JP2015522013A - ロチゴチン含有経皮吸収製剤 - Google Patents

ロチゴチン含有経皮吸収製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2015522013A
JP2015522013A JP2015520073A JP2015520073A JP2015522013A JP 2015522013 A JP2015522013 A JP 2015522013A JP 2015520073 A JP2015520073 A JP 2015520073A JP 2015520073 A JP2015520073 A JP 2015520073A JP 2015522013 A JP2015522013 A JP 2015522013A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
rotigotine
present
vinyl acetate
adhesive
ethylene vinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2015520073A
Other languages
English (en)
Inventor
キム，へ—ミン
キム，へ―ミン
ファン，ヨン—ユン
ファン，ヨン―ユン
ユン，ウォン—ノ
ユン，ウォン―ノ
パク，ヨ—ジン
パク，ヨ―ジン
オー，ジュン—ギョ
オー，ジュン―ギョ
イム，ジョン—ソプ
イム，ジョン―ソプ
キム，フン—テク
キム，フン―テク
Original Assignee
エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド
エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド, エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド filed Critical エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド
Publication of JP2015522013A publication Critical patent/JP2015522013A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、ロチゴチンを有効成分として含む経皮吸収製剤の製造方法に関する。より詳しくはロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤製造方法、前記方法により製造された経皮吸収製剤及び経皮治療システムに関する。本発明の製剤及びシステムは、ロチゴチンの析出を防止し、長期保管安定性を増加させて、効果的にロチゴチンを放出することにより、ロチゴチン含有パッチ剤などの製造に効果的に適用することができる。

