KR20210104101A - 로티고틴 안정화 방법 - Google Patents
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Abstract
지지체층 및 점착제층을 구비하고, 또한 상기 점착제층이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 있어서, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 안정화하는 방법이며, 상기 점착제층에, 가교 폴리비닐피롤리돈을 상기 점착제층에 있어서의 함유량이 3∼25 질량% 가 되도록 추가로 함유시키는, 로티고틴 안정화 방법.
Description
본 발명은 로티고틴 안정화 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 지지체층 및 점착제층을 구비하고, 또한 상기 점착제층이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 있어서, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 안정화하는 방법에 관한 것이다.
로티고틴은 화합물 (-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]1-나프탈레놀의 국제 일반적 명칭이며, I 형 및 II 형의 결정 다형이 존재하는 것이 일본 공표특허공보 2011-504902호 (특허문헌 1) 에 기재되어 있다. 로티고틴은 D1/D2/D3 도파민 리셉터 아고니스트이며, 주로 파킨슨병이나 레스토리스 레그스 증후군의 증상의 치료에 이용되고 있다.
로티고틴 투여를 위한 제제로서는, 예를 들어 "뉴프로 (등록 상표) 패치"가 일본국 내외에 있어서 시판되고 있다. 또한, 일본 공표특허공보 2002-509878호 (특허문헌 2) 에는, 매트릭스의 성분에 대하여 불활성의 뒤붙임층과 로티고틴을 함유하는 자기 접착성 매트릭스층을 포함하고, 매트릭스가 로티고틴의 용해도가 5% (w/w) 이상이며 비수용성의 아크릴레이트계 또는 실리콘계의 폴리머 접착제를 기제로 하는, 경피 치료 시스템이 기재되어 있다. 또한, 일본 공표특허공보 제2015-503541호 (특허문헌 3) 에는, 활성 물질에 불투과성인 배접층과, 감압 접착제, 약물 및 가교 폴리비닐피롤리돈의 입자를 포함하는 매트릭스층을 포함하는 경피 치료 시스템이 기재되어 있고, 상기 약물로서 로티고틴이, 상기 감압 접착제로서 실리콘 폴리머가 각각 기재되어 있다.
또한, 고무계 점착제를 이용한 로티고틴 투여를 위한 제제로서는, 예를 들면, 일본 공개특허공보 2014-177428호 (특허문헌 4) 에 있어서, 지지체와, 로진계 수지 및 고무계 점착 성분을 함유하는 고무계 점착제, 및 로티고틴 또는 그 제약상 허용할 수 있는 염을 함유하는 약물 함유층을 포함하는 경피 흡수형 첩부 제제가 기재되어 있고, 일본 공개특허공보 2013-079220호 (특허문헌 5) 에 있어서, 지지체와, 고무계 점착제, 로티고틴 또는 그 염, 및 로티고틴의 분해 생성물의 생성 억제제를 함유하는 약물 함유층을 포함하는 경피 흡수형 첩부제가 기재되어 있다.
또한, 로티고틴 투여를 위한 제제로는, 예를 들어, 일본 공표특허공보 2006-513195호 (특허문헌 6) 및 일본 공표특허공보 2012-504609호 (특허문헌 7) 에 있어서, 로티고틴을 비정질 (아모르퍼스) 형으로 함유시키는 것이 기재되어 있고, 일본 공표특허공보 2013-515041호 (특허문헌 8) 에는, 로티고틴에 대해 특정한 중량 비율로 폴리비닐피롤리돈 (비가교) 을 사용하고, 폴리비닐피롤리돈 및 비정질 형태의 로티고틴을 함유하는 고체 분산체를 제공하는 공정을 포함하는 로티고틴의 안정화 방법이 기재되어 있다.
또, 일본 공표특허공보 2017-515871호 (특허문헌 9) 에는, 로티고틴 결정 석출의 방지를 목적으로 하여, 로티고틴 및 항산화제를 특정한 중량비로 혼합하는 경피 흡수 제제의 제조 방법이 기재되어 있다.
그러나, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 대해, 본 발명자들이 추가적인 검토를 실시한 결과, 첩부제의 점착제층 중에 함유시키는 점착 기제로서, 종래부터 로티고틴과 조합하여 다용되고 있던 실리콘계 점착 기제나 아크릴계 점착제를 사용하거나, 혹은 폴리이소부틸렌 등의 고무계 점착제를 단순히 사용해도, 특히 가혹한 보존 조건하에 있어서는, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 장기간의 안정성이 충분하다고는 할 수 없는 경우가 있어, 보다 고수준의 장기 안정성이 요구되는 것을 본 발명자들은 알아내었다.
본 발명은 상기 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유하는 첩부제의 점착제층에 있어서의 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 고수준으로 안정화하는 것이 가능한 로티고틴 안정화 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 지지체층 및 점착제층을 구비하는 첩부제이고, 상기 점착제층에 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 (이하, 경우에 따라 "로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염"이라고 한다) 과, 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 있어서, 추가로 상기 점착제층에, 가교 폴리비닐피롤리돈을 특정한 함유량 범위 내가 되도록 함유시킴으로써, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 장기간, 가혹 조건하여도, 고수준으로 안정화시키는 것이 가능해지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 로티고틴 안정화 방법은,
지지체층 및 점착제층을 구비하고, 또한 상기 점착제층이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 있어서, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 안정화하는 방법이며,
상기 점착제층에, 가교 폴리비닐피롤리돈을 상기 점착제층에 있어서의 함유량이 3∼25 질량% 가 되도록 추가로 함유시키는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 로티고틴 안정화 방법에 있어서는, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 상기 점착제층에 있어서의 함유량을, 로티고틴 유리체 환산으로, 5∼15 질량% 로 하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 로티고틴 안정화 방법으로서는, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체로 환산한 함유량과 상기 가교 폴리비닐피롤리돈의 함유량의 상기 점착제층에 있어서의 질량비 (로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체 환산 함유량 : 가교 폴리비닐피롤리돈 함유량) 를, 15 : 3∼5 : 25 로 하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 로티고틴 안정화 방법에 있어서는, 상기 점착제층에, 이미다졸계 항산화제를 추가로 함유시키는 것이 바람직하고, 또, 상기 이미다졸계 항산화제의 상기 점착제층에 있어서의 함유량을, 0.05∼2 질량% 로 하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 로티고틴 안정화 방법으로서는, 상기 점착제층에, 지방족 알코올을 추가로 함유시키는 것이 바람직하고, 또한, 상기 점착제층에, 석유계 수지 및/또는 테르펜계 수지를 추가로 함유시키는 것도 바람직하다.
