｃｍ２から約１００ｃ＋ｎ２までの面積を 包含する。

裏打体１２は、一般的に水閉塞性の層であり、好ましくは、選択された薬剤に実 質的に不透過の、好適な可撓性のある弾性物質のシートまたはフィルムからなる 。この層は好ましくは、１マイクロメートルから１００マイクロメートルのオー ダーの厚さてあり、色素を含み得または含み得ない。この層は、好ましくは装置 が皮膚の形状に沿うことを可能にする物質からなり、皮膚と装置の間の可撓性ま たは弾性の違いのために、装置が皮膚から離れる可能性がほとんどまたは全くな しに皮膚領域に、例えば通常メカニカルな力を受ける、関節やその他の部位の屈 曲点のような場所に、快適に装着される。弾性物質は、一般的にこれらの所望の 特性を示す。層１１を形成するために有用な弾性ポリマーの例は、ポリエーテル プロ。

クアミドコボリマ−（例えばＰＥＢＡＸコポリマー）、ＮＵＫＲＥＬＬポリマー などのポリエチレン・メチルメタクリレートブロックコポリマー（ＥＭＡ）、Ｐ ＥＬＬＡＴＨＡＮＥまたはＥＳＴＡＮＥポリマーなどのポリウレタン、シリコン エラストマー、硬質または軟質のセグメントからなるポリエステルブロックコポ リマー（例えばＨＹＴＲＥＬポリマー）、ゴムベースのポリイソブチレン、スチ レン、およびスチレン−ブタジェンおよびスチレン−イソプレンコポリマーであ る。可撓性はあるが弾性のないポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポ リエステル、例えばポリエステルテレフタレー１−　（ｐＨ：Ｔ）であり、フィ ルムまたはラミネートの形態であり得る。裏打ち体に使用される好ましいポリマ ーは、装置に組み込まれる物質または薬物に依存し、および使用されるビヒクル 、溶解剤などの性質に依存する。

第２の実施態様においては、図２に示されるように、装置２０は、上記のマトリ ックス１１および裏打ち体１２に加えて。

薬剤保持体２１を含み得る。この保持体は、中に追加の薬物および（必要であれ ば）キャリヤーかとどめ置かれる空洞であり得、あるいは患者に連続的に投与す るために薬物を保持し容易にマドソックス１１へ送達する、多孔性ポリマーまた はスボンンなとの多孔性物質を含み得る。

さきに指摘したように、本発明の装置は、さらに水溶性水吸収ポリマーを有利に 含み得る。これらの物質は、単に、装着者の皮膚から水分を吸収することによっ て長期間の装着特性を改良するために加えられ、薬物送達率の改変および増加は ないようである。

本発明に使用され得る水溶性ポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ゼラ チン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボ キシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アカシアゴム、トラガヵント ゴム、カラゲナン、グアーゴムなどのゴムおよびデ牛ストランを含む。これらは 、改良された接合を提供し得る、これらの物質の適切な架橋反応生成物も含む。

これらの水溶性ポリマーは、単独でまたは２つ以上の組合せで使用され得る。

これらの水溶性ボッマーは、分子量が１０．０００の低いものから数百万（３， ０００，０００＞まで変化し得る。ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロ リドンは２つの好ましいポリマーであり、どの分子量のものでも市販で入手でき る。

Ｄ、聚ｌ旦二二 本発明の装置は、アクリレートコポリマーおよび薬物から構成されるマトリ、ク スを有する。マトリックスは水溶性ポリマーを含み得る。

マトリックスは、さらに、選択された１つまたはそれ以上のキャリヤーまたは賦 形剤、および皮膚科用軟膏およびローションに普通に使用される種々の薬剤およ び成分を含む。例えば、芳香剤、入白剤、保存料、酸化防止剤、ゲル化剤、香料 、増粘剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色料などか存在し得る。

これらの組成物の成分の相対比率は大幅に変えられ得る。

例えば、組成物中の薬物の量または薬物は、治療される疾病、薬物の特性および 活性、所望の効果、起こり得る薬害反応、薬物が意図される領域に達する能力お よび速度、および患者および担当医の特定の知識の範囲内のその他の因子などを 含む、種々の因子に依存する。

