JP5581080B2 - 外用貼付剤 - Google Patents
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Description
これまで、経口剤では服用後における胃腸、腎障害等の副作用の発現が報告されており、患者が服用する際には慎重を期す必要があった。そこで、副作用軽減の目的でロキソプロフェンに対する外用製剤の研究開発が積極的に進められ、数多くのシップ剤やテープ剤の製品開発がなされている。
先行技術としては、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、クロタミトン及びロキソプロフェンナトリウムを含有する消炎鎮痛貼付剤(特許文献1参照)やロキソプロフェン又はその医学的に許容できる塩を有効成分とする消炎鎮痛外用製剤として貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤又はエアゾール剤が開示(特許文献2参照)されている。
特許文献2ではpH調節剤として脂肪族ヒドロキシ酸である酒石酸やクエン酸が使用できる旨の記載があるが、脂肪族ヒドロキシ酸と高級脂肪酸を併用して用いる具体的な記載はない。また、ロキソプロフェン又はその薬理学的に許容できる塩と分子内に水酸基を有する補助成分である乳酸、酒石酸及びクエン酸から選ばれるオキシ酸(ヒドロキシ酸)とピロリドン化合物を含有する外用医薬組成物(特許文献3参照)が知られているが、オキシ酸(ヒドロキシ酸)と高級脂肪酸を併用した記載はない。また、ロキソプロフェンナトリウム、ゴム系エラストマー、テルペン系樹脂及び/又は水添ロジンエステルを含有し、更に、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、イソステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸、安息香酸及びサリチル酸から選ばれた有機酸を含んでなる外用貼付剤(特許文献4参照)が知られている。しかし、特許文献4では脂肪族ヒドロキシ酸である乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸と高級であるイソステアリン酸、オレイン酸との併用については何ら具体的な記載はなく、脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくない旨記載されている。更にロキソプロフェンのアルカリ金属塩をそれ自身より強酸性の無機酸であるリン酸と併用してなる非水系経皮吸収製剤(特許文献5参照)が知られている。なお、ロキソプロフェンナトリウムを含有する外用貼付剤は保存中に数種類の分解物を生じることが報告されている(非特許文献1参照)。
上述したpH調節剤(特許文献2〜4参照)等を含有させ、粘着基剤中のpHをロキソプロフェンのカルボン酸基の酸解離定数pKaを約4.2以下にすることで、ロキソプロフェンのアルカリ付加塩は粘着基剤中で非解離型のロキソプロフェンとなり、経皮吸収性が改善されることが知られている。
しかしながら、使用するpH調節剤の種類や配合量によっては、ロキソプロフェン又はその付加塩の経皮吸収性が不十分で、満足できる消炎鎮痛作用が得られなかったり、粘着基剤中におけるロキソプロフェン又はその付加塩の安定性が損なわれるという課題があった。先行技術(特許文献4参照)においては、粘着付与剤に脂環族飽和炭化水素樹脂を使用すると酸性薬物又はアルカリ付加塩の経時的な含量低下を発生するため好ましくないとして否定的な見解が示されている。
また、ロキソプロフェンナトリウムを含有する外用貼付剤は苛酷条件(80℃3週保存)において、数種類の分解物を生じることが報告されている(非特許文献1参照)。
本発明の請求項1に記載の外用貼付剤は、ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を0.3〜8質量%と、熱可塑性弾性体としてスチレン―イソプレン―スチレンブロック共重合体を10〜35質量%とポリイソブチレンを3〜15質量%と、粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂を10〜38質量%と、可塑剤として流動パラフィンを23〜50質量%と、を含有してなる粘着基剤中にリンゴ酸又はクエン酸から選ばれる少なくとも1種又は2種の脂肪族ヒドロキシ酸(α)を0.5〜2質量%と、高級脂肪酸であるイソステアリン酸(β)を0.5〜3質量%と、を含有し、かつ、(α)と(β)の配合比が質量比で(α:β)=0.7:3.0〜1.2:0.5である構成を有している。
この構成により、以下の効果が得られる。
(1)脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して用いることにより、ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩を粘着基剤に均一に溶解分散することができる。
(2)脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して用いることにより、ロキソプロフェンの良好な経皮吸収性を有する。
(3)ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の良好な経時的安定性を有する。
(4)ロキソプロフェンの良好な経皮吸収性を有する。
(5)皮膚刺激性が見られず、高い皮膚安全性を有する。
(6)脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の割合にて併用することにより、ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の優れた経時的安定性を有する。
(7)脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の割合にて併用することにより、ロキソプロフェンの優れた経皮吸収性を有する。
(1)脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して用いることにより、ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩を粘着基剤に均一に溶解分散することができる。
(2)脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を併用して用いることにより、ロキソプロフェンの良好な経皮吸収性を有する。
(3)ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の良好な経時的安定性を有する。
(4)ロキソプロフェンの良好な経皮吸収性を有する。
(5)皮膚刺激性が見られず、高い皮膚安全性を有する。