본 발명에 의하면, 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유하는 첩부제의 점착제층에 있어서의 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 고수준으로 안정화하는 것이 가능한 로티고틴 안정화 방법을 제공하는 것이 가능해진다.
이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각하여 상세하게 설명한다. 본 발명의 로티고틴 안정화 방법은,
지지체층 및 점착제층을 구비하고, 또한 상기 점착제층이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 있어서, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 안정화하는 방법이며,
상기 점착제층에, 가교 폴리비닐피롤리돈을 상기 점착제층에 있어서의 함유량이 3∼25 질량% 가 되도록 추가로 함유시키는 방법이다.
본 발명에 관한 로티고틴 함유 첩부제는 지지체층 및 점착제층을 구비한다. 상기 지지체층으로는, 후술하는 점착제층을 지지할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 첩부제의 지지체층으로서 공지된 것을 적절히 채용할 수 있다. 본 발명에 관한 지지체층의 재질로서는, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 ; 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐 등 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 셀룰로오스 유도체 ; 폴리우레탄 등의 합성 수지나, 알루미늄 등의 금속을 들 수 있다. 이들 중에서도, 약물 비흡착성이나 약물 비투과성의 관점에서는, 폴리에스테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다. 상기 지지체층의 형태로서는, 예를 들어 필름 ; 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체 등의 시트류 ; 직포, 편포, 부직포 등의 포백 ; 박 ; 및 이들의 적층체를 들 수 있다. 또, 상기 지지체층의 두께로는, 특별히 제한되지 않지만, 첩부제를 첩부할 때의 작업 용이성 및 제조 용이성의 관점에서는, 5∼1000 μm 의 범위 내인 것이 바람직하다.
본 발명에 관한 로티고틴 함유 첩부제는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과는 반대의 면 상에 박리 라이너를 추가로 구비하는 것이어도 된다. 이러한 박리 라이너로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 ; 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐 등 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 셀룰로오스 유도체 ; 폴리우레탄 등의 합성 수지나, 알루미늄, 종이 등의 재질로 이루어지는 필름이나 시트 및 이들의 적층체를 들 수 있다. 이들 박리 라이너로서는, 상기 점착제층으로부터 용이하게 박리할 수 있도록 그 점착제층과 접촉하는 측의 면에 실리콘 함유 화합물 코팅이나 불소 함유 화합물 코팅 등의 이형 처리가 실시된 것인 것이 바람직하다.
<로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염>
본 발명에 관한 점착제층은 약물로서 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 (로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염) 을 함유한다. 본 발명에 있어서 상기 점착제층 중에 함유되는 로티고틴의 형태로서는, 유리체 (프리체) 여도 그 약학적으로 허용되는 염이어도 되고, 제조 중 및/또는 제조된 제제 중에 있어서 로티고틴의 약학적으로 허용되는 염이 탈염되어 프리체로 된 것이어도 되고, 이들 중 1 종이어도 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 로티고틴의 약학적으로 허용되는 염으로는, 산 부가염을 들 수 있고, 상기 산 부가염의 산으로는, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 아인산, 브롬화수소산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴황산, 리놀렌산, 푸마르산을 들 수 있다. 이들 중에서도, 본 발명에 관한 점착제층으로서는, 로티고틴을 유리체의 형태로 함유하고 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 로티고틴 안정화 방법에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량 (로티고틴의 함유량 또는 로티고틴의 약학적으로 허용되는 염의 함유량, 혹은 양자가 모두 함유되어 있는 경우에는 그 합계 함유량, 이하 동일) 으로는, 로티고틴 유리체 환산으로, 상기 점착제층의 전체 질량 (본 명세서 중, "점착제층의 전체 질량" 은, 제조 후 (하기의 가교 폴리비닐피롤리돈, 및 필요에 따라 이미다졸계 항산화제, 지방족 알코올, 석유계 수지 및/또는 테르펜계 수지를 함유시킨 후, 이하 동일) 의 첩부제에 있어서의 점착제층의 전체 질량을 나타낸다) 에 대해 5∼15 질량% 로 하는 것이 바람직하고, 7∼15 질량% 로 하는 것이 보다 바람직하고, 7∼12 질량% 로 하는 것이 더욱 바람직하고, 8∼10 질량% 로 하는 것이 더욱더 바람직하다. 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 상기 하한 미만이면, 로티고틴의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 가교 폴리비닐피롤리돈을 점착제층에 함유시키지 않더라도 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염이 안정화되는 경향이 있고, 또, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 결정이 석출되거나, 비정질형이 발생하거나, 점착제층의 점착력이 저하되기 쉬워지거나 하는 경향이 있다.
<스티렌계 열가소성 엘라스토머>
본 발명에 관한 점착제층은, 점착 기제로서 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유한다. 본 발명에 관한 스티렌계 열가소성 엘라스토머란, 열을 가하면 연화되어 유동성을 나타내고, 냉각하면 고무상 탄성체로 되돌아가는 열가소성을 나타내는 스티렌계 엘라스토머이다. 이 중, 충분한 점착성 부여 및 경시 안정성의 관점에서는, 스티렌계 블록 공중합체가 바람직하다.
