JP2000119195A - 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤 - Google Patents
吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤Info
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Abstract
製剤を提供する。 【解決手段】 本発明はヘキシレングリコール及びl−
メントールからなる経皮吸収促進剤、より詳細には女性
ホルモン又はその誘導体の経皮吸収促進剤に関する。ま
た、本発明は、基剤成分がスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体及び/又はポリイソブチレン、軟
化剤、粘着付与剤を含有してなり、薬効成分としてホル
モン剤、特に卵胞ホルモン及び/又は黄体ホルモンを含
有し、経皮吸収促進剤として、ヘキシレングリコール及
びl−メントールを含有してなる皮吸収製剤に関する。
Description
に関するものであり、吸収促進剤としてヘキシレングリ
コール及びl−メントールを含有させた経皮吸収製剤に
関する。より詳細には基剤成分にスチレン−イソプレン
−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤、吸
収促進剤としてヘキシレングリコール及びl−メントー
ルを使用することにより薬物の皮膚透過性を良好にした
経皮吸収製剤であって、予定量の薬剤を正確かつ確実に
患者に適用することのできることを特徴とする経皮吸収
製剤に関するものである。
ルは、女性の生殖可能な時期に卵巣より分泌されるもの
である。従って、閉経前後の女性は主としてエストラジ
オールの欠乏を来たし、更年期障害や月経異常等の症状
が生じる。現在これらの症状を改善する目的で経口剤投
与等による治療法が行われているものの、胃腸等の消化
管や肝臓等により迅速に代謝され不活化されるため、充
分な薬効発現を期待するためには高用量のエストラジオ
ールを服用しなければならない。また高用量のため副作
用等の発現性が高まる恐れがある。
謝を少なくし血中に到達させ治療に供しようとする試み
がなされている。一方、他のホルモンである黄体ホルモ
ンを経皮より吸収させエストラジオール投与における副
作用を抑える検討もなされている。特開平4−3425
32号公報にはエストラジオールと黄体ホルモンを薬効
成分とし、粘着剤として2−エチルヘキシルアクリレー
トとN−ビニル−2−ピロリドンからなるアクリル系粘
着剤を主成分とする経皮吸収製剤が提案されている。し
かし、アクリル系粘着剤は薬物放出性が低く、皮膚に対
する刺激も強く長期連続投与に耐え難いものである。
ドロキシプロピルセルロースとエタノールからなるゲル
に、薬効成分であるエストラジオールと酢酸ノルエチス
テロンを溶解させ、これをリザーバー型とし、浸透性調
節膜で薬効成分の放出を制御する方法が提案されてい
る。しかし、エタノールは皮膚刺激性が強く貼付部位に
高い頻度で発赤が生じる等の副作用等に問題があった。
一方国際公開WO91/17752号公報、特開平5−
148145号公報にはクロタミトンを溶解剤として使
用したスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体からなる経皮吸収貼付剤が提案されている。しかし溶
解剤にクロタミトンを用いるとスチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体自身がクロタミトンに溶解さ
れ期待した凝集力が得られないなど安定性に問題があっ
た。
2−メチル−2,4−ペンタンジオール)は通常保湿
剤、溶剤、工業用クリーニング剤、水圧流体、皮革繊維
などの軟化剤及び柔軟剤、インキ用剤、写真用剤などに
用いられる。特開平7−109220号公報、特開平8
−53338号公報にはヘキシレングリコールを抗菌剤
として使用した外用剤が提案されている。また、国際公
開WO96/19976号公報、特開平7−13815
3号公報にはヘキシレングリコールを吸収促進剤として
使用した外用剤が提案されている。しかしヘキシレング
リコールはアクリル基剤との相溶性が高く十分な吸収促
進効果を得るためにはヘキシレングリコールを多量に配
合する必要があった。さらにヘキシレングリコールの多