Description

本出願は、2012年07月06日に出願された大韓民国特許出願第10-2012-0073798号に基づく優先権を主張するものであり、前記明細書全体は本発明の参考文献である。
本発明は、ロチゴチンを有効成分として含む経皮吸収製剤の製造方法に関するものであり、より詳しくはロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤製造方法、前記方法により製造された経皮吸収製剤及び経皮治療システムに関する。
(-)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-［プロピル-［2-(2-チエニル)エチル］アミノ］-1ナフタレノールであるロチゴチンは、非エルゴリン系ドーパミン作動薬(non-ergoline dopamine agonist)として、パーキンソン病(Parkinson's disease(PD))及び下肢不安症候群(restless legs syndrome(RLS))の治療のために使用される。
このようなロチゴチンはパッチ剤形で市販されている。パッチ形態の経皮組成物は米国特許、特許番号US7413747Bに開示されている。さらに、市販されているパッチは、シリコーン粘着剤を使用し、これはEP1033978Bに掲載されている。しかし、市販されているパッチは、常温保管条件でロチゴチンの結晶が析出するため、産業的流通に必要な保管期間の確保が難しいという短所がある。これを解決するために、WO2011/076879特許では、ポリビニルピロリドンなどの高分子を添加したロチゴチンの経皮投与組成物を開示している。
市販中のロチゴチン経皮投与組成物製品はポリビニルピロリドンを含んでいるが、ポリビニルピロリドンは薬剤貯蔵層の粘度を高める役割もする。従って、塗布が均一にならないこともあって、均一に薬剤貯蔵層を混合するのにも難しさがある。従って、前記問題点を代替して、結晶を防止することができる法策が引き続き研究されている。
ここで、本発明者らはロチゴチンパッチ剤の保管安定性を向上させるための方法に関して研究を重ねていくうちに、ロチゴチンをエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤と特定比率で混合して製剤を製造する場合、ロチゴチンの結晶が発生しないことを発見して本発明を完成した。
従って、本発明の目的は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記方法により製造された経皮吸収製剤を提供することである。
本発明の他の目的は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する薬剤含有マトリックス層及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含む経皮治療システムを提供することである。
前記の目的を達成するために、本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法を提供する。
本発明の他の目的を達成するために、本発明は、前記方法により製造された経皮吸収製剤を提供する。
さらに、本発明の他の目的を達成するために、本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含む薬剤含有マトリックス層及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含む経皮治療システムを提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法を提供する。
ロチゴチン((-)-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-［プロピル-［2-(2-チエニル)エチル］アミノ］-1ナフタレノール)は下記化学式１のような構造を有し、非エルゴリン系ドーパミン効現性(non-ergoline dopamine agonist)としてパーキンソン病(Parkinson's disease(PD))及び下肢不安症候群(restless legs syndrome(RLS))の治療のために使用される。本発明のロチゴチンは、下記化学式１で表示される化合物及び塩を含む。
エチレンビニルアセテートはエチレンとビニルアセテートの共重合体であり、物性は重合度とビニルアセテートの含有量により決定される。ビニルアセテート含量が少ないEVAは、通常PEと同様に加工されて印刷適性も良好であるため、フィルムやラミネート、発泡製品、重包装用袋などに利用される。硝酸アセテートが10〜20％程度のものは、PVCやその他の樹脂とブレンドされ、成型性や低温での柔軟性を向上させるために利用される。硝酸ビニル含量が多い共重合体は、経時安定性や耐候性が優れた接着剤として、特にホットメルト型接着剤の主原料となる。
本発明に使用されたエチレンビニルアセテート共重合体のビニルアセテート単位は、特に制限はされず、例えば、35%乃至80%のビニルアセテート単位を含むことができ、40%乃至80%の比率のエチルアセテート単位を含むことが好ましい。
