JP6872675B1 - ロチゴチン含有貼付剤 - Google Patents

Abstract

支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層がロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤であり、
前記粘着剤層が、脂環族飽和炭化水素樹脂と、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びミリスチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、をさらに含有する、ロチゴチン含有貼付剤。

Description

本発明はロチゴチン含有貼付剤に関するものであり、より詳しくは、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤に関する。

ロチゴチンは化合物（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］１−ナフタレノールの国際一般的名称である。ロチゴチンはＤ１／Ｄ２／Ｄ３ドーパミンレセプターアゴニストであり、主にパーキンソン病やレストレスレッグス症候群の症状の治療に用いられている。

ロチゴチン投与のための製剤としては、例えば、「ニュープロ（登録商標）パッチ」が国内外において市販されている。また、特開２０１０−１５９３０２号公報（特許文献１）には、レストレスレッグス症候群を処置するための経外角皮的投与形として、ロチゴチンを含有している自己接着性のマトリックス層を有している経皮吸収治療システムが記載されており、特表２００２−５０９８７８号公報（特許文献２）には、マトリックスの成分に対して不活性の裏当て層とロチゴチンを含有する自己接着性マトリックス層とを含み、マトリックスがロチゴチンの溶解度が５％（ｗ／ｗ）以上であり非水溶性のアクリレート系又はシリコーン系のポリマー接着剤を基材とする、経皮治療システムが記載されている。さらに、国際公開第２０１２／０８４９６９号（特許文献３）には、スチレン系ポリマー及び／又はポリイソブチレンと、ロチゴチン又はその製薬上許容できる塩と、ポリビニルピロリドン又はビニルピロリドン及び／又はビニルアセテートを含有する粘着剤組成物により形成される粘着剤層を備える経皮吸収システムが記載されている。

また、例えば、特開２０１４−１７７４２８号公報（特許文献４）には、支持体と、ロジン系樹脂及びゴム系粘着成分を含有するゴム系粘着剤、並びに、ロチゴチン又はその製薬上許容できる塩を含有する薬物含有層と、を含む経皮吸収型貼付製剤が記載されており、特開２０１８−１２３１３１号公報（特許文献５）には、支持体、薬物含有層及び剥離ライナーからなり、該薬物含有層はロチゴチン、ポリイソブチレン系粘着剤、流動パラフィン及びポリビニルピロリドンを含有する経皮吸収型貼付剤が記載されている。

特開２０１０−１５９３０２号公報 特表２００２−５０９８７８号公報 国際公開第２０１２／０８４９６９号 特開２０１４−１７７４２８号公報 特開２０１８−１２３１３１号公報

しかしながら、本発明者らがロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤についてさらなる検討を行ったところ次の問題点を見い出した。すなわち、貼付剤に含有させる粘着付与剤や薬物の経皮吸収促進剤として従来から数多くの剤が知られているが、これらを含有していても、従来のロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤においては、未だ十分なロチゴチンの皮膚透過性が達成されない場合があるということを本発明者らは見い出した。

本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、ロチゴチンの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤において、前記粘着剤層にロチゴチン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種（以下、場合により「ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩」という）に、脂環族飽和炭化水素樹脂と、特定の脂肪族アルコールとを組み合わせて含有させることにより、他の粘着付与剤や経皮吸収促進剤を用いた場合よりも特に高水準のロチゴチンの皮膚透過性が達成されることを見い出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明のロチゴチン含有貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層がロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤であり、
前記粘着剤層が、脂環族飽和炭化水素樹脂と、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びミリスチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、をさらに含有するものである。

本発明のロチゴチン含有貼付剤においては、前記粘着剤層における前記脂肪族アルコールの含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して１〜１５質量％であることが好ましい。また、前記粘着剤層におけるロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して５〜１５質量％であることも好ましい。

