CN108778272A - 经皮吸收制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供经皮吸收制剂，其中，在支承体上形成含药物的粘合层，前述粘合层至少含有热塑性弹性体和高级脂肪酸酯，并且增粘剂的含量不大于10重量%，所述制剂在药物溶解性和释放性、以及对皮肤的粘合性和对皮肤的低刺激性方面优异。

Description

经皮吸收制剂

技术领域

本发明涉及具有充分的药物溶解性、经皮渗透性、和对皮肤的充分粘合性、并且示出低皮肤刺激性的经皮吸收制剂。

背景技术

药物要被经皮吸收时，药物被添加至粘合基剂等并且形成为经皮吸收制剂。近年来，在经皮吸收制剂中，与含有大量水作为构成成分的泥罨剂相比，常使用粘合性更优异的胶带剂。作为用于该胶带剂的粘合基剂，使用亲油性粘合基剂、例如橡胶、丙烯酸类、硅酮型等的基剂。其中，橡胶粘合基剂由于与其他粘合基剂相比能够容易地掺混添加剂，因此被广泛使用(专利文献1-3)。

但是，甚至对于使用橡胶粘合基剂的经皮吸收制剂，也指出了问题、例如无法确保的充分的药物释放性、由于向经皮吸收制剂通常添加的增粘剂而导致的皮肤刺激的产生等。

在这样的情况下，本发明人已发现，甚至不使用增粘剂，而是通过使用热塑性弹性体和相对于弹性体而言大量的液体石蜡，从而可以获得具有充分的粘合性并且示出低皮肤刺激性的用于贴附皮肤的粘合片，并且通过向粘合片添加药物或其药学上可接受的盐，从而可以获得具有充分的经皮吸收性的经皮吸收制剂(专利文献4)。

但是，取决于所含有的药剂，并且在一些情况中，药剂在基剂中的溶解性不充分，晶体沉淀或者无法实现充分的经皮渗透性。

另一方面，多奈哌齐(即，1-苯甲基-4-(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基哌啶)通常以盐酸盐(即，盐酸多奈哌齐)的形式广泛用于治疗轻度至中度的阿尔兹海默型痴呆症。阿尔兹海默型痴呆症是其中由于构成脑的神经细胞与通常的老化相比更快地减少(变性)、从而逐渐丧失脑的正常功能的疾病。65岁或更高的人群中的约5%据称为痴呆症的患者；其中40%为阿尔兹海默型，并且神经变性的疾病之中患者数最多。预期患者数在未来的老龄化社会中增加，并且其治疗将变得越来越重要。多奈哌齐对阿尔兹海默型痴呆症的作用被认为基于脑内乙酰基胆碱的增加，其主要通过抑制乙酰基胆碱酯酶和激活脑内胆碱能神经系统而实现。

常规而言，多奈哌齐主要经口给药，并且以片剂、胶浆剂等剂形而上市。但是，具有恶化的痴呆症状的患者在经口服药方面存在困难。因此，期望通过除了经口之外的路径、特别是使用经皮吸收制剂的经皮给药来给药多奈哌齐。

专利文献5记载了使用脂肪酸与低级醇的酯、例如己二酸二异丙酯等，从而促进经皮吸收制剂中的多奈哌齐等的经皮吸收。此外，专利文献6记载了使用乙酸盐，从而提高经皮吸收制剂中的盐酸多奈哌齐的经皮吸收性。但是，这些文献中公开的方法未能提供良好的经皮吸收性。另一方面，专利文献7记载了使用高级脂肪酸盐，从而提高经皮吸收制剂中的盐酸多奈哌齐的经皮吸收性，并且实现了较为良好的经皮吸收性。但在一些情况中，在保存过程中晶体从制剂中沉淀，导致粘合特性的降低、皮肤刺激的增加、和经皮吸收性的降低。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：JP-A-2001-302502

专利文献2：JP-A-9-291028

专利文献3：JP-A-10-316559

专利文献4：WO 2012/029325

专利文献5：JP-A-11-315016

专利文献6：WO 2003/032960

专利文献7：WO 2013/035850。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的一个目的在于，提供具有充分的药物溶解性、经皮渗透性、和对皮肤的充分粘合性、并且示出低皮肤刺激性的经皮吸收制剂。特别地，本发明的目的在于，提供示出良好的多奈哌齐的经皮吸收性的经皮吸收制剂。

用于解决课题的手段

本发明人以进行深入研究从而解决前述课题，并且发现，不使用增粘剂，而是通过使用热塑性弹性体和脂肪酸酯作为粘合基剂，从而可以获得具有对皮肤的充分粘合性、充分的药物溶解性和经皮吸收性的经皮吸收制剂，这导致完成了本发明。

还发现，药物是多奈哌齐时，通过向上述粘合基剂与多奈哌齐一起添加长链脂肪酸(高级脂肪酸)，可以进一步提高多奈哌齐的经皮吸收性。

基于这些发现的本发明如下所述。

[1] 经皮吸收制剂，其包含：支承体、和在支承体上形成的含药物的粘合层，

其中，含药物的粘合层包含热塑性弹性体和高级脂肪酸酯，

含药物的粘合层中的高级脂肪酸酯的含量相对于100重量份的热塑性弹性体大于50重量份且不大于500重量份，并且

含药物的粘合层中的增粘剂的含量相对于含药物的粘合层的总量为不大于10重量%(包括0重量%)。

[2] 上述[1]所述的经皮吸收制剂，其中，高级脂肪酸酯的高级脂肪酸具有不小于12且不大于30的碳数。

[3] 上述[1]或[2]所述的经皮吸收制剂，其中，热塑性弹性体包含基于苯乙烯的嵌段共聚物。

[4] 上述[3]所述的经皮吸收制剂，其中，基于苯乙烯的嵌段共聚物包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