本発明の製造方法は、ロチゴチンとエチレンビニルアセテート粘着剤が1:0.1乃至20の重量比で混合されることを特徴とし、前記ロチゴチン１重量部当りエチレンビニルアセテート粘着剤の重量比は例えば、0.1乃至1、0.1乃至2、0.1乃至3、0.1乃至4、0.1乃至5、0.1乃至6、0.1乃至7、0.1乃至8、0.1乃至9、0.1乃至10、0.1乃至11、0.1乃至12、0.1乃至13、0.1乃至14、0.1乃至15、0.1乃至16、0.1乃至17、0.1乃至18、0.1乃至19、0.1乃至20、0.2乃至10、0.3乃至10、0.4乃至10、0.5乃至10、0.6乃至10、0.7乃至10、0.8乃至10、0.9乃至10、1.0乃至10、1.1乃至10、1.2乃至10、1.3乃至10、1.4乃至10、1.5乃至10、1.6乃至10、1.7乃至10、1.8乃至10、1.9乃至10、2乃至10、3乃至10、4乃至10、5乃至10、6乃至10、7乃至10、8乃至10、9乃至10、0.2乃至20、0.3乃至20、0.4乃至20、0.5乃至20、0.6乃至20、0.7乃至20、0.8乃至20、0.9乃至20、1.0乃至20、1.1乃至20、1.2乃至20、1.3乃至20、1.4乃至20、1.5乃至20、1.6乃至20、1.7乃至20、1.8乃至20、1.9乃至20、2乃至20、3乃至20、4乃至20、5乃至20、6乃至20、7乃至20、8乃至20、9乃至20、10乃至20及び15乃至20から選ばれ得る。前記比率の中で好ましくは0.3乃至20でもある。
EVAが前記比率の最小値より低い場合、ロチゴチンの安定性が落ちて長期保管の際、結晶が析出し、粘着力が落ちて皮膚によく付着しないようになる。また、前記比率の最大値より高い場合には、皮膚透過率が落ち、皮膚付着力が強すぎて皮膚に付着した後に取り外す際、刺激が生じる。
ロチゴチンをエチレンビニルアセテートと1:0.1乃至20の比率で混合する本発明の製造方法によれば、ロチゴチンの結晶が析出されず、皮膚透過度に優れた、長期安定性及び透過度が大きく向上した経皮吸収製剤を製造することができる
このような点は本発明者らにより最初に公開されたものである。
本発明の一実施例では多様な粘着剤物質とロチゴチンを混合して１日間放置後、ロチゴチンの安定化の可否を実験した。その結果、エチレンビニルアセテート及び一部粘着剤を使用した場合、沈殿や層分離が起こらないことを確認した。
本発明の他の一実施例では、前記実施例でロチゴチンと混合する際、沈殿や層分離が起こらない粘着剤を利用して、経皮投与システム（パッチ）を製造した後、長期安定性の評価を行った。各粘着剤及びロチゴチンを混合してマトリックス層を造り、加速試験条件下で観察した結果、本発明のエチレンビニルアセテート粘着剤を使用した場合、またはアクリル粘着剤を使用した場合、４週まで結晶が析出されないことを確認した。
本発明の他の一実施例では、前記多様な粘着剤を利用した経皮投与システムの皮膚透過度を測定した。その結果、アクリル粘着剤を使用した場合は皮膚透過度が低く、適合しないことを確認し、本発明のエチレンビニルアセテート粘着剤を使用した場合、従来のロチゴチンパッチの粘着剤に使用されるシリコーン粘着剤と同じ吸収速度を示すことを確認した。
本発明の製造方法によれば、皮膚透過度が優れ、長期保管性が優れたロチゴチン経皮吸収製剤が製造されることを確認した。
従って、本発明は、本発明の方法により製造された経皮吸収製剤を提供する。
本発明の経皮吸収製剤は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む方法で製造されることを特徴とする。本発明の経皮吸収製剤のロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤の比率は、前記経皮吸収製剤製造方法で説明した通りである。
本発明の経皮吸収製剤は、有効薬剤成分としてロチゴチンを含み、皮膚添付方式で簡便に薬剤を人体内に投与することができ、薬効を長期間持続することができる。さらに、エチレンビニルアセテート粘着剤をロチゴチンと特定比率で混合することにより、ロチゴチンが結晶化されず、長期間安定的に保管が可能である。本発明の経皮吸収製剤の有効成分であるロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤に関しては、前述した通りである。
本発明の経皮吸収製剤には、皮膚透過促進剤、賦形剤、刺激緩和剤、粘着剤、安定化剤または担体を追加して含め得る。
前記皮膚透過促進剤は、薬剤の皮膚透過を促進するためのものであり、例えば、hydrophilic organic solvent、aprotic solvent、fatty acid、fatty alcohl、fatty acid ester、pyrrolidone、essential oil、surfactant、phospholipidsなどを使用することができる。
