CN110115710A - 一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂 - Google Patents

一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其中粘合剂层含有按照粘合剂总质量计算的28.65%‑57.31%的丙烯酸酯压敏胶，按照粘合剂总质量计算10.74%‑25.07%的增粘性树脂，按照粘合剂总质量的3.58‑14.33%增塑剂及作为活性物质的妥洛特罗，另外本发名中还含有承担促进透皮吸收的透皮促进剂及提高药物制剂稳定性的稳定剂。

Description

一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种用于治疗哮喘的皮肤外用制剂，具体涉及一种妥洛特罗的皮肤外用制剂。
背景技术
哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重要作用的慢性炎症性疾病。这种炎症引起患者反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等症状，以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的可逆性气道阻塞；也引起患者支气管对多种刺激的反应性增高。据统计，我国哮喘的发病人数估计在2000万左右，其中，0~14岁儿童发病率约2%。
目前治疗哮喘最有效的支气管扩张药属于β2-肾上腺素能受体激动剂，其药理作用通过松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜，激动Na+-K+ATPase，兴奋骨骼肌和心肌，促进糖的异生，增加胰岛素分泌，降低血浆中钾离子的浓度，抑制气道的胆碱能神经递质的传递。主要代表性的药物包括，妥洛特罗、沙丁醇胺、特布他林、丙卡特罗、沙美特罗、福莫特罗等。
支气管哮喘疾病发作常见于深夜至清晨，这是由于患者的呼吸功能下降导致。由于疾病发作具有昼夜节律性，这就要求药物适应发病的节律性特点，提供足够的血药浓度。常规的口服给药持续时间短，给药后8~10小时无法保证足够的血药浓度，不能预防清晨哮喘的发作，且口服途径不适合婴幼儿给药，对治疗小儿支气管哮喘尤其不便。注射和喷雾给药途径起效迅速，给药次数频繁，适合快速给药，但具有明显的血药峰谷现象，作用时间短，患者使用不便。
透皮给药制剂相比于其他给药途径，可以避免药物受胃肠道生理因素的影响，避免药物对胃肠道的生理刺激作用，无首过效应。由于皮肤的天然屏障作用，药物的透过速度受到了一定的限制，其定量释放出有效剂量的药物，属于缓控释给药方式，可降低给药次数，减少药物的峰谷现象和副作用。
申请号为96198929.7的专利公开了一种经皮吸收类型妥洛特罗制剂及其制备方法，其中有效成分妥洛特罗和主要由合成橡胶组成的粘结剂溶解在良好的溶剂中，将得到的混合的粘合剂溶液施于释放膜的表面，干燥，并使得到的溶液在10-30℃条件下再次结晶，形成均匀地分散在其中的含有平均颗粒大小为2-20μm妥洛特罗的粘结层。虽然此贴片达到了良好的药效持续作用，但其制备工艺复杂，贮藏条件需要进行严格控制，防止药物表面结晶发生聚集导致粒径变大。
申请号为98126197.3的专利公开了一种含妥洛特罗的经皮吸收制剂，其中膏药料层中包含有溶解态的、不低于5wt%比例的活性有效成分。有效的解决了专利96198929.7中因时间推移而出现药物结晶沉积所导致的药物释放特性和粘合特性的改变。然而，处方中高浓度的药物成分，会给患者使用带来一定的风险。
申请号为200410015623.2的专利公开了一种使用热熔型压敏胶制备的透皮贴剂及制备方法和应用，其中热熔压敏胶以热塑性聚合物为主，兼有热熔和压敏双重特性，在熔融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能剥离，不污染粘接表面，过程不使用有机溶剂、涂布速度快。然后，药物有效成分妥洛特罗属于低熔点小分子化合物，过高的温度会带来有效成分的降解和杂质含量的升高。
发明内容
本发明人在含有妥洛特罗的透皮吸收型制剂的基质层的构成中，通过采用特定的聚丙烯酸酯粘合剂系统，在此基础上加入增塑剂及增黏剂材料，以特定含量组成混合粘合剂层，有效保证了外用制剂的粘附力，为活性药物成分提供一个稳定的载体环境，使药物成分能够稳定存在，保证其在使用过程中能够稳定存在，提高了药物保存期。
另外，本发明还发现将妥洛特罗在粘合剂层中以溶解态存在，有效避免了可能存在的结晶风险，进一步提高了妥洛特罗的溶解性和皮肤透过率，使药物的透皮吸收性得到了有效改良。
本发明发现在上述混合粘合剂层中，通过将妥洛特罗与承担促进其透皮吸收作用的透皮促进剂组合，可使药物在较小的浓度下，达到良好药物皮肤渗透性的效果，且可维持24小时以上的持续近似恒速经皮给药。
此外，本发明人发现在含有上述物质的粘合剂层中，加入稳定剂，能有效抑制制剂总杂质的产生，进一步提高了药物的稳定性，同时，本发明在制备工艺中避免了加热的工艺的使用，减少了可能带来的药物降解风险，在此基础上，本发明所制备的含有妥洛特罗的透皮吸收制剂稳定性更高，使用更为安全。
即，本发明涉及一种透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其特征在于粘合剂层含有丙烯酸酯酯粘合剂系统，增粘剂、增塑剂及作为有效成分的妥洛特罗。
在该透皮吸收制剂中，增粘剂为增粘性树脂。