[5] 上述[1]-[4]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，含药物的粘合层不含增粘剂。

[6] 上述[1]-[5]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，含药物的粘合层包含聚异丁烯。

[7] 上述[1]-[6]中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，含药物的粘合层包含多奈哌齐或其盐作为药物。

[8] 上述[7]所述的经皮吸收制剂，其中，含药物的粘合层包含多奈哌齐或其盐、和高级脂肪酸。

[9] 上述[8]所述的经皮吸收制剂，其中，高级脂肪酸具有不小于12且不大于30的碳数。

[10] 上述[8]所述的经皮吸收制剂，其中，高级脂肪酸包含油酸。

发明的效果

本发明的经皮吸收制剂在药物溶解性和释放性、以及对皮肤的粘合性和对皮肤的低刺激性方面优异。

此外，本发明的含多奈哌齐的经皮吸收制剂示出优异的多奈哌齐经皮吸收性。

附图说明

图1是示出实施例1-3、对比实施例1和市售的含东莨菪碱的经皮吸收制剂的体外经皮渗透测试中24小时后的东莨菪碱的经皮渗透量的图。

图2是示出实施例3与市售的含东莨菪碱的经皮吸收制剂的体外经皮渗透测试中大鼠的东莨菪碱的经皮渗透速度与贴附时间的关系的图。

图3是示出实施例4-5和对比实施例2-4的体外经皮渗透测试中24小时后的多奈哌齐的经皮渗透量的图。

图4是示出实施例4-5的体外经皮渗透测试中大鼠的多奈哌齐的经皮渗透速度与贴附时间的关系的图。

图5是示出实施例6-8和对比实施例5-6的体外经皮渗透测试中24小时后的氟比洛芬或双氯芬酸的经皮渗透量的图。

具体实施方式

本发明的经皮吸收制剂是包含支承体、和在支承体上形成的含药物的粘合层(以下也简称为“粘合层”)的经皮吸收制剂，其中，该粘合层包含热塑性弹性体和高级脂肪酸酯，含药物的粘合层中的高级脂肪酸酯的含量相对于100重量份的热塑性弹性体大于50重量份且不大于500重量份，并且含药物的粘合层中的增粘剂的含量相对于含药物的粘合层总量当不大于10重量%(包括0重量%)。

此外，本发明的经皮吸收制剂的特征在于下述实施方案，其中，含药物的粘合层含有多奈哌齐或其盐、和高级脂肪酸。

本发明的经皮吸收制剂含有热塑性弹性体和高级脂肪酸酯，其中

含药物的粘合层中的高级脂肪酸酯的含量相对于100重量份的热塑性弹性体优选大于50重量份且不大于500重量份，并且含药物的粘合层中的增粘剂的含量优选不大于10重量%(包括0重量%)。使用这样的大量高级脂肪酸酯，可以甚至在将含药物的粘合层中的增粘剂的含量限制为10重量%或更低时，也能够实现良好的粘合性。通过限制增粘剂的含量，能够得到示出更低皮肤刺激性的经皮吸收制剂。此外，大量高级脂肪酸酯的存在还提高了药物的经皮吸收性，进一步提高了药物溶解性，并且可以抑制例如其结晶化。

用于本发明的含药物的粘合层的“热塑性弹性体”是具有热塑性的弹性体，其中，在其在被加热时软化从而示出流动性，并且通过冷却而恢复至橡胶状弹性体，并且可以提及氨基甲酸酯、丙烯酸类、苯乙烯、烯烃系列等的各种热塑性弹性体。此外，本发明中，作为热塑性弹性体，优选使用三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物，其中混合物中的二嵌段共聚物的含量不小于20重量%，从而对粘合片和经皮吸收制剂赋予充分的皮肤粘合性。二嵌段共聚物的混合比率过低时，皮肤粘合性倾向于降低。过高时，含药物的粘合层的形状维持性倾向于降低，其转而可能在贴附于皮肤上时引发不方便、例如剥离后皮肤上的粘合残留物等。因此，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的混合比率[(三嵌段共聚物)/(二嵌段共聚物)]以重量比计优选为20/80-75/25、进一步更优选为30/70-70/30。

特别地，热塑性弹性体的25重量%甲苯溶液在25℃下的溶液粘度优选不低于0.5Pa・s、进一步优选不低于0.7Pa・s、特别优选不低于0.9Pa・s，从而提供所得皮肤贴附用粘合片和经皮吸收制剂等粘合特性的良好平衡(粘合性和易剥离性的平衡)。尽管溶液粘度的上限没有特别限制，其优选不大于2.0Pa・s、更优选不大于1.8Pa・s。

如在本文中使用的，“25重量%甲苯溶液在25℃下的溶液粘度”是指基于“日本医药品添加物标准2003”(YAKUJI NIPPO LIMITED.发行)的375页中记载的“苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘度测量方法”而测量的值。

优选将基于苯乙烯的热塑性弹性体、特别是基于苯乙烯的嵌段共聚物用作热塑性弹性体，从而同时实现作为本发明目的的充分的皮肤粘合性和低皮肤刺激性。基于苯乙烯的嵌段共聚物的实例包括苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等。前述中，“乙烯/丁烯”表示乙烯和丁烯的共聚物嵌段，“乙烯/丙烯”表示乙烯和丙烯的共聚物嵌段。这些基于苯乙烯的嵌段共聚物中，可以优选地以上述的三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的混合比率组合使用三嵌段共聚物和二嵌段共聚物，并且可以组合使用3种或更多种。即，可以分别使用1种或更多种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物。

