JP5856424B2 - ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、支持体、ロチゴチンとロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤とを含有する薬物含有層、および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付剤に関する。

ロチゴチン（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）は、Ｄ３／Ｄ２／Ｄ１ドーパミンレセプターアゴニストであり、パーキンソン病、レストレッグス症候群（ＲＬＳ）などに対して優れた効果を有する薬物である。これまでに、ロチゴチンを有効成分として含有する製剤が開発されている。例えば、ロチゴチンを含有する経皮吸収型貼付剤であるＮｅｕｐｒｏ（登録商標）が、欧州やその他の地域において市販されている。

上記以外にも、例えば、特許文献１には、基剤としてアクリレート系またはシリコーン系のポリマー接着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤が開示されている。特許文献２および特許文献３には、可溶化剤としてポリビニルピロリドン、基剤としてアクリレート系および／またはシリコーン系のポリマー接着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤が開示されている。また、特許文献３には、基剤としてアクリレート系および／またはシリコーン系のポリマー接着剤と、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤とを配合したロチゴチン含有経皮投与型貼付剤が開示されている。

しかしながら、基剤としてアクリレート系またはシリコーン系のポリマー以外の粘着剤、例えば、基剤としてゴム系粘着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤は開示されておらず、該ゴム系粘着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤の有効性、経皮吸収性などの有利な効果については、これまで全く開示されていない。

特表２００２−５０９８７８号公報 特表２００４−５３６０５４号公報 特表２０１０−５３２３９０号公報

本発明の課題は、ロチゴチンを含有する新規の経皮吸収型貼付剤を提供することであり、具体的には、基剤にゴム系粘着剤を配合したロチゴチンを含有する経皮吸収型貼付剤を提供することである。

上記課題を解決するために、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、基剤にゴム系粘着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤において、ロチゴチンの分解生成物が生成することを確認した。そこで、本発明者らは、該ロチゴチンの分解生成物を抑制したロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤を開発した。具体的には、支持体、ロチゴチンとゴム系粘着剤とを含有する薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付剤において、さらに薬物含有層にロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤を配合した経皮吸収型貼付剤とすることにより、本発明を完成させた。

本発明者らは、上記のロチゴチンの分解生成物が、ゴム系粘着剤を配合したロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤を一定期間保存したときに生成することを初めて確認した。そして、該ロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤として、所定の物質を組成物中に含有させることにより抑制し得ることを見出した。

ここで、本発明でいうロチゴチンの分解生成物とは、詳細は不明であるが、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤を一定期間保存したときに、ロチゴチンが薬物含有層中で変化した、ロチゴチン由来の物質のことである。ロチゴチンの分解生成物は、後述の試験例記載の分析条件にてロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤を分析したときに確認することができる。特に、該分析において、リテンションタイムが約１８分に検出される分解生成物（以下「分解生成物Ａ」という）の生成が顕著である。本発明は、ロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤を配合することにより、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤において分解生成物Ａの生成を抑制し、さらに分解生成物の総生成量を低減させることができた初めてのものである。

本発明のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤は、ゴム系粘着剤を配合した薬物含有層におけるロチゴチンの分解生成物の生成を抑制することを可能とした結果、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤を長時間にわたって保存することができ、ロチゴチンの薬理効果を有効に、かつ長期間利用することが可能になった。

本発明のロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤（以下、単に「生成抑制剤」という。）とは、ロチゴチンの分解生成物の生成を抑制する、又は生成するのを遅らせることができる化合物である。例えば、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤に該生成抑制剤を配合した場合において、一般的な抗酸化剤を配合したもの、あるいは該生成抑制剤無配合のものと比較して、分解生成物Ａの生成量の減少、又は生成の遅延をもたらす効果を有するものである。

また、本発明のロチゴチンの分解生成物Aの生成量としては、ロチゴチンの分解によるロチゴチン含量低下、さらには薬理効果や品質の低下等を考慮して、後述の試験例記載の分析条件で得られた各ピーク面積から下記計算式（１）で算出した値が１．１％以下であることが好ましく、さらに０．７％以下が特に好ましい。