另外，本发明涉及一种透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其特征在于粘合剂层含有丙烯酸酯压敏胶，增粘性树脂，增塑剂，及作为有效成分的妥洛特罗，其中所述的丙烯酸酯压敏胶为多种甲基丙烯酸酯的共聚物，其是具有不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂。
此外，本发明涉及一种含有妥洛特罗的透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其中粘合剂层含有按照粘合剂总质量计算的28.65%-57.31%的丙烯酸酯压敏胶，按照粘合剂总质量计算10.74%-25.07%的增粘性树脂，按照粘合剂总质量的3.58-14.33%增塑剂。
本发明所述的丙烯酸酯压敏胶为多种甲基丙烯酸酯的共聚物，其是具有不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂，其用量按照粘合剂总质量可进一步优化为37.39%-50.29%份，在具体实施中可以选自以下产品，例如HENKEL生产的DURO-TAK 87-2287、DURO-TAK 87-900A、DURO-TAK 87-4098、DURO-TAK 87-2510、DURO-TAK 87-2516、DURO-TAK 87-2074、DURO-TAK 87-235A等系列产品，在某些实施例中使用DURO-TAK 87-2287、DURO-TAK 87-2510、DURO-TAK 87-2516、DURO-TAK 87-2074型号的聚丙烯酸酯压敏胶。
本发明所述的增粘性树脂为天然或合成的树脂，例如，碳五石油树脂、松香甘油酯、氢化松香甘油酯、萜烯树脂和芳香族单体改性的萜烯树脂，在某些实施例中增粘剂选用氢化松香甘油酯。
其中所述的增塑剂是增塑剂分子插入到聚合物分子链之间，削弱聚合物分子链间的应力，增加了聚合物分子链的移动性、降低聚合物分子链的结晶度，从而使聚合物的塑性增加。加入适量的增塑剂，可以增加高分子聚合物的韧性、延伸率和耐寒性，提高剪切强度和不均匀扯离强度，常用的增塑剂材料包括，油脂类、矿物油类丙烯酸树脂，该类聚合物的单体可以为甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯（例如，甲基丙烯酸氨基酯、甲基丙烯酸羟基酯）、1,2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸中的一种或几种，其中可进一步优选由甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯单体形成的共聚物作为本发明的增塑剂。
在某些实施例中，本发明使用德国Rohm生产的EUDRAGIT系列产品，如E、RL、RS、NE等多种系列产品，其中在某些实施例中使用EUDRAGIT ®RE 100的产品。
本发明还可以含有稳定剂，其中所述的稳定剂为常用的抗氧化剂或防腐剂中的一种，例如抗坏血酸棕榈酸酯、二异丙醇胺、焦亚硫酸钠、DL-a-生育酚或二丁基羟基甲苯中的一种或几种的混合物，本发明所述的稳定剂的用量按照粘合剂总质量的0-3.58%，可进一步优选为1.43%-3.58%。
在某些实施例中选用二异丙醇胺作为稳定剂。
其中，所述的促渗剂为能够暂时性的调节经皮通透性的物质，主要包括月桂氮卓酮及其衍生物、萜烯类、亚砜类、甘油脂类、饱和与不饱和脂肪酸类等，本发明所述透皮促进剂的用量为按照粘合剂总质量的0-7.16%，可进一步优选0.72-7.16%。
在某些实施例中使用二乙醇胺月桂酸作为促渗剂。
本发明所述的妥洛特罗贴剂，其中还含有溶剂，如乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、甲醇或者丙醇等。
本发明提供一种妥洛特罗制剂的制备方法，其具体步骤如下：
（1）将增塑剂溶解于有机溶剂中，得到溶液A；
（2）将丙烯酸压面胶及增粘性树脂置于容器中，加入溶液A，搅拌，混合均匀得到溶液B；
（3）将药物活性成分妥洛特罗溶解于有剂溶剂中，加入处方量的促渗剂及稳定剂，搅拌，使其完全溶解，得到溶液C；
（4）将溶液B及溶液C混合均匀，得到胶体溶液，将溶液均匀涂布在支撑体膜上，在60-90℃下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖衬膜后，该进行裁断、包装得到成品。
本发明所取得的有益的技术效果
本发明的透皮吸收制剂是容易应用于皮肤，同时适合于持续投药剂型。
根据本发明，由丙烯酸压敏胶、增塑剂及增粘性树脂形成了特定含量及组分的混合粘合剂层，尤其当使用以不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂构成的压敏胶体系，在加入增塑剂，所形成的粘合剂层不仅粘附力适中，同时具有较强的可塑性，尤其是增塑剂EUDRAGIT ® RE 100的加入不仅提高了制剂的塑形性，同时降低了药物杂志的产生，提高了药物制剂的稳定性，稳定的粘合剂层，为药物活性提高了具有高稳定性载体。
根据本发明，在上述粘合剂层的基础上，药物活性成分以溶解状态存在，有效提高了药物的溶解度，避免了药物晶体的析出，在本发明所述粘合剂层中，活性药物成分透过率更高，稳定性更强。
另外，根据本发明，将发明所述的粘合剂层与承担促渗作用的透皮促进剂组合，进一步提高了妥洛特罗在粘合剂层中的皮肤透过率。
此外，根据本发明，在本发明中加入稳定剂，尤其是二异丙醇胺，进一步提高了制剂的稳定性，降低了制剂中杂志的产生，保证了患者用药的安全。
附图说明
