WO2002032431A1 - Compositions pour preparations externes - Google Patents

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Masayoshi Maki
Yasuhiro Ikeura
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation composition for transdermal absorption of a drug. More specifically, the present invention relates to a transdermal absorption preparation having excellent skin permeability of a medicinal ingredient and alleviating skin irritation, and particularly to a medical transdermal absorption type patch preparation for hormone replacement therapy.
  • Percutaneous absorption preparations for percutaneous treatment of various diseases have been marketed, but among them, hormone replacement therapy has been applied as a treatment for menopause and sometimes for osteoporosis, and has a good therapeutic effect Has been reached.
  • Estradiol a typical estrogen used in hormone replacement therapy, is secreted by the eggs during the female reproductive period. Therefore, pre- and post-menopausal women are mainly deficient in estradiol and develop symptoms such as menopause and menstrual abnormalities. At present, attempts are being made to reduce the metabolism of estradiol and reach the blood for treatment by means of transdermal administration to improve these symptoms.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 7-550652 proposes a transdermal administration system using coconut and soybean as an absorption enhancer composition as a mixed vegetable oil absorption enhancer composition.
  • coconut and soybean as an absorption enhancer composition as a mixed vegetable oil absorption enhancer composition.
  • the present invention relates to, for example, a percutaneous absorption preparation used for hormonal repletion therapy and the like, which is intended for 1) high permeability of a medicinal ingredient from the skin (compacting of the preparation size) and 2) skin It is intended to reduce the stimulus.
  • a percutaneous absorption preparation used for hormonal repletion therapy and the like which is intended for 1) high permeability of a medicinal ingredient from the skin (compacting of the preparation size) and 2) skin It is intended to reduce the stimulus.
  • the present invention relates to an external preparation composition
  • an external preparation composition comprising vegetable oil and polypinylpyrrolidone as an absorption enhancer and / or a solubilizer.
  • the present invention also relates to a patch preparation comprising the external preparation composition.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, a combination of vegetable oil, especially olive oil and polyvinylpyrrolidone, has an effect of promoting transdermal absorption of a drug and an effect of reducing skin irritation.
  • a base component selected from an acrylic polymer or a rubber-based polymer with a component component consisting of vegetable oil and polyvinylpyrrolidone
  • the present inventors have found that a transdermal absorption preparation having excellent skin permeability and an excellent action of suppressing skin irritation, more specifically a patch preparation, can be obtained, and have completed the present invention.
  • the amount of vegetable oil used in the external preparation composition of the present invention is 1 to 25% by mass, preferably 3 to 15% by mass, more preferably 5 to 10% by mass based on the total amount of the composition. If the amount of vegetable oil is too large, a predide is produced from the preparation.
  • plant vegetation examples include Armon De Shan, Babasya Oil, Castor Oil, Clark Oil, Coconut Shan, Koen Shan, Cottonseed Oil, Jojoba Oil, Lin Jin Shan, Master Do Shan, Ori One shore, palm shore, peanut shore, castor oil, safflower oil, sesame shore, soybean shore, soybean shore, sunflower seed shore, wheat germ oil, orange shore, etc. .
  • the use efficiency of the polyvinyl alcohol is 1 to 10% by mass, preferably 2 to 9% by mass, more preferably 3 to 8% by mass, based on the total amount of the composition. If the amount of polyvinylpyrrolidone is too small, the maintenance of supersaturation for promoting the absorption of the drug is insufficient, and if the amount is too large, the adhesive strength becomes too high and skin irritation due to exfoliation of keratin and the like may be increased.
  • the weight average molecular weight is preferably from 350 to 800, and particularly preferably from 400 to 800. It is in the range of 0000 to 600 000. Those having a weight average molecular weight in this range give good results, especially in skin permeability.
  • the external preparation composition of the present invention can be effectively applied to transdermal preparations such as ointments, gels, creams, lotions, aerosols, tapes (plasters), compresses and the like. It is.
  • the external preparation composition of the present invention can be widely used for any of these percutaneous absorption preparations, and among them, it is particularly preferable to use it as a base component in a patch preparation. It is preferable to mix in the formulation of anhydrous tape (plaster).
  • anhydrous tape plaster
  • Examples of the adhesive base used in the patch preparation of the present invention include polymers selected from the group consisting of acrylic polymers and rubber polymers, and one or more of these polymers blended. Is provided for use.
  • the amount of the acrylic polymer is 40 to 95% by mass, preferably 50 to 90% by mass, and more preferably 60 to 88% by mass.
  • Specific examples of Acryl Bolima include, for example, Acryl Adhesive (trade name: DURO-TAK80-1194, 80-2196, 801197, 387-2287, 387-2516, manufactured by National Starch & Chemical Corporation). , 87-2852), Monsanthone: I: Acryl gum (brand name: GBLVA-Mu1 ⁇ ipo1 ymer solution GMS737, 788, 1151, 1430), manufactured by Nippon Rikiichi Baye Dysan Co., Ltd. Acrylic adhesive (trade name: PE-300) is available.
  • acrylic adhesives examples include (meth) acrylic acid alkyl esters having 4 to 18 carbon atoms in the alkyl group.
  • a copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester with another functional monomer is preferably used.
  • alkyl (meth) acrylate examples include butyl acrylate, isobutyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, isooctyl acrylate, and acrylate.
  • Decyl isodecyl acrylate, lauryl acrylate, stearyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, isobutyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, methacrylic acid
  • Examples thereof include isooctyl acid, decyl methacrylate, isodecyl methacrylate, lauryl methacrylate, and stearyl methacrylate.
  • Examples of the functional monomer include a monomer having a hydroxyl group, a monomer having a propyloxyl group, a monomer having an amide group, a monomer having an amino group, and a monomer having a pyrrolidone ring.
  • Examples of the monomer having a hydroxyl group include hydroxyalkyl (meth) acrylates such as 2-hydroxyhydryl (meth) acrylate and hydroxypropyl (meth) acrylate. Is exemplified.
  • Examples of monomers having a hydroxyl group include ⁇ , iS-unsaturated carboxylic acids such as acrylic acid and methacrylic acid: monoalkyl esters of maleic acid such as butyl maleate: maleic acid: fumaric acid: crotonic acid, and the like. You. Maleic anhydride also provides the same co-efficiency as maleic anhydride.
  • Examples of the monomer having an amide group include alkyl (meth) acrylamides such as acrylamide, methacrylamide, dimethylacrylamide, getylacrylamide, and getylmethacrylamide: N-butoxymethylacrylamide, N Examples thereof include N-alkoxymethyl (meth) acrylamide such as monoethoxymethylacrylamide and N-ethoxymethylmethacrylamide, and diacetone acrylamide.