상기 스티렌계 블록 공중합체로는, 구체적으로는, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (SBS), 스티렌-이소프렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 스티렌-에틸렌/부틸렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌/프로필렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌/프로필렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소부틸렌 블록 공중합체, 스티렌-이소부틸렌-스티렌 블록 공중합체 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 상기에 있어서, "에틸렌/부틸렌"은 에틸렌 및 부틸렌의 공중합체 블록을 나타내고, "에틸렌/프로필렌"은 에틸렌 및 프로필렌의 공중합체 블록을 나타낸다. 이들 중에서도, 본 발명에 관한 스티렌계 열가소성 엘라스토머로서는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체인 것이 보다 바람직하다.
상기 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체로는, 점도 평균 분자량이 30,000∼2,500,000 인 것이 바람직하고, 100,000∼1,700,000 인 것이 보다 바람직하다. 상기 점도 평균 분자량이 상기 하한값 미만이면, 첩부제의 제제 물성 (특히 점착제층의 응집력) 이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한값을 초과하면, 점착제층 중에 함유되는 다른 성분과의 상용성이 저하되어 첩부제의 제조가 곤란해지는 경향이 있다.
본 발명의 로티고틴 안정화 방법에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 상기 스티렌계 열가소성 엘라스토머의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 5∼80 질량% 인 것이 바람직하고, 5∼50 질량% 인 것이 바람직하고, 10∼40 질량% 인 것이 보다 바람직하고, 10∼30 질량% 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 스티렌계 열가소성 엘라스토머의 함유량이 상기 하한 미만이면, 점착제층의 응집력이나 보형성 등이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착제층의 응집력이 과도하게 증가하여, 점착제층의 점착력이 저하되거나 상용성이 저하되거나 하는 경향이 있다.
<가교 폴리비닐피롤리돈>
본 발명의 로티고틴 안정화 방법에 있어서는, 적어도 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유하는 점착제층에, 가교 폴리비닐피롤리돈 ("가교 PVP"라고도 함) 을 함유시킨다.
본 발명에 관한 가교 폴리비닐피롤리돈으로서는, 가교된 N-비닐피롤리돈 중합체를 들 수 있다. 상기 N-비닐피롤리돈 중합체로서는 단독 중합체여도 공중합체여도 되고, 예를 들면, N-비닐피롤리돈의 단독 중합체, N-비닐피롤리돈과 다관능 모노머의 공중합체를 들 수 있다. 이들 중에서도, 본 발명에 관한 가교 폴리비닐피롤리돈으로서는, 1-비닐-2-피롤리돈의 가교 호모폴리머 ("크로스포비돈"이라고도 함) 인 것이 바람직하다. 크로스포비돈으로서는, 코리돈 CL, 코리돈 CL-M (BASF 재팬 주식회사 제조) ; 폴리플라스돈 XL, 폴리플라스돈 XL-10, 폴리플라스돈 INF-10 (ISP 재팬 주식회사 제조) 등과 같은 시판되는 것을 사용해도 된다.
상기 점착제층 중에 함유시키는 가교 폴리비닐피롤리돈의 양으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대한 함유량이 3∼25 질량% 가 되는 양인 것이 필요하다. 상기 점착제층에 있어서의 가교 폴리비닐피롤리돈의 함유량이 상기 하한 미만이면, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 특히 가혹 조건하에서 장기간 안정화하는 로티고틴 안정화 효과가 충분히 발휘되지 않게 된다. 한편, 상기 상한을 초과하면, 로티고틴의 피부 투과성이 저하되거나, 제조시에 점착제층 조성물에 있어서의 상용성이 저하되어 제조가 곤란해지거나 한다. 상기 점착제층에서의 가교 폴리비닐피롤리돈의 함유량으로서는, 같은 관점에서, 3∼20 질량% 인 것이 보다 바람직하고, 3∼15 질량% 인 것이 더욱 바람직하고, 4∼15 질량% 인 것이 더욱더 바람직하다.
또, 본 발명의 로티고틴 안정화 방법에 있어서는, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체로 환산한 함유량과 가교 폴리비닐피롤리돈의 함유량의 상기 점착제층에 있어서의 질량비 (로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체 환산 함유량 : 가교 폴리비닐피롤리돈 함유량) 를, 15 : 3∼5 : 25 로 하는 것이 바람직하고, 15 : 3∼5 : 20 으로 하는 것이 보다 바람직하고, 15 : 3∼5 : 15 로 하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염에 대한 가교 폴리비닐피롤리돈의 함유량이 상기 하한 미만이면, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 결정이 석출되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 우수한 로티고틴의 피부 투과성을 달성하는 것이 곤란해지는 경향이 있다.
또한, 상기 점착제층 중에 함유시키는 가교 폴리비닐피롤리돈의 양으로서는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대한 함유량이 4 질량% 미만 (바람직하게는, 3.95 질량% 이하) 인 경우에는, 상기 점착제층에 있어서의 질량비 (로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체 환산 함유량 : 가교 폴리비닐피롤리돈 함유량) 를, 15 : 3∼12 : 3 또는 7 : 3∼5 : 15 (보다 바람직하게는, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 결정 석출이나 비정질형 생성의 억제 등의 관점에서, 7 : 3∼5 : 15) 로 하는 것도 바람직하다.
<항산화제>
본 발명의 로티고틴 안정화 방법으로서는, 상기 점착제층에, 항산화제를 추가로 함유시키는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서는, 가교 폴리비닐피롤리돈에 더하여 항산화제를 상기 점착제층에 함유시킴으로써, 더욱 고수준의 경시 안정성이 달성되는 경향이 있다.
상기 항산화제로서는, 예를 들어 이미다졸계 항산화제 (2-메르캅토벤즈이미다졸 등) 를 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 되지만, 그 중에서도 상기 항산화제로서는 2-메르캅토벤즈이미다졸인 것이 특히 바람직하다.
