CN103202823A

CN103202823A - 一种治疗咳嗽哮喘的贴剂及其制备

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Publication number: CN103202823A
Application number: CN2013101035709A
Authority: CN
Inventors: 熊维政; 张军兵; 武惠斌; 卢玉斌; 聂红梅; 汪平
Original assignee: LINGRUWEIYE TECH Co Ltd BEIJING; HENAN LINGRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LINGRUWEIYE TECH Co Ltd BEIJING; HENAN LINGRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-03-28
Filing date: 2013-03-28
Publication date: 2013-07-17

Abstract

本发明涉及一种治疗咳嗽哮喘的贴剂及其制备，本发明提供顺次层合(a)支撑层、(b)含有经皮吸收性药物的妥洛特罗和根据需要亲油性油状物增塑剂的丙烯酸压敏性粘合剂层、以及(c)剥离衬垫的妥洛特罗贴剂。该贴剂中的妥洛特罗经皮吸收可持续性的释放药物，药物持续性作用时间可达24小时，而且配方简明，制备工艺简单。

Description

一种治疗咳嗽哮喘的贴剂及其制备

技术领域

本发明涉及将具有支气管扩张作用的妥洛特罗（tulobuterol）作为有效成分，在粘合层中加入增塑剂和透皮促透剂，且皮肤刺激性小安全性优异的妥洛特罗贴剂。

背景技术

妥洛特罗（又名丁氯喘），化学名为1-（邻氯苯基）-2-叔丁胺基乙醇，为临床上广泛使用的选择性β₂受体激动剂，对支气管平滑肌具有较强而持久的扩张作用，用于缓解支气管哮喘，急慢性支气管炎，矽肺，肺气肿，尘肺等呼吸道阻塞症状。

哮喘是一种慢性呼吸道疾病并伴随有如呼吸短促、咳喘、气喘、痰、胸闷等症状。治疗哮喘的方针是使用长效控制药物从而保持对持续性哮喘的控制，以及快速缓解药物以处理症状和病情恶化。

大部分平喘药以口服药物，静脉注射药物和吸入剂的型式商品化。由于口服药物具有多种缺点，即药物在吸收后易于通过肝脏代谢作用在肝脏中分解，以及服用后出现暂时的血药浓度过高，以及可能会引起消化道障碍。此外，口服平喘药一天要服用2-3次以保持控制哮喘症状的药效。

韩国专利1999-0062986公开了一种选择性使用包含对药物具有高溶解性的丙烯酸或橡胶基粘合剂或使用大量的增溶剂如异丙基豆蔻酸酯以粘合剂中完全溶解至少5%重量的妥洛特罗的制剂。但是在所述的制剂中的药物持续作用时间小于24小时。由于所述的制剂包含大量的增溶剂，使得粘合剂层的结合力退化和从皮肤上除去该制剂后仍然残留剩余物。

中国专利ZL96198929.7采用平均颗粒大小为2-20um的妥洛特罗微晶混悬于合成橡胶中，该工艺操作复杂，可靠性差，所需的药物剂量大，由于药物以微晶的形式存在于橡胶压敏胶中，药物透皮速率小。中国专利ZL9812617.3采用高于5%的妥洛特罗与丙烯酸酯粘合剂或橡胶粘合剂混合，另含有5-50wt%的添加剂，该添加剂为透皮促渗剂。该工艺采用药物剂量大，生产工艺复杂，且含有透皮促进剂，会对皮肤有一定程度的破坏。同样，采用橡胶压敏胶，皮肤过敏发生率增大。

发明内容

本发明的目的是提供一种贴剂，其中包含较低浓度的妥洛特罗，含有增塑剂和透皮促进剂，所述贴剂具有稳定的药物—释放的可控性。

本发明人对上述问题进行了广泛的研究，结果发现，通过以较低的浓度将妥洛特罗包含在粘合剂层中而制备的贴剂，所述粘合剂层通过在丙烯酸压敏胶中适当地混合增塑剂和透皮促进剂来制备，结果显示：治疗有效量的药物—释放和易于控制药物—释放形式的能力都达到了要求，并且具有必要的物理性能，例如粘附力和剥离力，这些物理性能是可调节的，并且制备方法简单。因此完成了本发明。

本发明的经皮吸收性药物的妥洛特罗以溶解的状态混合于粘合剂层中，混合量相对于粘合剂、增塑剂和其它添加剂的总量，只要是未达到饱和溶解度即可混合，但随粘合剂种类和添加剂种类的不同而有差别，优选的混合量为粘合剂层总质量的1～10%，更优选2～9%。

用于本发明贴剂的粘合剂层的压敏性粘合剂，可优选使用下述共聚物的丙烯酸类压敏性粘合剂，上述共聚物为含有2-乙基己基丙烯酸酯、丙烯酸2-羟乙酯、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甘油酯。