从同时实现充分的皮肤粘合性和低皮肤刺激性、以及用于贴附皮肤制剂的产品的可获取性和处理特性的观点出发，上述基于苯乙烯的嵌段共聚物之中，优选使用包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。特别地，从粘合性的观点出发，优选使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物。

从本发明目的出发，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物优选在共聚物中具有5重量%-60重量%、更优选10重量%-50重量%的苯乙烯含量。此外，其优选具有不小于20,000且不大于500,000、更优选不小于30,000且不大于300,000的具有如通过凝胶渗透色谱测量的重均分子量。此外，苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物优选在共聚物中具有不小于5重量%且不大于50重量%、更优选不小于10重量%且不大于40重量%的苯乙烯含量。此外，其优选具有不小于10,000且不大于500,000、更优选不小于20,000且不大于300,000的具有如通过凝胶渗透色谱测量的重均分子量。苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物优选具有不小于20,000且不大于500,000、更优选不小于30,000且不大于300,000的具有如通过凝胶渗透色谱测量的重均分子量。

作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物，可以分别使用通过本身公知的方法而制造的共聚物。作为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物，可以分别使用满足上述特性的市售产品。此外，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物也是市售的，并且可以优选以上述混合比率使用满足上述特性的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的混合物的市售产品。

市售产品的实例包括例如KRATON POLYMERS公司制造的“KRATON D1111”、“KRATOND1163”、“KRATON D1113”和“KRATON D1119”、JSR制造的“JSR SIS5002”、“JSR SIS5229”、“JSR SIS5403”和“JSR SIS5505”、Nippon Zeon Co., Ltd.制造的“Quintac 3421”、“Quintac 3433N”、“Quintac 3520”、“Quintac 3450”和“Quintac 3270”等。这些之中，从上述三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合比率、以及溶液粘度的观点出发，优选使用“KRATOND1163”、“KRATON D1113”、“JSR SIS5403”“JSR SIS5505”、“Quintac 3433N”、“Quintac3520”，并且特别优选使用“JSR SIS5505”、“Quintac 3520”。

含药物的粘合层中的热塑性弹性体的含量过少时，难以维持含药物的粘合层的形状，并且过多时，皮肤粘合性倾向于不充分。因此，本发明的经皮吸收制剂的含药物的粘合层中的热塑性弹性体含量优选不小于8重量%、更优选不小于10重量%、进一步优选不小于12重量%、特别优选不小于15重量%。此外，优选不大于44重量%、更优选不大于42重量%、进一步优选不大于40重量%、特别优选不大于35重量%。

在一个更具体优选的实施方式中，含药物的粘合层中的热塑性弹性体含量为例如8重量%-44重量%、更优选为8重量%-42重量%、特别优选为10重量%-40重量%。

本发明中，高级脂肪酸酯是其中高级脂肪酸的羧基与脂肪族醇形成酯键的化合物。高级脂肪酸酯适度地将热塑性弹性体增塑，贡献于赋予粘合性，并且具有适度的与药物的亲和性，由此提高了药物溶解性、防止晶体沉淀、并且提高经皮吸收性。

本发明中，“脂肪酸”如在理化学辞典第5版(IWANAMI SHOTEN)中记载那样，是指链状单羧酸，“高级脂肪酸”是指具有不小于10的碳数的脂肪酸，并且“低级脂肪酸”是指具有不大于9的碳数的脂肪酸。

构成高级脂肪酸酯的高级脂肪酸可以为直链状或支链状。尽管高级脂肪酸可以为饱和或不饱和的，但从热塑性弹性体的增塑效果和热稳定性的观点出发，优选为饱和脂肪酸。高级脂肪酸的碳数优选不小于12、更优选不小于14、进一步优选不小于16，并且优选不大于30、更优选不大于24、进一步优选不大于20。

饱和的高级脂肪酸的实例包括癸酸(碳数为10)、月桂酸(碳数为12)、肉豆蔻酸(碳数为14)、棕榈酸(碳数为16)、硬脂酸(碳数为18)、异硬脂酸(碳数为18)、花生酸(碳数为20)、山嵛酸(碳数为22)、木蜡酸(碳数为24)、蜡酸(碳数为26)、褐煤酸(碳数为28)、蜂花酸(碳数为30)等。这些之中，优选为肉豆蔻酸、棕榈酸、或硬脂酸。

不饱和的高级脂肪酸的实例包括棕榈油酸(碳数为16)、油酸(碳数为18)、亚油酸(碳数为18)、(9,12,15)-亚麻酸(碳数为18)、(6,9,12)-亚麻酸(碳数为18)、桐酸(碳数为18)等。这些之中，优选为油酸和亚油酸，并且更优选为油酸。

作为构成高级脂肪酸酯的脂肪族醇，优选为具有1-20个碳数的饱和或不饱和的脂肪族醇。例如，可以提及甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、己醇、戊醇、庚醇、辛醇、癸醇、鲸蜡醇、棕榈醇、己基癸醇、油醇、辛基十二烷醇等。

高级脂肪酸酯的具体优选实例包括肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯等肉豆蔻酸酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸乙酯等棕榈酸酯、硬脂酸异丙酯等硬脂酸酯、油酸癸酯、油酸辛基十二烷基酯、油酸油烯基酯等油酸酯、亚油酸乙酯等亚油酸酯等。