이때, 상기 점착제층 중에 함유시키는 상기 항산화제의 함유량 (2 종 이상의 조합인 경우에는 그들의 합계 함유량, 이하 동일.) 이 바람직하다. 바람직하게는 이미다졸계 항산화제의 함유량, 보다 바람직하게는 2-메르캅토벤즈이미다졸의 함유량) 으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 0.05∼2 질량% 로 하는 것이 바람직하고, 0.05∼1.5 질량% 로 하는 것이 보다 바람직하고, 0.05∼1.0 질량% 로 하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 항산화제의 함유량이 상기 하한 미만이면, 그 항산화제에 의한 가일층의 안정화 효과가 충분히 발휘되지 않게 되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착제층의 접착성 등의 물성이 저하될 가능성이 있다.
<석유계 수지·테르펜계 수지>
본 발명의 로티고틴 안정화 방법으로서는, 상기 점착제층에, 석유계 수지 및 테르펜계 수지로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 (석유계 수지 및/또는 테르펜계 수지) 을 추가로 함유시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 로티고틴 안정화 방법에 있어서는, 상기 점착제층에 상기 석유계 수지 및/또는 테르펜계 수지를 함유시킴으로써, 고수준의 피부 투과성이 달성되고, 또한, 로티고틴의 유연 물질의 생성이 억제되어 경시 안정성이 보다 향상되는 경향이 있다.
(석유계 수지)
본 발명에 관한 석유계 수지로서는, 예를 들어 C5계 합성 석유 수지 (이소프렌, 시클로펜타디엔, 1,3-펜타디엔 및 1-펜텐 중 적어도 2 종의 공중합체 ; 2-펜텐 및 디시클로펜타디엔 중 적어도 2 종의 공중합체 ; 1,3-펜타디엔 주체의 수지 등), C9계 합성 석유 수지 (인덴, 스티렌, 메틸인덴 및 α-메틸스티렌 중 적어도 2 종의 공중합체 등), 디시클로펜타디엔계 합성 석유 수지 (디시클로펜타디엔을 주체로 하는 이소프렌 및/또는 1,3-펜타디엔과의 공중합체) 를 들 수 있다. 또, 다른 분류의 관점에서, 예를 들어, 지환족계 석유 수지 (지환족 포화 탄화수소 수지 등), 지환족계 수소 첨가 석유 수지, 지방족계 석유 수지 (지방족 탄화수소 수지 등), 지방족계 수소 첨가 석유 수지, 방향족계 석유 수지를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 알콘 P-70, 알콘 P-85, 알콘 P-90, 알콘 P-100, 알콘 P-115, 알콘 P-125 (이상, 상품명, 아라카와 화학공업 주식회사 제조), 에스콜레츠 8000 (상품명, 에소 석유 화학 주식회사 제조) 을 들 수 있다. 본 발명에 관한 석유계 수지로서는, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 피부에 대한 바람직한 부착성이 얻어지기 쉽고, 냄새 등이 적기 때문에 사용감이 양호하며, 또 로티고틴의 유연 물질의 생성이 보다 억제된다는 관점에서, 지환족 포화 탄화수소 수지인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 지환족 포화 탄화수소 수지란, 지환족 포화 탄화수소 모노머의 단독 중합체 또는 공중합체인 수지를 말한다. 상기 지환족 포화 탄화수소 수지로서는, 중량 평균 분자량이 1,000∼1,500 인 것이 바람직하고, 1,200∼1,400 인 것이 보다 바람직하다.
(테르펜계 수지)
본 발명에 관한 테르펜계 수지로서는, 예컨대, 피넨 중합체 (α-피넨 중합체, β-피넨 중합체 등), 테르펜 중합체, 디펜텐 중합체, 테르펜-페놀 중합체, 방향족 변성 테르펜 중합체, 피넨-페놀 공중합체를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, YS 레진 (YS 레진 PXN (1150N, 300N), YS 레진 PX1000, YS 레진 TO125, YS 레진 TO105 등), 클리어론 P105, 클리어론 M115, 클리어론 K100 (이상, 상품명, 야스하라 케미컬 주식회사 제조), 타마놀 901 (상품명, 아라카와 화학공업 주식회사 제조 상품명) 을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 본 발명에 관한 테르펜계 수지로는, 피부에 대한 바람직한 부착성이 얻어지기 쉽고, 냄새 등이 적기 때문에 사용감이 양호하다는 관점에서, 피넨 중합체인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유시키는 상기 석유계 수지 및/또는 테르펜계 수지의 함유량 (석유계 수지 또는 테르펜계 수지의 함유량, 혹은 양자를 모두 함유시키는 경우에는 그 합계 함유량, 이하 동일) 으로서는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5∼80 질량% 인 것이 바람직하고, 10∼70 질량% 인 것이 보다 바람직하며, 10∼60 질량% 인 것이 더 바람직하고, 20∼60 질량% 인 것이 특히 바람직하다. 상기 석유계 수지 및/또는 테르펜계 수지의 함유량이 상기 하한 미만이면, 점착제층의 점착력이나 피부에 대한 부착성이 저하되거나, 로티고틴의 유연 물질의 생성 억제 효과가 충분히 발휘되지 않게 되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 약물의 경피 흡수성이나 점착제층의 보형성이 저하되는 경향이 있다.
<지방족 알코올>
본 발명의 로티고틴 안정화 방법으로서는 상기 점착제층에 지방족 알코올을 추가로 함유시키는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 지방족 알코올이란, 포화 또는 불포화의, 직사슬형 또는 분기사슬형의, 1 가 또는 2 가 이상의 지방족 알코올을 말한다.
본 발명에 관한 지방족 알코올로서는, 1 가인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 관한 지방족 알코올의 탄소수로서는 3∼23 인 것이 바람직하고, 12∼23 인 것이 보다 바람직하고, 경시 안정성의 관점에서는 17∼23 인 것이 더욱 바람직하고, 19∼21 인 것이 특히 바람직하고, 피부 투과성의 관점에서는 12∼20 인 것이 특히 바람직하다. 상기 지방족 알코올의 탄소수가 상기 하한 미만이면, 비점이 낮아지기 때문에 제제 중에 있어서의 함유량을 일정하게 유지하는 것이 곤란해져 경시 안정성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착 기제나 다른 성분과의 상용성이 저하되는 경향이 있다.