本发明贴剂的粘合剂层中除了丙烯酸压敏性粘合剂、经皮吸收性药物妥洛特罗和增塑剂以外，根据需要还可添加妥洛特罗的溶解剂、橡胶等增粘剂、香料、着色剂等作为添加剂。妥洛特罗溶解剂为溶解妥洛特罗的溶剂，只要是无皮肤刺激性的溶剂即可使用。例如可使用醋酸乙酯、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇类，高级脂肪酸酯类， N-甲基吡咯烷酮等，这些溶剂可单独或者混合多种为溶解剂使用。

另外，使用兔子皮肤刺激性试验对本发明妥洛特罗贴剂的安全性进行评价，与在合成橡胶粘合剂中混合了妥洛特罗的贴剂相比，皮肤刺激性小，安全性方面更优异。

为橡胶类贴剂时，由于具有自粘力过强的倾向，因此为了调整自粘力必需添加低分子量的聚合物等，但为本发明的贴剂时没有此种必要，在此点上优异。并且，为传统使用的丙烯酸压敏胶类贴剂时，为了得到充分的粘附力，需要加入交联剂，但作为交联剂使用的多胺类化合物及异氰酸酯类化合物具有毒性，往往会对所混合的药剂造成影响。与此对相对，为本发明的贴剂时不需要添加交联剂，在此点上优异。

附图说明

图1为体外释放度试验。

图2为透皮贴剂体外渗透曲线。

具体实施方式

以下以实施例和试验例为基础，进一步对本发明的医疗用经皮吸收制剂用的非水性丙烯酸类压敏性粘合剂和医疗用经皮吸收制剂进行具体说明，但本发明不受它们的限定。

实施例1

处方（以1000贴计）：妥洛特罗1.0g、聚乙二醇400 2.8g、油酸0.2g、丙烯酸压敏胶36g。

工艺：将药物溶解于适量乙醇中，加入聚乙二醇400、油酸和丙烯酸压敏胶粘合剂，混匀，涂布于防粘层上，60℃烘干，覆盖上背衬层，冲切成22.4mm×22.4mm，得到粘合剂层中含有2.5%质量妥洛特罗和0.5%质量油酸的妥洛特罗贴剂。

实施例2

处方（以1000贴计）：妥洛特罗1.0g、聚乙二醇400 2.8g、肉豆蔻酸异丙酯4g、丙烯酸压敏胶32.2g。

工艺：将药物溶解于适量乙醇中，加入聚乙二醇400、肉豆蔻酸异丙酯和丙烯酸压敏胶粘合剂，混匀，涂布于防粘层上，60℃烘干，覆盖上背衬层，冲切成22.4mm×22.4mm，得到粘合剂层中含有2.5%质量妥洛特罗和10%质量肉豆蔻酸异丙酯的妥洛特罗贴剂。

实施例3

处方（以1000贴计）：妥洛特罗1.0g、聚乙二醇400 2.8g、聚丙烯酸树脂4g、丙烯酸压敏胶32.2g。

工艺：将药物和聚丙烯酸树脂溶解于适量乙醇中，加入聚乙二醇400和丙烯酸压敏胶粘合剂，混匀，涂布于防粘层上，60℃烘干，覆盖上背衬层，冲切成22.4mm×22.4mm，得到粘合剂层中含有2.5%质量妥洛特罗和10%质量聚丙烯酸树脂的妥洛特罗贴剂。

实施例4

处方（以1000贴计）：妥洛特罗1.0g、月桂氮卓酮2g、油酸0.2g、丙烯酸压敏胶36.8g。

工艺：将药物溶解于适量乙醇中，加入月桂氮卓酮、油酸和丙烯酸压敏胶粘合剂，混匀，涂布于防粘层上，60℃烘干，覆盖上背衬层，冲切成22.4mm×22.4mm，得到粘合剂层中含有2.5%质量妥洛特罗和5%月桂氮卓酮的妥洛特罗贴剂。

实施例5

处方（以1000贴计）：妥洛特罗1.0g、聚乙二醇400 2.8g、油酸0.2g，聚丙烯酸树脂4g、丙烯酸压敏胶32g。

工艺：将药物和聚丙烯酸树脂溶解于适量乙醇中，加入聚乙二醇400、油酸和丙烯酸压敏胶粘合剂，混匀，涂布于防粘层上，60℃烘干，覆盖上背衬层，冲切成22.4mm×22.4mm，得到粘合剂层中含有2.5%质量妥洛特罗、0.5%油酸和10%质量聚丙烯酸树脂的妥洛特罗贴剂。

实施例6

处方（以1000贴计）：妥洛特罗1.4g、聚乙二醇400 2.8g、油酸0.2g、丙烯酸压敏胶35.6g。

工艺：将药物溶解于适量乙醇中，加入聚乙二醇400、油酸和丙烯酸压敏胶粘合剂，混匀，涂布于防粘层上，60℃烘干，覆盖上背衬层，冲切成22.4mm×22.4mm，得到粘合剂层中含有3.5%质量妥洛特罗和0.5%质量油酸的妥洛特罗贴剂。