量配合による付着性の低下及び製剤の基本的な物性に影
響をもたらすなどの問題があった。
本発明者らは、 1)薬効成分の高い皮膚透過性 2)基剤物性の安定化 を図った経皮吸収製剤または基剤を提供することを目的
とし、鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に至ったも
のである。
解決するために鋭意研究を重ねた結果、ヘキシレングリ
コール(化学名は2−メチル−2,4−ペンタンジオー
ル)及びl−メントールの組み合わせが高い経皮吸収促
進作用を有することを見いだした。より詳細には、ヘキ
シレングリコール及びl−メントールが卵胞ホルモンや
黄体ホルモン、その誘導体などの女性ホルモン又はその
誘導体に対する優れた経皮吸収促進作用を有することを
見いだした。即ち、本発明はヘキシレングリコール及び
l−メントールからなる経皮吸収促進剤、好ましくは女
性ホルモン又はその誘導体の経皮吸収促進剤に関する。
び、経皮吸収促進作用を有するに十分な量のヘキシレン
グリコール及びl−メントールを含有してなる経皮吸収
基剤に関する。経皮吸収用基剤成分としては、スチレン
−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び/又はポ
リイソブチレン、軟化剤、粘着付与剤を含有するものが
好ましい。
−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び/又はポ
リイソブチレン、軟化剤、粘着付与剤、ヘキシレングリ
コール及びl−メントールを使用することにより良好な
凝集力、製剤物性の安定化さらに薬物の皮膚透過性を良
好にした経皮吸収製剤が得られることを見出し本発明に
至った。本発明は基剤成分としてスチレン−イソプレン
−スチレンブロック共重合体及び/又はポリイソブチレ
ン、軟化剤、粘着付与剤、ヘキシレングリコール及びl
−メントールを含有してなる経皮吸収貼付剤用基剤、及
び当該経皮吸収貼付剤用基剤と薬物を含有してなる経皮
吸収貼付剤に関する。
なる薬物については生理的に活性な物質で経皮吸収性を
有する必要がある。または経皮吸収された後に生理活性
を示すようないわゆるプロドラッグであってもよい。ま
たは、薬学的に許容される無機または有機の付加塩を含
むものである。
しくは卵胞ホルモンや黄体ホルモンその誘導体などの女
性ホルモンが挙げられる。例えば活性成分としては、卵
胞ホルモンとして、エストラジオール、エストロン、エ
ストリオール、エキリン、エキレニンまたはそれらの誘
導体等が挙げられるが、好ましくは本発明の経皮吸収製
剤には主にエストラジオールが用いられる。また、黄体
ホルモンとしては、プロゲステロン、カプロン酸ヒドロ
キシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、
ジドロゲステロン、酢酸クロルマジノン、エチステロ
ン、ジメチステロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチ
ステロン、エナント酸ノルエチステロン、酢酸エチノジ
オール、酢酸メゲストロールまたはアリルエストレノー
ル等が挙げられるが、好ましくは本発明の経皮吸収製剤
には主にノルエチステロン、酢酸ノルエチステロンが用
いられる。
物としては例えば制吐剤(例:塩酸グラニセトロン、塩
酸アザセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラモセト
ロン等)、頻尿治療剤(例:塩酸オキシブチニン等)、
Ca拮抗剤(例:ニフェジピン、ニゾルジピン、ニカル
ジピン、ニトレジピン等)、コルチコステロイド類(ヒ
ドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベ
タゾール等)、消炎鎮痛剤(例:インドメタシン、ケト
プロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ケト
ロラク等)、催眠鎮静剤(フェノバルビタール、トリア
ゾラム、ニトラゼパム、ロラゼパム等)、精神安定剤
(フルフェナジン、ジアゼパム、クロルプロマジン
等)、坑高血圧剤(クロニジン、塩酸クロニジン、ピン
ドロール、プロプラノロール、ニトレンジピン、メトプ
ロロール等)、降圧利尿剤(ハイドロサイアザイド
等)、坑生物質(ペニシリン、テトラサイクリン、エリ