  • Examples of the monomer having an amino group include dimethylaminoethyl acrylate, getylaminoethyl methacrylate, and the like.
  • Examples of the monomer having a pyrrolidone ring include N-pinyl-1-pyrrolidone.
  • Examples of the rubber-based polymer include a thermoplastic resin, and specific examples thereof include a styrene-isoprene-styrene block copolymer, an IS union, and a polyisobutylene. And the like.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymers include, for example, styrene-isoprene-styrene block copolymer manufactured by Shell Chemical (trade names: Califlex TR—107, Califlex TR— 1 1 1), a synthetic unit of styrene-isoprene-styrene block (trade name: JSR500, JSR510) manufactured by Synthetic Rubber Co., Ltd .; styrene-soprene manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd.
  • One styrene block copolymer (commercial name: Quintac 342 1) and the like are shown.
  • polyisobutylene examples include polyisobutylene (trade name: Bisyu Nex) manufactured by Exxon Chemical Co., and polyisobutylene (trade name: Opanol) manufactured by Basff.
  • the drug used in the external preparation composition of the present invention may be a physiologically active substance having transdermal absorbability, or a so-called prodrug which exhibits physiological activity after transdermal absorption. Or a pharmaceutically acceptable inorganic or organic addition salt.
  • Preferred examples of the transdermally absorbable animal used in the present invention include female hormones such as follicular hormone, luteal hormone, and derivatives thereof.
  • estrogen examples include 17 / 3-estradiol, estrone, estrio-l, equilin, echelenin and their derivatives, and among them, 17) 3-es- Tradiol is preferred.
  • the amount of estrogen used is preferably in the range of 0.5 to 10% by mass based on the total amount of the composition.
  • Examples thereof include allyl, arylestrenol, and derivatives thereof. Of these, norletosterone or norletisterone acetate is particularly preferable.
  • the use of progestin is preferably in the range of 1 to 10% by mass based on the total ft of the composition.
  • Examples of other veins used in the external preparation composition of the present invention include, for example, an antiemetic (E.g., purelyisetron hydrochloride, azasetron hydrochloride, ondansetron hydrochloride, salt Ramosetron acid, etc.), therapeutic agents for pollakiuria (eg, oxyptinin hydrochloride), Ca antagonists (eg, difedipin, dizoldipine, dicardipine, nitresipin, etc.), corticosteroids (eg, hydrocortisone) , Bledonizolone, Clobetasol propionate, etc.), Anti-inflammatory analgesics (eg, celecoxib, oral fuecoxib, ibuprofen, naproxen, diclofenac, piroxicam, indomethacin, ketoprofen, flurbiprofen, fuerbinac, ketorolac, etc.), Agents (eg, phenobarbital
  • gout remedies for example, colchicine
  • anti-parkinson agents for example, amanyujin, repo dopa, etc.
  • anti-vertigo agents for example, difenedole, betahistine, etc.
  • cooling agents for example, Whiskey, d-camphor, d1 camphor, caffeine oil, knuckle water, knuckle oil, bergamot oil, d-borneol, 1-menthol, ryunow, etc.
  • these drugs used varies depending on the purpose of the formulation, but usually 0.1 to 10% by mass based on the total amount of the composition is preferably used as a therapeutically effective amount.
  • these drugs can be used in combination of two or more if necessary, if no inconvenience due to the interaction occurs.
  • the external preparation composition and the patch preparation containing the same according to the present invention may contain a softener, a tackifier resin and the like in addition to the above-mentioned components.
  • softener examples include softeners such as liquid paraffin, boribene, and process oil.
  • tackifying resin examples include alicyclic saturated hydrocarbon resin (for example, Alcon P-100 (trade name of Arakawa Chemical Co., Ltd.)) and rosin ester (for example, ester gum (trade name of Arakawa Chemical Co., Ltd.)) ), Hydrogen alicyclic hydrocarbons (for example, Esco Let's 5300 (trade name of Exxon Chemical Co., Ltd.)), terpene-based hydrogenated resins (for example, Clearon P
  • alicyclic saturated hydrocarbon resin for example, Alcon P-100 (trade name of Arakawa Chemical Co., Ltd.)
  • rosin ester for example, ester gum (trade name of Arakawa Chemical Co., Ltd.)
  • Hydrogen alicyclic hydrocarbons for example, Esco Let's 5300 (trade name of Exxon Chemical Co., Ltd.)
  • terpene-based hydrogenated resins for example, Clearon P
  • tackifying resins can be used by mixing two or more kinds as necessary.
  • additives can be incorporated as needed to adjust adhesion, safety and stability.
  • Sumikagel SP-520 (trade name of Sumitomo Chemical Co., Ltd.), Aquaquib 10 SH (trade name of Sumitomo Seika Co., Ltd.), and Arazob 80 OF (Arakawa Chemical Co., Ltd. ) Trade name
  • Sunwet 1M-1000 MPS (trade name of Sanyo Kasei Co., Ltd.), etc.
  • inorganic fillers such as lead oxide, calcium carbonate, titanium dioxide, silica, etc.
  • Exel Korean Chemical Company
  • Other absorption enhancers such as glycerin fatty acid esters and kuguchi tamitone; fatty alcohols such as alcohol (trade name of Kao Corporation); humectants such as triethyl citrate, polyethylene glycol, and glycerin; It is contained in an appropriate amount as needed.
  • the support film is stretchable or non-stretchable, and has a so-called barrier property to prevent leakage, volatilization and adsorption of the drug. It is necessary to have properties such as excellent. Further, it is preferable that the preparation has a moderate flexibility when applied to the skin.
  • the material of the support is not particularly limited as long as it satisfies the above conditions, but specifically, aluminum and an ethylene vinyl acetate copolymer (for example, Scotch Pack 9733 (Sleem Healthcare Co., Ltd.) ) Trade name)) or saponified product thereof, cellulose acetate cellulose, cellulose, nylon, polyester (for example, Biner Sheet (trade name of Fujimori Industries Co., Ltd.)), polyethylene (for example, Cotran 9720 (Sleem Healthcare Co., Ltd.) Brand name)), Polyvinylidene chloride, Polyvinyl chloride, Polycarbonate, Polyurethane (for example, Coatlan 970 1 (brand name of Srihem Healthcare Co., Ltd.)), Polypinyl alcohol, Polypropylene Propylene (for example, Cotoran 9725 (trade name of Threehem Health Care Co., Ltd.)) is an example.