典型的な実施態様では、マトリックスは、約０．５重量％から約２５重量％（総 マトリックス重量に対して）の薬物を含有する。例えば、１から１ｏｆｔｊ１％ のニス！・ロゲンおよび１から１５重量％のブロゲストーゲン、（ノルエチンド ロンアセテート）が、好ましい閉経期以降の症候群または避妊用のパッチの中に 存在し、および１から１５重量％のエストラジオールが、エストロゲンだけを放 出する好ましいバッチ中に存在する。

マトリ、クスは、選択された薬剤が飽和状慇以下、飽和状態、または過剰飽和で 含まれるように形成され得る。

水溶性ポリマーの量は、０％（随意に添加することを考慮して）から４０ｗｔ％ まての範囲であり得る。水溶性ポリマーが存在するとき、２から３０重量％レベ ルの使用が好まれる。

本発明は、好ましい特定の実施態様と組み合わせて記述されるけれども、以下の 説明および続〈実施例は、本発明を記述するものであって、本発明の範囲を限定 することを意図していないことが理解され得る。その他の局面、利点、および改 変が本発明の範囲内にあることは、本発明に関する当業者にとって口吻である。

１皿里 支立五工 本発明に記載の、エストラジオール呟　ノルエチンドロン、ノルエチンドロンア セテート、およびレボノルゲスチロールに基ツく、一体構造（Ｍｏｎｏ目ｔｈ） のマトリックスシステムは、以下の工程により調製される：薬物は既知の皮膚透 過促進剤（ＰＧＭＬ）と共にまたはなしに、混合し１０分間超音波をかける。

典型的なポリマー溶剤は、もし存在するならば、エタノールおよびイソプロパツ ールなどの低級アルコール、および酢酸エチルのような低級アルカノイック酸エ ステルを含む。（これらの溶剤物質は、後に乾燥時に除去される。）　Ｍｏｎ５ ａｎｔｏ　ＧＥＬＶＡ■７３７酢酸ビニル・アクリレートコポリマー樹脂感圧粘 着剤溶液を、薬物−溶剤混合物に加え、−晩回転した。次にこの薬物−溶剤−ポ リマー混合物は、ポリエステルフィルム（＃　１０２２離型ライナー）上で約１ ００マイクロメートル厚に注型した。ポリマーシステム中の溶剤は、７５°Ｃの 送風オーブン中で１５から２０分間蒸発させた。得られた薬物保持体マド１ルツ クスを、別のポリエステルフィルム（３Ｍ　＃１０２２）に積層した。比較のた めに、Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　５ｉｌｉｃｏｎｅをマド１ルツクスポリマーと して使用して、同様の組成物を（ＰＧＭＬ使用または不使用で）調製した。

改良されたＦｒａｎｚのフロースルーセルを、薬物デリノ＜リーに対する本マト リックスの効率を決定するために実施されたインビトロの透過研究に使用した。

２つのポリエステル層の１つを、薬剤マトリックス層から剥した。薬剤マド１ル ックス層を穏やかにヒトの死体の皮膚膜の角質層上に押し付けた。裏打ち体およ びマトリックスを貼り付けた皮膚膜を、２つの半分に分けたセルの間に載せ、締 め具で閉じた。受容コンノ寸−トメントを、蒸留脱イオン水中の０．１％のゲン タマイシンで満たし、温度は３２℃に維持した。サンプルは、予め設定された間 隔で採出し、ＨＰＬＣでアッセイした。流量は、受容コンノ（−トメントに入っ た薬剤の累積量の、時間に対する勾配から計算した。