さらに、本発明のロチゴチン含有貼付剤においては、前記粘着剤層における前記脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して５〜８０質量％であることが好ましく、また、前記粘着剤層がスチレン系熱可塑性エラストマーをさらに含有することも好ましい。前記粘着剤層における前記スチレン系熱可塑性エラストマーの含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して５〜５０質量％であることがより好ましい。

さらに、本発明のロチゴチン含有貼付剤においては、前記粘着剤層が可塑剤をさらに含有することが好ましく、前記粘着剤層における前記可塑剤の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して４〜５０質量％であることがより好ましい。

本発明によれば、ロチゴチンの皮膚透過性に特に優れたロチゴチン含有貼付剤を提供することが可能となる。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。本発明のロチゴチン含有貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層がロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤であり、
前記粘着剤層が、脂環族飽和炭化水素樹脂と、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びミリスチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、をさらに含有する貼付剤である。

本発明のロチゴチン含有貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える。前記支持体層としては、後述の粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、貼付剤の支持体層として公知のものを適宜採用することができる。本発明に係る支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの中でも、薬物非吸着性や薬物非透過性の観点からは、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。前記支持体層の形態としては、例えば、フィルム；シート、シート状多孔質体、シート状発泡体等のシート類；織布、編布、不織布等の布帛；箔；及びこれらの積層体が挙げられる。また、前記支持体層の厚みとしては、特に制限されないが、貼付剤を貼付する際の作業容易性及び製造容易性の観点からは、５〜１０００μｍの範囲内であることが好ましい。

本発明のロチゴチン含有貼付剤は、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に剥離ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる剥離ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミ、紙などの材質からなるフィルムやシート及びこれらの積層体が挙げられる。これらの剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるように該粘着剤層と接触する側の面に含シリコーン化合物コートや含フッ素化合物コート等の離型処理が施されたものであることが好ましい。

＜ロチゴチン及びその薬学的に許容される塩＞
本発明に係る粘着剤層は、薬物としてロチゴチン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する。本発明において前記粘着剤層中に含有されるロチゴチンの形態としては、遊離体（フリー体）であってもその薬学的に許容される塩であってもよく、製造中及び／又は製造された製剤中においてロチゴチンの薬学的に許容される塩が脱塩されてフリー体となったものであってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上の混合物であってもよい。ロチゴチンの薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、前記酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、リノレン酸、フマル酸が挙げられる。これらの中でも、本発明に係る粘着剤層としては、ロチゴチンを遊離体の形態で含有していることが好ましい。

本発明において、前記粘着剤層中に含有されるロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量（ロチゴチンの含有量又はロチゴチンの薬学的に許容される塩の含有量、或いは、両者がいずれも含有されている場合にはその合計含有量、以下同じ）としては、ロチゴチン遊離体算で、前記粘着剤層の全質量に対して５〜１５質量％であることが好ましく、７〜１４質量％であることがより好ましく、７〜１２質量％であることがさらに好ましく、８〜１２質量％であることがさらにより好ましく、８〜１０質量％であることが特に好ましい。ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が前記下限未満であると、ロチゴチンの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶が析出したり、非晶質型が生じたり、粘着剤層の粘着力が低下しやすくなったりする傾向にある。

＜脂環族飽和炭化水素樹脂＞
本発明に係る粘着剤層は、脂環族飽和炭化水素樹脂をさらに含有する。本発明においては、前記粘着剤層が前記脂環族飽和炭化水素樹脂を下記の特定の脂肪族アルコールと組み合わせて含有することによって、特に高水準の皮膚透過性が達成される。前記脂環族飽和炭化水素樹脂は主に粘着基剤の粘着付与剤として機能することが知られているが、本発明に係る粘着剤層において前記脂環族飽和炭化水素樹脂に代えて他の粘着付与剤を含有させると、ロチゴチンの皮膚透過性が低下する傾向にある。