スロマイシン、クロラムフェニコール等)、麻酔剤(リ
ドカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル
等)、抗菌性物質(塩酸ベンザルコニウム、クロトリマ
ゾール等)、ビタミン剤(ビタミンA等)、坑てんかん
剤(ニトラゼパム等)、冠血管拡張剤(ニトログリセリ
ン、硝酸イソソルビド等)、坑ヒスタミン剤(ジフェン
ヒドラミン、クロルフェニラミン等)、鎮咳剤(塩酸ツ
ロブテロール、サルブタモール、フマル酸ケトチフェ
ン、トラニラスト、塩酸イソプロテレノロール等)、坑
鬱剤(塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン
等)、脳循環改善剤(メシル酸ジヒドロエルゴトキシ
ン、イフェンプロジル等)、抗腫瘍剤(5−フルオロウ
ラシル等)、筋弛緩剤(例:エペリゾン、ダントロレン
等)、鎮痛剤(例:フェンタニール、モルヒネ等)、ポ
リペプチド系のホルモン剤(ルーティイナイジングホル
モン−リリージングホルモン(LH−RH)、サイロト
ロピンリリージングホルモン(TRH)等)、末梢血管
拡張剤、免疫調節剤(例:ポリサッカライド類、オーラ
ノフィン、ロベンザリット等)、利胆剤(例:ウルソデ
スオキシコール酸等)、利尿剤(例:ヒドロフルメチア
ジド等)、糖尿病用剤(例:トルブタミド等)、痛風治
療剤(例:コルヒチン等)、抗パーキンソン剤(例:ア
マンタジン、レボドパ等)、抗めまい剤(例:ジフェニ
ドール、ベタヒスチン等)などの種類の薬物が使用で
き、配合目的によって異なるが治療に有効な量として通
常薬剤に対して0.1〜10重量%の配合量が好ましく用いら
れる。また、これらの薬物は相互作用による不都合が生
じない場合には必要に応じて2種類以上の併用も可能で
ある。
イソプレン−スチレンブロック共重合体及び/又はポリ
イソブチレン、軟化剤、粘着付与剤、ヘキシレングリコ
ール及びl−メントールの組み合わせは、従来のアクリ
ル系単独基剤では得られない高い薬物の放出が可能とな
り、しかも高い皮膚透過性を得ることができる。また、
ヘキシレングリコールは基剤成分、特にスチレン−イソ
プレン−スチレンブロック共重合体及び/又はポリイソ
ブチレンを実質的に溶解しない、又は実質的な溶解がみ
られない範囲で使用することができ、l−メントールに
ついても物性に影響を与えない範囲で使用することがで
きるので、良好な凝集力、安定性を得ることができる。
は以下の通りである。スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体10〜40重量%、好ましくは15〜
30重量%、さらに好ましくは17〜23重量%、ポリ
イソブチレン2〜10重量%、好ましくは2.5〜7重
量%、さらに好ましくは3〜5重量%、軟化剤10〜6
0重量%、好ましくは12〜55重量%、さらに好まし
くは15〜50重量%、粘着付与剤20〜60重量%、
好ましくは23〜57重量%、さらに好ましくは25〜
50重量%でこの範囲の組み合わせが最も本発明の効果
を有する。
共重合体及び/又はポリイソブチレンが上記範囲より少
ないと凝集力が不十分となり、範囲より多いと製剤の柔
軟性が少なく付着性に問題が生じる。軟化剤が範囲より
少ないと製剤の柔軟性が少なく付着性に問題が生じ、範
囲より多いと柔軟性は大きくなるものの製剤凝集力に問
題が生じる。粘着付与剤はヘキシレングリコール及びl
−メントールとの相溶性を有する。粘着付与剤が少ない
とヘキシレングリコール及びl−メントールの十分な配
合ができずヘキシレングリコール及びl−メントールに
よる十分な吸収促進効果が得られない。
は化粧品原料として保湿剤及び抗菌剤として使用される
ことが知られているが、本発明においては薬効成分の吸
収促進剤として十分な量を配合する必要があり、その配
合量は1〜10重量%、好ましくは1.5〜8重量%、
より好ましくは2〜7重量%である。配合量が1重量%
以下では基剤物性の安定化及び吸収促進効果が不十分で
あり10重量%以上ではヘキシレングリコールによるブ
リーディングが生じる。ヘキシレングリコールとともに
吸収促進剤として用いられるl−メントールは従来より
吸収促進効果が確認されているが、ヘキシレングリコー
ルとの組み合わせにより相乗的な効果が生じる。その配
合量は0.1〜7重量%、好ましくは0.5〜6重量
%、より好ましくは1〜5重量%である。配合量が0.