エストラジオール、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、およびレ ボノルゲスチロールのヒトの死体の皮膚を通る流量を、表１に要約する。試験さ れたすべての薬剤（即ちエストラジオール、ノルエチンドロンアセテート、ノル エチンドロンおよびレボノルゲスチロール）の流量（ヨ、アクリレートマドソッ クス中への促進剤（ＰＧＭＬ）の組み込み（こ影響されない。しかしながら、Ｐ ＧＭＬかシリコンマトリックス中に使用される場合には、ノルエチンドロンおよ びノルエチンドロンアセテートの流量は、実際著しく増加していた。さらに重要 なことに、エストラジオール、ノルエチンドロンおよびレボノルゲスチロールの 促進剤を含まないアクリレートコポリマーンステムからの流量は、シリコンマト リックス中にＰＧＭＬを使用した流量に相当する。ノルエチンドロンアセテート のアクリレートコポリマーマトリックスからの流量は低いが、このことはアクリ レートコポリマーシステム中へのノルエチンドロンアセテートの高い溶解性に起 因し得る。そのために、ノルエチンドロンアセテートの低いローディング（１％ ）が、拡散のための高い駆動力を可能にし得なかった。

この理由により、ノルエチンドロン流量は、ポリマーマトリックス中の薬剤ロー ディングを熱力学的活性が最大に達するまで増加することによって、増加させ得 る。促進剤の存在する必要がないので、少ない薬物で高い熱力学的活性が得られ るということは、本発明の利点である。

（以下余白） 艮工 ＰＧＭＬを含むまたは含まないポリマーマトリックスからのヒトの　本の皮膚を コるエストラジオールおよびプロゲストーゲンのインビトロの　１ 薬剤　システム　流量 （ｍｃｇ／ａｍ２時） ＮＡ／７クリレート　０．０５±Ｑ、Ｏ１大１１狙ｌ ノルエチンドロンアセテートの一連の一体構造システムを、以下の工程によって 調製した。ノルエチンドロンアセテートを溶剤および促進剤（ＰＧＭＬおよびジ プロピレングリコールモノエチルエーテル「トランスフタノールＪ　（ＴＣ）） 　、！：共に、または促進剤なしで、混合し１０分間超音波をかけた。アクリレ ートコポリマー感圧性粘着剤の溶液を、薬物ビヒクル混合物に加え、−晩回転し た。

次に、薬剤−溶剤−ポリマー混合物を、ポリエステルフィルム（３Ｍ　＃１０２ ２リリースライナー）上に注型した。ポリマーシステム中の溶剤を、７５℃の送 風オーブン中で１５−２０分間、完全に蒸発させた。得られた薬剤保持体ポリマ ーマトリックスを、別のポリマーフィルム（３Ｍ　＃１０２２）に積層した。

インビトロ透過研究およびデータ分析は、実施例１と同様に行なった。再び、促 進剤なしのノルエチンドロンアセテート流量は、ポリマーマトリックス中で、促 進剤を用いた流量に相当したく表２）。この結果は、アクリレートマトリックス 中で、ノルエチンドロンアセテートの流量が、本質的に促進剤の存在に依存しな いことを示す。促進剤なしのアクリレートマトリックスは、促進剤が添加された 場合にのみ従来のシリコンマトリックスで可能となる流量に相当する流量を与え た。

嚢」− 進用を含むまたは含まないポリマーマトリックスからノルエチンドロンアセテー トのインビトロの　膚流システム　流量 （ｍｃｇ／ａｍ２７時） ＮＡ／ＰＧＭＬ／シリコン　０．１９±０．０３（２／１０／８８．　ｖ／ｗ） ＮＡ／ＴＣ：ＰＧＭＬ／アクリレ−）　０．！８±０．０２（４／１０／８６． 　ｗ／ｖ） ＮＡ／ＰＧＭＬ／アクリレート　０．１４±０．０２（４／１０／８６　ｗ／ｗ ） ＮＡ／アクリレート　０．１５±０．０３（４／９６．　ｖ／ｗ） （以下余白） 寒１１８ 一連のプロトタイプシステムを作った。薬物保持体層を、実施例２に記載のよう に調製した。しかし、２ｏ％ＰＶＰ　（ＢＡＳＦ。