A／X （１）

A：分解生成物Aのピーク面積
X：ロチゴチン、分解生成物Aおよびその他の分解生成物のピーク面積の合計

本発明の経皮吸収型貼付剤は、有効成分としてロチゴチンまたはその塩を用いることができる。ロチゴチンの塩は、特に限定されず、医薬上許容される塩であれば、無機塩であっても有機塩であっても使用することができ、例えば、ロチゴチン塩酸塩等が挙げられる。本発明では、ロチゴチンのフリー体を用いるのが好ましい。

本発明の経皮吸収型貼付剤におけるロチゴチンまたはその塩の含有量は、薬物含有層全体の質量に対し１〜４０％であり、５〜３０％が好ましく、７〜２０％がさらに好ましい。該含有量が１％未満では十分なロチゴチンの薬理効果が発揮されず、また、４０％を超えても、用量に相関したロチゴチンの薬理効果の増大は認められず、好ましくない。

本発明の経皮吸収型貼付剤は、基剤としてゴム系粘着剤を配合することを特徴とする。該ゴム系粘着剤は、他の非水系の粘着剤、例えば、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子等の粘着剤と比較して安価であり、製造時のコストや、物性および品質等のコントロール、すなわち製剤設計が容易である点で好ましい。

該ゴム系粘着剤のゴム成分の配合量は、本発明の経皮吸収型貼付剤の該薬物含有層全体の質量に対して、０．１〜９８％であり、０．１〜７０％が好ましく、０．１〜５０％がさらに好ましい。該ゴム成分の配合量が０．１％未満では、投錨性などの貼付剤の物理的特性が低下し、また、９８％を超えると貼付剤を人体に貼付する際に皮膚に対する良好な粘着力が得られず、好ましくない。

本発明の該ゴム系粘着剤のゴム成分は、例えば、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）[例えば、ＪＳＲクレイトンエラストマー（株）；クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ（商品名）、クレイトンＤ−１１６１ＪＰ（商品名）、シェル化学（株）；カリフレックスＴＲ−１１０７（商品名）、ＴＲ−１１１１（商品名）、ＴＲ−１１１２（商品名）、ＴＲ−１１１７（商品名）、日本合成ゴム（株）；ＪＳＲ５０００（商品名）、ＪＳＲ−５００２（商品名）、ＳＲ５１００（商品名）、日本ゼオン（株）；クインタック３５３０（商品名）、３５７０Ｃ（商品名）、３４２１（商品名）等]、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）[例えば、シェル化学（株）；カリフレックスＴＲ−１１０１等]、スチレン・ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）[例えば、新日本石油化学（株）；テトラックス３Ｔ（商品名）、ＢＡＳＦジャパン（株）；オパノールＢ１５０（商品名）等]、ポリブテン（ＰＢ）[例えば、新日本石油化学（株）；ＨＶ３００Ｆ（商品名）等]、ブチルゴム（ＩＩＲ）、天然ゴム（ＮＲ）およびイソプロピレンゴム（ＩＲ）[例えば、日本ゼオン（株）；ｎｉｐｏｌ ＩＲ２２００（商品名）等]が挙げられる。

本発明の経皮吸収型貼付剤の生成抑制剤は、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム等の亜硫酸塩、メルカプトベンズイミダゾールを単独で、あるいは組み合わせて使用することができる。その中でも、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、メルカプトベンズイミダゾールが好ましい。

本発明の経皮吸収型貼付剤における亜硫酸塩及び／又はメルカプトベンズイミダゾールの配合量は、該薬物含有層全体の質量に対し０．００５〜２．０％であり、０．０１〜２．０％が好ましい。該配合量が０．００５％未満では十分なロチゴチンの分解生成物、特に分解生成物Ａの生成抑制効果が得られず、また、２．０％を超えても、配合量に相関した生成抑制効果の向上は認められず、好ましくない。

本発明の経皮吸収型貼付剤の生成抑制剤は、さらに、貼付剤保存時における経時的なロチゴチンの結晶生成を抑制する効果を有することを特徴とする。例えば、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤に該生成抑制剤を配合した場合において、一般的な抗酸化剤を配合したもの、あるいは該生成抑制剤無配合のものと比較して、前記薬物含有層からの経時的なロチゴチン又はその塩の結晶生成を抑制する又は生成の遅延をもたらす効果を有するもの（すなわちロチゴチン結晶生成抑制剤）である。