(6)脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の割合にて併用することにより、ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の優れた経時的安定性を有する。
(7)脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸を特定の割合にて併用することにより、ロキソプロフェンの優れた経皮吸収性を有する。
(8)ロキソプロフェン又はアルカリ付加塩の粘着基剤への優れた溶解性を有する。
(9)累積で貼付した際でも皮膚刺激性が見られず、極めて高い皮膚安全性を有する。
薬効成分は非ステロイド性抗炎症剤として公知である消炎鎮痛作用を有するロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩である。アルカリ付加塩としては医学的に許容されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩を意味する。薬効成分として使用する場合は実質的にロキソプロフェンのアルカリ付加塩であり、より具体的にはロキソプロフェンナトリウム水和物(以下、ロキソプロフェンナトリウムと略記する)が好適である。ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の含有量は0.3〜8質量%、好ましくは0.5〜6質量%の範囲において配合処方される。ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩の含量が0.5質量%未満では、薬効成分の経皮吸収性が少なく十分な消炎鎮痛作用が得られ難くなる傾向があり、0.3質量%未満ではほとんど期待できない。また、6質量%を超えるにつれ、薬効成分の粘着基剤中における溶解が困難となる傾向があり、8質量%を越えるとそれらが著しいので好ましくない。
脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸はそれぞれ単独ではなく併用して用いることにより本発明の効果を発現できる。脂肪族ヒドロキシ酸としてはリンゴ酸、クエン酸が挙げられる。また、これらの脂肪族ヒドロキシ酸はD体、L体、DL体の光学異性体を含むものである。これらの脂肪族ヒドロキシ酸の配合量としては0.5〜2質量%の範囲において配合処方される。脂肪族ヒドロキシ酸が0.5質量%より少なくなるにつれ、薬効成分の粘着基剤中での溶解性及び粘着基剤からの経皮吸収性が十分でなくなる傾向にあり好ましくない。また、2質量%を超えるにつれ、薬効成分の安定性が低下し易くなる傾向にあり好ましくない。
これらの高級脂肪酸の配合量としては0.5〜3質量%の範囲において配合処方される。高級脂肪酸の配合量が0.5質量%より少なくなるにつれ、薬効成分の粘着基剤中での溶解性及び粘着基剤からの経皮吸収性が十分でなくなる傾向にあり好ましくない。また、3質量%を越えるにつれ、薬効成分の安定性が低下し易くなる傾向にあり好ましくない。
脂肪族ヒドロキシ酸(α)及び高級脂肪酸(β)である両者の配合比(質量比)(α:β)は、0.7:3.0乃至1.2:0.5の配合比率に特定することが望ましい。
なお、脂肪族ヒドロキシ酸及び高級脂肪酸をある特定割合にて併用することにより貼付基剤の安定性は勿論、粘着基剤中における薬効成分の安定化及び薬効成分の分解の抑制効果を有する。しかも薬効成分の経皮吸収性に優れ、かつ皮膚刺激性の緩和が図られるものである。上述した配合割合に関する処方については先行技術の存在は勿論、研究報告された事実もなく、また、薬効成分の分解物生成の抑制効果について報告された例はなく、薬効成分の安定化剤としても有用である。特に、リンゴ酸とイソステアリン酸の組み合わせについては本発明者らの鋭意なる研究を積み重ねた結果、初めて見出された知見である。
粘着基剤は、主に熱可塑性弾性体、粘着付与剤、可塑剤を含有し、必要に応じて薬物を含有するものである。粘着基剤中における熱可塑性弾性体の配合割合としては13〜50質量%の範囲内で適宜処方され、凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンをブレンドして使用するのが望ましい。
上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量については、好ましくは10〜35質量%であり、より好ましくは15〜25質量%である。この配合量が上記15質量%より少なくなるにつれ、粘着剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、10質量%未満ではその傾向が著しく好ましくない。他方、上記25質量%を超えると粘着剤の凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にあり、35質量%を超えるとその傾向が著しいので好ましくない。
上記ポリイソブチレンの配合量は、好ましくは3〜15質量%であり、より好ましくは5〜10質量%である。この配合量が上記5質量%より少なくなるにつれ、貼付剤の粘着力が低下する傾向にあり、他方、10質量%を超えるにつれ長期保存時の粘着剤の保型性が低下する傾向にある。
石油系樹脂としては、脂肪族系炭化水素樹脂、脂環族系飽和炭化水素樹脂が挙げられ、中でも粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系飽和炭化水素樹脂が好ましい。
脂環族系飽和炭化水素樹脂としては、具体的にはアルコンP−70、アルコンP−90、アルコンP−100、アルコンP−115、アルコンP−125(商品名、荒川化学工業(株))等が挙げられ、1種又は2種以上を組合せて使用することができる。
このような可塑剤は2種以上混合して用いても良く、貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮し、好ましくは23〜50質量%、より好ましくは25〜47質量%、特に好ましくは30〜45質量%の範囲内で使用するのが好ましい。
また、上記皮膚透過促進剤は、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、10質量%以下の範囲内で適宜配合される。
ポリエチレングリコールの平均分子量は1000〜25000が好ましく、7000〜25000が特に好ましい。このようなポリエチレングリコールとしては、マクロゴール1000(商品名、三洋化成工業(株))、マクロゴール1500(商品名、三洋化成工業(株))、マクロゴール1540(商品名、三洋化成工業(株))、マクロゴール4000(商品名、三洋化成工業(株))、マクロゴール6000(商品名、三洋化成工業(株))、マクロゴール20000(商品名、三洋化成工業(株))等が挙げられる。ポリエチレングリコールの平均分子量が1000未満の場合、ポリエチレングリコールと薬効成分が反応してエステル体が生成し、経時的に薬物の含量が低下する傾向にある。