  • aluminum and an ethylene vinyl acetate copolymer for example, Scotch Pack 9733 (Sle
  • These materials can be made into a film, or, if necessary, paper and cloth, laminated to a film, processed into a laminated film, or aluminum-deposited (Scotch Pack 1109 (three- EM Healthcare Co., Ltd.)), and treatment such as ceramic vapor deposition can improve the barrier properties.
  • the material of the release liner film may be, for example, aluminum, cellulose, polyester (for example, Binersheet (trade name), polyethylene, polypropylene, etc.), and these may be used as necessary. May be worn.
  • the surface may be treated with silicon or fluorocarbon or the like, or a known additive may be added to the liner material to adjust the releasability or the noria. Release to release liner It is possible to provide a knob for peeling so as to facilitate the handling at the time of removal.
  • the patch preparation of the present invention is obtained, for example, by dissolving a medicinal ingredient, vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, and the like in the above-mentioned commercially available acrylic pressure-sensitive adhesive, then applying it to a support and then removing the organic solvent. Cut the product with a liner and cut it into the desired shape to produce the product.Or, once applied to a peeled film, remove the organic solvent and press transfer to a suitable support to produce the product. You can also.
  • the above-mentioned medicinal component and base component are dissolved in an organic solvent such as ethanol, hexane, toluene, or ethyl acetate, and then applied to a support, and then the organic solvent is removed and covered with a liner.
  • the product may be cut into a desired shape to obtain a product, or once applied to a film that has been subjected to a peeling treatment, the organic solvent may be removed, and then the product may be transferred to a suitable support by pressure bonding to obtain a product.
  • an organic solvent such as ethanol, hexane, toluene, or ethyl acetate
  • transdermal absorption patch preparation containing the external preparation composition of the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is limited to these examples. It goes without saying that it is not.
  • Acrylic adhesive (Product name: DUR0-TAK80-2196) 72.0
  • Vegetable oil (sesame oil) 5.0
  • Acrylic adhesive (trade name: GMS737) 69.0
  • Acrylic adhesive (trade name: DURO-TAK87 2852) 82.0
  • Example 5 After dissolving the drug and all the components of the base according to the above-mentioned manufacturing method, apply it to a polyethylene terephthalate film, remove the solvent by drying, cover with a polyethylene-terephthalate silicon-treated liner, did.
  • Example 5 After dissolving the drug and all the components of the base according to the above-mentioned manufacturing method, apply it to a polyethylene terephthalate film, remove the solvent by drying, cover with a polyethylene-terephthalate silicon-treated liner, did.
  • Acrylic adhesive (Product name: DUR0-TAK387-2516) 70.0
  • the formulation was carried out according to Example 5, except that the acrylic adhesive was changed to 87.0. After dissolving the drug and all the components of the base according to the above-mentioned manufacturing method with this formulation, it is applied to a polyethylene terephthalate film. The solvent is removed by drying and the polyethylene terephthalate silicon treated liner is removed. To give a patch preparation. Comparative example
  • Example 5 Except for vegetable oil, the formulation was carried out according to Example 5, except that the acrylic adhesive was 80.0. According to the above method of manufacturing this formulation, it was dissolved component of Te drug and base to base, spreading the polyethylene terephthalate one Tofirumu: then the solvent to drying removed polyether The product was covered with a polyethylene terephthalate silicon-treated liner to give a patch preparation. Comparative Example 3
  • test pieces of Examples 1 to 5 and the test pieces of Comparative Examples 1 and 4 were stored at 60 ° C. for one month, and the state of crystal precipitation was observed. The results are shown in Table 1.
  • Hairless mouse (10-week-old, female) using the test piece of Examples 1 and 5 and the test piece of Comparative Examples 1 to 3 using a Franz-type diffusion cell (1 cm 2 ) was done.
  • the receptor liquid was collected at predetermined time intervals after the start of the test, and immediately thereafter, the receptor liquid was replenished, and the amount of drug permeated into the collected receptor liquid was measured by a high-performance liquid chromatographic method.
  • the number of samples for each test piece was all three.
  • Table 2 shows the maximum permeation rates of estradiol (E 2 ) and norethisterone (NET).
  • test pieces of Examples 1 and 5 showed good permeability.
  • the test pieces of Comparative Examples 1 to 3 had low permeability.
  • Test Example 3 Skin irritation test
  • a skin irritation test was performed on the test pieces of Examples 1 and 5 and the test piece of Comparative Example 4 by the following method. A test piece was affixed to the upper arm of 10 subjects (healthy and male), and skin irritation after 48 hours was evaluated. The results are shown in FIG. Table 3
  • the external preparation composition of the present invention and the patch preparation containing the same contain vegetable oil and polyvinylpyrrolidone as an absorption enhancer and / or a dissolving agent, the skin permeability of the active ingredient is efficiently enhanced. In addition, it has an excellent effect of alleviating skin irritation and also has the effect of contributing to the stabilization of the preparation, and is extremely useful as an external preparation composition and as a patch preparation. It is particularly useful as a transdermal patch for medical use in hormone replacement therapy.
  • An external preparation composition comprising Vegetable Shan and polyvinylpyrrolidone as an absorption enhancer and / or solubilizer.
  • the external preparation composition according to claim 1 comprising 1 to 25% by mass of vegetable oil and 1 to 10% by mass of polyvinylpyrrolidone.
  • a patch preparation comprising the external preparation composition according to claim 5).
  • Estrogen is 1 7) 3 — Estradiol.