본 발명에 관한 지방족 알코올로서는, 예를 들면 이소프로판올, 헥실알코올, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올, 리놀레닐알코올, 헥실데칸올을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기의 경시 안정성 및 상용성의 관점에 더하여, 로티고틴의 피부 투과성을 특히 향상시키는 경향이 있다는 관점에서, 본 발명에 관한 지방족 알코올로서는, 옥틸도데칸올 및 라우릴알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유시키는 상기 지방족 알코올의 함유량으로서는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 1∼15 질량% 인 것이 바람직하고, 1∼10 질량% 인 것이 보다 바람직하며, 2∼7 질량% 인 것이 더욱 바람직하고, 3∼7 질량% 인 것이 특히 바람직하다. 상기 지방족 알코올의 함유량이 상기 하한 미만이면, 로티고틴의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착 기제나 다른 성분과의 상용성이 저하되는 경향이 있다.
<기타 성분>
본 발명의 로티고틴 안정화 방법의 대상이 되는 로티고틴 함유 첩부제의 점착제층으로는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염 이외의 다른 약물 ; 상기 스티렌계 열가소성 엘라스토머 이외의 다른 점착 기제 ; 상기 석유계 수지 및 테르펜계 수지 이외의 다른 점착 부여제 ; 상기 지방족 알코올 이외의 다른 흡수 촉진제 ; 흡착제, 탈염제, 가소제, 용해제, 충전제, 안정화제, 보존제 등의 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다.
(다른 약물)
상기 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염 이외의 다른 약물로는, 예를 들어, 비스테로이드성 소염 진통제 (디클로페낙, 인도메타신, 케토프로펜, 페르비낙, 록소프로펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 티아프로펜, 아세메타신, 스린다크, 에토돌락, 톨메틴, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 나프록센, 아자프로파존, 살리실산메틸, 살리실산글리콜, 발데콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 안페낙 등), 해열 진통제 (아세트아미노펜 등), 항히스타민제 (디펜하이드라민, 클로르페니라민, 메퀴타진, 호모클로르사이클리진 등), 강압제 (딜티아젠, 니카르디핀, 닐바디핀, 메토프로롤, 비소프로롤, 트란돌라프릴 등), 항파킨슨제 (퍼골리드, 로피니롤, 브로모크립틴, 셀레길린 등), 기관지 확장제 (툴로부테롤, 이소프로테레놀, 살부타몰 등), 항알레르기제 (케토티펜, 로라타딘, 아제라스틴, 테르페나딘, 세티리딘, 아시타자노라스트 등), 국소 마취제 (리도카인, 디부카인 등), 신경장애성 동통 치료제 (프레가발린 등), 비마약성 진통제 (부프레놀핀, 트라마돌, 펜타조신), 마취계 진통제 (모르핀, 옥시코돈, 펜타닐 등), 비뇨 기관용제 (옥시부티닌, 탐스로신 등), 정신 신경용제 (프로마진, 클로르프로마진 등), 스테로이드 호르몬제 (에스트라디올, 프로게스테론, 노르에티스테론, 코티존, 하이드로코티존 등), 항우울제 (셀트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 등), 항치매약 (도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등), 항정신병약 (리스페리돈, 올란자핀 등), 중추신경 흥분제 (메틸페니데이트 등), 골다공증 치료약 (라록시펜, 알렌드로네이트 등), 유방암 예방약 (타목시펜 등), 항비만약 (마진돌, 시부트라민 등), 불면증 개선약 (멜라토닌 등), 항류마티스약 (액타리트 등) 을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명에 있어서, 이들 다른 약물이 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
(다른 점착 기제)
상기 스티렌계 열가소성 엘라스토머 이외의 다른 점착 기제로서는, 예를 들어 상기 스티렌계 열가소성 엘라스토머 이외의 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제 및 실리콘계 점착 기제를 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
상기 스티렌계 열가소성 엘라스토머 이외의 고무계 점착 기제로서는, 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 (PIB), 폴리부텐 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 점착제층의 점착성 및 응집력이 보다 향상되는 경향이 있는 관점에서, 폴리이소부틸렌을 사용하는 것이 바람직하고, 그 경우에는 스티렌계 열가소성 엘라스토머 (보다 바람직하게는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체) 와 폴리이소부틸렌의 질량비 (스티렌계 열가소성 엘라스토머의 질량 : PIB 의 질량) 가 1 : 2∼30 : 1 (더욱 바람직하게는 1 : 1∼10 : 1 의 범위) 인 것이 보다 바람직하다.