このような溶解剤は2種以上混合して使用しても良く、溶解剤の配合量は、充分な経皮吸収性、貼付剤としての充分な凝集力の維持及び薬効成分の安定性を考慮し、好ましくは10質量%以下、より好ましくは5質量%以下、特に好ましくは2質量%以下の範囲内で適宜配合される。
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール等が好ましい。
紫外線吸収剤としては、p−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体等の公知の化合物が好ましい。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、粘着剤全量に対して2質量%以下の範囲内で適宜配合される。
支持体としては、薬効成分の放出に影響しないものが望ましく、厚さは50〜1000μmが好ましい。支持体の材質としては、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、紙、織布又は不織布あるいはこれらの積層体等が挙げられる。また、物性としては、伸縮性又は非伸縮性の支持体が挙げられるが、皮膚への追従性の点においては伸縮性の支持体が好ましい。
また、ウイルス等の分解能を有する光触媒を使用した特殊加工の支持体も使用できる。
粘着剤層を覆う剥離フィルムは、シリコン処理を施した剥離紙、セロファン又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂フィルムが挙げられ、その厚さは25〜100μmが好ましい。
先ず、上記粘着剤層を構成する諸成分(薬効成分以外)をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性ガス雰囲気下あるいは減圧下で加熱混合し、次に薬効成分等を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。また、上記諸成分及び薬効成分をそれぞれ所定の割合となるように有機溶剤(ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等)に添加し、撹拌して混合し均一な溶解物を得てもよい。
次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離フィルムで覆った後に所望の形状に切断する。一旦この溶解物を剥離フィルム上に展延し、更に支持体を被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。
また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離フィルムで覆う。剥離フィルムに展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写しても良い。
なお、前記製造方法における各基剤成分、薬効成分、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたものであり、外用貼付剤の製造方法はこの配合順序に特に限定されるものではない。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 9.0
(商品名:オパノールB80、BASF)
(4)流動パラフィン 33.3
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 28.0
(商品名:アルコンP−100、荒川化学工業)
(6)リンゴ酸 0.7
(商品名:DL−リンゴ酸、和光純薬工業)
(7)イソステアリン酸 3.0
(商品名:イソステアリン酸EX、高級アルコール工業)
(8)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(実施例1)の外用貼付剤を作成した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 21.0
(商品名:クレイトンD−1107CP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 7.0
(商品名:オパノールB50SF、BASF)
(4)流動パラフィン 32.0
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 30.5
(商品名:アルコンP−90、荒川化学工業)
(6)クエン酸 1.0
(商品名:くえん酸一水和物、和光純薬工業)
(7)イソステアリン酸 0.5
(商品名:イソステアリン酸EX、高級アルコール工業)
(8)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クエン酸、イソステアリン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(実施例2)の外用貼付剤を作成した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 6.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 7.0
(商品名:オパノールB50SF、BASF)
(4)流動パラフィン 32.5
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 30.0
(商品名:アルコンP−90、荒川化学工業)
(6)リンゴ酸 1.5
(商品名:DL−リンゴ酸、和光純薬工業)
(7)イソステアリン酸 2.0
(商品名:イソステアリン酸EX、高級アルコール工業)
(8)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(実施例3)の外用貼付剤を作成した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 22.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 7.0
(商品名:オパノールB50SF、BASF)
(4)流動パラフィン 39.0
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 16.0
(商品名:アルコンP−90、荒川化学工業)
(6)水素添加ロジングリセリンエステル 5.0
(商品名:KE−311、荒川化学工業)
(7)クエン酸 0.8
(商品名:くえん酸一水和物、和光純薬工業)
(8)イソステアリン酸 2.2
(商品名:イソステアリン酸EX、高級アルコール工業)