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Description

明 細 害 外用剤組成物 技術分野
本発明は薬物の経皮吸収を目的とした外用剤組成物に関する。 詳しく は、 薬効 成分の皮膚透過性に優れ、 且つ、 皮膚刺激が緩和された経皮吸収製剤であって、 特にホルモン補充療法に於ける医療用経皮吸収型の貼付製剤に関する。 背景技術
種々の疾患において経皮治療を目的とした経皮吸収製剤が市販されるに至って いるが、 その中でも更年期障害の治療として、 また時には骨粗鬆症の治療として ホルモン補充療法が施され良好な治療効果を有するに至っている。 ホルモン補充 療法に用いられる代表的な卵胞ホルモンであるエス トラジオールは、 女性の生殖 可能な時期に卵枭より分泌されるものである。 従って、 閉経前後の女性は主とし てエス トラジオールの欠乏を来たし、 更年期障害や月経異常等の症状が生じる。 現在、 これらの症状を改善する g的で経皮投与手段においてエス トラジオールの 代謝を少なく し血中に到達させ治療に供しょうとする試みがなされている。 一方. 他のホルモンである黄体ホルモンを経皮より吸収させェス トラジオ一ル投与にお ける副作用を押さえる検討もなされている。 特開平 4 - 3 4 2 5 3 2号公報には エス トラジオールと黄体ホルモンを薬効成分とし、 粘着剤として 2 —ェチルへキ シルァクリ レ一 卜と N —ビニルー 2 —ピロリ ドンからなるァク リル系粘着剤を主 成分とする経皮吸収製剤が提案されている。 しかしながら、 吸収促進剤に用いて いる乳酸や N —ラウロイルサルコシンは皮膚刺激性が強く、 十分満足がいく もの とは言えなかつた。
また、 特表-平 7 - 5 0 6 5 6 2号公報には混合植物油の吸収促進組成物として ココナッツ汕及び大豆汕を吸収促進剤組成物とする経皮投与システムが提案され ている。 しかし、 植物汕は安 ¾性に問題のあるものが多いため出来る限り配合の m類を少なくする必要があった。 発明の開示
上記の現状に鑑み、 本発明は、 例えばホルモン袖充療法に使用される経皮吸収 製剤等において、 1 ) 薬効成分の皮膚からの高い透過性 （製剤サイズのコンパク ト化） と、 2 ) 皮膚刺激の低減、 を図ることを回的としてなされたものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 植物油及びポリ ピニルピロ リ ドンを吸収促進剤及び/又は溶解剤と して含んでなる外用剤組成物に関する。
また、 本発明は、 上記外用剤組成物を含んでなる貼付製剤に関する。
即ち、 本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 植物油. 特にオリーブ油とポリ ビニルピロリ ドンとの組み合わせが、 薬物に対する経皮吸 収促進作用、 並びに皮膚刺激を低下させる効果を有することを見出し、 更に研究 を進めた結果、 アク リル系ポリマー又はゴム系ポリマーより選択されてなる基剤 成分と、 植物油及びボリ ビニルピロリ ドンからなる組成成分を配合することによ り、 薬物の良好な皮膚透過性、 並びに皮膚刺激の抑制作用において優れた経皮吸 収製剤、 より具体的には貼付製剤が得られることを見出し、 本発明を完成するに 到つた。
本発明の外用剤組成物に於ける植物油の使用量は、 組成物全量に対し 1〜 2 5 質量％、 好ましくは 3〜 1 5質量％、 より好ましくは 5〜 1 0質量％である。 植物油が多すぎると製剤からのプリ一ドが生じ、 また少なすぎると薬物の吸収 促進効果が得られにく い。
植物汕の具体 ί列と しては、 例えば、 アーモン ド汕、 ババスャ油、 カスター油、 クラーク Α油、 ココナッツ汕、 コ一ン汕、 綿実油、 ホホバ油、 亚麻仁汕、 マスタ —ド汕、 オリ一ブ汕、 パ一ム汕、 ピ一ナッツ汕、 ひまし油、 サフラヮ一油、 ゴマ 汕、 大豆汕、 ひまわり実汕、 小麦胚穽油、 オレンジ汕等が挙げられ、 中でもオリ —ブ汕が特に好ましい。
ポリ ビニルピ口 リ ドンの使用 ffiは、 組成物全量に対し 1〜 1 0質 S %、 好まし くは 2〜 9質量 ¾；、 より好ましくは 3〜 8 ¾蛩％である。 ポリ ビニルピロリ ドンが少なすぎると薬物を吸収促進させるための過飽和維持 が十分でなく、 多すぎると粘着力が髙くなりすぎ角質剥離等による皮膚刺激の增 加が懸念される。
市販されているポリ ビニルピロリ ドンには種々の IE量平均分子量のものがある 力 本発明において好ましく は重量平均分子量が 3 5 0 0 0〜 8 0 0 0 0、 特に 好ましく は重量平均分子量が 4 0 0 0 0〜 6 0 0 0 0の範囲のものである。 重量 平均分子量がこの範囲にあるものは特に皮膚透過性において良好な結果をもたら す。
植物油及びポリ ビニルピロ リ ドンそれぞれについて上記した、 より好ましい使 用範囲を採用したときに最も高い吸収促進効果及び皮膚刺激抑制効果が得られる。 本発明の外用剤組成物は、 例えば軟膏剤、 ゲル剤、 ク リ一ム剤、 ローショ ン剤、 エアゾール剤、 テープ剤 （硬膏剤） 、 湿布剤などの経皮吸収製剤に効果的に適用 可能である。
本発明の外用剤組成物は、 これら経皮吸収製剤の何れにも広く用いることがで きるが、 その中でも特に貼付製剤における基剤成分として用いることが好ましく、 貼付製剤の中でも、 特に、 実質的に無水のテープ剤 （硬膏剤） の処方において配 合することが好ましい。
本発明の貼付製剤において用いられる粘着基剤としては、 ァク リル系ボリマ一 及びゴム系ボリマ一からなる群よ り選択されたポリマー挙げられ、 これらポリマ 一の 1種又は 2種以上配合したものが使用に供される。
アク リル系ポリマ一の配合量としては、 40〜 9 5質量％、 好ましく は 5 0〜 9 0質量％、 より好ましくは 6 0〜 8 8質量％である。 また、 アク リル系ボリマ 一の具体例としては、 例えばナショナル スターチ &ケミカル コーポレーショ ン 製アク リル粘着剤 （商品名 ： DURO- TAK80- 1194、 80 - 2196、 80 1197、 387-2287, 3 87-2516、 87-2852) 、 モンサン トネ: I：製アク リル粘翁剤 （商品名 ： GBLVA- Mu 1 ί i po 1 ymer solution GMS737, 788 , 1151, 1430) 、 日本力一バイ ドエ粱 （株） 製のァク リル粘着剤 （商品名 ： P E- 300 ) 等が举げられる。
