CN103301093B - 睾酮透皮吸收贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种由防粘层、含药胶层和背衬层结构组成的睾酮透皮吸收贴剂，采用一种多组分共同作用所形成的复合型调节剂，改善了睾酮的皮肤渗透性和药物稳定性，制备得到的含药胶层均一稳定，释药过程更加平稳，安全性较好。本发明贴剂使用中不易脱落，揭除容易且无胶残留现象，具备更好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物剂型技术领域，具体的涉及一种改进的睾酮透皮吸收贴剂。
背景技术
睾酮是一种雄性激素，化学名称为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。临床上可用于男性性腺机能减退的睾酮替代治疗，作为一种激素补充药物，一般需要长期用药。
贴剂为一种透皮给药系统，药物可经过释放、经皮肤渗透扩散、毛细血管吸收三个阶段进入体循环。在一定大小的合适的用药面积下，贴剂中药物的透皮速率是保证其临床疗效发挥的关键因素。贴剂需黏附在皮肤上给药，一般需要有良好的黏着力，保证在皮肤上不能起翘和脱落；也要有较好的内聚力，胶层能够完整揭除，避免残胶遗留，方便患者用药。
现有的睾酮贴剂处方及工艺制备得到的睾酮透皮产品单位面积主药含量较高，存在着透皮吸收状况不理想，药物释放不平稳，使用时容易脱落或揭除困难等缺点，在很大程度上限制了该药物的治疗价值在临床上的发挥。
发明内容
本发明的目的在于提供一种睾酮透皮吸收贴剂及其制备方法。
本发明所提供的睾酮透皮吸收贴剂包括防粘层、含药胶层、背衬层；所述防粘层为表面经硅聚合物处理或氟化烷基处理的聚碳酸酯膜或纸质，所述背衬层为聚酯膜、聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜、聚酯/聚丙烯复合膜、纤维素膜、聚氨酯膜、无纺布等。所述的含药胶层包括药物睾酮、骨架基质和复合型调节剂，所述骨架基质为胶粘材料天然橡胶、聚异丁烯和丁烯橡胶、聚戊二烯、硅橡胶、硅酮共聚物、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、苯乙烯共聚物、聚氨酯等，优选丙烯酸酯压敏胶，可选用的型号可以是但不限于丙烯酸酯压敏胶87-4098、丙烯酸酯压敏胶87-2287、丙烯酸酯压敏胶87-2852、丙烯酸酯压敏胶MG-0607等。
本发明贴剂中，所述的复合型调节剂包括促渗剂、丙二醇和共聚维酮，所述共聚维酮选自聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯60∶40、70∶30、50∶50或30∶70的共聚物，优选聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯60∶40共聚物(共聚维酮S-630)。按质量百分比计，药物睾酮在含药胶层中的含量为2％-5％，丙烯酸酯压敏胶在含药胶层中的含量为40％-60％，复合型调节剂的含量为35～55％；所述的促渗剂选自月桂氮酮、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯，优选月桂氮酮；丙二醇和共聚维酮作为促渗剂的辅助性组分，可与促渗剂相互作用，形成复合型的调节剂， 通过本发明所提供的质量配比协同发挥促渗、调节药物释放等效果；促渗剂、丙二醇和共聚维酮三者的质量配比为1∶1～3∶2～4，优选1∶2∶2～4。
本发明所提供的睾酮透皮吸收贴剂的制备方法，包括以下步骤：
将药物睾酮、促渗剂(选自月桂氮酮、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯)、丙二醇、共聚维酮和一定量的有机溶剂混合溶解，再与基质材料混合，搅拌溶解均匀，超声、静置、脱气去除气泡后，将所得胶液均匀涂布于防粘层上，经30～100℃阶段性升温烘干后，覆盖上背衬层，得到睾酮透皮吸收贴剂。其中，所述的有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。
本发明所提供的睾酮透皮吸收贴剂的使用方法可为：揭掉贴剂保护膜，贴敷于清洁、干燥、无外伤的皮肤之上，可选择用手掌按压以保证良好接触。