(9)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂及び水素添加ロジングリセリンエステルを加熱撹拌して混合した後、クエン酸、イソステアリン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(実施例4)の外用貼付剤を作成した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 20.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 10.0
(商品名:オパノールB50SF、BASF)
(4)流動パラフィン 38.3
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 16.0
(商品名:アルコンP−90、荒川化学工業)
(6)水素添加ロジングリセリンエステル 5.0
(商品名:KE−311、荒川化学工業)
(7)ポリエチレングリコール 1.0
(商品名:マクロゴール6000、三洋化成工業)
(8)リンゴ酸 1.2
(商品名:DL−リンゴ酸、和光純薬工業)
(9)イソステアリン酸 0.5
(商品名:イソステアリン酸EX、高級アルコール工業)
(10)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン、脂環族飽和炭化水素樹脂及び水素添加ロジングリセリンエステルを加熱撹拌して混合した後、マクロゴール6000、リンゴ酸、イソステアリン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(実施例5)の外用貼付剤を作成した。
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 9.0
(商品名:オパノールB80、BASF)
(4)流動パラフィン 36.1
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 28.5
(商品名:アルコンP−100、荒川化学工業)
(6)リンゴ酸 0.4
(商品名:DL−リンゴ酸、和光純薬工業)
(7)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(比較例1)の外用貼付剤を作成した。
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 9.0
(商品名:オパノールB80、BASF)
(4)流動パラフィン 36.1
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 27.0
(商品名:アルコンP−100、荒川化学工業)
(6)クロタミトン 1.0
(商品名:クロタミトン、日本テルペン化学)
(7)リンゴ酸 0.9
(商品名:DL−リンゴ酸、和光純薬工業)
(8)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クロタミトン、リンゴ酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(比較例2)の外用貼付剤を作成した。
以下の組成及び製法により、消炎鎮痛貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 9.0
(商品名:オパノールB80、BASF)
(4)流動パラフィン 31.5
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 28.5
(商品名:アルコンP−90、荒川化学工業)
(6)イソステアリン酸 5.0
(商品名:イソステアリン酸EX、高級アルコール工業)
(7)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、イソステアリン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(比較例3)の外用貼付剤を作成した。
実施例1〜5及び比較例1〜3の製造直後の粘着基剤の一部をガラスプレート上に採取し、肉眼及び顕微鏡で粘着基剤中の薬物溶解性を以下の基準で観察した。また、その後、60℃の恒温下で乾燥器に4週間保存後においても同様に観察した。結果を表1に示す。
○:結晶なし(完全溶解)
×:結晶あり
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 6.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 9.0
(商品名:エクソンブチル065、エクソンモービル)
(4)流動パラフィン 31.0
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 30.0
(商品名:アルコンP−90、荒川化学工業)
(6)リンゴ酸 3.0
(商品名:DL−リンゴ酸、和光純薬工業)
(7)イソステアリン酸 1.0
(商品名:イソステアリン酸EX、高級アルコール工業)
(8)L−メントール 2.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、イソステアリン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(実施例6)の外用貼付剤を作成した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 20.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 4.0
(商品名:オパノールB80、BASF)
(4)流動パラフィン 32.0
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 28.0
(商品名:アルコンP−100、荒川化学工業)
(6)ポリエチレングリコール 5.0
(商品名:マクロゴール6000、三洋化成工業)
(7)乳酸 3.0
(商品名:乳酸、和光純薬工業)
(8)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、マクロゴール6000、乳酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(比較例4)の外用貼付剤を作成した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 20.0
(商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 4.0
(商品名:オパノールB80、BASF)
(4)流動パラフィン 33.0