本発明のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤は、必要に応じて、可塑剤、架橋剤、着色剤、紫外線吸収剤、粘着付与剤、抗酸化剤、経皮吸収促進剤などの追加の成分を配合してもよい。

可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイルなどの石油系オイル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油などの植物系オイル、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピロリドン類、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０（登録商標）、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。

架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が挙げられる。

着色剤としては、インジゴカルミン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、感光素２０１号、クマザサエキス、黒酸化鉄、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、アマランス、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィリンナトリウム、ハダカムギ緑葉エキス末、Ｄ−ボルネオール、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチルロザニリン塩化物、メチレンブルー、リン酸マンガンアンモニウム、ローズ油等が挙げられる。

紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸などのアミノ酸系化合物、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン系化合物、シノキサート、ｐ−メトキシ桂皮酸ジエタノールアミンなどの桂皮酸誘導体、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３,３′−ジフェニルアクリレートなどのシアノアクリレート誘導体、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸プロピルなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸メンチルエステルなどのアントラニル酸誘導体、フェニルサリシレート、ｐ−オクチルフェニルサリシレートなどのサリチル酸誘導体、７−エチルアミノ−４−メチルクマリン、７,８−ジヒドロキシクマリンなどのクマリン誘導体等が挙げられる。

粘着付与剤としては、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステルなどのロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂環族炭化水素樹脂、テルペン樹脂、脂肪族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、マレイン酸レジン、カルナウバロウ、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、キトサン、グリセリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸、酢酸ベンジル、タルク、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール等が挙げられる。

抗酸化剤としては、ヒンダードフェノール系化合物[例えば、３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシルエステル、テトラキス〔メチレン−３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕メタン、トリス３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、４，４´−ブチリデンビス（３−メチル−６−第３級ブチルフェノール）、トリエチレングリコールビス〔３−（３−第３級ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオネ−ト〕、ペンタエリスリチル・テトラキス〔３−(３，５−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート〕＜イルガノックス１０１０（商品名）＞、３，９−ビス｛２−〔３−（３−第３級ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオニルオキシ〕−１，１−ジメチルエチル｝−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ[５，５]ウンデカン等]、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、１,３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、モノチオグリセリン等が挙げられる。

経皮吸収促進剤としては、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアルカノールアミン、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキサデシルなどの脂肪酸またはそのエステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのアルコールまたはそのエステル類もしくはそのエーテル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類、ヒマシ油または硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド、ピロリドン類、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン類、メントール、カンフル、リモネンなどのテルペン類が挙げられる。

本発明の経皮吸収型貼付剤における支持体は、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を使用する。該支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートなど）、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布および不織布などが挙げられる。

本発明の経皮吸収型貼付剤における剥離ライナーは、薬物不透過性の剥離ライナーを使用する。該剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものなどが挙げられる。なかでも、有効成分の透過がなく、加工性や低コストなどの点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムが特に好ましい。さらに、該剥離ライナーは、複数の材料を貼り合わせたラミネートフィルム等が挙げられる。

本発明の経皮吸収型貼付剤の製造方法は、特に制限はなく、公知の製造方法に従って製造することができる。該製造方法としては、例えば、有効成分および粘着剤等を酢酸エチル、ヘキサン、トルエンまたはその混合溶媒の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付剤を得る方法や、有効成分および粘着剤等を加熱溶融させ、この溶融物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付剤を得る方法などが挙げられる。

以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。

実施例１
表１に記載の配合比に従って、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体〔クレイトンエラストマー（株）；クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ（商品名）〕、水素添加ロジングリセリンエステル〔荒川化学工業（株）；エステルガムＫＥ-311（商品名）〕および流動パラフィン〔ハイコールＭ３５２（商品名）〕をトルエン中で攪拌混合する。該混合物に、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。該溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが１００μmになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延する。展延後、溶媒を留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して、実施例１の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例２
表１に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液の代わりにメルカプトベンズイミダゾールのメタノール溶液を用いたことを除き、実施例１と同様の製造方法で実施例２の経皮吸収型貼付剤を得た。