含药物的粘合层中的高级脂肪酸酯的含量相对于100重量份的热塑性弹性体优选大于50重量份且不大于500重量份、更优选不小于100重量份且不大于300重量份。高级脂肪酸酯过少时，无法实现良好的粘合性或药剂溶解性，并且相反，高级脂肪酸酯过多时，难以维持粘合层的形状。

为了减少皮肤刺激性等，含药物的粘合层中的增粘剂的含量优选不大于10重量%、更优选不大于8重量%、进一步优选不大于6重量%、特别优选不大于3重量%。最优选含药物的粘合层不含增粘剂(即，增粘剂的含量为0重量%)。

增粘剂在经皮吸收制剂的领域中是公知的，并且通常是指用于对形成粘合层的粘合基剂赋予粘合性或提高粘合性的树脂。增粘剂的实例包括松香系树脂、聚萜烯树脂、香豆酮-茚树脂、石油系树脂、萜烯树脂、萜烯-酚醛树脂、脂环族饱和烃树脂等。

本发明中，优选添加聚异丁烯从而调整粘合特性。本发明的含药物的粘合层中使用的“聚异丁烯”是异丁烯的聚合物，其是弹性的橡胶性的半固体或粘稠物质，并且在本发明中进行添加从而对经皮吸收制剂赋予充分的皮肤粘合性。

从本发明的目的出发，可以分别单独使用或以混合物形式使用具有30,000-100,000的粘均分子量的低分子量聚异丁烯、具有100,000-500,000的粘均分子量的中分子量聚异丁烯、和具有500,000-5,000,000的粘均分子量的高分子量聚异丁烯。特别地，优选使用低分子量聚异丁烯和高分子量聚异丁烯的混合物、或者单独使用中分子量聚异丁烯，从而提供良好平衡的低皮肤刺激性和高皮肤粘合性。

作为聚异丁烯，可以使用通过本身公知的方法制造的异丁烯聚合物。特别地，在用于贴附于皮肤的本发明的粘合层中，可以优选使用符合日本医药品添加物标准、美国药典等中定义的标准的那些等。作为聚异丁烯，可以使用分别满足上述粘均分子量的市售产品。

作为市售产品，低分子量聚异丁烯的实例包括BASF制造的“Oppanol B10SFN”、“Oppanol B10N”、“Oppanol B12SFN”、“Oppanol B15SFN”、“Oppanol B15N”等，中分子量聚异丁烯的实例包括BASF制造的“Oppanol B30SF”、“Oppanol B50SF”、“Oppanol B50”等，高分子量聚异丁烯的实例包括BASF制造的“Oppanol B80”、“Oppanol B100”、“OppanolB150”、“Oppanol B200”等。这些之中，从形成涂布溶液时的溶解度、以及所得粘合片和经皮吸收制剂的粘合物理特性的平衡的观点出发，特别优选使用具有50,000-100,000的粘均分子量的“Oppanol B15SFN”和“Oppanol B15N”作为低分子量聚异丁烯，使用“OppanolB50SF”和“Oppanol B50”作为中分子量聚异丁烯，并且使用“Oppanol B80”作为高分子量聚异丁烯。

粘合层中的聚异丁烯的含量过少时，皮肤粘合性的强化变得不充分。含量过高时，由于过度的皮肤粘合性强化而导致皮肤刺激性的恶化、剥离时的粘合残留物、差的药剂溶解性等有时成为问题。因此，本发明的经皮吸收制剂的含药物的粘合层中的聚异丁烯的含量相对于100重量份的热塑性弹性体不小于0.1重量份、优选不小于0.3重量份、更优选不小于0.5重量份、进一步优选不小于1重量份。其还相对于100重量份的热塑性弹性体不大于300重量份、优选不大于100重量份、更优选不大于50重量份、进一步优选不大于30重量份。

在一个更具体且优选的实施方式中，含药物的粘合层中的聚异丁烯含量为0.1重量%-50重量%、更优选为0.2重量%-40重量%、进一步优选为0.3重量%-30重量%、特别优选为0.5重量%-25重量%。