[试验例1]

贴剂的妥洛特罗释放性试验和皮肤渗透性试验

使用实施例1-6的妥洛特罗贴剂和比较例1-6的妥洛特罗贴剂，利用下述试验方法，实施妥洛特罗贴剂的释放性和皮肤渗透性的评价。

1）释放性试验的试验方法

取本品，用硅黏合剂将本品的粘合剂层粘贴固定在网碟上，去除衬垫，释放面朝上，照释放度测定法（中国药典2005版二部附录XD第三法），用溶出度测定法第二法的装置，以水250mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。分别于1、2、3、6、8、10、12、15、24小时取溶液10mL，作为供试品溶液。另取妥洛特罗对照品约8mg，精密称定，置1000mL容量瓶中，加水适量，超声1小时后，振摇数小时使溶解，加水至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。计算每片在不同时间的释放量。结果见表1图1。

2）皮肤渗透性试验方法

裸鼠皮肤的处理：将两周龄的裸鼠断颈处死，剥离皮肤，仔细除去皮下脂肪，-30℃冷藏备用。使用前先解冻，生理盐水洗净。

试验方法：采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃。搅拌速度300rpm，透皮面积2.93cm²，接收池体积18ml，接收液为pH7.4McIlvaine 缓冲液。将实例1-3和进口样品的贴片粘贴于皮肤角质层，固定于接收池上，定时取样5mL，补充32℃恒温的空白接收液。样品用高压液相色谱进行分析。结果见表2和图2。

表1 不同配方中妥洛特罗释放度的比较

表2 不同配方中妥洛特罗透过离体猪皮的比较(X±SD，n=6)

[试验例2]

皮肤刺激性试验

1.试验方法：取家兔6只，平均分成2组，分别为完整皮肤组和破损皮肤组，与给药前24小时将动物背部脱毛。将受试物（实施例1的贴片）和对照物（空白贴片）各5片分别贴于动物背部的受试物区和对照物区（50cm²），每日敷贴1次，连续7天。于末次给药后24小时用温水和生理盐水去除残留物，观察去除受试物1，24，48和72h敷贴部位的红斑和水肿情况以及上诉变化的恢复情况和时间，对每只动物实验结果按新药临床前研究指导原则进行刺激反应评分及刺激强度评价。

2.试验结果：本品经家兔皮肤刺激试验，完整皮肤组及破损皮肤给药均未见刺激反应。

3.结论：本品经家兔皮肤刺激，无刺激性。

[试验例3]

粘附性试验

1.试验方法：取本品5片，置温度为23±2℃、相对湿度为65±5%的环境下2小时以上，将本品裁成10mm×70mm的条，一端固定在纸条上，取试验钢板（预先用乙醇擦净并擦去乙醇，试验中勿用手接触）一片，将供试样品粘贴在实验板中央，立即用850g的橡胶辊以300mm/min（手控）的速度2次压过样品。在上述环境下放置30分钟后，将固定用的纸条折起180°角，并将本品剥离少许，用拉伸试验机的上部夹子夹住纸条，下部夹子夹住试验板，以300mm/min的速度连续剥离，按相同间隔测试3次，取平均值。

2.试验结果：本品剥离强度为7.87N/25mm。

3.结论：本品粘附性符合要求。

Claims

1.一种妥洛特罗贴剂，其特征在于：该贴剂为顺次层合（a）支撑物、（b）粘合剂层和（c）剥离衬垫的贴剂，在（b）层的该粘合剂层中含有妥洛特罗经皮吸收性药剂，该粘合剂是丙烯酸类压敏性粘合剂。

2.权利要求1的妥洛特罗贴剂，其中丙烯酸类压敏性粘合剂含有2-乙基己基丙烯酸酯、丙烯酸2-羟乙酯、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甘油酯几种单体。

3.权利要求1和2的妥洛特罗贴剂，其中在粘合剂层中含有增塑剂。

4.权利要求3的妥洛特罗贴剂，其中增塑剂为一种或多种选自聚乙二醇400、聚乙二醇600、棕榄酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯的增塑剂。

5.权利要求4的妥洛特罗贴剂，其中增塑剂为聚乙二醇400。

6.权利要求2-5中任一项的妥洛特罗贴剂，其中增塑剂的混合量为粘合剂层总重量的3%-15%质量。

7.权利要求1-6的妥洛特罗贴剂，其中在粘合剂层中进一步含有透皮促进剂。

8.权利要求7的妥洛特罗贴剂，其中透皮促进剂为一种或多种选自月桂酸、棕榄酸、油酸和亚油酸的透皮促进剂。

9.权利要求8的妥洛特罗贴剂，其中透皮促进剂为油酸。

10.权利要求1-9中任一项的妥洛特罗贴剂，其中为粘合剂层总质量的1%-10%质量以上的妥洛特罗以溶解的状态包含在粘合剂层中。

11.权利要求1-10中任一项的妥洛特罗贴剂，其中粘合剂层为非水性粘合剂。