比較例１
表１に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を配合しないことを除き、実施例１と同様の製造方法で比較例１の経皮吸収型貼付剤を得た。

比較例２
表１に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液の代わりにL−アスコルビン酸パルミチン酸エステルのメタノール溶液を用いたことを除き、実施例１と同様の製造方法で比較例２の経皮吸収型貼付剤を得た。

比較例３
表１に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液の代わりにトコフェロールのトルエン溶液を用いたことを除き、実施例１と同様の製造方法で比較例３の経皮吸収型貼付剤を得た。

比較例４
表１に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液の代わりにジブチルヒドロキシトルエンのトルエン溶液を用いたことを除き、実施例１と同様の製造方法で比較例４の経皮吸収型貼付剤を得た。

比較例５
表１に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液の代わりにイルガノックス１０１０（商品名）のトルエン溶液を用いたことを除き、実施例１と同様の製造方法で比較例５の経皮吸収型貼付剤を得た。

比較例６
表１に記載の配合比に従って、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体〔クレイトンエラストマー（株）；クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ（商品名）〕、水素添加ロジングリセリンエステル〔荒川化学工業（株）；エステルガムＫＥ-311（商品名）〕および流動パラフィン〔ハイコールＭ３５２（商品名）〕をトルエン中で攪拌混合した後、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液、L−アスコルビン酸パルミチン酸エステルのメタノ−ル溶液およびトコフェロ−ルのトルエン溶液を混合したロチゴチン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが１００μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせた。

試験例１
実施例１〜２および比較例１〜６の各試験物質について、分解生成物Ａおよびその他のロチゴチン分解生成物の生成量を測定した。なお、分解生成物Ａは、以下の分析条件にて測定した場合に、リテンションタイムが約１８分に検出される分解生成物を示す。
５ cm^２に裁断した各試験物質を１枚ずつアルミ包材にて包装し、室温で２ヶ月間保存した。
保存後、各試験物質の剥離シートを剥がし、５０
ｍＬの遠心沈殿管に取り、テトラヒドロフラン５ ｍＬを加え、２０分間振とうし、膏体を完全に溶解させた。この液にメタノール／リン酸（２００:１，ｖ／ｖ）５ ｍＬを加え、２０分間振とうし、完全に粘着基剤成分を凝集、沈殿させた。この上澄液を、高速液体クロマトグラフィーで定量した。
高速液体クロマトグラフィーの操作は、カラムがXＢridgeTM C１８（５μm，３.０mm×１０cm；日本ウォーターズ株式会社製）、検出波長が２７０ nm、移動相が水／トリフルオロ酢酸（５０００:１，ｖ／ｖ）（移動相Ａ）および液体クロマトグラフィー用メタノール（移動相Ｂ）、移動相の送液は移動相Ａおよび移動相Ｂを任意の条件で混合させ濃度勾配制御させて行った。
該方法により、各試験物質の分解生成物Ａの生成量および分解生成物の総量を測定した。その結果を表２に示す。

比較例１〜６では、分解生成物Ａが１．１９〜１．４７％生成した。一方、実施例1では、分解生成物Ａおよびその他の分解生成物はほとんど生成せず、また、実施例２では、０．３９％の分解生成物Ａが生成した。本結果から、生成抑制剤としてピロ亜硫酸ナトリウムおよびメルカプトベンズイミダゾールを配合した本発明の貼付剤では、分解生成物Ａの生成量が顕著に減少することが明らかとなった。