本发明中的“药物或其药学上可接受的盐”是指用于经皮吸收的药物或其药学上可接受的盐，并且没有特别限定。药物的实例包括：消炎剂、例如对乙酰氨基酚、非那西丁、甲芬那酸、双氯芬酸钠、氟芬那酸、阿司匹林、水杨酸钠、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、氨基比林、阿氯芬酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、氨芬酸钠、嘧吡唑、吲哚美辛、吡罗昔康、联苯乙酸等；甾体消炎药、例如氢化可的松、曲安奈德、地塞米松、泼尼松龙等；血管扩张剂、例如盐酸地尔硫卓、四硝酸季戊四醇酯、硝酸异山梨酯、曲匹地尔、尼可地尔、硝酸甘油、乳酸心可定、吗多明、亚硝酸戊酯、盐酸苄唑啉、硝苯地平等；抗心律失常药、例如盐酸普鲁卡因胺、盐酸利多卡因、盐酸普萘洛尔、盐酸烯丙洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔、酒石酸美托洛尔、阿马林、丙吡胺、盐酸美西律等；抗高血压剂、例如盐酸托屈嗪(ecarazinehydrochloride)、吲达帕胺、盐酸可乐定、盐酸布尼洛尔、盐酸拉贝洛尔、卡托普利、乙酸氯压胍、美布氨酯、硫酸二甲苄胍等；镇咳祛痰剂、例如柠檬酸喷托维林、氯哌斯汀、鞣酸奥昔拉定、盐酸氯丁替诺、盐酸氯苯达诺、盐酸那可丁、盐酸麻黄碱、盐酸异丙肾上腺素、盐酸氯丙那林、盐酸甲氧那明、盐酸丙卡特罗、盐酸妥洛特罗、盐酸克仑特罗、富马酸酮替芬等；抗肿瘤药、例如环磷酰胺、氟尿嘧啶、替加氟、丝裂霉素C、盐酸甲基苄肼、去氧氟尿苷、雷莫司汀等；局部麻醉剂、例如氨基苯甲酸乙酯、盐酸丁卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸待布卡因、盐酸奥布卡因、盐酸丙胺卡因等；激素制剂、例如丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、乙酸美替诺龙、雌二醇、雌三醇、孕酮等；抗组胺剂、例如盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、异丙嗪、盐酸赛庚啶、盐酸双苯拉林等；抗凝血剂、例如华法林钾、盐酸噻氯匹定等；抗惊厥剂、例如溴代甲基阿托品、东莨菪碱等；全身麻醉剂、例如硫喷妥钠、戊巴比妥钠等；催眠和止痛剂、例如溴米索伐、异戊巴比妥、苯巴比妥等；抗癫痫剂、例如苯妥英钠等；兴奋或刺激药、例如盐酸甲基苯丙胺等；止晕药、例如盐酸敌芬尼朵、甲磺酸倍他司汀等；精神神经症剂、例如盐酸氯丙嗪、硫利达嗪、甲丙氨酯、盐酸伊米帕明、氯二氮平、地西泮、利培酮、帕利哌酮、奥氮平、阿立哌唑、帕罗西汀、度洛西汀等；肌肉松弛剂、例如盐酸琥珀胆碱、盐酸乙哌立松等；自主神经作用药、例如溴新斯的明、氯贝胆碱等；抗帕金森病药、例如盐酸金刚胺、罗替戈汀、罗匹尼罗等；抗阿尔兹海默型痴呆症药、例如多奈哌齐、加兰他敏、美金刚胺、卡巴拉汀等；利尿剂、例如氢氟噻嗪、异山梨醇酯、呋塞米等；血管收缩剂、例如盐酸苯肾上腺素等；呼吸兴奋剂、例如溴化洛贝林、双吗啉胺、盐酸纳洛酮等；消化性溃疡治疗剂、例如格隆溴铵、丙谷胺、盐酸西曲酸酯、西咪替丁、螺佐呋酮等；利胆剂、例如熊去氧胆酸、柳胺酚等；泌尿生殖器和肛门剂、例如乌洛托品、金雀花碱、地诺前列素、盐酸利托君、奥昔布宁、托特罗定、索非那新、达非那新等；用于寄生虫性皮肤病的药剂、例如水杨酸、环吡酮、盐酸氯康唑等；皮肤软化剂、例如尿素等；维生素类、例如骨化三醇、盐酸硫胺、磷酸核黄素钠、盐酸吡哆醇、烟酰胺、泛醇、抗坏血酸等；无机制剂、例如氯化钙、碘化钾、碘化钠等；止血剂、例如酚磺乙胺等；用于肝病的药剂、例如硫普罗宁等；用于习惯性中毒的药剂、例如氰胺等；痛风治疗剂、例如秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮等；糖尿病剂、例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列嘧啶钠、格列丁唑、盐酸丁双胍、胰岛素等；抗生素、例如苄青霉素钾、苯氧丙基青霉素钾、氯唑西林钠、氨苄西林钠、盐酸巴氨西林、羧苄西林钠、头孢噻啶、头孢西丁钠、红霉素、氯霉素、四环素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸等；化疗剂、例如异腈、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺等；麻醉药、例如盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸可卡因、盐酸哌替啶、柠檬酸芬太尼等。作为这些药物的药学上可接受的盐，不仅限于上述盐，而且还可以使用各种盐，并且还可以使用呈游离形式的药物。

作为本发明的经皮吸收制剂的药物的典型实例之一，可以提及多奈哌齐或其盐(药理学上可接受的盐)。多奈哌齐是指1-苯甲基-4-(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基哌啶。含药物的粘合层可以含有多奈哌齐和其盐两者。此外，可以使用1种多奈哌齐盐，或可以组合使用其2种或更多种。从可容易获取等观点出发，多奈哌齐或其盐优选为多奈哌齐(多奈哌齐的游离形式)。

多奈哌齐或其盐的含量(组合使用它们时，为其总量)在含药物的粘合层中优选为0.5-20重量%、更优选为1-15重量%、进一步优选为2-10重量%、特别优选为2.5-7.5重量%，从而确保含药物的粘合层中的分散性和良好的经皮吸收性，但本发明不限于此。

本发明的特征之一在于，使用高级脂肪酸从而提高多奈哌齐的经皮吸收性。在此所称的“高级脂肪酸”作为与上述“高级脂肪酸酯”不同的成分而使用。

高级脂肪酸可以为直链状或支链状。其可以为饱和或不饱和的。高级脂肪酸的碳数优选不小于12、更优选不小于14、进一步优选不小于16，并且优选不大于30、更优选不大于24、进一步优选不大于20。

饱和的高级脂肪酸的实例包括癸酸(碳数为10)、月桂酸(碳数为12)、肉豆蔻酸(碳数为14)、棕榈酸(碳数为16)、硬脂酸(碳数为18)、异硬脂酸(碳数为18)、花生酸(碳数为20)、山嵛酸(碳数为22)、木蜡酸(碳数为24)、蜡酸(碳数为26)、褐煤酸(碳数为28)、蜂花酸(碳数为30)等。