Ｋ−３０）は、イソプロパ／−ルを添加したポリマー溶液（Ｍｏｒｓｔｉｋ　６ ０？）中で薬物（Ｅ２およびＮＡ）と共に懸濁した。次に、薬物、ＰＶＰ、ポリ マーおよび溶剤を、−晩回転し、均一溶液を得た。均一の薬物（呆持マトリック スを、その後ポリエステルフィルム（３Ｍ＃１．０２２）上で注型した。・／ス テム中の溶剤は、７５°Ｃの送風オーブンで３０分間蒸発させた。冷却後、保持 体層はポリイソブチレンの層と共に、弾性のある裏打ち膜（Ｂｅｒｔｅｋ＃　４ ３８．　＃　８１．０または３Ｍ　１６６）に、または直接３Ｍ＃　１０２２ポ リエステルの第２の層に、積層した。

インビトロ透過研究およびデータ分析は、実施例１と同様に行なった。結果は、 アクリレートシステムにおいて、エストラジオールおよびノルエチンドロンアセ テートの両方が促進剤を使用せずに高い流量を示すことを示したく表３）。薬物 流量は、これらの／ステム中で薬剤のパーセントが増加すると増加した。薬物マ トリックス中に４％エストラジオールおよび１０％ノルエチンドロンアセテート が存在する場合に、流量は最大になった。このシステム中での２％エストラジオ ールの流量は、０．２５ｍ＋４７ｃｍ２７時であった。これは、透過促進剤を含 む市販のエストロゲンパッチに相当し得る。１Ｇ％／ルエチンドロンアセテート の流量は、０．７６ｍｃｇ／ａｍ２／時に達した。

これは、有効なレベルのブσゲスト−ケンが、このシステムがらも同様に送達さ れ得ることを示す。流量は、使用された裏打ち物質が閉塞性ポリマーフィルムで あるか、またはＰＣＢと閉塞性弾性層との結合層であるかによらず同等であった 。

ム ポリビニルピロリドン　ニ インビトロの　流 システム　流ｌｌ（ｍｃｇ／ｃ＋ｎ２／時）ｍ　ち　ニストーン゛　−ル　ノル エ　ンドＯンＥ２／ＮＡ／ＰＶＰ／７クリレート　本”ＪＸステｋ　０．２Ｓ± ０．０３　０．３８：！０．０６（２１５／２０／７３．　ｗ／ｗ） Ｅ　２／ＮＡ／ＰＶＰ／７クリレー）　ＰＺＢ　＆　３Ｍ　１６６　０．２８ｔ ０．０４　０．４０！０．０４（２１５／２０／７３．　ｗ／ｗ） Ｅ２／ＮＡ／ＰＶＰ／アクリレート　ＰＩＢ　＆　Ｂａｒｔａｉｃ　４２８　０ ．２７±０−ＯＬ　Ｏ，コ９：ｏ、ｏ。

＜２１５／２０／７３．　ｗ／ｗ） Ｅ２／ＮＡ／ＰＶＰ／７クリレート　本゛すＸＩＮｔ　０．５０±Ｏ，１３０， ７６土０・エフ（４／１０／２０／６６、、ｗ＃） Ｅ２／ＮＡ／ＰＶＰ／７クリレート　ＰＸＢ　＆　３Ｍ　１６６　０．４３±０ ．０５　０．６４ｔＯ，０５（４／１０／２０／６６、ｗ／ｗ） Ｅ２／ＮＡ／ＰｖＰ／アクリレート　ＰＣＢ　＆　ＢＭ’ＣｅｊＣＥ！１０　０ ．３９±０．０７　０．５Ｂ±０．１１（４／１０／２０／６６、ｗ／ｗ） 夾１乞 インビトロのＦｒａ、ｎｚのフロースルーセルを用いて、アクリレートマトリッ クスシステム中のノルエチンドロンアセテートおよびエストラジオールの混合物 の透過を決定した。システムは、実施例３と同様であった。薬物保持体層は、Ｍ ｏｒｓｔｉｋアクリレート感圧性粘着剤（＃６０７）中に、２％のエストラジオ ール、１０％のノルエチンドロンアセテートおよび２０％ＰＶＰ（ＢＡＳＦ、　 Ｋ−３０）を添加して作成した。裏打ち層は、閉塞性のＰＩＢ層および弾性層（ Ｂｅｒｔｅｋ　８１０）を含んで（Ａた。両方の薬剤について７日間のインビト ロでの皮膚流量を、図３に示す。この図は、側薬剤の流量が、２４時間以内に定 常状態ζこ達し、その後、７日間の透過研究の残りの期間中定常状態を維持した ことを示す。エストラジオールの平均流量は、０．２１±０、０６　（ｍｃｇ／ ａｍ２／ｈｒ）で、ノルエチンドロンアセテートの平均流量は、０．６２±Ｏ， １６（ｍｅｇ／ｃｍ２／ｈｒ）であった。これらの値４家、エストラジオールお よびノルエチンドロンアセテートの十分な量が促進剤を使用せずに送達されたこ とを示唆する。