その他のアク リル系粘着剤としては、 特に、 アルキル基の炭素数 4〜 1 8の (メタ） アク リル酸アルキルエステル 独 IK合体、 又は共 IB合体、 あるいは、 上 記 （メタ） アク リル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマ一との共 ffi合体 等が好適に用いられる。
上記 （メタ） アク リル酸アルキルエステルとしては、 アク リル酸プチル、 ァク リル酸イ ソプチル、 アクリル酸へキシル、 アク リル酸ォクチル、 アク リル酸— 2 ーェチルへキシル、 アクリル酸イソォクチル、 アク リル酸デシル、 アク リル酸ィ ソデシル、 アク リル酸ラウリル、 アク リル酸ステアリル、 メタク リル酸メチル、 メタク リル酸ェチル、 メタク リル酸プチル、 メタクリル酸イソプチル、 メタク リ ル酸— 2 —ェチルへキシル、 メタク リル酸イソォクチル、 メタク リル酸デシル、 メタク リル酸イソデシル、 メ夕ク リル酸ラウリル、 メ夕ク リル酸ステアリルなど が例示される。
上記官能性モノマ一の例としては、 水酸基を有するモノマー、 力ルポキシル基 を有するモノマー、 アミ ド基を有するモノマー、 アミノ基を有するモノマー、 ピ ロリ ドン環を有するモノマーなどが挙げられる。
水酸基を有するモノマ一としては、 2 —ヒ ドロキシェチル （メタ） ァク リ レー ト、 ヒ ドロキシプロピル （メタ） ァク リ レー トなどのヒ ドロキシアルキル （メ タ） ァク リ レー トなどが例示される。 力ルポキシル基を有するモノマーとしては. アクリル酸、 メタクリル酸などの α、 iS—不飽和カルボン酸 ： マレイン酸ブチル などのマレイン酸モノアルキルエステル ： マレイン酸 ： フマル酸 ： クロ トン酸な どが例示される。 無水マレイン酸もマレイン酸と同様の共 ffi合成分を与える。 アミ ド基を有するモノマーとしては、 アク リルアミ ド、 メタク リルアミ ド、 ジ メチルアク リルアミ ド、 ジェチルアク リルアミ ド、 ジェチルメタクリルアミ ドな どのアルキル （メタ） アクリルアミ ド ： N—ブトキシメチルアク リルアミ ド、 N 一エトキシメチルアク リルアミ ド、 N—エ トキシメチルメタク リルアミ ドなどの N—アルコキシメチル （メタ） アク リルアミ ド、 ジアセ トンアク リルアミ ドなど が例示される。 アミノ基を有するモノマ一としては、 ジメチルアミノエチルァク リ レー ト、 ジェチルアミノエチルメタク リ レー トなどが例示される。 ピロ リ ドン 環を有するモノマ一としては N—ピニル一 2 —ピロ リ ドンなどが例示される。 また、 ゴム系ボリマ一としては熱可塑性弹性体などが举げられ、 その具体例と しては、 スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共 IS合体やポリイソプチレン 等が挙げられる。 スチレン一ィソプレン一スチレンプロック共重合体の市販品と しては、 例えばシェル化学製のスチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合 体 （商品名 ： カ リ フレックス T R— 1 1 0 7、 カ リ フレックス T R— 1 1 1 1 ) 、 曰本合成ゴム （株） 製のスチレン一イソプレン一スチレンブロック共璽合体 （商 品名 ： J S R 5 0 0 0 , J S R 5 1 0 0 ) 、 日本ゼォン （株） 製のスチレンーィ ソプレン一スチレンブロック共 fi合体 （商品名 ： クイ ンタック 3 4 2 1 ) 等が举 げられる。
また、 ボリイソプチレンの市販品としては、 例えばェクソン化学製のポリイソ ブチレン （商品名 ： ビス夕ネックス） 、 バスフ社製のポリイソプチレン （商品名 ： ォパノール） 等が挙げられる。
本発明の外用剤組成物において用いられる薬物は、 生理的に活性な物質で経皮 吸収性を有する薬物であっても、 或いは経皮吸収された後に生理活性を示すよう ないわゆるプロ ドラッグであってもよく、 更には、 薬学的に許容され得る無機又 は有機の付加塩であつても良い。
本発明で用いられる経皮吸収性を有する蕖物の好ましい例としては、 卵胞ホル モンや黄体ホルモン並びにその誘導体などの女性ホルモンが挙げられる。
卵胞ホルモンとしては、 1 7 /3 —ェス トラジオ一ル、 エス トロン、 エス ト リオ —ル、 ェキリ ン、 ェキレニン又はそれらの誘導体が挙げられるが、 これらの中で も特に 1 7 )3—エス トラジオールが好ましい。 なお、 卵胞ホルモンの使用量は、 組成物全量に対し 0 . 5〜 1 0質量％の範囲において使用するのが好ましい。 また、 黄体ホルモンとしては、 プロゲステロン、 カブロン酸ヒ ドロキシプロゲ ステロン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 ジ ドロゲステロン、 酢酸クロルマジ ノン、 ェチステロン、 ジメチステロン、 ノルェチステロン、 酢酸ノルェチステロ ン、 ェナン ト酸ノルェチステロン、 酢酸ェチノジォ一ル、 酢酸メゲス ト口一ル、 ァリルエス トレノール又はそれらの誘導体が挙げられるが、 これらの中でも特に ノルェチステロン又は酢酸ノルェチステロンが好ましい。 