상기 아크릴계 점착 기제로서는, "의약품 첨가물 사전 2016 (일본 의약품 첨가제 협회 편집)" 에 점착제로서 수록되어 있는 아크릴산·아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실·비닐피롤리돈 공중합체, 아크릴산에스테르·아세트산비닐 코폴리머, 아크릴산2-에틸헥실·메타크릴산2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체, 아크릴산메틸·아크릴산2-에틸헥실 공중합 수지, 아크릴산2-에틸헥실·아크릴산메틸·아크릴산·메타크릴산글리시딜 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실·아세트산비닐·아크릴산하이드록시에틸·메타크릴산글리시딜 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실·디아세톤아크릴아미드·메타크릴산아세토아세톡시에틸·메타크릴산메틸 공중합체, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머, 아크릴 수지 알칸올아민액에 함유되는 아크릴계 고분자 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
상기 실리콘계 점착 기제로서는 폴리디메틸실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 MQ 로 나타내는 폴리머 등), 폴리메틸비닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 VMQ 로 나타내는 폴리머 등), 폴리메틸페닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 PVMQ 로 나타내는 폴리머 등) 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명에 있어서, 이들 다른 점착 기제가 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로서는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
(다른 점착 부여제)
본 발명에 관한 로티고틴 함유 첩부제에 있어서, 점착 부여제는 주로 상기 점착 기제의 점착성을 높이는 것을 목적으로 하여 배합된다. 상기 다른 점착 부여제로서는, 상기 석유계 수지 및 테르펜계 수지 이외의 점착 부여 수지, 예를 들어 로진계 수지, 페놀계 수지 및 크실렌계 수지를 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 있어서, 이들 다른 점착 부여제가 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로서는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
(다른 흡수 촉진제 (경피 흡수 촉진제))
상기 다른 흡수 촉진제로는, 상기 지방족 알코올 이외의 약물의 경피 흡수 촉진 작용을 갖는 것을 들 수 있고, 예를 들어, 탄소수 6∼20 의 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 아미드, 또는 지방족 알코올에테르 ; 방향족 유기산 ; 방향족 알코올 ; 방향족 유기산 에스테르 또는 에테르 ; POE 경화 피마자유류 ; 레시틴류 ; 인지질 ; 대두유 유도체 ; 트리아세틴을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 있어서, 이들 흡수 촉진제가 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
(첨가제)
[흡착제]
상기 흡착제로는, 흡습성을 갖는 무기 및/또는 유기의 물질을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 탤크, 카올린, 벤토나이트 등의 광물 ; 퓸드 실리카 (아에로질 (등록상표) 등), 함수 실리카 등의 규소 화합물 ; 산화아연, 건조 수산화알루미늄 겔 등의 금속 화합물 ; 락트산, 아세트산 등의 약산 ; 덱스트린 등의 당 ; 폴리비닐피롤리돈 (비가교 PVP), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머 및 부틸메타크릴레이트메틸메타크릴레이트 코폴리머 등의 고분자 폴리머를 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 있어서, 이들 흡착제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
[탈염제]
상기 탈염제는 주로 염기성 약물의 전부 또는 일부를 유리체로 변환하는 것을 목적으로 배합된다. 이러한 탈염제로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들면, 상기 약물로서 약물의 산부가염을 배합하여 유리체의 약물을 함유하는 제제를 얻는 경우에는, 염기성 물질인 것이 바람직하고, 금속 이온 함유 탈염제, 염기성 질소 원자 함유 탈염제인 것이 보다 바람직하다. 상기 금속 이온 함유 탈염제로는, 아세트산나트륨 (무수 아세트산나트륨을 포함한다), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 본 발명에 관한 점착제층으로서는, 상기 염기성 약물 및 상기 탈염제에서 유래하는 화합물 (예를 들면, 염산로티고틴과 아세트산나트륨을 조합했을 경우에는, 염화나트륨) 을 추가로 함유하고 있어도 된다. 본 발명에 있어서, 이들 탈염제, 그리고 염기성 약물 및 탈염제에서 유래하는 화합물이 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
[가소제]
상기 가소제는, 주로 상기 점착제층의 점착 물성, 상기 점착제층의 제조에 있어서의 유동 특성, 상기 약물의 경피 흡수 특성 등을 조정하는 것을 목적으로 하여 배합된다. 이러한 가소제로서는, 예를 들면, 실리콘 오일 ; 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일 ; 스쿠알란, 스쿠알렌 ; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 낙화생유 등의 식물계 오일 ; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 2 염기산 에스테르 ; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무 ; 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기 가소제로서는, 실리콘 오일, 유동 파라핀, 및 액상 폴리부텐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 조합이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 이들 가소제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로서는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 점착제층의 점착력의 향상 및/또는 박리 시의 국소 자극성의 완화라는 관점에서, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5∼30 질량% 인 것이 바람직하고, 10∼20 질량% 인 것이 보다 바람직하다.
[용해제·충전제]
상기 용해제로서는, 예를 들어 아세트산 등의 유기산, 계면 활성제를 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 상기 충전제는 주로 상기 점착제층의 점착력을 조정하는 것을 목적으로 하여 배합되고, 해당 충전제로서는, 예를 들어 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 ; 규산알루미늄이나 규산마그네슘 등의 규산염 ; 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
[안정화제]
상기 안정화제로는, 예를 들어, 아스코르브산 또는 그 금속염 혹은 에스테르 (바람직하게는, 나트륨염, 팔미트산에스테르), 이소아스코르브산 또는 그 금속염 (바람직하게는, 나트륨염), 에틸렌디아민4아세트산 또는 그 금속염 (바람직하게는, 칼슘2나트륨염, 4나트륨염), 시스테인, 아세틸시스테인, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 갈산프로필, 펜타에리스리틸-테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트], 3-메르캅토-1,2-프로판디올, 아세트산토코페롤, 티몰, 대두 레시틴, 루틴, 디하이드록시벤조산, 디클로이소시아누르산칼륨, 퀘르세틴, 하이드로퀴논, 하이드록시메탄술핀산 금속염 (바람직하게는, 나트륨염), 메타중아황산 금속염 (예를 들어, 나트륨염), 아황산 금속염 (바람직하게는, 나트륨염), 티오황산 금속염 (바람직하게는, 나트륨염) 을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기에 있어서, 금속염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염을 들 수 있다. 또한, 에스테르로서는, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 미리스트산에스테르 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 이들 안정화제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로서는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
[보존제]
상기 보존제로는, 예를 들어, 파라옥시벤조산 유도체, 벤질알코올, 페놀, 크레졸 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
상기 첨가제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 40 질량% 이하인 것이 바람직하고, 30 질량% 이하인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 관한 점착제층으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 단위 면적 (첩부면의 면적) 당의 질량 (제조 후의 두께) 이 20∼200g/㎡ 인 것이 바람직하고, 30∼100g/㎡ 인 것이 보다 바람직하고, 30∼70g/㎡ 인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에 관한 점착제층의 첩부면의 면적 (제조 후의 면적) 으로서는, 치료의 목적이나 적용 대상에 따라 적절히 조정할 수 있고, 특별히 제한되지 않지만, 통상 0.5∼200㎠ 의 범위이다.