本発明に係る前記脂環族飽和炭化水素樹脂とは、脂環族飽和炭化水素モノマーの単独重合体又は共重合体である脂環族系水添石油樹脂のことをいう。前記脂環族飽和炭化水素樹脂としては、重量平均分子量が１，０００〜１，５００であることが好ましく、１，２００〜１，４００であることがより好ましい。本発明に係る脂環族飽和炭化水素樹脂としては、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記脂環族飽和炭化水素樹脂としては、より具体的には、アルコンＰ−７０、アルコンＰ−８５、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（以上、商品名、荒川化学工業株式会社製）が挙げられる。

本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量（前記脂環族飽和炭化水素樹脂が２種以上の組み合わせである場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して５〜８０質量％であることが好ましく、１０〜７０質量％であることがより好ましく、１０〜６０質量％であることがさらに好ましく、２０〜６０質量％であることがさらにより好ましく、２０〜５０質量％であることが特に好ましい。前記脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量が前記下限未満であると、粘着剤層の粘着力や皮膚への付着性が低下したりする傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ロチゴチンの経皮吸収性や粘着剤層の保形性が低下する傾向にある。ロチゴチンの経皮吸収性の観点では、前記脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量としては、１０〜５０質量％であることも好ましい。

＜脂肪族アルコール＞
本発明に係る粘着剤層は、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びミリスチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールをさらに含有する。なお、本発明において、脂肪族アルコールとは、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状の、１価又は２価以上の脂肪族アルコールのことをいう。ロチゴチン含有貼付剤においては、これら４種以外の脂肪族アルコールを用いても十分なロチゴチンの皮膚透過性が発揮されない傾向にあり、さらに、炭素数が６以下の脂肪族アルコールを用いた場合には、沸点が低くなるために製剤中における含有量を一定に保つことが困難となって経時安定性が低下する傾向にある。

本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記脂肪族アルコールの含有量（前記脂肪族アルコールが２種以上の組み合わせである場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して１〜１５質量％であることが好ましく、１〜１０質量％であることがより好ましく、２〜１０質量％であることがさらに好ましく、２〜７質量％であることがさらにより好ましく、３〜７質量％であることが特に好ましい。前記脂肪族アルコールの含有量が前記下限未満であると、ロチゴチンの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着基剤や他の成分との相溶性が低下する傾向にある。

また、本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量と前記脂肪族アルコールの含有量との質量比（脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量：脂肪族アルコールの含有量）としては、１７：１〜２：１であることが好ましく、１２：１〜３：１であることがより好ましく、１０：１〜５：１であることがさらに好ましい。前記脂肪族アルコールの含有量に対する前記脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量が前記下限未満であると、粘着剤層の粘着力や皮膚への付着性が低下したりする傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ロチゴチンの経皮吸収性が低下する傾向にある。ロチゴチンの経皮吸収性の観点では、前記質量比としては、１０：１〜２：１であることも好ましい。

＜粘着基剤＞
本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤を含有する。前記粘着基剤としては、特に限定されず、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、及びシリコーン系粘着基剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよいが、ゴム系粘着基剤を少なくとも含有することが好ましい。

（ゴム系粘着基剤）
前記ゴム系粘着基剤としては、スチレン系熱可塑性エラストマー、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリブテン等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよいが、これらの中でも、スチレン系熱可塑性エラストマーが特に好ましい。前記スチレン系熱可塑性エラストマーとは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すスチレン系エラストマーである。このうち、十分な粘着性付与及び経時安定性の観点からは、スチレン系ブロック共重合体が好ましい。

前記スチレン系ブロック共重合体としては、具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレン及びブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレン及びプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらの中でも、本発明に係るスチレン系熱可塑性エラストマーとしては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体であることがより好ましい。

前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、粘度平均分子量が３０，０００〜２，５００，０００であることが好ましく、１００，０００〜１，７００，０００であることがより好ましい。前記粘度平均分子量が前記下限値未満であると、貼付剤の製剤物性（特に粘着剤層の凝集力）が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると、粘着剤層中に含有される他の成分との相溶性が低下して貼付剤の製造が困難となる傾向にある。

本発明において、前記粘着剤層中に前記粘着基剤として前記スチレン系熱可塑性エラストマーが含有される場合、その含有量（前記スチレン系熱可塑性エラストマーが２種以上の組み合わせである場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜４０質量％であることがより好ましく、１０〜３０質量％であることがさらに好ましい。前記スチレン系熱可塑性エラストマーの含有量が前記下限未満であると、粘着剤層の凝集力や保形性等が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、粘着剤層の凝集力が過度に増加して、粘着剤層の粘着力が低下したり相溶性が低下したりする傾向にある。

また、前記ゴム系粘着基剤としては、粘着剤層の粘着性及び凝集力がより向上する傾向にある観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー（より好ましくはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）及びポリイソブチレンの組み合わせであることがより好ましく、前記スチレン系熱可塑性エラストマーとポリイソブチレンとの質量比（スチレン系熱可塑性エラストマーの質量：ＰＩＢの質量）が、１：２〜３０：１（さらに好ましくは１：１〜１０：１の範囲）であることがさらに好ましい。

本発明において、前記粘着剤層中に前記粘着基剤としてゴム系粘着基剤が含有される場合、その含有量（２種以上の組み合わせである場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して１〜６０質量％であることが好ましく、５〜５０質量％であることがより好ましく、１０〜４０質量％であることがさらに好ましい。

（アクリル系粘着基剤）
前記アクリル系粘着基剤としては、「医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）」に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ジアセトンアクリルアミド・メタクリル酸アセトアセトキシエチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有されるアクリル系高分子等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

（シリコーン系粘着基剤）
前記シリコーン系粘着基剤としては、ポリジメチルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルビニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＶＭＱと表されるポリマー等）、ポリメチルフェニルシロキサン（ＡＳＴＭＤ−１４１８による表示ではＰＶＭＱと表されるポリマー等）等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明において、前記粘着剤層中に前記粘着基剤として前記アクリル系粘着基剤及び／又はシリコーン系粘着基剤が含有される場合、その含有量（２種以上の組み合わせである場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）としては、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。

＜その他成分＞
本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、ロチゴチン及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物；前記脂環族飽和炭化水素樹脂以外の他の粘着付与剤；前記脂肪族アルコール以外の他の吸収促進剤；吸着剤、脱塩剤、可塑剤、溶解剤、充填剤、安定化剤、保存剤等の添加剤をさらに含有していてもよい。

（他の薬物）
前記ロチゴチン及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アンフェナク等）、解熱鎮痛薬（アセトアミノフェン等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジン等）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル等）、抗パーキンソン剤（ぺルゴリド、ロピニロール、ブロモクリプチン、セレギリン等）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール等）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン、セチリジン、アシタザノラスト等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン等）、神経障害性疼痛治療薬（プレガバリン等）、非麻薬性鎮痛薬（ブプレノルフィン、トラマドール、ペンタゾシン）、麻酔系鎮痛剤（モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、タムスロシン等）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン等）、ステロイドホルモン剤（エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン等）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム等）、抗痴呆薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン等）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート等）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート等）、乳がん予防薬（タモキシフェン等）、抗肥満薬（マジンドール、ジブトラミン等）、不眠症改善薬（メラトニン等）、抗リウマチ薬（アクタリット等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明において、これらの他の薬物が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。

（他の粘着付与剤）
前記脂環族飽和炭化水素樹脂以外の他の粘着付与剤としては、例えば、前記脂環族飽和炭化水素樹脂以外の石油系樹脂、テルペン系樹脂、ロジン系樹脂、フェノール系樹脂及びキシレン系樹脂が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記脂環族飽和炭化水素樹脂以外の石油系樹脂としては、例えば、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族炭化水素樹脂等）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂が挙げられ、より具体的には、エスコレッツ８０００（商品名、エッソ石油化学株式会社製）等が挙げられる。このような石油系樹脂としては、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記テルペン系樹脂としては、例えば、ピネン重合体（α−ピネン重合体、β−ピネン重合体等）、テルペン重合体、ジペンテン重合体、テルペン−フェノール重合体、芳香族変性テルペン重合体、ピネン−フェノール共重合体が挙げられ、より具体的には、ＹＳレジン（ＹＳレジンＰＸＮ（１１５０Ｎ、３００Ｎ）、ＹＳレジンＰＸ１０００、ＹＳレジンＴＯ１２５、ＹＳレジンＴＯ１０５等）、クリアロンＰ１０５、クリアロンＭ１１５、クリアロンＫ１００（以上、商品名、ヤスハラケミカル株式会社製）、タマノル９０１（商品名、荒川化学工業株式会社製）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記ロジン系樹脂としては、例えば、水素添加ロジングリセリンエステル、超淡色ロジン、超淡色ロジンエステル、酸変性超淡色ロジンが挙げられ、より具体的には、パインクリスタル（ＫＥ−３１１、ＰＥ−５９０、ＫＥ−３５９、ＫＥ−１００等）（商品名、荒川化学工業株式会社製）等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明において、これらの他の粘着付与剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。

（他の吸収促進剤（経皮吸収促進剤））
前記吸収促進剤としては、前記特定の脂肪族アルコール以外の、薬物の経皮吸収促進作用を有するものが挙げられ、例えば、前記特定の脂肪族アルコール以外の脂肪族アルコール、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、又は脂肪族アルコールエーテル；芳香族有機酸；芳香族アルコール；芳香族有機酸エステル又はエーテル；ＰＯＥ硬化ヒマシ油類；レシチン類；リン脂質；大豆油誘導体；トリアセチンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記特定の脂肪族アルコール以外の脂肪族アルコールとしては、例えば、イソプロパノール、ヘキシルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、リノレニルアルコール、ヘキシルデカノールが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記脂肪族アルコール以外の吸収促進剤としては、例えば、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、又は脂肪族アルコールエーテル；芳香族有機酸；芳香族アルコール；芳香族有機酸エステル又はエーテル；ＰＯＥ硬化ヒマシ油類；レシチン類；リン脂質；大豆油誘導体；トリアセチンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明において、これらの他の吸収促進剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。

（添加剤）
〔吸着剤〕
前記吸着剤としては、吸湿性を有する無機及び／又は有機の物質が挙げられ、より具体的には、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物；フュームドシリカ（アエロジル（登録商標）等）、含水シリカ等のケイ素化合物；酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物；乳酸、酢酸等の弱酸；デキストリン等の糖；ポリビニルピロリドン（非架橋ＰＶＰ）、架橋ポリビニルピロリドン（「クロスポビドン」、「架橋ＰＶＰ」ともいう）、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー及びブチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー等の高分子ポリマーが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

前記架橋ポリビニルピロリドンとしては、架橋されたＮ−ビニルピロリドン重合体が挙げられる。前記Ｎ−ビニルピロリドン重合体としては単独重合体であっても共重合体であってもよく、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンの単独重合体、Ｎ−ビニルピロリドンと多官能モノマーとの共重合体が挙げられる。これらの中でも、本発明に係る架橋ポリビニルピロリドンとしては、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマーであることが好ましい。前記架橋ポリビニルピロリドンとしては、コリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）；ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰジャパン株式会社製）等の市販のものを用いてもよい。

本発明において、これらの吸着剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。

また、本発明においては、前記粘着剤層に前記架橋ポリビニルピロリドンを含有させることにより（好ましくは、前記ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量との質量比（ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体換算含有量：架橋ポリビニルピロリドン含有量）で、１０：３〜１：３）、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩の結晶の析出を抑制することが可能となるが、ロチゴチンの特に優れた皮膚透過性の観点からは、前記架橋ポリビニルピロリドンを前記粘着剤層中に含有しないことが好ましく、その含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましく、８質量％以下（例えば、３〜８質量％）であることがより好ましい。

〔脱塩剤〕
前記脱塩剤は、主に塩基性薬物の全部又は一部を遊離体に変換することを目的として配合される。このような脱塩剤としては、特に限定はされないが、例えば、前記薬物として薬物の酸付加塩を配合して遊離体の薬物を含有する製剤を得る場合には、塩基性物質であることが好ましく、金属イオン含有脱塩剤、塩基性窒素原子含有脱塩剤であることがより好ましい。前記金属イオン含有脱塩剤としては、酢酸ナトリウム（無水酢酸ナトリウムを含む）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、本発明に係る粘着剤層としては、前記塩基性薬物及び前記脱塩剤に由来する化合物（例えば、塩酸ロチゴチンと酢酸ナトリウムとを組み合わせた場合には、塩酸ナトリウム）をさらに含有していてもよい。本発明において、これらの脱塩剤、並びに、塩基性薬物及び脱塩剤に由来する化合物が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが好ましい。

〔可塑剤〕
前記可塑剤は、主に前記粘着剤層の粘着物性、前記粘着剤層の製造における流動特性、前記薬物の経皮吸収特性等を調整することを目的として配合される。このような可塑剤としては、例えば、シリコーンオイル；パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記可塑剤としては、シリコーンオイル、流動パラフィン、及び液状ポリブテンからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。本発明において、これらの可塑剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、粘着剤層の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して４〜５０質量％であることが好ましく、５〜３０質量％であることがより好ましく、１０〜２０質量％であることがさらに好ましく、１５〜２０質量％であることがさらにより好ましい。ロチゴチンの経皮吸収性の観点では、前記可塑剤の含有量としては、１５〜５０質量％であることも好ましい。

〔溶解剤・充填剤〕
前記溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、界面活性剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記充填剤は主に前記粘着剤層の粘着力を調整することを目的として配合され、該充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

〔安定化剤〕
前記安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸又はその金属塩若しくはエステル（好ましくは、ナトリウム塩、パルミチン酸エステル）、イソアスコルビン酸又はその金属塩（好ましくは、ナトリウム塩）、エチレンジアミン四酢酸又はその金属塩（好ましくは、カルシウム二ナトリウム塩、四ナトリウム塩）、システイン、アセチルシステイン、２−メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、３−メルカプト−１，２−プロパンジオール、酢酸トコフェロール、チモール、大豆レシチン、ルチン、ジヒドロキシ安息香酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、クエルセチン、ヒドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩(好ましくは、ナトリウム塩)、メタ重亜硫酸金属塩（例えば、ナトリウム塩）、亜硫酸金属塩（好ましくは、ナトリウム塩）、チオ硫酸金属塩（好ましくは、ナトリウム塩）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記において、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。また、エステルとしては、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ミリスチン酸エステルなどが挙げられる。

本発明においては、前記粘着剤層に前記安定化剤をさらに含有させることにより、経時安定性がさらに向上する傾向にあるが、ロチゴチンの特に優れた皮膚透過性の観点からは、前記安定化剤（例えば、２−メルカプトベンズイミダゾール）を前記粘着剤層中に含有しないことが好ましく、その含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して３質量％以下であることが好ましく、２質量％以下であることがより好ましく、０．２５質量％以下（例えば、０．００５〜０．２５質量％）であることがさらに好ましい。

〔保存剤〕
前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸誘導体、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記の添加剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、２種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して４０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましい。

本発明に係る粘着剤層としては、特に制限されないが、単位面積（貼付面の面積）あたりの質量が２０〜２００ｇ／ｍ^２であることが好ましく、３０〜１００ｇ／ｍ^２であることがより好ましく、３０〜７０ｇ／ｍ^２であることがさらに好ましい。また、本発明に係る粘着剤層の貼付面の面積としては、治療の目的や適用対象に応じて適宜調整することができ、特に制限されないが、通常、０．５〜２００ｃｍ^２の範囲である。

本発明のロチゴチン含有貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することによって製造することができる。例えば、先ず、ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩、前記脂環族飽和炭化水素樹脂、前記特定の脂肪族アルコール、前記粘着基剤、及び必要に応じて溶媒や上記のその他成分を常法にしたがって練合し、均一な粘着剤層組成物を得る。前記ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩としてロチゴチン遊離体を用いる場合には、そのＩ型結晶であってもＩＩ型結晶であっても非晶質型であってもよく、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、及び非晶質型のうちの少なくとも２種以上の混合物であってもよい。また、前記ロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩としては、前記溶媒に溶解させたものを用いてもよい。前記溶媒としては、無水エタノール、トルエン、ヘプタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、及びこれらのうちの少なくとも２種以上の混合液等が挙げられる。

次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に所望の単位面積あたり質量となるように塗布した後、必要に応じて加温して前記溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成し、さらに必要に応じて所望の形状に裁断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。

また、本発明のロチゴチン含有貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記剥離ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記剥離ライナーの一方の面上に所望の単位面積あたり質量となるように塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、必要に応じて所望の形状に裁断することによって本発明の貼付剤を得てもよい。さらに、得られた貼付剤は、必要に応じて、保存用包装容器（例えば、アルミラミネート袋）に封入して包装体としてもよい。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、皮膚透過試験は、以下に示す方法により行った。

＜皮膚透過試験（インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験）＞
先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離して脂肪を除去した脂肪除去皮膚片の角質層側に１．０ｃｍ^２の正方形に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤を貼付して試験サンプルとした。これを真皮側がレセプター液に接するようにフロースルー型拡散セルにセットし、前記セルにレセプター溶液（リン酸緩衝生理食塩水）を満たした。次いで、レセプター溶液が３２℃に保温されるように、暖めた循環水を外周部に循環させながら約５ｍＬ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、２時間毎に２４時間までレセプター溶液を採取した。採取したレセプター溶液中のロチゴチン濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、それぞれ、次式：
ロチゴチン皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）＝{レセプター溶液中のロチゴチン濃度（μｇ／ｍＬ）×流量（ｍＬ）}／貼付剤面積（ｃｍ^２）
により、粘着剤層の単位面積あたりにおけるロチゴチン皮膚透過量を算出し、１時間あたりの皮膚透過量（皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ））を求めた。測定はそれぞれ２つの試験サンプルについて行い、各皮膚透過速度の２４時間内における最大値の平均値を最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）とした。

（実施例１）
先ず、ロチゴチン（遊離体）９．０質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１５．４質量部、ポリイソブチレン６．６質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ−１００、荒川化学工業株式会社製）４８．４質量部、流動パラフィン１７．６質量部、及びラウリルアルコール３質量部を、適量の溶媒（無水エタノール及びトルエン）に加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。次いで、得られた粘着剤層組成物を剥離ライナー（離型処理が施されたポリエチレンテレフタレート製フィルム）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して、単位面積あたり質量が５０ｇ／ｍ^２となるように粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に支持体層（ポリエチレンテレフタレート製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／剥離ライナーの順に積層された貼付剤を得た。

（実施例２〜４、比較例１〜１８）
粘着剤層組成物の組成を下記の表１又は表２に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。

実施例１〜４及び比較例１〜１８で得られた貼付剤について皮膚透過試験を実施した。結果を各実施例及び比較例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表１及び表２に示す。

表１及び表２に示すように、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、又はミリスチルアルコールを用いた本発明の貼付剤（実施例１〜４）では、優れたロチゴチンの皮膚透過性が達成され、特に、これらと炭素数が近い、又は炭素数が共通する他の脂肪族アルコール（例えば、比較例２〜４）を用いた場合と比べても、特に優れた皮膚透過性が達成されることが確認された。

（実施例５、比較例１９〜２０）
粘着剤層組成物の組成を下記の表３に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。表３中、テルペン系樹脂としては「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル株式会社製）」を、水素添加ロジンエステルとしては「ＫＥ−３１１（荒川化学工業株式会社製）」を、それぞれ用いた。

実施例５及び比較例１９〜２０で得られた貼付剤について皮膚透過試験を実施した。結果を各実施例及び比較例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表３に示す。

表３に示すように、オクチルドデカノール及び脂環族飽和炭化水素樹脂を用いた本発明の貼付剤（実施例５）では、優れたロチゴチンの皮膚透過性が達成され、吸着剤や安定化剤をさらに含有させても、十分な皮膚透過性が達成されることが確認された。他方、脂環族飽和炭化水素樹脂に代えて他の粘着付与剤であるテルペン系樹脂や水素添加ロジンエステルを用いた場合（比較例１９、２０）には、ロチゴチンの皮膚透過性が低下することが確認された。

（実施例６〜７）
粘着剤層組成物の組成を下記の表４に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。実施例６〜７で得られた貼付剤について皮膚透過試験を実施した。結果を各実施例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表４に示す。

表４に示すように、本発明に係る脂肪族アルコールの含有量が１０質量部や１５質量部であっても、本発明の貼付剤（実施例６〜７）では、優れたロチゴチンの皮膚透過性が達成されることが確認された。

（実施例８〜１０）
粘着剤層組成物の組成を下記の表５に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。実施例８〜１０で得られた貼付剤について皮膚透過試験を実施した。結果を各実施例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表５に示す。

表５に示すように、ロチゴチンの含有量が１１．３質量部や１３．５質量部であっても、本発明の貼付剤（実施例８〜１０）では、優れたロチゴチンの皮膚透過性が達成されることが確認された。

（実施例１１〜１５）
粘着剤層組成物の組成を下記の表６に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。実施例１１〜１５で得られた貼付剤について皮膚透過試験を実施した。結果を各実施例の粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）とあわせてそれぞれ表６に示す。また、表６には、上記の実施例８の結果もあわせて示す。

表６に示すように、脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量が１２．５質量部や６０質量部であっても、また、流動パラフィンの含有量が１１．６質量部や４７．５質量部であっても、本発明の貼付剤（実施例１１〜１４）では、優れたロチゴチンの皮膚透過性が達成されることが確認された。さらに、ポリイソブチレンを含有しなくとも、本発明の貼付剤（実施例１５）では、優れたロチゴチンの皮膚透過性が達成されることが確認された。

以上説明したように、本発明によれば、ロチゴチンの皮膚透過性に特に優れたロチゴチン含有貼付剤を提供することが可能となる。

Claims (8)

1. 支持体層及び粘着剤層を備え、前記粘着剤層がロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するロチゴチン含有貼付剤であり、
   前記粘着剤層が、脂環族飽和炭化水素樹脂と、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、及びミリスチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、をさらに含有する、ロチゴチン含有貼付剤。
2. 前記粘着剤層における前記脂肪族アルコールの含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して１〜１５質量％である、請求項１に記載のロチゴチン含有貼付剤。
3. 前記粘着剤層におけるロチゴチン及び／又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して５〜１５質量％である、請求項１又は２に記載のロチゴチン含有貼付剤。
4. 前記粘着剤層における前記脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して５〜８０質量％である、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン含有貼付剤。
5. 前記粘着剤層がスチレン系熱可塑性エラストマーをさらに含有する、請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン含有貼付剤。
6. 前記粘着剤層における前記スチレン系熱可塑性エラストマーの含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して５〜５０質量％である、請求項５に記載のロチゴチン含有貼付剤。
7. 前記粘着剤層が可塑剤をさらに含有する、請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン含有貼付剤。
8. 前記粘着剤層における前記可塑剤の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して４〜５０質量％である、請求項７に記載のロチゴチン含有貼付剤。