EVAだけでは粘着力が不足する時には、粘着剤を追加して添加することができる。前記粘着剤は、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、エチレンビニルアセテート粘着剤、スチレン系粘着剤及びシリコーン系粘着剤などでもあり、好ましくはスチレン系粘着剤でもある。
安定化剤は、薬剤の分離を防ぐための処理剤であり、本発明の経皮吸収製剤に含まれる安定化剤には、一般的に使用される薬学的に許容可能なアルカリ化剤及び抗酸化剤を使用することができる。これに限定はされないが、許容可能な安定化剤には、ブチレートヒドロキシトルエン(BHT)、ジブチルヒドロキシトルエン(DHT)、ブチレートヒドロキシアニソール(BHA)、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンゾ酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピルガレート、リン酸カルシウム、トコペロール及びそのエステルなどが含まれる。
本発明の経皮吸収製剤に含まれる担体は、生体適合性担体であり、これに限定はされないが、非経口投与用担体でもあり、非経口投与用担体は、水、適合したオイル、食塩水、水性グルコース及びグリコールなどを含むことができる。その他の薬学的に許容可能な担体には、下記の文献に記載されている事項を参考にできる(Remington's Pharmaceutical Sciences、19th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA、1995)。生体適合性担体の濃度は、これに限定はされないが約2-70重量％範囲でもある。
本発明による経皮吸収製剤は、パッチ剤、液剤、軟膏剤などに剤形化が可能であり、好ましくはパッチ剤に剤形化することができる。
一方、本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含む薬剤含有マトリックス層、及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含む経皮治療システムを提供する。
本発明の経皮治療システムは、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート(EVA)粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含む薬剤含有マトリックス層、及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含むことを特徴とし、ロチゴチンの皮膚吸収を通じて、パーキンソン病痴呆、下肢不安症候群などの疾患に治療効果がある。
本発明の薬剤含有マトリックス層は、有効薬剤であるロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を含むことを特徴とし、前記ロチゴチンとエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含むことを特徴とする。
本発明の経皮治療システムにおけるロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤の比率は、前記経皮吸収製剤製造方法で説明した通りである。
本発明におけるロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤に関しては、前述した通りである。
粘着剤が前記比率より低い場合、ロチゴチンの安定性が落ちて、長期保管の際に結晶が析出することがあり、粘着力が落ちて薬剤含有マトリックス層が皮膚によく付着せず、前記比率より高い場合には、皮膚付着が強すぎて、経皮治療システムを皮膚に付着した後、取り外す時に刺激があったり、薬剤放出が遅延して皮膚透過率が落ちることもあり得る。
本発明の経皮治療システムは、薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含むことを特徴とする。このような基材には、公知のパッチ剤などに使用される基材を使用することができ、前記本発明の基材は、薄く柔軟性があって薬剤含有マトリックス層と反応性がなく、皮膚との反応性がなく、アレルギー反応を引き起こさないことが好ましい。本発明の基材には、例えば、不織布、ポリエチレンテレフタレート、軟質ポリビニルクロライド、ポリウレタン、ポリエステル、シリコーンコーティングフィルムを使用することができる。好ましくはシリコーンコーティングフィルムまたはポリエチレンテレフタレートでもある。
本発明の経皮治療システムのロチゴチンの含量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、疾患程度などにより異なることがあり、例えば、皮膚に１日１回または複数回適用して、0.5乃至100mgの活性物質を投与するように含めることができる。
本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法及び前記方法により製造された経皮治療システムを提供する。本発明の製剤及びシステムは、ロチゴチンの析出を防止し、長期保管安定性を増加させ、効果的にロチゴチンを放出するため、ロチゴチン含有パッチ剤などの製造に効果的に適用することができる。
図１は、粘着剤の種類別のロチゴチンの結晶析出を観察した結果の写真である（サンプル１：アクリレート粘着剤混合群、サンプル２：シリコーン粘着剤混合群、サンプル３：ポリイソブチレン粘着剤混合群、サンプル４：エチレンビニルアセテート粘着剤混合群）。 図２は、粘着剤の種類別のin vitroでの皮膚透過度比較実験結果のグラフである（サンプル１：アクリレート粘着剤混合群、サンプル２：シリコーン粘着剤混合群、サンプル３：ポリイソブチレン粘着剤混合群、サンプル４：エチレンビニルアセテート粘着剤混合群、Ｘ軸：透過されたロチゴチン累積量、Ｙ軸：時間(h)）
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
ただし、下記実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容は、下記実施例に限定されるものではない。
<実施例１>
粘着剤スクリーニング
下記の表１の通り、粘着剤とロチゴチンの混和性を評価した。ロチゴチン100mgとethanol100mgずつをそれぞれ入れて溶かし、種類が違う５種類の粘着剤を1.4gずつ秤量して600rpm以上で１時間混合した。混合後１日間室温で放置し、肉眼で粘着剤とエタノールに溶けたロチゴチン溶液が均一に混合されているかを評価した。評価は、沈殿が生じたり、層分離が起こるとＸで表示し、沈殿が生じず、層分離も起こっていないとＯで表示した。
実験の結果、前記表１に示した通り、実施例１−５のAcrylic water base adhesiveを除いた他の種類の粘着剤をロチゴチンと使用した場合、均一な混合物が得られることを確認した。
<実施例２>
成分別の長期安定性試験−パッチ製造及び結晶析出評価
ロチゴチン0.3gとエタノール0.6gをそれぞれ秤量して、20mL容量のvialに入れて完全にロチゴチンが溶けるまで混合した。この過程で、60℃で除々に撹拌し、ロチゴチンを溶解させることができる。ロチゴチンとエタノールが入れてあるvialに、下記表２の粘着剤を1g入れて混合した後、一般的な経皮吸収剤製造方法により経皮投与システムを製造した。製造した経皮投与システムを10cm2の円形に成型してペトリ皿に入れ、40℃、相対湿度60%の加速試験条件で保管し、析出を目で観察し、デジタルカメラで撮影した。結晶が析出されるとＯ、析出されないとＸで表示した。
実験の結果、表２及び図１に示した通り、Acryl系粘着剤（サンプル１）とEVA粘着剤（サンプル４）を使用した時、シリコーン（サンプル２）やPIV粘着剤（サンプル３）に比べ、加速試験条件保管下でもロチゴチンの結晶析出がなく、保管安定性が増加することを確認した。
<実施例3>
in vitroでの皮膚透過度試験
前記実施例２で製造した経皮吸収製剤に対する試験管内での皮膚透過度をフランツセル(Franz cell、vertical diffusion cell、hanson reseach、米国）を使用して評価した。製造した経皮吸収製剤をそれぞれ1cm2の大きさに成型した後、ヒトの皮膚(human cadaver skin)に固定させて、経皮吸収製剤から皮膚を通過して拡散したフランツセル内部の検液を、時間毎に自動採取した。採取された検液は遠心分離を用いて前処理した後、高性能液体クロマトグラフィーにより分析した。
その結果、図２に示した通り、粘着剤の種類別のロチゴチンの皮膚透過度を確認することができた。サンプル２及びサンプル４のシリコーン、EVA粘着剤は、相対的に速やかなロチゴチンの放出パターンを示し、従って、比較的短時間に作用する（72時間以内）経皮吸収製剤として有用に使用できることを確認した。
<実施例４>
EVAの比率別パッチ製造及び評価
EVAの比率別のロチゴチンの結晶形成を通じて評価した。
表３に記載された成分含量によりパッチを製造した。具体的には、実施例２と同一の方法で、一般的な経皮吸収剤製造方法によって経皮投与システムを製造した。この製造した経皮投与システムを10cm2の円形に成型してペトリ皿に入れ、40℃、相対湿度60%の加速試験条件で保管し、結晶析出を目で観察し、デジタルカメラで撮影した。使用した粘着剤は、スチレン系粘着剤であり、Durotak 87-6911(Henkel)を使用した。
結晶形成の可否を調べた結果、比較例１でのみ結晶が形成され、実施例1-1乃至1-4は４週後にも結晶が観察されなかった。結晶形成の可否は下記表４に記載した。
本発明は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比率で混合する段階を含む経皮吸収製剤製造方法及び前記方法により製造された経皮吸収製剤及び経皮治療システムを提供する。本発明の製剤及びシステムは、ロチゴチンの析出を防止し、長期保管安定性を増加させて、効果的にロチゴチンを放出することにより、ロチゴチン含有パッチ剤などの製造に効果的に適用することができ、産業上の利用可能性が高い。

Claims (5)

  1. ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で混合する段階を含む経皮吸収製剤の製造方法。
  2. 前記ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.3乃至20の重量比で混合する段階を含むことを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の製造方法。
  3. 請求項１または請求項2記載の方法により製造された経皮吸収製剤。
  4. ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.1乃至20の重量比で含む薬剤含有マトリックス層及び前記薬剤含有マトリックス層を支持する基材を含む経皮治療システム。
  5. 前記薬剤含有マトリックス層は、ロチゴチン及びエチレンビニルアセテート粘着剤を1:0.3乃至20の重量比で含むことを特徴とする請求項４記載の経皮治療システム。

JP2015520073A 2012-07-06 2013-07-08 ロチゴチン含有経皮吸収製剤 Pending JP2015522013A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2012-0073798 2012-07-06
KR20120073798 2012-07-06
PCT/KR2013/006060 WO2014007597A1 (ko) 2012-07-06 2013-07-08 로티고틴 함유 경피흡수제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2015522013A true JP2015522013A (ja) 2015-08-03

Family

ID=49882281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015520073A Pending JP2015522013A (ja) 2012-07-06 2013-07-08 ロチゴチン含有経皮吸収製剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20150118309A1 (ja)
EP (1) EP2870963A4 (ja)
JP (1) JP2015522013A (ja)
KR (1) KR101558043B1 (ja)
WO (1) WO2014007597A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020203839A (ja) * 2019-06-14 2020-12-24 株式会社大石膏盛堂 経皮吸収型製剤の製造方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102364378B1 (ko) * 2014-05-21 2022-02-16 에스케이케미칼 주식회사 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제
JP7129501B2 (ja) * 2019-02-15 2022-09-01 久光製薬株式会社 ロチゴチン安定化方法
KR102260202B1 (ko) * 2019-10-30 2021-06-03 에바바이오 주식회사 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도
KR20240040414A (ko) 2022-09-21 2024-03-28 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 로티고틴 수성현탁 주사용 조성물 및 이의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004538345A (ja) * 2001-04-12 2004-12-24 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー エチレン−ビニル酢酸共重合体及び接着性樹脂製の医療用接着性エマルジョン
JP2006508908A (ja) * 2002-07-30 2006-03-16 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト ロチゴチンの投与のためのホットメルト型ｔｔｓ
JP2006522149A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ドパミンアゴニストの徐放のための移植可能なポリマーデバイス
WO2011076879A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Ucb Pharma Gmbh Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
JP2013079220A (ja) * 2011-10-05 2013-05-02 Yutoku Yakuhin Kogyo Kk ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US20080226698A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Mylan Technologies, Inc. Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization
EP2349230A2 (en) * 2008-10-06 2011-08-03 Mylan Technologies, Inc. Amorphous rotigotine transdermal system

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004538345A (ja) * 2001-04-12 2004-12-24 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー エチレン−ビニル酢酸共重合体及び接着性樹脂製の医療用接着性エマルジョン
JP2006508908A (ja) * 2002-07-30 2006-03-16 シュバルツ　ファルマ　アクチェンゲゼルシャフト ロチゴチンの投与のためのホットメルト型ｔｔｓ
JP2006522149A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ドパミンアゴニストの徐放のための移植可能なポリマーデバイス
WO2011076879A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Ucb Pharma Gmbh Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
JP2013515041A (ja) * 2009-12-22 2013-05-02 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 非結晶形態のロチゴチンの固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドン
JP2013079220A (ja) * 2011-10-05 2013-05-02 Yutoku Yakuhin Kogyo Kk ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020203839A (ja) * 2019-06-14 2020-12-24 株式会社大石膏盛堂 経皮吸収型製剤の製造方法
JP7399633B2 (ja) 2019-06-14 2023-12-18 株式会社大石膏盛堂 経皮吸収型製剤の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140006729A (ko) 2014-01-16
EP2870963A4 (en) 2016-03-09
EP2870963A1 (en) 2015-05-13
KR101558043B1 (ko) 2015-10-07
WO2014007597A1 (ko) 2014-01-09
US20150118309A1 (en) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shi et al. A novel transdermal drug delivery system based on self-adhesive Janus nanofibrous film with high breathability and monodirectional water-penetration
KR20090009951A (ko) 항치매제를 포함하는 경피 흡수 제제
JP2017515871A (ja) 安定性を向上させたロチゴチン含有経皮吸収製剤
JP2015522013A (ja) ロチゴチン含有経皮吸収製剤
CN104144684A (zh) 含有多奈哌齐的经皮吸收制剂及其制备方法
KR101727347B1 (ko) 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치
JP2013509359A (ja) 安定なラサギリン組成物
ES2614466T3 (es) Adhesivos acrílicos sensibles a la presión
JP6180520B2 (ja) ロチゴチンを含有した経皮吸収製剤（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）
CN115054590A (zh) 一种稳定的妥洛特罗经皮吸收制剂
CN109481423B (zh) 一种双氯芬酸盐透皮贴剂及其制备方法
TW202102217A (zh) 藥物對生物體具優異吸收性且亦具有優異化學安定性之醫藥組成物
KR101686987B1 (ko) 로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템
JP2020203839A (ja) 経皮吸収型製剤の製造方法
TWI720366B (zh) 經皮吸收貼片
JP2017190309A (ja) リバスチグミン経皮吸収製剤
WO2014159778A1 (en) Transdermal drug delivery system containing fentanyl

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160617

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170328

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170622

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171114

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20181030