본 발명의 로티고틴 안정화 방법은, 상기 로티고틴 함유 첩부제의 상기 점착제층에, 가교 폴리비닐피롤리돈을 상기의 소정량이 되도록 함유시키는 방법이다.
상기 로티고틴 함유 첩부제는 특별히 제한되지 않고, 공지된 첩부제의 제조 방법을 적절히 채용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 먼저, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염, 상기 스티렌계 열가소성 엘라스토머, 및 필요에 따라 용매나 상기 기타 성분을 통상적인 방법에 따라 반죽혼합하여 균일한 점착제층 조성물을 얻는다. 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염으로서 로티고틴 유리체를 사용하는 경우에는, 그 I 형 결정이어도 II 형 결정이어도 비정질형이어도 되고, I 형 결정, II 형 결정 및 비정질형 중 적어도 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 또한, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염으로서는, 상기 용매에 용해시킨 것을 사용해도 된다. 상기 용매로서는, 무수 에탄올, 톨루엔, 헵탄, 메탄올, 아세트산에틸, 헥산, 및 이들 중 적어도 2 종 이상의 혼합액 등을 들 수 있다.
이어서, 이 점착제층 조성물을 상기 지지체층의 면 상 (통상적으로는 일방의 면 상) 에 원하는 단위 면적당 질량이 되도록 전연 (展延) 한 후, 필요에 따라 가온하여 상기 용매를 건조 제거하여 점착제층을 형성하고, 추가로 필요에 따라 원하는 형상으로 재단함으로써, 본 발명에 관한 로티고틴 함유 첩부제를 얻을 수 있다.
또, 상기 로티고틴 함유 첩부제의 제조 방법으로는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과 반대의 면 상에 상기 박리 라이너를 첩합하는 공정을 추가로 포함하고 있어도 되고, 상기 점착제층 조성물을 먼저 상기 박리 라이너의 일방의 면 상에 원하는 단위 면적당 질량이 되도록 전연하여 점착제층을 형성한 후에, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너와 반대의 면 상에 상기 지지체층을 첩합하고, 필요에 따라 원하는 형상으로 재단함으로써 본 발명에 관한 로티고틴 함유 첩부제를 얻어도 된다. 또한, 얻어진 첩부제는, 필요에 따라, 보존용 포장 용기 (예를 들어, 알루미늄 라미네이트 봉지) 에 봉입하여 포장체로 해도 된다.
본 발명의 로티고틴 안정화 방법에 있어서, 상기 점착제층에 가교 폴리비닐피롤리돈을 함유시키는 방법으로는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 상기 로티고틴 함유 첩부제의 제조 방법에 있어서, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염, 상기 스티렌계 열가소성 엘라스토머, 및 필요에 따라 상기 용매나 그 밖의 성분에, 가교 폴리비닐피롤리돈의 함유량이 상기의 소정량이 되도록 첨가하고, 추가로 필요에 따라, 상기 항산화제, 상기 석유계 수지 및/또는 테르펜계 수지, 상기 지방족 알코올 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 따라 반죽혼합하여, 균일한 점착제층 조성물을 얻고, 이것을 상기 점착제층 조성물로서 사용하는 방법을 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 있어서, 피부 투과 시험 및 안정성 평가는, 각각, 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.
<피부 투과 시험 (인 비트로 (in vitro) 헤어리스 마우스 피부 투과 시험)>
우선, 헤어리스 마우스 동체부의 피부를 박리하여 지방을 제거한 지방 제거 피부편의 각질층측에 1.0㎠ 의 정방형으로 절단하여 박리 라이너를 제거한 첩부제를 첩부하여 시험 샘플로 하였다. 이것을 진피측이 리셉터액에 접하도록 플로우 스루형 확산 셀에 세트하고, 상기 셀에 리셉터 용액 (인산 완충 생리 식염수) 을 채웠다. 이어서, 리셉터 용액이 32℃ 로 보온되도록, 따뜻하게 한 순환수를 외주부에 순환시키면서 약 5mL/hr 의 유속으로 리셉터 용액을 송액하고, 2 시간마다 24 시간까지 리셉터 용액을 채취했다. 채취한 리셉터 용액 중의 로티고틴 농도를 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하고, 각각 다음 식 :
로티고틴 피부 투과량 (μg/㎠) = {리셉터 용액 중의 로티고틴 농도 (μg/mL) × 유량 (mL)}/첩부제 면적 (㎠)
에 의해, 점착제층의 단위 면적당 로티고틴 피부 투과량을 산출하고, 1 시간당 피부 투과량 (피부 투과 속도 (μg/㎠/hr)) 을 구하였다. 측정은 각각 2 개의 시험 샘플에 대하여 행하고, 각 피부 투과 속도의 24 시간 내에 있어서의 최대값의 평균값을 최대 피부 투과 속도 (Jmax) 로 하였다.
<안정성 평가>
각 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제를 알루미늄 라미네이트제 봉지에 봉입하여 시험 샘플로 하고, 이것을 60 ℃ 에 있어서 2 주간 보존하였다. 보존 후의 첩부제로부터 박리 라이너를 제거하고, 점착제층을 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액에, 하기의 이동상 액을 전량이 50mL 가 되도록 첨가하여 필터로 여과한 것을 시료 용액으로 하고, 고속 액체 크로마토그래피 장치 (주식회사 시마즈 제작소 제조, 칼럼 : ODS 칼럼, 이동상 액 : 아세토니트릴과 0.01mol/L 의 도데실황산나트륨을 포함하는 0.1% 인산 완충액의 혼액 (55 : 45), 검출 파장 : 225nm) 을 사용하여, 시료 용액 중의 로티고틴의 피크 에어리어 면적을 구하였다. 또한, 보존 전 (제조 직후) 의 시험 샘플에 대해서도 동일하게 하여 시료 용액 중의 로티고틴의 피크 에어리어 면적을 구하였다. 이어서, 다음 식 :
로티고틴 함유량 변화 [질량%] = A/B ×100
[식 중, A 는 보존 후의 시험 샘플에 있어서의 로티고틴의 피크 에어리어 면적을 나타내고, B 는 보존 전의 시험 샘플에 있어서의 로티고틴의 피크 에어리어 면적을 나타낸다.]