不饱和的高级脂肪酸的实例包括棕榈油酸(碳数为16)、油酸(碳数为18)、亚油酸(碳数为18)、(9,12,15)-亚麻酸(碳数为18)、(6,9,12)-亚麻酸(碳数为18)、桐酸(碳数为18)等。

这些之中，优选为在环境温度下为液体的高级脂肪酸，更优选为选自油酸、异硬脂酸和亚油酸中的至少一种，进一步优选为选自油酸、和异硬脂酸中的至少一种，特别优选为油酸。

含药物的粘合层中的高级脂肪酸的含量相对于1摩尔的多奈哌齐优选不小于0.1摩尔、更优选不小于0.2摩尔、进一步优选不小于0.3摩尔、特别优选不小于0.5摩尔，并且优选不大于5摩尔、更优选不大于3摩尔、进一步优选不大于2摩尔，但本发明不限于此。高级脂肪酸的量过少时，无法得到充分的经皮吸收性提高效果。相反，高级脂肪酸的量过多时，制剂特性、例如粘合特性等可能降低。

为了进一步提高药物的经皮吸收性，含药物的粘合层优选含有酯溶剂。

酯溶剂的实例包括三醋精、中链脂肪酸酯、多元羧酸与一元脂肪族醇的酯、多元醇与一元脂肪酸的酯、碳酸酯等。

中链脂肪酸酯的实例包括中链脂肪酸的单醇酯、例如2-乙基己酸乙酯、2-乙基己酸鲸蜡基酯等、中链脂肪酸甘油三酯等。中链脂肪酸甘油三酯的实例包括辛酸甘油三酯、己酸甘油三酯等。大量含有中链脂肪酸甘油三酯的脂肪和油的实例包括花生油、橄榄油、蓖麻油等。多元羧酸与一元脂肪族醇的酯的实例包括癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等癸二酸酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯等己二酸酯。多元醇与一元脂肪酸的酯的实例包括乙二醇和丙二醇的脂肪酸酯，并且碳酸酯的实例包括碳酸亚丙酯等。这些之中，优选为2-乙基己酸鲸蜡基酯、中链脂肪酸甘油三酯、癸二酸酯、己二酸酯、碳酸酯，更优选为己二酸二异丙酯、2-乙基己酸鲸蜡基酯。

此外，本发明中，优选添加液体石蜡，从而调整粘合性或改善涂布特性。本发明中，液体石蜡是指如按照ASTM D-445而测量的40℃下的运动粘度为0.1-10000cSt的石蜡。液体石蜡通常为在环境温度下为液体且具有不小于20的碳数的烷烃的混合物。作为液体石蜡，可以优选使用市售产品、特别是符合日本药典、美国药典等中定义的医药产品相关标准的那些。例如，液体石蜡由Sonneborn在“KAYDOL”的商品名下市售。

本发明的经皮吸收制剂具有具备含药物的粘合层的支承体。本发明中的支承体没有特别限定，并且可以使用本领域中广泛使用的支承体。支承体的实例包括伸缩性或非伸缩性的纺织布、例如聚乙烯、聚丙烯等；无纺布；膜、例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET))等；发泡支承体、例如氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯等。支承体可以为单层结构或层叠结构。进一步，为了防止静电蓄积，可以对支承体施用抗静电剂。为了实现与粘合层的良好锚固性，优选使用无纺布或纺织布作为支承体。支承体的厚度对于膜而言优选不小于10μm、更优选不小于15μm、优选不大于100μm、更优选不大于50μm，对于多孔片材、例如纺织布、无纺布、发泡支承体等而言，优选不小于50μm、更优选不小于100μm、优选不大于2000μm、更优选不大于1000μm。

本发明的经皮吸收制剂可以作为任选成分而含有表面活性剂、赋形剂、抗氧化剂、软化剂、香料、着色料等。可以仅使用这些任选成分中的1种，或可以组合使用其2种或更多种。

表面活性剂可以为阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂中任一者。表面活性剂的实例包括天然乳化剂、皂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯高级醇醚、聚氧乙烯烷基酚等。

天然乳化剂的实例包括阿拉伯胶、明胶、黄蓍胶、卵磷脂、胆固醇等。聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括单油烯基聚氧乙烯脱水山梨糖醇等。丙三醇脂肪酸酯的实例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙三醇单硬脂酸酯等。脱水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯等。作为聚氧乙烯高级醇醚，可以提及聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯十二烷基醚等。其他表面活性剂的实例包括烷基硫酸钠(例如月桂基硫酸钠等)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(例如Pluronic等)、鲸蜡基三甲基氯化铵等。

赋形剂的实例包括硅化合物、例如硅酐、轻质硅酐、含水硅酸等；纤维素衍生物、例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等；水溶性高分子、例如聚乙烯醇等；铝化合物、例如干燥氢氧化铝凝胶、含水硅酸铝等；高岭土、氧化钛等。

抗氧化剂的实例包括例如二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、生育酚、生育酚酯衍生物、丁基羟基苯甲醚、2-巯基苯并咪唑等。

本发明的经皮吸收制剂可以通过包括下述的所谓溶液法来制造：将药物、热塑性弹性体和高级脂肪酸酯等在稀释溶剂(例如甲苯、四氢呋喃)中溶解或分散，制备用于形成含药物的粘合层的涂布溶液，将所得涂布溶液施用于支承体上，然后将其干燥。用于形成粘合层的涂布溶液的施用和干燥可以通过经皮吸收制剂的领域中公知的手段来实施。替代地，还可以通过包括下述的所谓热熔法来制造：将药物、热塑性弹性体和高级脂肪酸酯等加热并熔融混炼，制备涂布溶液，将所得涂布溶液施用于支承体上，然后将其冷却。溶液法中干燥后和热熔法中冷却后的含药物的粘合层优选不小于10g/m²、更优选不小于20g/m²、进一步优选不小于30g/m²以上，并且优选不大于2000g/m²、更优选不大于1000g/m²、进一步优选不大于800g/m²。