及１江１ニエ 実施例４の実験を、保持体の組成を変えて、繰り返す。

実施例５では、Ｍｏｒｓｔｉｋ　６０７を、Ｍｏｎ５ａｎｔｏ　ＧＥＬｖＡ＠　 ７３７！ご置き換える。

実施例６では、Ｍｏｒｓｔｉｋ　６０７を、Ｍｏｎ５ａｎｔｏ’ＧＥＬＩ／Ａ” ！ｌ　７３７：　ＧＥＬＶＡ’Ｊ１ＢＢが４＝１の混合物に置き換える。

実施例７ては、Ｍｏｒｓｔｉｋ　６０７を、Ｍｏｎ５ａｎｔｏ　ＧＥＬＶ誂７３ ７　：　ＧＥｔ、ｖＡＪ’−’７ａｇが９：１の混合物に置き換える。

実施例８では、ＰＶＰを、ポリビニルアルコールの同レベルに置き換える。

各実施例で、実施例４に見られたのと同様の好ましい結果が得られた。

ＦＩＧ、　Ｉ ＦＩＧ、　２ 日イ９ ＦＩＧ、　３ 国際調査報告 ｌｎｌ＃１＋１１Ｈ＋＋、＋ｌ＾””””ＩＩＮ’ＯＦ’Ｔ／ｌ１ＣＱｎ＃ｌＪ ’７Ａｉ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．薬物を感圧粘着性アクリレートコポリマーの物体中に分散されて含有する、 皮膚または粘膜の領域へ該薬物を投与するための経皮ドラッグデリバリーに使用 される、薬物含有マトリックス。
2. ２．前記マトリックスが、皮膚浸透率促進剤を含まない物質から主に成り、その 結果、添付された促進剤を本質的に含まない、請求項１に記載のマトリックス。
3. ３．前記コポリマーが酢酸ビニル／アクリレートコポリマーである、請求項１に 記載のマトリックス。
4. ４．前記コポリマーがＭｏｎｓａｎｔｏＧＥＬＶＡ（Ｒ）７３７を含む、請求項 １に記載のマトリックス。
5. ５．前記コポリマーがＭｏｎｓａｎｔｏＧＥＬＶＡ（Ｒ）７８８を含む、請求項 １に記載のマトリックス。
6. ６．前記コポリマーかＭｏｒｔｏｎＴｈｉｏｋｏｌＭｏｒｓｔｉｋ６０７を含む 、請求項１に記載のマトリックス。
7. ７．前記薬物にステロイドが含まれる、請求項１に記載のマトリックス。
8. ８．前記薬物にノルエチンドロンまたはノルエチンドロンアセテートが含まれる 、請求項１に記載のマトリックス。
9. ９．前記薬物にエスドロゲンおよびプロゲストーゲンの混合物が含まれる、請求 項１に記載のマトリックス。
10. １０．皮膚または粘膜の領域へ薬物を投与するための経皮ドラッグデリバリー装 置であって、 （ａ）薬物に実質的に非透過性な、該薬物の上に積層された裏打物質の層、およ び （ｂ）粘着性の薬物含有マトリックスであって、該マトリックスは該薬剤を粘着 性アクリレートコポリマー樹脂の物体中に分散されて含有する、 を含む経皮ドラッグデリバリー装置。
11. １１．前記マトリックスが、皮膚浸透率促進剤を含まない物質から主に成り、そ の結果、添加された促進剤を本質的に含まない、請求項１０に記載の装置。
12. １２．請求項１０に記載の装置のマトリックスを、患者の皮膚または粘膜へ適用 することを包含する、患者へ薬物を送達する方法。