実施例３
表３に記載の配合比に従って、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体〔クレイトンエラストマー（株）；クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ（商品名）〕、水素添加ロジングリセリンエステル〔荒川化学工業（株）；エステルガムＫＥ-311（商品名）〕および流動パラフィン〔ハイコールＭ３５２（商品名）〕をトルエン中で攪拌混合する。該混合物に、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが５０μmになるように剥離フィルムに展延する。展延後、溶媒を留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して、実施例３の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例４
表３に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例３と同様の製造方法で実施例４の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例５
表３に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例３と同様の製造方法で実施例５の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例６
表３に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例３と同様の製造方法で実施例６の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例７
表３に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液の代わりにメルカプトベンズイミダゾールのメタノール溶液を用いたことを除き、実施例３と同様の製造方法で実施例７の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例８
表３に記載の配合比に従って、メルカプトベンズイミダゾールの配合量を変更したことを除き、実施例７と同様の製造方法で実施例８の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例９
表３に記載の配合比に従って、メルカプトベンズイミダゾールの配合量を変更したことを除き、実施例７と同様の製造方法で実施例９の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１０
表３に記載の配合比に従って、メルカプトベンズイミダゾールの配合量を変更したことを除き、実施例７と同様の製造方法で実施例１０の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１１
表３に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの代わりに亜硫酸水素ナトリウムを用いたことを除き、実施例３と同様の製造方法で実施例１１の経皮吸収型貼付剤を得た。

比較例７
表３に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を除き、実施例３と同様の製造方法で比較例７の経皮吸収型貼付剤を得た。

試験例２
実施例３〜１３および比較例７の各試験物質について、４０℃で３０日間又は６０日間保存し、試験例１と同様の測定法で、分解生成物Ａの生成量および分解生成物の総生成量を測定した。その結果を表４に示す。

生成抑制剤を配合しない比較例７の分解生成物Aの生成量は、１．４２％〜２．９６％であった。一方、生成抑制剤としてピロ亜硫酸ナトリウムを０.０１〜０.１５％配合した実施例３〜６の分解生成物Aの生成量は、０．００％〜０．６９％であった。また、同じくメルカプトベンズイミダゾールを０.０１〜０.６％配合した実施例７〜１０の分解生成物Aの生成量は、０．００〜０．５７％であった。さらに、同じく亜硫酸水素ナトリウムを配合した実施例１１の分解生成物Aの生成量は０．００％であった。本結果から、生成抑制剤としてピロ亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩あるいはメルカプトベンズイミダゾールを０．０１％以上配合した本発明の貼付剤では、分解生成物Ａの生成量が顕著に減少することが明らかとなった。

試験例３
実施例３、６、７、１１および比較例１〜６にて得られた各試験物質について、ロチゴチンの結晶生成の状態を評価した。なお、評価方法は以下の通りである。
まず、幅１０ cmの間隔で裁断した各試験物質をペットニウム包材にて包装し、室温で１ヶ月間又は４ヶ月間保存し、保存後のロチゴチンの結晶生成状態を目視と顕微鏡にて観察した。観察したときに、ロチゴチンの結晶生成が無い場合を○、ロチゴチンの結晶生成が有る場合を×として評価した。その結果を表５にまとめた。

比較例１〜６では、保存4ヶ月後において、ロチゴチンの結晶生成が観察された。一方、生成抑制剤としてピロ亜硫酸ナトリウム、メルカプトベンズイミダゾールまたは亜硫酸水素ナトリウムを配合した実施例３、６、７、１１では、ロチゴチンの結晶生成は観察されなかった。本結果から、ピロ亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩およびメルカプトベンズイミダゾールを配合した本発明の貼付剤では、貼付剤保存中におけるロチゴチンの結晶生成がほとんどなく、ロチゴチンを溶解状態で膏体層中に含有することが示唆された。