なお、 黄体ホルモンの 使 は組成物全 ftに対し 1〜 1 0質 ¾ %の範囲において使用するのが好ましい, 本発明の外用剤組成物に用いられる上記以外の槃物としては、 例えば制吐剤 (例えば、 塩酸ダラニセ トロン、 塩酸ァザセ トロン、 塩酸オンダンセ トロン、 塩 酸ラモセ トロン等） 、 頻尿治療剤 （例えば、 塩酸ォキシプチニン等） 、 C a拮抗 剤 （例えば、 二フエジピン、 二ゾルジピン、 二カルジピン、 ニ ト レジピン等） 、 コルチコステロイ ド類 （例えばヒ ドロコルチゾン、 ブレ ドニゾロン、 プロピオン 酸クロベタゾール等） 、 消炎鎮痛剤 （例えばセレコキシブ、 口フエコキシブ、 ィ ブプロフェン、 ナプロキセン、 ジクロフエナク、 ピロキシカム、 イ ンドメタシン、 ケ トプロフェン、 フルルビプロフェン、 フエルビナク、 ケ トロラク等） 、 催眠鎮 静剤 （例えばフエノバルビタール、 ト リァゾラム、 ニ トラゼパム、 ロラゼバム 等） 、 精神安定剤 （例えばフルフエナジン、 ジァゼバム、 クロルプロマジン等） 、 抗高血圧剤 （例えばクロ二ジン、 ピン ドロール、 プロプラノ ロール、 二 卜レンジ ピン、 メ トプロロール等） 、 降圧利尿剤 （例えばハイ ド口サイァザイ ド等） 、 抗 生物質 （例えばペニシリ ン、 テ トラサイク リ ン、 エリスロマイシン、 クロラムフ ェニコール等） 、 麻酔剤 （例えばリ ドカイン、 塩酸ジブ力イン、 ァミノ安息香酸 ェチル等） 、 抗菌性物質 （例えば塩酸ベンザルコニゥム、 クロ ト リマゾール等） 、 ビタミン剤 （例えばビタミ ン A、 B B 2、 C 、 D及び K等） 、 杭てんかん剤
(例えば二トラゼパム等） 、 冠血管拡張剤 （例えば二 トログリセリ ン、 硝酸ィソ ソルビド等） 、 抗ヒスタミ ン剤 （例えばジフェンヒ ドラミ ン、 クロルフエニラミ ン等） 、 鎮咳剤 （例えば塩酸ッロブテロール、 サルブタモール、 フマル酸ケ トチ フェン、 トラニラス ト、 塩酸イソプロテレノロ一ル等） 、 抗鬱剤 （例えばドキセ ピン等） 、 脳循環改善剤 （例えばヒデルキン、 ィフェンプロジル等） 、 抗腫瘍剤
(例えば 5—フル才ロウラシル等） 、 筋弛緩剤 （例えばエペリ ゾン、 ダン トロレ ン等） 、 鎮痛剤 （例えばフェンタニール、 モルヒネ等） 、 ポリペプチド系のホル モン剤 （例えばルーティイナイジングホルモンー リ リージングホルモン （L H— R H ) 、 サイ ロ 卜口ピンリ リージングホルモン （T R H ) 等） 、 朱梢血管拡張剤、 免疫調節剤 （例えばシクロスポリ ン、 タクロリムス水和物、 ミコフエノ一ル酸モ フエチル、 ミゾリ ビン、 ォ一ラノ フィ ン、 口ベンザリ ツ 卜等） 、 利胆剤 （例えば ウルソデスォキシコール酸等） 、 麻薬 （例えば塩酸モルヒネ、 燐酸ジヒ ドロコデ イ ン等） 、 禁煙補助剤 （例えばニコチン等） 、 抗肥満剤 （例えば塩酸シブトラミ ン、 マジン ドール等） 、 利尿剤 （例えばヒ ドロフルメチアジド等 ) 、 糖尿痫用剤
(例えばグリ メ ピリ ド、 トログリ ダゾン、 ナテグリニ ド、 レバグリニ ド、 塩酸ピ オダリタゾン、 トルプタミ ド等） 、 痛風治療剤 （例えばコルヒチン等） 、 抗パー キンソン剤 （例えばアマン夕ジン、 レポ ドパ等） 、 抗めまい剤 （例えばジフエ二 ドール、 ベタヒスチン等） 、 清涼化剤 （例えばウイキヨ ゥ汕、 d —カンフル、 d 1 一カンフル、 ケィ ヒ油、 ノヽッ力水、 ノヽッ力油、 ベルガモッ ト油、 d —ボルネオ —ル、 1 —メン トール、 リュウノウ等） などが挙げられる。
これらの薬物の使用量は、 配合目的によって異なるが、 治療に有効な量として 通常、 組成物全量に対し 0 . 1〜 1 0質量％の配合量が好ましく用いられる。 ま た、 これらの薬物は相互作用による不都合が生じない場合には必要に応じて 2種 類以上の併用も可能である。
本発明の外用剤組成物及びこれを含んでなる貼付製剤は、 上記した成分以外に 軟化剤、 粘着付与樹脂等を含有していても良い。
軟化剤としては、 例えば流動パラフィ ン、 ボリブテン、 プロセスオイル等の軟 化剤が例示される。
粘着付与樹脂としては、 脂環族飽和炭化水素樹脂 （例えばアルコン P— 1 0 0 (荒川化学工業（株）商品名） ） 、 ロジンエステル （例えばエステルガム （荒川化 学工業（株）商品名） ） 、 水素脂環族系炭化水素 （例えばエスコ レッツ 5 3 0 0 (ェクソン化学（株）商品名） ） 、 テルペン系水素添加樹脂 （例えばク リアロン P
- 1 0 5 (ヤスハラケミカル（株）商品名） ） 、 水添ロジングリセリ ンエステル (例えばフォーラル 8 5、 フォ一ラル 1 0 5 (理化ハーキュレス（株）商品名） ） ， 二塩基酸変性ロジンエステル （例えばペンタリ ン 4 7 4 1 (理化ハ一キュレス
(株）商品名） ） 等の粘着付与樹脂が例示される。
これら粘着付与樹脂は必要に応じて 2種類以上を適宜混合して使用することも できる。
更に、 接着性、 安全性及び安定性の調整のために必要に feじて周知の添加剤を 配合することができる。 具体的には、 スミカゲル S P— 5 2 0 (住友化学（株）商 品名） 、 アクアキ一ブ 1 0 S H (住友精化（株）商品名） 、 ァラソ一ブ 8 0 O F (荒川化学工業（株）商品名） 、 サンウエッ ト 1 M— 1 0 0 0 M P S (三洋化成 (株）商品名） 等の吸水性商分子、 酸化亚鉛、 炭酸カルシウム、 二酸化チタン、 シ リ力類等の無機充填剤、 その他の溶解助剤としてェキセル （花王（株）商品名） 等 のグリセリ ン脂肪酸エステル及びク口タミ トン等、 その他の吸収促進剤として力 ルコール （花王（株）商品名） 等の脂肪アルコール、 保湿剤としてクェン酸トリエ チル、 ポリエチレングリ コール、 グリセリ ン等が、 必要に応じて適当量含有され る。
本発明の外用剤組成物を貼付製剤として使用する場合、 支持体となるフィルム は、 伸縮性又は非伸縮性であり、 薬剤の漏出、 揮散及び吸着の防止のために、 い わゆるバリア性に優れるなどの性質を有する必要がある。 また、 製剤を皮膚に貼 付した際に適度な柔軟性があることが好ましい。
支持体の素材としては、 上記の条件を備えていれば特に限定はされないが、 具 体的にはアルミニウム、 エチレンビニルアセテー ト共重合体 （例えばスコッチパ ック 9733 (スリーェムヘルスケア（株）商品名） ） 又はそのケン化物、 酢酸セル口 ース、 セルロース、 ナイ ロン、 ポリエステル （例えばバイナーシー ト （藤森工業 (株）商品名） ） 、 ポリエチレン （例えばコー トラン 9720 (スリ一ェムヘルスケア (株）商品名） ） 、 ボリ塩化ビニリデン、 ポリ塩化ビエル、 ポリ力一ボネ一 ト、 ポ リ ウレ夕ン （例えばコー トラン 970 1 (スリ一ェムヘルスケア（株）商品名） ） 、 ボ リ ピニルアルコール、 ボリプロピレン （例えばコー トラン 9725 (スリーェムヘル スケア（株）商品名） ） などが例として挙げられる。 これらの素材は、 フィルム状 にする力、、 又は必要に応じて紙及び布状にしたものをフィルムに積層したり積層 フィルム状に加工し、 或いは、 アルミニウム蒸着 （スコッチパック 1 109 (ス リ一 ェムヘルスケア（株）商品名） ） 、 セラミ ック蒸着などの処理を行い、 バリア性等 を改良することができる。