本发明的有益效果如下：
1)本发明由促渗剂、丙二醇和共聚维酮相互作用形成的复合型调节剂，结合本发明所提供的三者的质量配比，可发挥更强的协同作用，改善药物的皮肤渗透性，提高了透皮速率；
2)本发明的复合型调节剂使活性成分睾酮更加稳定，有效的抑制睾酮结晶，同时保证使用中睾酮的释放过程更加平稳且释药更加完全，便于长期给药；
3)本发明的复合型调节剂与骨架基质具备更好的相容性，形成的含药胶层更加均一稳定，同时改善了胶层骨架的内聚力，避免了揭除时皮肤的胶残留现象。
附图说明
图1为实施例1-12的睾酮累积经皮转运速率-时间曲线图
图2为实施例1及实施例10～12(对照组1～3)的睾酮家兔体内药代动力学曲线图
具体实施方式
实施例1
将药物睾酮、促渗剂、丙二醇、共聚维酮在乙醇、乙酸乙酯中混合溶解；随后与丙烯酸酯压敏胶混合，搅拌溶解均匀，超声20-30min，静置至无气泡后，将药液均匀涂布于防粘层上，经30℃-100℃阶段性升温烘干后去除溶剂，覆盖上背衬层，制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其具体处方组成如下：
实施例2
采用同实施例1的方法制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其处方组成如下：
实施例3
采用同实施例1的方法制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其处方组成如下：
实施例4
采用同实施例1的方法制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其处方组成如下：
实施例5
采用同实施例1的方法制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其处方组成如下：
实施例6
采用同实施例1的方法制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其处方组成如下：
实施例7
采用同实施例1的方法制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其处方组成如下：
实施例8
采用同实施例1的方法制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其处方组成如下：
实施例9
采用同实施例1的方法制备得到睾酮透皮吸收贴剂。其处方组成如下：
实施例10
对照组1：
将睾酮、月桂氮酮、丙二醇、聚维酮在乙醇中混合溶解；随后与丙烯酸酯压敏胶混合，搅拌溶解均匀，超声20-30min，静置至无气泡后，将药液均匀涂布于防粘层上，经30℃-100℃阶段性升温烘干后去除溶剂，覆盖上背衬层，制备得到的贴剂作为对照组1。其处方组成如下：
实施例11
对照组2：
将睾酮、十二烷基硫酸钠、丙二醇、共聚维酮在乙醇中混合溶解；随后与丙烯酸酯压敏胶混合，搅拌溶解均匀，超声20-30min，静置至无气泡后，将药液均匀涂布于防粘层上，经30℃-100℃阶段性升温烘干后去除溶剂，覆盖上背衬层，制备得到的贴剂作为对照组2。其处方组成如下：
实施例12
对照组3：
将睾酮、月桂氮酮、丙二醇、共聚维酮在乙醇中混合溶解；随后与丙烯酸酯压敏胶混合，搅拌溶解均匀，超声20-30min，静置至无气泡后，将药液均匀涂布于防粘层上，经30℃-100℃阶段性升温烘干后去除溶剂，覆盖上背衬层，制备得到的贴剂作为对照组3。其处方组成如下：
实施例13离体透皮吸收试验
将实施例1-12制备得到的贴剂，分别制成45cm2大小的片状，采用Franz透皮扩散池法进行透皮吸收实验，选择裸鼠皮肤，水浴温度32℃，转速200rpm，接收介质为40％聚乙二醇200溶液，将贴剂置于Franz扩散池的供给室，与皮肤紧密接触，固定于接收室上，由取样口定时取样和补液。采用高效液相法测定样品溶液睾酮浓度，计算累积经皮转运速率(以 45cm2计)。以累积经皮转运速率对时间作图得睾酮累积经皮转运速率-时间曲线，结果如图1所示；24h时累积经皮转运速率为睾酮日经皮转运速率，结果如表1所示。
表1睾酮日经皮转运速率
| 组别 | 睾酮日经皮转运速率 |
| 实施例1 | 5.80mg |
| 实施例2 | 5.54mg |