1重量%以下では吸収促進効果が不十分であり7重量%
以上では基剤成分の凝集力の低下が生じる。
の配合比率としてはヘキシレングリコール:l−メント
ールの割合が1:0.1以下では薬物の吸収促進効果が
少なく、ヘキシレングリコール:l−メントールの配合
割合が1:7以上ではヘキシレングリコールのブリード
及び膏体の凝集力が低下する。本発明はヘキシレングリ
コール:l−メントールの割合が1:0.1〜1:7で
効果が得られ、より好ましくは2:1〜7:5の範囲で
最も高い吸収促進効果が得られ物性面でも良好となる。
好ましく、特に実質的に水を含まない無水の硬膏剤が好
ましい。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重
合体としては例えばシェル化学製のスチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体(商品名:カリフレック
スTR−1107、カリフレックスTR−1111)、
日本合成ゴム社製のスチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体(商品名:JSR5000,JSR51
00)、日本ゼオン社製のスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体(商品名:クインタック342
1)等が挙げられる。ポリイソブチレンとしては例えば
エクソン化学製のポリイソブチレン(商品名:ビスタネ
ックス)、バスフ社製のポリイソブチレン(商品名:オ
パノール)等が挙げられる。
テン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油、プロセス
オイル等の軟化剤が例示される。粘着付与剤としては脂
環族飽和炭化水素樹脂(例えばアルコンP−100(商
品名))、ロジンエステル(例えばKE−311、KE
−100(商品名)、スーパーエステルS−100(商
品名))、水素脂環族系炭化水素(例えばエスコレッツ
5300(商品名))、テルペン系水素添加樹脂(例え
ばクリアロンP−105(商品名))、水添ロジンエス
テル(例えばフォーラル105(商品名))、二塩基酸
変性ロジンエステル(例えばペンタリン4741(商品
名))等の粘着付与剤が例示される。これら粘着付与剤
は必要に応じて2種類以上を混合して使用することもで
きる。
剤の漏出・揮散・吸着の防止のためにいわゆるバリア性に
優れるなどの性質を有する必要がある。また、装置を皮
膚に貼付した際の適度な柔軟性があることが好ましい。
支持体の素材としては、上記の条件を備えていれば特に
限定はされないが、具体的にはアルミニウム、エチレン
ビニルアセテート共重合体またはそのケン化物、酢酸セ
ルロース、セルロース、ナイロン、ポリエステル、ポリ
エチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、ポ
リビニルアルコール、ポリプロピレンなどが例としてあ
げられる。これらの素材は、フィルム状にするか、また
は必要に応じて紙・布状にしたものをフィルムと積層し
たり積層フィルム状に加工し、あるいは、アルミニウム
蒸着、セラミック蒸着などの処理を行い、バリア性等を
改良することができる。
装置の保存中においては薬剤層からの漏出揮散等を阻止
できることが必要であり、また、この剥離ライナー層は
装置の使用の際に剥離除去可能でなければならない。剥
離ライナーフィルムの素材は具体的にはアルミニウム、
セルロース、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピ
レン等が使用可能であり必要に応じてこれらのフィルム
を積層してもよい。また、その表面をシリコンあるいは
フルオロカーボン等で処理するかまたはライナー素材中
に周知の添加剤を配合するなどして剥離性を調整したり
バリア性を調整してもよい。剥離ライナーには剥離する
際のハンドリングが容易となるよう剥離のためのつまみ
部を設けることができる。
に必要に応じて周知の添加剤を配合することができる。
具体的には、スミカゲルSP−520(商品名)、アク
アキープ10SH(商品名)、アラソーブ800F(商
品名)、サンウェット1M−1000MPS(商品名)
等の吸水性高分子、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、二酸化
チタン、シリカ類等の無機充填剤、溶解助剤としてエキ
セル(商品名)等のグリセリン脂肪酸エステル及びクロ
タミトン等、その他の吸収促進剤としてカルコール(商
品名)等の脂肪アルコール、保湿剤としてクエン酸トリ
エチル、ポリエチレングリコール、グリセリン等が適宜
適量含有される。
いて説明する。本発明の経皮吸収製剤は、例えば、薬効
成分、ヘキシレングリコール及びl−メントールを除く
すべての基剤成分を加熱溶解した後、薬効成分、ヘキシ
レングリコール及びl−メントールを加え均一に混合
し、必要に応じて、上記の支持体に展膏後ライナーで覆