実施例１２
表６に記載の配合比に従って、亜硫酸水素ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例１１と同様の製造方法で実施例１２の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１３
表６に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例３と同様の製造方法で実施例１３の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１４
表６に記載の配合比に従って、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体〔シェル化学（株）；カリフレックスＴＲ−１１０７（商品名）〕、水素添加ロジングリセリンエステル〔荒川化学工業（株）；エステルガムＫＥ-311（商品名）〕および流動パラフィン〔ハイコールＭ３５２（商品名）〕をトルエン中で攪拌混合する。該混合物に、ロチゴチンのトルエン溶液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。該溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが５０μmになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延する。展延後、溶媒を留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して、実施例１４の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１５
表６に記載の配合比に従って、亜硫酸水素ナトリウムの代わりにピロ亜硫酸ナトリウムを用いたことを除き、実施例１４と同様の製造方法で実施例１５の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１６
表６に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例１５と同様の製造方法で実施例１６の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１７
表６に記載の配合比に従って、亜硫酸水素ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例１４と同様の製造方法で実施例１７の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１８
表６に記載の配合比に従って、ポリイソブチレン〔新日本石油化学（株）；テトラックス３Ｔ（商品名）〕、水素添加ロジングリセリンエステル〔荒川化学工業（株）；エステルガムＫＥ-311（商品名）〕および流動パラフィン〔ハイコールＭ３５２（商品名）〕をトルエン中で攪拌混合する。該混合物に、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。該溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが５０μmになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延する。展延後、溶媒を留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して、実施例１８の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例１９
表６に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例１８と同様の製造方法で実施例１９の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例２０
表６に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの代わりに亜硫酸水素ナトリウムを用いたことを除き、実施例１８と同様の製造方法で実施例２０の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例２１
表６に記載の配合比に従って、イソプロピレンゴム〔日本ゼオン（株）；ｎｉｐｏｌ
ＩＲ２２００（商品名）〕、水素添加ロジングリセリンエステル〔荒川化学工業（株）；エステルガムＫＥ-311（商品名）〕および流動パラフィン〔ハイコールＭ３５２（商品名）〕をトルエン中で攪拌混合する。該混合物に、ロチゴチンのトルエン溶液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。該溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが５０μmになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延する。展延後、溶媒を留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断して、実施例２１の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例２２
表６に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例２１と同様の製造方法で実施例２２の経皮吸収型貼付剤を得た。

実施例２３
表６に記載の配合比に従って、ピロ亜硫酸ナトリウムの配合量を変更したことを除き、実施例２１と同様の製造方法で実施例２３の経皮吸収型貼付剤を得た。

本発明のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤は、薬物含有層におけるロチゴチン又はその塩の分解生成物の生成を抑制するものである。また、本発明のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤は、特殊な技術等を利用することなく、容易にロチゴチン又はその塩の薬物含有層からの結晶生成を抑制するものである。すなわち、本発明により、長期間にわたって保存可能で、ロチゴチンの薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能な経皮吸収型貼付剤を提供することが可能になる。

Claims (15)

1. 支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなるロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤において、前記薬物含有層が、
   （１）ゴム系粘着剤、
   （２）ロチゴチン又はその塩、
   並びに（３）ロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤、
   を含有し、前記ロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤が、メルカプトベンズイミダゾール、亜硫酸塩から選ばれる一種以上であり、その含有量が、前記薬物含有層全体の質量に対して０．０１〜２．０質量％である経皮吸収型貼付剤。
2. 前記ゴム系粘着剤のゴム成分が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンおよびイソプロピレンゴムからなる群より選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
3. 前記亜硫酸塩が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸カリウムから選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１または２に記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
4. 前記亜硫酸塩が、亜硫酸水素ナトリウムおよびピロ亜硫酸ナトリウムから選ばれる一種以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
5. 前記ロチゴチン又はその塩の含有量が、前記薬物含有層全体の質量に対して１〜４０質量％である、請求項１〜４のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
6. 前記ロチゴチン又はその塩の含有量が、前記薬物含有層全体の質量に対して５〜３０質量％である、請求項１〜４のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
7. 前記ロチゴチン又はその塩の含有量が、前記薬物含有層全体の質量に対して７〜２０質量％である、請求項１〜４のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
8. ロチゴチンの分解生成物Aの生成量が１．１質量％以下である、請求項１〜７のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
9. ロチゴチンの分解生成物Aの生成量が０．７質量％以下である、請求項１〜７のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
10. 前記ロチゴチンの分解生成物の生成抑制剤が、前記薬物含有層からのロチゴチン又はその塩の結晶生成を抑制するものであることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
11. ロチゴチン又はその塩の結晶を含まない、請求項１〜１０のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
12. 前記ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤において、前記薬物含有層にさらに粘着付与剤を含有する、請求項１〜１１のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
13. 前記粘着付与剤が水素添加ロジングリセリンエステルである、請求項１２に記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
14. 前記ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤において、前記薬物含有層にさらに可塑剤を含有する、請求項１〜１３のいずれかに記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。
15. 前記可塑剤が流動パラフィンである、請求項１４に記載のロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤。