CN115054590A - 一种稳定的妥洛特罗经皮吸收制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种贴敷性良好，贴付之后贴剂黏着力变化小，并能够长时间维持一定的药物释放度的妥洛特罗经皮吸收制剂。本发明制剂中在粘合剂层添加了胺类化合物，有效提高了妥洛特罗的稳定性，抑制了妥洛特罗药物晶体的析出，使得妥洛特罗贴剂中的少量药物也可以充分吸收到体内，提高药物吸收性和生物利用度。

Description

一种稳定的妥洛特罗经皮吸收制剂
本申请为申请号CN201911153062.5、申请日2019年11月22日、发明名称“一种稳定的妥洛特罗经皮吸收制剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种含有妥洛特罗的经皮吸收制剂，通过控制药物释放速度使得妥洛特罗能够长时间吸收到皮肤中的经皮吸收制剂。
背景技术
一直以来，妥洛特罗用于慢性支气管炎，支气管哮喘等疾病的治疗和预防。妥洛特罗口服药的药效时间短，并且，由于血中药物浓度瞬间上升，引起多种不良反应。为了使妥洛特罗在血液中能够长时间维持一定浓度，通过在背衬表面涂布含药粘合剂来制备贴剂，从而使妥洛特罗吸收到皮肤中。但是，根据过去的方法制备的经皮吸收制剂，存在品质和药效等方面的问题。所以，很难获得优质的贴付制剂。
专利文献1(特开平4-99720号公报)，专利文献2(特开平5-194202号公报)，专利文献3(特开平7-285854号公报)，专利文献4(专利3260765号公报)等都对妥洛特罗经皮吸收制剂有相关报道。上述文献报道中，是在粘合剂中加入饱和溶解度以上的妥洛特罗，使得部分妥洛特罗是以晶体状分散在膏体层中。但是这种制备方法会使膏体中存在的固体药物晶体降低贴剂和皮肤之间的紧贴性，容易从皮肤表面脱落下来。
专利文献5(特开平11-228395号公报)中提到的妥洛特罗经皮吸收制剂，膏体中的妥洛特罗不是晶体状而是溶解在膏体中，其含量为5重量％以上，但是该制剂的缺点是，尽管含有大量的妥洛特罗，但是，该贴剂中药物生物利用度普遍低于有晶体析出型的制剂。
为了解决上述难题，本发明提供了一种贴付性良好，贴付之后贴剂黏着力变化小，且克服了现有技术中存在的主药成分结晶析出导致药物浓度降低，在体内不能保持良好药效的缺陷，本发明制备得到的经皮吸收制剂可长时间维持一定的药物释放度的妥洛特罗经皮吸收制剂。
发明内容
发明人经过反复研究之后发现，膏体中溶解的妥洛特罗含量在3.0～5.0重量％时，妥洛特罗经皮吸收制剂，不仅具有良好的贴付性，并且刺激性低。
本发明制剂中含有能溶解妥洛特罗的粘合剂，可以是丙烯酸类，合成橡胶类，天然橡胶类，硅胶类等。在本发明中选用了丙烯酸类粘合剂。丙烯酸类粘合剂的极性较高，具有吸水性，贴到皮肤之后也容易通风。与此相反，橡胶类和硅胶类等粘合剂是非极性，吸水性和通风性都欠佳，并且，贴付部位容易变红，一出汗容易从皮肤表面脱落下来。本贴付制剂今后用于儿童患者，考虑到皮肤刺激性，优选丙烯酸类粘合剂为基质。
丙烯酸类粘合剂种类繁多。应用最广泛的一种是含羟基或羧基等极性基团，具有较强的凝聚力。但本制剂所用的基质粘合剂，选择了不含羟基或羧基等极性分子链的丙烯酸粘合剂。发明人在研究过程中意外发现极性键和妥洛特罗能够进行相互反应，使用含有羟基或羧基等极性分子链的粘合剂时，妥洛特罗和丙烯酸粘合剂的极性基团相互反应，使妥洛特罗在粘合剂中处于稳定状态，不容易吸收到皮下，最终降低妥洛特罗的经皮吸收性。本发明中的经皮吸收制剂，在药物无法透过的背衬表面涂布粘合剂层，粘合剂选用不含有羟基或羧基等极性分子链的丙烯酸粘合剂，该粘合剂由(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物组成，其中形成(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物的单体是甲基丙烯酸烷基酯或者丙烯酸烷基酯，例如甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十四烷基酯、甲基丙烯酸十六烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯或者丙烯酸-2-乙基己酯，进一步的该粘合剂中由甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-乙基己酯和甲基丙烯酸十二烷基酯聚合而成。
妥洛特罗贴剂在制备过程中，加热时药物容易分解。为了解决此问题，研究人员发现，在基质选用由(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物组成的粘合剂的同时，添加胺类化合物，能有效提高制剂中妥洛特罗的稳定性。
研究发现，胺类化合物保护了妥洛特罗分子中反应性最强的碱基结构二级胺，降低妥洛特罗二级胺的反应性，有效增强妥洛特罗稳定性。经研究确认，除了氨水和其盐类之外，二乙醇胺，乙二胺也对妥洛特罗的稳定性具有增强作用。并且，上述胺类化合物对妥洛特罗的保护作用是此类化合物共有的性质。
因此，本发明选择了能够降低妥洛特罗二级胺反应性的胺类化合物作为妥洛特罗经皮吸收制剂的稳定剂，例如氨水以及其盐类，或者是氨水的氢原子置换成烃基的化合物，这类化合物可以是氨水、二乙醇胺，乙二胺、乙酸铵、氯化铵等，进一步胺类化合物优选氨水及其盐类，例如氨水、乙酸铵、氯化铵。所述的胺类化合物的用量是0.02～5.0重量％，优选用量是0.02～3.0重量％，更进一步优选0.02～0.1重量％。
根据上述考察结果，本发明中的妥洛特罗经皮吸收制剂是在(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物中溶解妥洛特罗，加入胺类化合物，特别是氨水制备而成。妥洛特罗浓度和氨水的添加量是根据调节妥洛特罗或氨水的浓度评价经皮吸收量，皮肤刺激性，皮肤黏附性，长期稳定性等指标来决定。除了胺类化合物之外，还可以进一步添加其他赋形剂来改善贴剂的贴付性及长期稳定性，例如抗氧化剂、表面活性剂等。其中表面活性剂可以选自司盘80、聚山梨酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或者脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠，进一步可优选司盘80。氧化剂可以是DL-α-生育酚、丁基对羟基茴香醚、硫代丙二酸二月桂酸酯(DLTDP)、硫代硫酸钠、二丁基苯酚，某些实施例中氧化剂是DL-α-生育酚。
通过溶液聚合反应(自由基聚合反应)制备上述聚合物。例如，反应容器中加入含有上述的3种(甲基)丙烯酸烷基酯，以及根据需要加入多功能单体和溶剂。然后把偶氮化物，或者过氧化物为触媒，在60～80℃氮气环境下进行聚合反应。本发明中，基质是由(甲基)丙烯酸聚合物和氨水等胺类化合物混合而成的丙烯酸粘合剂组成物。其中妥洛特罗的浓度是3.0～5.0重量％，进一步优选3.5～4.8重量％，适宜浓度为3.5～4.5％重量％。当妥洛特罗含量低于3.0重量％时，经皮吸收速度过小。为了达到有效的血中药物浓度，需要扩大经皮吸收制剂的面积。另外，妥洛特罗含量高于5.0重量％时，经皮吸收速度过高。为了保持适当的血中浓度，需要把经皮吸收制剂的面积减小到1cm2左右。如果制剂面积过小，不便于患者使用。经皮吸收之后的妥洛特罗药效要维持24小时，需要1名患者通过皮肤持续吸收0.3～3mg的妥洛特罗。为了保证吸收所需量的妥洛特罗，本发明中的经皮吸收制剂至少需要含有0.5～5mg妥洛特罗。根据以下方法，选定粘合剂层的厚度和贴剂面积，调节妥洛特罗含有量即可。上述粘合剂层的适宜厚度为30～60μm。当粘合剂层厚度小于30μm，会出现黏着力不足的现象，导致经皮吸收制剂容易从皮肤表面脱落下来。相反，厚度大于60μm的话，制备时需要高温下长时间除去溶剂，此时会导致妥洛特罗的大量挥散，导致制剂中药物含量降低。作为示例性的说明，粘合剂层厚度为46μm。
经皮吸收制剂的面积是，根据粘合剂层中妥洛特罗的含量和粘合剂层的厚度，以及妥洛特罗的目标用量而定。为了减少贴付时的不适感和贴付部位的皮肤刺激，经皮吸收制剂的面积越小越好。但是贴剂面积过小，不便于患者使用。因此，最佳面积为1.0～10cm2。本发明中经皮吸收制剂的背衬，可以使用药物无法透过的材质，特别是具有气障功能的薄膜或薄板。适用的背衬材料可以是聚酯纤维，聚偏氯乙烯等薄膜，或者这些薄膜上复合聚酯纤维无纺布的材质。作为示例性的说明，所述背衬层为聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜。经皮吸收制剂的粘合剂层表面，根据需要使用离型膜进行保护。离型膜可以是聚酯纤维，聚偏氯乙烯等薄膜，聚烯烃复合而成的薄膜等。
本发明中的经皮吸收制剂是，由上述聚合物，氨水以及妥洛特罗组成的混合物溶解在有机溶剂中，然后涂布在背衬表面上，进行干燥即可。或者按照通常的制备方法，把涂布液涂布在上述离型膜表面，干燥之后贴和在背衬层上即可。作为示例性的说明，所述背衬层为聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜。
把上述涂布液涂布之后进行干燥制备粘合剂层，此时为了减少妥洛特罗的挥散，干燥温度控制在50～90℃前后。
本发明中的贴付制剂，在药物无渗透性背衬表面涂布粘合剂层。该粘合剂是混合91.0～97.0重量％的(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物，3.0～5.0重量％的妥洛特罗，以及0.02～5.0重量％的氨水制备而成的丙烯酸类粘合剂组成物。
含有妥洛特罗的贴付制剂，在药物无渗透性背衬表面涂布粘合剂层。该粘合剂是混合91.15～96.48重量％的(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物，3.5～4.5重量％的妥洛特罗，以及0.02～5.0重量％的氨水制备而成的丙烯酸类粘合剂组成物。进一步的上述甲基丙烯酸烷基酯聚合物是含有8摩尔的甲基丙烯酸2-乙基己酯，1摩尔的甲基丙烯酸十二烷基酯，以及1摩尔的丙烯酸2-乙基己酯。
妥洛特罗经皮吸收制剂是，丙烯酸粘合剂中加入3.0～5.0重量％的妥洛特罗和0.02～5.0重量％的氨水进行混合之后加热混匀后的粘合剂除去溶剂制备而成。
含有3.0～5.0重量％的妥洛特罗经皮吸收制剂是，在溶剂中溶解并混匀丙烯酸粘合剂，妥洛特罗以及氨水制备粘合剂组成物溶液，其中氨水的添加量是0.02～3.0重量％。然后，加热上述粘合剂组成物溶液除去溶剂制备而成。
妥洛特罗经皮吸收制剂的制备方法包括，丙烯酸粘合剂中加入3.0～5.0重量％的妥洛特罗和0.02～0.10重量％的氨水进行混合的工艺和加热混匀后的粘合剂除去溶剂的工艺。
含有3.5重量％以上4.5重量％以下的妥洛特罗经皮吸收制剂的制备方法包括，在溶剂中溶解并混匀丙烯酸粘合剂，妥洛特罗以及氨水制备粘合剂组成物溶液的工艺，其中氨水的添加量是0.02～0.1重量％。然后，加热上述粘合剂组成物溶液除去溶剂的工艺。
本发明提供一种具有稳定药物释放速度，可长时间获得充分药效的妥洛特罗的经皮吸收制剂。小面积的贴剂也能获得充分药效，减少由于贴剂面积过大而引起的不适感。本发明中的经皮吸收制剂具有优越的黏附性，长时间紧贴在皮肤表面。本发明中的经皮吸收制剂是，把单一的粘合剂涂布在离型膜表面制备而成，具有结构简单，制备方法单一，成本低，短时间内容易制备的优点。
附图说明
图1实施例6和7中的妥洛特罗经皮吸收制剂和上市品的皮肤透过率图谱；
图2实施例8中的妥洛特罗经皮吸收制剂和上市品的皮肤透过率图谱；
图3实施例10和比较例5中的妥洛特罗经皮吸收制剂和上市品的皮肤透过率图谱。
具体实施方式
药物的稳定性评价
实施例1－5，比较例1－4
均匀混合甲基丙烯酸2-乙基己酯39重量份，甲基丙烯酸十二烷基酯6.5重量份，丙烯酸2-乙基己酯4.5重量份以及乙酸乙酯30重量份，加入偶氮二异丁腈0.6重量份之后在65℃的氮气气流环境下进行聚合反应，制备(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物(简称粘合剂A)。在所定量的聚合物乙酸乙酯溶液中加入所定量的妥洛特罗和胺类化合物(氨水，二乙醇胺，乙二胺，乙酸铵，氯化铵)制备含药涂布液。把涂布液涂布在离型膜上，在70℃下干燥8分钟，使粘合剂层厚度达到46μm左右。在粘合剂层表面复合聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜即得妥洛特罗经皮吸收制剂。作为比较例，制备不含胺类化合物的妥洛特罗经皮吸收制剂。表1和表2分别是实施例1-5以及比较例1-4的制剂处方(重量计)。
【表1】
成分 实施例1 实施例2 实施例3 比较例1
粘合剂A 96.48 92.5 92.5 95.5
妥洛特罗 3.5 4.5 4.5 4.5
氨水 0.02 - - -
二乙醇胺 - 3 - -
乙二胺 - - 3 -
合计 100 100 100 100
【表2】
成分 比较例2 比较例3 比较例4 实施例4 实施例5
粘合剂A 90.5 90.5 90.5 92.5 95.4
妥洛特罗 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
聚乙二醇 5 - - - -
丁二醇 - 5 - - -
二甲基甲酰胺 - - 5 - -
乙酸铵 - - - 3 -
氯化铵 - - - - 0.1
合計 100 100 100 100 100
制备之后在室温下保存1周，然后检测分解物(有关物质)。
最大有关物质出现在液相色谱图的第60.4分钟左右。检测经皮吸收制剂中有关物质之后计算有关物质含量。有关物质含量低于0.3％认为符合标准。
【表3】结果：
Figure BDA0003675944600000071
Figure BDA0003675944600000081
从表3可知，添加胺类化合物抑制实施例贴片中的有关物质。
药物的经皮吸收性评价
实施例6－10，比较例5以及参考例(上市品)
在所定量的粘合剂A乙酸乙酯溶液中加入4.0～4.8重量份的妥洛特罗，0.05重量份的氨水，1.0重量份的司盘80和3.0重量份的DL-α-生育酚，进行混合即得含药涂布液。把涂布液涂布在离型膜表面，在70℃下干燥8分钟，使粘合剂层厚度达到46μm左右。在粘合剂层表面复合聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜，即得妥洛特罗的经皮吸收制剂。作为比较例，使用含羧基的丙烯酸粘合剂制备妥洛特罗经皮吸收制剂。表4和5是实施例6－10以及比较例5的制剂处方(重量计)。
【表4】
Figure BDA0003675944600000082
Figure BDA0003675944600000091
【表5】
成分 实施例10 比较例5
粘合剂A 95.45 -
Duro-Tak 87-2677(含羧基丙烯酸粘合剂) - 95.45
妥洛特罗 4.5 4.5
氨水 0.05 0.05
合计 100 100
使用上述贴付制剂进行经皮吸收试验。同时，上市品(Hokunalin，日东电工株式会社)作为参考例也进行了评价。
试验方法
人皮透过性试验：
剪切直径为1.3cm的圆形贴片，贴付在人皮之后放入Franz扩散池中进行透皮试验。定时采取接受液，并使用HPLC进行检测。根据分析检测结果，计算妥洛特罗的累积透过量。结果如表6和表7所示，以及图1，图2和图3。
【表6】
Figure BDA0003675944600000092
【表7】
Figure BDA0003675944600000093
Figure BDA0003675944600000101
从图1-3可知，实施例中所有的制剂显示与上市品同等的经皮吸收性。
从图3可知，使用含极性基团(羧基)的粘合剂制备比较例5中的制剂，其药物经皮吸收性明显低于其他制剂。
制剂的皮肤贴付性评价：实施例8，9
试验方法
人的皮肤贴付性试验
直径为1.3cm的经皮吸收制剂贴付到人的上臂皮肤上，24小时之后，评价贴付部位的残胶和脱落情况以及剥离时的感受。
评价结果
实施例8：贴付部位无残胶现象，贴片周围没有脱落，剥离强度弱；
实施例9：贴付部位无残胶现象，贴片周围没有脱落，剥离强度大于实施例8，具有稳定的皮肤贴付性，由此可知司盘80和DL-α-生育酚的加入可进一步改善制剂的皮肤贴付性，如表8所示。
【表8】
剥离强度
实施例8 0.089N
实施例9 1.200N

Claims (22)

1.一种稳定的含有妥洛特罗的经皮吸收制剂，其特征在于，所述制剂包括粘合剂层，所述粘合剂层含有：
3.0～5.0重量％妥洛特罗或其药学上可接受的盐；
91.0～97.0重量％的丙烯酸粘合剂；和，
0.02～5.0重量％的胺类化合物。
2.一种稳定的含有妥洛特罗的经皮吸收制剂，其特征在于，所述制剂包括粘合剂层，所述粘合剂层含有：
3.0～5.0重量％妥洛特罗或其药学上可接受的盐；
91.0～97.0重量％的丙烯酸粘合剂；
0.02～5.0重量％的胺类化合物；
1重量％抗氧化剂；和，
3重量％表面活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂中妥洛特罗或其药学上可接受的盐的用量为3.5～4.8重量％，优选3.5～4.5重量％。
4.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述丙烯酸粘合剂的用量为91.15-96.48重量％。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述丙烯酸粘合剂为不含有羟基或羧基等极性分子链的丙烯酸粘合剂；优选(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物的单体是甲基丙烯酸烷基酯或者丙烯酸烷基酯，优选由甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十四烷基酯、甲基丙烯酸十六烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯或者丙烯酸-2-乙基己酯中的一种或多种聚合而成；
进一步优选由甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-乙基己酯和甲基丙烯酸十二烷基酯聚合而成；优选(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物包括甲基丙烯酸2-乙基己酯39重量份，甲基丙烯酸十二烷基酯6.5重量份，丙烯酸2-乙基己酯4.5重量份聚合而成；或优选(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物含有8摩尔的甲基丙烯酸2-乙基己酯，1摩尔的甲基丙烯酸十二烷基酯，以及1摩尔的丙烯酸2-乙基己酯。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物通过在反应容器中加入(甲基)丙烯酸烷基酯单体和溶剂，然后把偶氮化物，或者过氧化物为触媒，在60～80℃氮气环境下进行聚合反应；
优选均匀混合甲基丙烯酸2-乙基己酯39重量份，甲基丙烯酸十二烷基酯6.5重量份，丙烯酸2-乙基己酯4.5重量份以及乙酸乙酯30重量份，加入偶氮二异丁腈0.6重量份之后在65℃的氮气气流环境下进行聚合反应而制备。
8.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述胺类化合物的用量为0.02～3.0重量％，进一步优选0.02～0.1重量％。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述胺类化合物选自氨水以及其盐类，或者是氨水的氢原子置换成烃基的化合物，优选氨水、二乙醇胺，乙二胺、乙酸铵、氯化铵，进一步优选氨水、乙酸铵、氯化铵。
10.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自DL-α-生育酚、丁基对羟基茴香醚、硫代丙二酸二月桂酸酯(DLTDP)、硫代硫酸钠、二丁基苯酚，优选DL-α-生育酚。
11.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自司盘80、聚山梨酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或者脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠，优选司盘80。
12.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂进一步包括背衬层，所述背衬使用药物无法透过的材质，优选具有气障功能的薄膜或薄板，进一步优选聚酯纤维或聚偏氯乙烯薄膜，或者这些薄膜上复合聚酯纤维无纺布的材质，更进一步优选聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜。
13.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述粘合剂层表面进一步使用离型膜进行保护，所述离型膜选自聚酯纤维或聚偏氯乙烯薄膜，或聚烯烃复合而成的薄膜。
14.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂中粘合剂层的厚度为30～60μm，优选46μm。
15.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂的面积为1.0～10cm2。
16.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述制剂的粘合剂层进一步由
Figure FDA0003675944590000031
Figure FDA0003675944590000041
优选由
Figure FDA0003675944590000042
其中所述粘合剂A为(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物，通过均匀混合甲基丙烯酸2-乙基己酯39重量份，甲基丙烯酸十二烷基酯6.5重量份，丙烯酸2-乙基己酯4.5重量份以及乙酸乙酯30重量份，加入偶氮二异丁腈0.6重量份之后在65℃的氮气气流环境下进行聚合反应而制备。
17.权利要求1～16中任一所述的经皮吸收制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)在溶剂中溶解并混匀处方量的各制剂成分，制备含药涂布液；
(2)把涂布液涂布在背衬层或者离型膜表面上，干燥；
(3)在粘合剂层表面复合薄膜即得妥洛特罗经皮吸收制剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)进一步包括：在反应容器中加入(甲基)丙烯酸烷基酯单体和溶剂，然后把偶氮化物，或者过氧化物为触媒，在60～80℃氮气环境下进行聚合反应；
优选均匀混合甲基丙烯酸2-乙基己酯39重量份，甲基丙烯酸十二烷基酯6.5重量份，丙烯酸2-乙基己酯4.5重量份以及乙酸乙酯30重量份，加入偶氮二异丁腈0.6重量份之后在65℃的氮气气流环境下进行聚合反应，制备(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物；在处方量的聚合物乙酸乙酯溶液中加入处方量的其他成分制备含药涂布液。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)进一步包括：把涂布液涂布在离型膜上，在50～90℃、优选70℃下干燥8分钟，使粘合剂层厚度达到30～60μm、优选46μm左右。
20.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)进一步包括：在粘合剂层表面复合聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜即得妥洛特罗经皮吸收制剂。
21.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
(1)均匀混合甲基丙烯酸2-乙基己酯39重量份，甲基丙烯酸十二烷基酯6.5重量份，丙烯酸2-乙基己酯4.5重量份以及乙酸乙酯30重量份，加入偶氮二异丁腈0.6重量份之后在65℃的氮气气流环境下进行聚合反应，制备(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物，在处方量的聚合物乙酸乙酯溶液中加入处方量的其他成分制备含药涂布液；
(2)把涂布液涂布在离型膜上，在70℃下干燥8分钟，使粘合剂层厚度达到46μm左右；
(3)在粘合剂层表面复合聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜即得妥洛特罗经皮吸收制剂。
22.权利要求1～16任一所述的经皮吸收制剂或权利要求17～21任一所述方法制备的经皮吸收制剂在制备治疗和预防慢性支气管炎、支气管哮喘的药物中的应用。
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