此外，还可以在本发明的经皮吸收制剂的含药物的粘合层上形成剥离衬垫。施用剥离衬垫时，还可以通过下述方法来制造经皮吸收制剂：将上述用于形成粘合层的涂布溶液施用于剥离衬垫并将其干燥，从而形成提供有含药物的粘合层的剥离衬垫，并且在含药物的粘合层上层压支承体。

实施例

以下，通过参照不被解释为限定性的实施例和对比实施例，更详细地解释本发明。下文中，“份”和“%”除非另有具体说明，否则表示“重量份”和“重量%”。

实施例1-3、对比实施例1

将下述表1中记载的量在70℃-100℃下用加热而混合，并且施用于硅酮处理的PET膜(剥离衬垫)。在所得粘合层的表面上层压PET膜(支承体)，从而给出层叠片。将层叠片裁切为期望的尺寸，从而给出实施例1-3和对比实施例1的经皮吸收制剂。

实验实施例1

使用实施例1-3、对比实施例1、和市售的含东莨菪碱的经皮吸收制剂Transderm SCOP(Sandoz公司制)，实施下述体外经皮渗透测试。将雄性Wister大鼠(5周龄)的腹部皮肤安装在纵型Franz扩散池上。然后，将经皮吸收制剂冲裁为具有1.0cm的直径的圆形，将剥离衬垫剥离，并贴附于扩散池上的大鼠皮肤(n=3)。在接收器侧，使用乙醇-生理食盐水的混合溶液(乙醇量：10%)，通过下述测量条件下的高效液相色谱(HPLC)，测量给定时间后渗透通过大鼠皮肤的东莨菪碱量。

＜HPLC条件＞

HPLC系统：高效液相色谱(LC2010C) SHIMADZU CORPORATION制造

柱：ODS，4.6mmφ×15cm，填充剂粒径为5μm

柱温度：40℃

流动相：0.1%磷酸水溶液/甲醇/乙腈/SDS=4/1/5/0.01(重量比)

检测波长：271nm

流量：0.7mL/分钟。

贴附后24小时时的东莨菪碱的渗透量示于图1。此外，实施例3和市售的含东莨菪碱的经皮吸收制剂中大鼠的东莨菪碱的经皮渗透速度与贴附时间的关系示于图2。

由图1和图2可知，本发明的经皮吸收经皮吸收制剂示出高的东莨菪碱的经皮吸收性，并且经过24小时维持了高吸收性。具体而言，与对比实施例1的经皮吸收制剂相比，具有几乎相同浓度的实施例1的经皮吸收制剂示出高经皮渗透量。已发现，对比实施例1的经皮吸收制剂的经皮吸收性由于储存而随时间显著降低。如图2所示，实施例3的经皮吸收制剂在测试开始后3小时，与市售产品产品相比示出显著高的渗透速度，并且在6小时后至24小时后维持高渗透速度。其还与市售产品相比显示出更高的累积东莨菪碱经皮渗透量的值。

实施例4-5

以表2中记载的量，将下述表2中记载的起始材料在80℃-105℃下用加热而混合，并且将混合物施用于硅酮处理的PET膜(剥离衬垫)。在所得粘合层的表面上层压PET膜(支承体)，从而给出层叠片。将层叠片裁切为期望的尺寸，从而给出实施例4-5的经皮吸收制剂。

对比实施例2-4

以下述表2中记载的量，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(JSR制造的“JSRSIS5002”)和液体石蜡(Sonneborn制造的“KAYDOL”)在四氢呋喃(THF)中溶解，从而给出苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等的溶液。然后，以下述表2中记载的量，将脂肪酸盐和盐酸多奈哌齐溶解于酯溶剂和醇溶剂中，从而给出脂肪酸盐等的溶液。将所得苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等的溶液和脂肪酸盐等的溶液混合，从而给出用于形成粘合层的涂布溶液。将所得用于形成粘合层的涂布溶液施用于硅酮处理的PET膜(剥离衬垫)，以使得干燥后的含药物的粘合层的量为300g/m²。将涂布有粘合基剂的剥离衬垫在80℃下在烘箱中干燥30分钟，并且在所得粘合层的表面上层压PET膜(支承体)，从而给出层叠片。将层叠片裁切为期望的尺寸，从而给出对比实施例2-4的经皮吸收制剂。使用乙酸盐的对比实施例4的经皮吸收制剂示出晶体沉淀，并且药物配制失败。

实验实施例2

使用实施例4-5和对比实施例2-4的经皮吸收制剂，实施下述体外经皮渗透测试。将雄性Wister大鼠(5周龄)的腹部皮肤安装在纵型Franz扩散池上。然后，将经皮吸收制剂冲裁为具有1.0cm的直径的圆形，将剥离衬垫剥离，并贴附于扩散池上的大鼠皮肤(n=3)。在接收器侧，使用乙醇-生理食盐水的混合溶液(乙醇量：10%)，通过下述测量条件下的高效液相色谱(HPLC)，测量给定时间后渗透通过大鼠皮肤的多奈哌齐量。