에 의해, 각 첩부제의 보존에 의한 점착제층 중의 로티고틴 함유량 변화 [ 질량%] 를 산출하고, 안정성 평가의 값으로 하였다. 또한, 6.5 부근의 위치에 나타나는 피크 에어리어를 로티고틴의 피크 에어리어로 하였다.
(실시예 1)
먼저, 로티고틴 (유리체) 9.0 질량부, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 13.36 질량부, 폴리이소부틸렌 5.72 질량부, 지환족 포화 탄화수소 수지 48.66 질량부, 유동 파라핀 15.26 질량부, 및 옥틸도데칸올 5 질량부에, 가교 폴리비닐피롤리돈 (가교 PVP) 3 질량부를 첨가하고, 적당량의 용매 (무수 에탄올 및 톨루엔) 에 첨가하고 혼합하여, 점착제층 조성물을 얻었다. 이어서, 얻어진 점착제층 조성물을 박리 라이너 (이형 처리가 실시된 폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름) 상에 전연하고, 용매를 건조 제거하여, 단위 면적당 질량이 50g/㎡ 가 되도록 점착제층을 형성하였다. 얻어진 점착제층의 상기 박리 라이너와 반대의 면 상에 지지체층 (폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름) 을 적층하여, 지지체층/점착제층/박리 라이너의 순서로 적층된 첩부제를 얻었다.
(실시예 2∼6, 비교예 1∼3)
점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 을 하기의 표 1 에 나타내는 조성이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 각 첩부제를 얻었다.
실시예 1∼6 및 비교예 1∼3 에서 얻어진 첩부제에 대해 피부 투과 시험 및 안정성 평가 (제조 2 주간 후, 60 ℃) 를 실시하였다. 안정성 평가의 결과를 각 실시예 및 비교예의 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 과 함께 각각 표 1 에 나타낸다. 또한, 피부 투과 시험의 결과, 실시예 1∼6 에 있어서는, 충분히 우수한 최대 피부 투과 속도 (Jmax) [μg/㎠/hr] 가 달성되는 것이 확인되었다 (예를 들면, 실시예 6 에서 12.5μg/㎠/hr).
(실시예 7∼9)
점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 을 하기의 표 2 에 나타내는 조성이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 각 첩부제를 얻었다.
실시예 7∼9 에서 얻어진 첩부제에 대해 안정성 평가 (제조 2 주간 후, 60 ℃) 를 실시하였다. 안정성 평가의 결과를 각 실시예의 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 과 함께 각각 표 2 에 나타낸다.
표 1∼표 2 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 소정량의 가교 폴리비닐피롤리돈을 점착제층 중에 함유시킨 첩부제 (예를 들어, 실시예 1∼9) 에 있어서는, 온도 60 ℃ 라는 가혹 조건하, 제조 2 주간 후에 있어서도, 점착제층 중에 있어서의 로티고틴 함유량은 제조 직후와 변함없이 높은 수준인 채로 유지되어 있고, 로티고틴이 고수준으로 안정화되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 2-메르캅토벤즈이미다졸을 점착제층 중에 추가로 함유시킴으로써 (예를 들어, 실시예 2, 5, 6), 더욱 우수한 안정성이 발휘되는 것이 확인되었다. 한편, 비교예 1∼3 에서 얻어진 첩부제에 있어서는, 보존 후의 로티고틴 함유량은 충분히 높지만, 본 발명의 로티고틴 안정화 방법을 실시한 첩부제에 비하면 그 안정성은 낮고 (예를 들어, 비교예 1), 항산화제인 2-메르캅토벤즈이미다졸을 점착제층 중에 추가로 함유시켜도 (예를 들어, 비교예 2∼3), 본 발명의 로티고틴 안정화 방법을 실시한 첩부제 공정만큼 로티고틴의 안정성은 향상되지 않는 것이 확인되었다.
산업상 이용가능성
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 함유하는 첩부제의 점착제층에 있어서의 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 고수준으로 안정화하는 것이 가능한 로티고틴 안정화 방법을 제공하는 것이 가능해진다.
Claims (7)
- 지지체층 및 점착제층을 구비하고, 또한 상기 점착제층이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염과 스티렌계 열가소성 엘라스토머를 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 있어서, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 안정화하는 방법이며,
상기 점착제층에, 가교 폴리비닐피롤리돈을 상기 점착제층에 있어서의 함유량이 3∼25 질량% 가 되도록 추가로 함유시키는,
로티고틴 안정화 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 상기 점착제층에 있어서의 함유량을, 로티고틴 유리체 환산으로, 5∼15 질량% 로 하는, 로티고틴 안정화 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체로 환산한 함유량과 상기 가교 폴리비닐피롤리돈의 함유량의 상기 점착제층에 있어서의 질량비 (로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체 환산 함유량 : 가교 폴리비닐피롤리돈 함유량) 를, 15 : 3∼5 : 25 로 하는, 로티고틴 안정화 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점착제층에 이미다졸계 항산화제를 추가로 함유시키는, 로티고틴 안정화 방법. - 제 4 항에 있어서,
상기 이미다졸계 항산화제의 상기 점착제층에 있어서의 함유량을 0.05∼2 질량% 로 하는, 로티고틴 안정화 방법. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점착제층에 지방족 알코올을 추가로 함유시키는, 로티고틴 안정화 방법. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점착제층에, 석유계 수지 및/또는 테르펜계 수지를 추가로 함유시키는, 로티고틴 안정화 방법.
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