剥離ライナ一層となるフイルムについては製剤の保存中においては薬剤層から の漏出揮散等を阻止できることが必要であり、 また、 この剥離ライナー層は使用 の際に剥離除去可能でなければならない。 剥離ライナ一フィルムの素材は具体的 にはアルミニウム、 セルロース、 ボリエステル （例えばバイナーシ一ト （藤淼ェ 業（株）商品名） ） 、 ポリエチレン、 ボリ プロピレン等が使用可能であり必要に応 じてこれらのフィル厶を穑履してもよい。 また、 その表面をシリ コンあるいはフ ルォロカーボン等で処理するか又はライナー素材中に周知の添加剤を配合するな どして剥離性を調整したり、 ノ リア性を調整してもよい。 剥離ライナ一には剥離 する際のハン ドリ ングが容易となるよう剥離のためのつまみ部を設けることがで さる。
次に本発明の貼付製剤の製造方法について説明する。 本発明の貼付製剤は、 例 えば、 前述の市販されているァク リル粘着剤に薬効成分、 植物油及びポリ ビニル ピロリ ドン等を溶解させた後、 支持体に展膏後、 有機溶剤を除去しライナーで禝 い、 所望の形状に切断し、 製品とするか、 あるいは一旦、 剥離処理の施されたフ イルムに展膏後、 有機溶剤を除去し、 適当な支持体に圧着転写し製品とすること もできる。
また、 別の方法として前述の薬効成分及び基剤成分等をエタノール、 へキサン, トルエン、 酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解させた後、 支持体に展膏後、 有機溶剤 を除去しライナーで覆い、 所望の形状に切断し、 製品とするか、 あるいは一旦、 剥離処理の施されたフィルムに展膏後、 有機溶剤を除去し、 適当な支持体に圧着 転写し、 製品とすることもできる。 実施例
以下に実施例及び試験例を挙げて、 本発明の外用剤組成物を含んでなる経皮吸 収貼付製剤について、 より詳細に説明するが、 本発明がこれらの突施例に限定さ れるものでないことは言うまでもない。
以下の実施例及び比較例中の数値はすべて質量％である。 実施例 1
アクリル粘着剤 （商品名 ： DUR0-TAK80 - 2196) 72.0
植物油 （ゴマ油） 5.0
ポリ ビニルピロリ ドン （H蛩 均分子量 = 4 4 0 0 0〜 5 4 0 0 0 )
(商品名 ： Kol 1 idon30) 5.0
水添ロジンダリセリ ンエステル （商品名 ： フォーラル 8 5 ) 5.0
エス トラジオール 5.0
酢'酸ノルェチステロン 8.0
この処方で上記の製造方法に従い、 槃剤及び ¾剤すベての成分を溶解させた後 ポリエチレンテレフタレ一 トフィルムに展膏し、 溶剤を乾燥除去しポリエチレン テレフ夕レートシリ コン処理ライナーで禝ぃ、 貼付製剤とした。 実施例 2
ァク リル粘着剤 （商品名 ： GMS788) 63.5
植物油 （大豆油） 25.0
ポリ ビエルピロリ ドン （重量平均分子量 = 4 4 0 0 0 5 4 0 0 0 )
(商品名 ： Kol 1 idon30) 10.0
エス トラジオール 0.5
酢酸ノルェチステロン 1.0
この処方で上記の製造方法に従い、 薬剤及び基剤すベての成分を溶解させた後 ポリエチレンテレフタレ一 トシリ コン処理ライナーに展膏し、 溶剤を乾燥除去し 非伸縮性ポリエチレンフィルムに圧着転写し、 貼付製剤とした。 実施例 3
ァク リル粘着剤 （商品名 ： GMS737) 69.0
植物油 （パーム油） 1.0
ポリ ビニルビ口リ ドン （重量平均分子量 = 4 4 0 0 0 5 4 0 0 0 )
(商品名 ： Kol lidon30) 】0· 0
エス トラジオール 10.0
酢酸ノルェチステロン 10.0
この処方で上記の製造方法に従い、 薬剤及び基剤すベての成分を溶解させた後 ボリエチレンテレフタレー トシリ コン処理ライナ一に展青し、 溶剤を乾燥除去し 非妹縮性ポリエチレンフィルムに圧着転写し、 貼付製剤とした。 実施例 4
ァク リル粘着剤 （商品名 ： DURO- TAK87 2852) 82.0
Μί物汕 （ひまし汕） 10.0
ポリ ピニルピ口リ ドン （！Γί量平均分子遗= 4 4 0 0 0 〜 5 4 0 0 0 ) (商品名 ： Kol 1 idon30) 1.0
エス トラジオール 2.0
ノルェチステロン 5.0
この処方で上記の製造方法に従い、 薬剤及び基剤すベての成分を溶解させた後 ボリエチレンテレフタレー トフィルムに展膏し、 溶剤を乾燥除去しボリェチレン テレフタレー トシリ コン処理ライナーで覆い、 貼付製剤とした。 実施例 5
ァク リル粘着剤 （商品名 ： DUR0-TAK387-2516) 70.0
植物油 （オリープ油） 10.0
ポリ ピニルピ口リ ドン （重量平均分子量 = 4 4 0 0 0 5 4 0 0 0 )
(商品名 ： Kol 1 idon30) 7.0
エス トラジ才一 レ 4.0
酢酸ノルェチステロン 9.0
この処方で上記の製造方法に従い、 薬剤及び基剤すベての成分を溶解させた後. ポリエチレンテレフタレ一 トフイルムに展膏し、 溶剤を乾燥除去しボリエチレン テレフ夕レー トシリ コン処理ライナ一で覆い、 貼付製剤とした。 比較例 1
植物油及びポリ ビニルピロリ ドンを除き、 アク リル粘着剤を 8 7 . 0 にした以 外は実施例 5 に準じて処方した。 この処方で上記の製造方法に従い、 薬剤及び基 剤すベての成分を溶解させた後、 ボリエチレンテレフタレ一 トフイルムに展膏し. 溶剤を乾燥除去しボリエチレンテレフ夕レー トシリ コン処理ライナ一で覆い、 貼 付製剤とした。 比較例
植物油を除き、 ァク リル粘着剤を 8 0 . 0 にした以外は実施例 5 に準じて処方 した。 この処方で上記の製造方法に従い、 薬剤及び基剤すベての成分を溶解させ た後、 ポリエチレンテレフタレ一 トフィルムに展 :し、 溶剤を乾操除去しポリエ チレンテレフタレ一 トシリ コン処理ライナーで覆い、 貼付製剤とした。 比較例 3