| 实施例3 | 5.38mg |
| 实施例4 | 5.12mg |
| 实施例5 | 4.89mg |
| 实施例6 | 4.71mg |
| 实施例7 | 4.49mg |
| 实施例8 | 4.26mg |
| 实施例9 | 4.11mg |
| 实施例10(对照组1) | 1.81mg |
| 实施例11(对照组2) | 1.32mg |
| 实施例12(对照组3) | 2.03mg |
实施例14在体透皮吸收试验
选择雄性家兔为实验对象，适应一周后去势。给药前约3天采用Elisa试剂盒检测各实验家兔血清睾酮水平，确认去势完全。用棉花蘸脱毛剂涂在兔背部左右两侧脱毛，放回笼中放养24h后随机分组于脱毛部位给予实施例1、实施例10～12(对照组1～3)制备得到的睾酮透皮吸收贴剂。兔耳取血，分别于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10、12h、24h取血。采用甲醇蛋白沉淀方法对血浆样品进行处理，采用UPLC-MS/MS的方法测定血浆中睾酮浓度。以睾酮血药浓度对时间作图得药代动力学曲线。实验过程中选择国外已上市同类产品 作为参比制剂，由曲线可以看出实施例1的血药浓度随时间的波动明显较参比制剂和对照组1～3小，可见其经皮释药平稳，给药安全可靠。结果见图2所示。
实施例15含药层系统稳定性
将实施例1-9制备得到的贴剂，与对照组1～3制备得到的贴剂相同条件下室温放置24个月，对比睾酮析出结晶现象。经目视及显微镜检，结果显示：对照组2于2周后出现结晶趋 势，后出现大面积结晶；对照组1和对照组3分别于第10周和第29周时开始出现结晶现象；实施例1-9均未发现结晶现象。
实施例16贴剂使用及揭除情况
选择志愿者(每组10人，共12组)，相同条件下分别于背部、腹部、四肢部位贴敷实施例1-9制备得到的睾酮透皮吸收贴剂及实施例10～12(对照组1～3)制备得到的贴剂，贴敷3日，对使用过程中及揭除时的情况进行记录。结果显示：对照组1～3组使用过程中均出现不同程度的脱落现象，揭除时有疼痛、红肿现象且有大面积皮肤残留；实施例1-9组均未出现脱落、揭除时含药层大面积残留及揭除疼痛、红肿的情况。
Claims (6)
1.由防粘层、含药胶层和背衬层组成的睾酮透皮吸收贴剂，其特征在于，以质量百分比计，含药胶层组成为2～5％的睾酮，40～60％的丙烯酸酯压敏胶，35～55％的复合型调节剂；所述的复合型调节剂组成为促渗剂、丙二醇和共聚维酮，促渗剂、丙二醇和共聚维酮三者的质量配比为1∶1～3∶2～4；所述的促渗剂选自月桂氮酮、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的睾酮透皮吸收贴剂，其特征在于所述的促渗剂为月桂氮酮。
3.根据权利要求2所述的睾酮透皮吸收贴剂，其特征在于月桂氮酮、丙二醇和共聚维酮的质量配比为1∶2∶2～4。
4.根据权利要求3所述的睾酮透皮吸收贴剂，其特征在于月桂氮酮、丙二醇和共聚维酮的质量配比为1∶2∶3。
5.权利要求1～4所述的任一睾酮透皮吸收贴剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将药物睾酮、促渗剂、丙二醇和共聚维酮、丙烯酸酯压敏胶和一定量的有机溶剂混合，搅拌溶解均匀，超声、静置、脱气去除气泡后，将所得胶液均匀涂布于防粘层上，经30～100℃阶段性升温烘干后，覆盖上背衬层，得到睾酮透皮吸收贴剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯和丙酮或其混合物。
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| "Formulation and optimization of desogestrel transdermal contraceptive patch using crystallization studies";Vishal Sachdeva, et al.;《International Journal of Pharmaceutics》;20121220;第441卷;第15页3.2.3部分 * |
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