＜HPLC条件＞

HPLC系统：高效液相色谱(LC2010C) SHIMADZU CORPORATION制造

柱：ODS，4.6mmφ×15cm，5μm

柱温度：40℃

流动相：0.1%磷酸水溶液/甲醇/乙腈/SDS=4/1/5/0.01(重量比)

检测波长：271nm

流量：0.7mL/分钟。

贴附后24小时时的多奈哌齐的渗透量示于图3。此外，实施例4、5的含多奈哌齐的经皮吸收制剂中大鼠的多奈哌齐的经皮渗透速度与贴附时间的关系示于图4。

由图3和图4可知，本发明的经皮吸收经皮吸收制剂示出高的多奈哌齐的经皮吸收性，并且经过3天维持了高吸收性。具体而言，与使用大量的专利文献5中记载的己二酸二异丙酯的对比实施例3、和使用专利文献6中记载的乙酸盐的对比实施例4的经皮吸收制剂相比，使用高级脂肪酸酯和高级脂肪酸的实施例4-5的经皮吸收制剂示出高的多奈哌齐的经皮渗透量。

使用低级脂肪酸盐(乙酸盐)的对比实施例4的经皮吸收制剂中，晶体从含药物的粘合层中沉淀，并且药物配制失败。这样的结晶化没有在使用高级脂肪酸酯和高级脂肪酸的实施例4-5的经皮吸收制剂中观察到。这也证明了，高级脂肪酸酯和高级脂肪酸有利地用于含多奈哌齐的经皮吸收制剂。

实施例6、对比实施例5-6

以表3中记载的量，将下述表3中记载的起始材料在80℃-110℃下用加热而混合，并且施用于硅酮处理的PET膜(剥离衬垫)。在所得粘合层的表面上层压PET布(支承体)，从而给出层叠片。将层叠片裁切为期望的尺寸，从而给出实施例6和对比实施例5-6的经皮吸收制剂。

实施例7-8

以表3中记载的量，使用下述表3中记载的起始材料，从而制作甲苯溶液，其被涂布于硅酮处理的PET膜(剥离衬垫)上，并用热风干燥机在80℃下干燥30分钟。在所得粘合层的表面上层压PET布(支承体)，从而给出层叠片。将层叠片裁切为期望的尺寸，从而给出实施例7-8的经皮吸收制剂。

实验实施例3

使用实施例6-8和对比实施例5-6的经皮吸收制剂、以及作为实施例6和对比实施例5的对照的Yakuban Tape(Kaken Pharmaceutical Co. Ltd.)、以及作为实施例7-8和对比实施例6的对照的Naboal Tape(Hisamitsu Pharmaceutical Co. Ltd.)，实施下述体外经皮渗透测试。将雄性Wister大鼠(5周龄)的腹部皮肤安装在纵型Franz扩散池上。然后，将经皮吸收制剂冲裁为具有1.0cm的直径的圆形，将剥离衬垫剥离，并贴附于扩散池上的大鼠皮肤(n=3)。在接收器侧，使用乙醇-生理食盐水的混合溶液(乙醇量：10%)，通过下述测量条件下的高效液相色谱(HPLC)，测量给定时间后渗透通过大鼠皮肤的多奈哌齐量。

＜HPLC条件＞

HPLC系统：高效液相色谱(LC2010C) SHIMADZU CORPORATION制造

柱：ODS，4.6mmφ×15cm，5μm

柱温度：40℃

流动相：0.1%乙酸钠水溶液/乙腈/SDS=7/3(重量比)

检测波长：254nm

流量：0.7mL/分钟。

测量结果(贴附后24小时时的氟比洛芬或双氯芬酸的渗透量：以对照品作为100的比率)示于图5。

由图5可知，本发明的经皮吸收经皮吸收制剂示出与市售的对照相比更高的药物的经皮吸收性。与对比实施例5的经皮吸收制剂相比，实施例6的经皮吸收制剂示出更高的经皮渗透量，并且与对比实施例6的经皮吸收制剂相比，实施例7-8的经皮吸收制剂示出更高的经皮渗透量。由此可知，在这些使用药物的经皮吸收制剂中，与液体石蜡相比，更有利地使用高级脂肪酸酯。

工业实用性

本发明的经皮吸收制剂示出良好的药物的经皮吸收性，并且作为医药产品是有用的。

本申请基于在日本提交的专利申请第2015-257760号，其内容全部并入本文中。

Claims (10)

1.经皮吸收制剂，其包含支承体、和在支承体上形成的含药物的粘合层，

其中，含药物的粘合层包含热塑性弹性体和高级脂肪酸酯，

含药物的粘合层中的高级脂肪酸酯的含量相对于100重量份的热塑性弹性体大于50重量份且不大于500重量份，并且

含药物的粘合层中的增粘剂的含量相对于含药物的粘合层的总量为不大于10重量%(包括0重量%)。

2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其中，高级脂肪酸酯的高级脂肪酸具有不小于12且不大于30的碳数。

3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂，其中，热塑性弹性体包含基于苯乙烯的嵌段共聚物。

4.根据权利要求3所述的经皮吸收制剂，其中，基于苯乙烯的嵌段共聚物包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，含药物的粘合层不含增粘剂。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，含药物的粘合层包含聚异丁烯。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，含药物的粘合层包含多奈哌齐或其盐作为药物。

8.根据权利要求7所述的经皮吸收制剂，其中，含药物的粘合层包含高级脂肪酸。

9.根据权利要求8所述的经皮吸收制剂，其中，高级脂肪酸具有不小于12且不大于30的碳数。

10.根据权利要求8所述的经皮吸收制剂，其中，高级脂肪酸包含油酸。