ポリ ビニルピロ リ ドンを除き、 さ らに植物油をひまし汕にし、 ァクリル粘着剤 を 7 7. 0として、 実施例 5に準じて処方した。 この処方で上記の製造方法に従 い、 薬剤及び基剤すベての成分を溶解させた後、 ポリエチレンテレフタレ一 トフ イルムに展膏し、 溶剤を乾燥除去しボリエチレンテレフタレ一 トシリコン処理ラ イナ一で覆い、 貼付製剤とした。 比較例 4
植物油のかわりに脂肪酸エステル （ミ リスチン酸イ ソプロピル） を使用し、 ポ リ ビニルビ口リ ドンの分子量が範囲外 （ 1 0 0 0 0 0 0〜 1 5 0 0 0 0 0 ) のも のを使用し、 アク リル粘着剤を 7 0. 0として、 実施例 5に準じて処方した。 この処方で上記の製造方法に従い、 薬剤及び基剤すベての成分を溶解させた後. ポリエチレンテレフタレー トフィルムに展膏し、 溶剤を乾燥除去しポリエチレン テレフタレー トシリ コン処理ライナ一で覆い、 貼付製剤とした。 試験例 1. 結晶析出防止
実施例 1〜 5の試験片と比較例 1及び 4の試験片にっき、 6 0 °Cで 1ヶ月保存 し、 それぞれ結晶の析出状態を観察した。 その結果を表 1に示す。
試験片 6 0 °C、 1ケ月保存後
実施例 1 結晶析出せず
実施例 2 結晶析出せず
実施例 3 結晶析出せず
実施例 4 結晶析出せず
実施例 5 結晶析出せず
比較例 1 結晶析出
比較例 4 結晶析出 表 1から明らかなように、 実施例 1 〜 5の試験片ではいずれも問題なかったが、 比較例 1及び 4の試験片では結晶の析出が認められた。 試験例 2 . 皮膚透過試験
実施例 1及び 5の試験片並びに比較例 1 〜 3の試験片にっき F r a n z型拡散 セル 1 c m 2を用いてヘアレスマウス （ 1 0週齢、 雌） 背部皮膚透過試験 （温度 3 7 °C ) を行った。 試験開始後所定時間ごとにレセプター液を採取し、 その直後に レセプター液を補充し、 採取レセプター液への薬物の透過量を高速液体ク口マ ト グラフ法により測定した。 各試験片のサンプル数はそれぞれ 3個ずっとした。 ェ ス トラジオ一ル （E 2 ) 及びノルェチステロン （N E T ) の最大透過速度を表 2に 示す。
5¾ 2
Figure imgf000015_0001
表 2から明らかなように、 実施例 1及び 5の試験片は良好な透過性を示したが. 比較例 1〜 3の試験片では低い透過性となった。 試験例 3 . 皮膚刺激試験
実施例 1及び 5の試験片と比較例 4の試験片にっき以下の手法により皮膚刺激 試験を行った。 1 0人の被験者 （健常人 · 男性） の上腕部に試験片を貼付し、 4 8時間経過後における皮膚刺激性を評価した。 その結果を丧 3 に示す。 表 3
Figure imgf000015_0002
表 3から明らかなように、 比較例 4の試験片と比べ奘施例 1及び 5の試験片で は皮膚刺激性が顕著に低くなつている。 産業上の利用可能性
本発明の外用剤組成物及びこれを含んでなる貼付製剤は、 吸収促進剤及びノ又 は溶解剤として植物油及びボリ ビニルピロリ ドンを含んでなることから、 薬効成 分の皮膚透過性を効率よく高めることができ、 更には皮膚刺激の緩和という優れ た効果をも有し、 しかも製剤の安定化にも寄与-する等の効果を有するので、 外用 剤組成物として、 また貼付製剤として極めて有用であり、 特にホルモン補充療法 における医療用経皮吸収型の貼付製剤として有用である。
請 求 の 囲
1 . 植物汕及びポリ ビニルピロリ ドンを吸収促進剤及び/又は溶解剤として含 んでなる外用剤組成物。
2 . 植物油 1〜 2 5質量％、 ボリ ビニルピロ リ ドン 1〜 1 0質量％を含んでな る請求の範囲第 1項に記載の外用剤組成物。
3 . 植物油がォリーブ油である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の外用剤組 成物。
4 - ポリ ピニルピロリ ドンの重量平均分子量が 3 5 0 0 0 ~ 8 0 0 0 0である 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか 1項に記載の外用剤組成物。
5 . 経皮吸収性を有する薬物を含んでなる請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれ か 1項に記載の外用剤組成物。
6 . 薬物が卵胞ホルモン及び/又は黄体ホルモンである請求の範囲第 5項に記 載の外用剤組成物。
7 . 卵胞ホルモンが 1 7 β —エス トラジオールである請求の範囲第 6項に記載 の外用剤組成物。
8 . 1 7 /3 —ェス トラジオ一ルの含有量が 0 . 5〜 1 0質量％である請求の範 囲第 7項に記載の外用剤組成物。
9 . 黄体ホルモンがノルェチステロン又は酢酸ノルェチステロンである請求の 範囲第 6項に記載の外用剤組成物。
1 0 . ノルェチステロン又は酢酸ノルェチステロンの含有量が 1〜 1 0質量％ である請求の範囲第 9項に記載の外用剤組成物。
1 1 . 請求の範囲第 5项に記載の外用剤組成物を含んでなる貼付製剤。
1 2 . 粘着基剤と してァク リル系ポリマー及びゴム系ポリマーからなる群より 選ばれたポリマ一を 1種又は 2極以上配合してなる請求の跪 Iffl第 1 1项に記載の 貼付製剤。
1 3 . 薬物として卵胞ホルモン及び/又は黄体ホルモンを含んでなる請求の範 Iffl第 1 1项又は第 1 2項に記載の記載の貼付製剤。
1 4 . 卵胞ホルモンが 1 7 )3 —エス トラジォ一ルである fli'i求の範 Iffl第 1 3项に 記載の貼付製剤。
1 5. 1 7 ;3—エス トラジオールの含有量が 0. 5〜 1 ◦質量％である請求の 範囲第 1 4項に記載の貼付製剤。
1 6. 黄体ホルモンがノルェチステロン又は酢酸ノルェチステロンである請求 の範囲第 1 3項に記載の貼付製剤。
1 7. ノルェチステロン又は酢酸ノルェチステロンの含有量が 1〜 1 0質量％ である請求の範囲第 1 6項に記載の貼付製剤。
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