い所望の形状に切断し製品となすかあるいは一旦剥離処
理の施されたフィルムに展膏後適当な支持体に圧着転写
し製品となすこともできる。また、すべての成分をヘキ
サン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させた
後、上記の支持体に展膏後、有機溶剤を除去しライナー
で覆い、所望の形状に切断し、製品となすか、あるいは
一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、有機溶剤
を除去し、適当な支持体に圧着転写し、製品となすこと
もできる。
吸収貼付剤をより詳細に説明するが、本発明がこれらの
例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例、
参考例中の数値はすべて重量%である。
に切断してエストラジオール、ノルエチステロン混合製
剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してケトプロフェン製剤とした。
に切断してオキシブチニン製剤とした。
に切断してクエン酸フェンタニール製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。
と比較例1、2の試験片につき凝集力、指タック、ブリ
ードを膏体面に指を約1秒間押しあて引き離す動作を同
じ場所に5回繰り返しその時の膏体面の状態より評価し
た。その結果を表1に示す。
を示し、○印は「良好」であることを示し、△印は「や
や不良」であることを示し、×印は「不良」であること
を示す。実施例では凝集力、タック、ブリードいずれも
問題なかったが、比較例1では凝集力に問題が認めら
れ、比較例2ではブリードが認められ指タックの低下が
認められた。
1、3、4、5の試験片につき下記の手法により皮膚刺
激性試験を行った。10人の被験者(健常人、男性)の
上腕部に試験片を貼り24時間貼付した後、皮膚刺激性
を評価した。その結果を表2に示す。
結果となった。
つきFranz型拡散セルを用いてヘアレスマウス(6
週齢、雌)背部皮膚透過試験(温度37゜C)を行っ
た。試験開始後所定時間ごとにレセプター液を採取しそ
の直後にレセプター液を補充し採取レセプター液への薬
物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測定し
た。各試験片のサンプル数はそれぞれ3個づつとした。
エストラジオール(E2)及び酢酸ノルエチステロン
(NETA)の最大透過速度を表3に示す。
な薬物透過性を示した。
収製剤、好ましくは、経皮吸収貼付剤は、ヘキシレング
リコール及びl−メントールを配合することにより薬効
成分の皮膚透過性を効率よく高め、基剤の安定性、良好
な凝集力、低い皮膚刺激性、高い皮膚透過性という優れ
た効果を有する。本発明の経皮吸収貼付剤を患者皮膚へ
貼付した後においては治療に有効な量の薬剤が正確かつ
確実に皮膚より吸収される。また、本発明の経皮吸収製
剤は薬剤組成の自由度が高いので薬効成分の高い皮膚透
過性、基剤の安定性、治療上の有効性を好適に設計する
上でのメリットは大きい。
Claims (9)
- 【請求項1】 ヘキシレングリコール及びl−メントー
ルからなる吸収促進剤。 - 【請求項2】 製剤全量に対しヘキシレングリコールが
1〜10重量%、l−メントールが0.1〜7重量%で
ある請求項1に記載の吸収促進剤。 - 【請求項3】 ヘキシレングリコール:l−メントール
の割合が1:0.1〜1:7である請求項1または2記
載の経皮吸収製剤用基剤。 - 【請求項4】 基剤成分がスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体及び/又はポリイソブチレン、軟
化剤、粘着付与剤を必須成分とし、ヘキシレングリコー
ル及びl−メントールを吸収促進剤とした請求項1〜3
記載の経皮吸収製剤用基剤。 - 【請求項5】 基剤成分がスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体10〜40重量%、ポリイソブチ
レンが2〜10重量%、軟化剤が10〜60重量%、粘
着付与剤が20〜60重量%を必須成分とし、これにヘ
キシレングリコール1〜10重量%及びl−メントール
0.1〜7重量%からなる吸収促進剤を配合してなる請
求項2〜4記載の経皮吸収製剤用基剤。 - 【請求項6】 有効成分として薬物を含有してなる請求
項4〜5記載の経皮吸収製剤。 - 【請求項7】 薬物が卵胞ホルモン及び/または黄体ホ
ルモンである請求項4〜6記載の経皮吸収製剤。 - 【請求項8】 卵胞ホルモンがエストラジオール及びそ
の誘導体であり、その配合量が0.1〜5重量%である
請求項7記載の経皮吸収製剤。 - 【請求項9】 黄体ホルモンがノルエチステロン、酢酸
ノルエチステロン及びその誘導体であり、その配合量が
0.5〜10重量%である請求項7記載の経皮吸収製
剤。
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