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 30.0
(商品名:アルコンP−90、荒川化学工業)
(6)リンゴ酸 5.0
(商品名:DL−リンゴ酸、和光純薬工業)
(7)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(比較例5)の外用貼付剤を作成した。
実施例1、2、3、5及び6並びに比較例4及び5の外用貼付剤をアルミニウム製の袋に入れ、ヒートシーラーを用いて密封した。60℃の恒温下で乾燥器に4週間保存後、粘着基剤中のロキソプロフェンナトリウム含量及び分解物生成量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて測定し、粘着基剤中におけるロキソプロフェンナトリウムの安定性を評価した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 30.0
(商品名:クレイトンD−KX401CS、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 8.0
(商品名:オパノールB50SF、BASF)
(4)流動パラフィン 31.1
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 20.0
(商品名:アルコンP−90、荒川化学工業)
(6)クエン酸 0.4
(商品名:くえん酸一水和物、和光純薬工業)
(7)ミリスチン酸 2.5
(商品名:ミリスチン酸、和光純薬工業)
(8)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、クエン酸、ミリスチン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(実施例7)の外用貼付剤を作成した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 21.7
(商品名:クレイトンD−1107CP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 5.0
(商品名:オパノールB80、BASF)
(4)流動パラフィン 31.0
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 31.5
(商品名:アルコンP−100、荒川化学工業)
(6)ポリエチレングリコール 2.0
(商品名:マクロゴール6000、三洋化成工業)
(7)リンゴ酸 0.8
(商品名:DL−リンゴ酸、和光純薬工業)
(8)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、マクロゴール6000、リンゴ酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(比較例6)の外用貼付剤を作成した。
下記組成及び製法により、外用貼付剤を製造した。
〈組成〉
(1)ロキソプロフェンナトリウム 5.0
(2)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 21.0
(商品名:クレイトンD−1107CP、JSRクレイトン
エラストマー)
(3)ポリイソブチレン 7.0
(商品名:オパノールB50SF、BASF)
(4)流動パラフィン 32.0
(商品名:ハイコールM−352、カネダ)
(5)脂環族飽和炭化水素樹脂 31.2
(商品名:アルコンP−100、荒川化学工業)
(6)リン酸 0.8
(商品名:りん酸、和光純薬工業)
(7)L−メントール 3.0
(商品名:L−メントール、小城製薬)
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リン酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物を得た。この溶融物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、厚さが140μmになるようにポリエチレンテレフタレートフィルム上に展延し粘着層を形成し、伸縮性の織布を積層することで(比較例7)の外用貼付剤を作成した。
ヘアレスマウス(雌、7週齢)の背部から皮膚を摘出し、皮下脂肪を取り除いた後、直径20mmの円形に打ち抜き、皮膚を採取した。直径13mmの円形に打ち抜いた試験製剤を皮膚の角質層側に貼付し、横型拡散セルに装着した。拡散セルの外部ジャケット内に37℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、レセプター側の拡散セルには、pH7.4に調製したリン酸塩緩衝液を充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に0.1mLずつサンプリングした。サンプリング後のレセプター溶液には、同量のpH7.4のリン酸塩緩衝液を添加した。サンプリングにより採取した溶液を高速液体クロマトグラフィ(HPLC)にて分析し、薬物濃度を測定した。結果を表3及び図1に示す。
Claims (2)
- ロキソプロフェン又はそのアルカリ付加塩を0.3〜8質量%と、熱可塑性弾性体としてスチレン―イソプレン―スチレンブロック共重合体を10〜35質量%とポリイソブチレンを3〜15質量%と、粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂を10〜38質量%と、可塑剤として流動パラフィンを23〜50質量%と、を含有してなる粘着基剤中にリンゴ酸又はクエン酸から選ばれる少なくとも1種又は2種の脂肪族ヒドロキシ酸(α)を0.5〜2質量%と、高級脂肪酸であるイソステアリン酸(β)を0.5〜3質量%と、を含有し、かつ、(α)と(β)の配合比が質量比で(α:β)=0.7:3.0〜1.2:0.5であることを特徴とする外用貼付剤。
- ロキソプロフェンのアルカリ付加塩としてロキソプロフェンナトリウムを0.5〜6質量%と、熱可塑性弾性体としてスチレン―イソプレン―スチレンブロック共重合体を15〜25質量%とポリイソブチレンを5〜10質量%と、粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂を10〜30質量%と、可塑剤として流動パラフィンを25〜45質量%と、を含有してなる粘着基剤中に脂肪族ヒドロキシ酸であるリンゴ酸を(α)0.5〜2質量%と、高級脂肪酸であるイソステアリン酸を(β)0.5〜3質量%と、を含有し、かつ、(α)と(β)の配合比が質量比で(α:β)=0.7:3.0〜1.2:0.5であることを特徴とする外用貼付剤。
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