图1 在60℃放置4周，空白辅料的的有关物质图谱；
图2在60℃放置4周，实施例1样品的有关物质图谱；
图3在60℃放置4周，实施例2样品的有关物质图谱；
图4在60℃放置4周，比较例2样品的有关物质图谱；
图5实施例1、比较例6、7样品放置0周的体外透皮试验谱图
图6实施例样品1在0周和60℃放置4周及比较例1样品在60℃放置4周的体外透皮试验谱图。
具体实施方式
实施例1
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2287 60.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 3.0
EUDRAGIT <sup>®</sup>RE 100 5.0
氢化松香甘油酯 25.0
二异丙醇胺 2.0
乙酸乙酯 30.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT ®RE 100置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT ®RE 100溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和氢化松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT ®RE 100溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸和二异丙醇胺继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
实施例2
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2287 55.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 3.0
EUDRAGIT <sup>®</sup>RE 12.0
氢化松香甘油酯 20.0
二异丙醇胺 5.0
乙酸乙酯 30.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT ®RE置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT ®RE溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT ®RE溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸和二异丙醇胺继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
实施例3
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2510 54.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 3.0
EUDRAGIT <sup>®</sup>RE 15.0
氢化松香甘油树脂 20 .0
二异丙醇胺 3.0
乙酸乙酯 30.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT ®RE100置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT ®RE溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT ®RE 100溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸和二异丙醇胺继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，80℃条件下烘干30min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
实施例4
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2074 52.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 3.0
EUDRAGIT <sup>®</sup>RE 20.0
氢化松香甘油树脂 20 .0
乙酸乙酯 30.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT ®RE置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT ®RE溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT ®RE溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
实施例5
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2287 70.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 5.0
EUDRAGIT <sup>®</sup>RE 5.0
氢化松香甘油树脂 25.0
乙酸乙酯 20.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT ®RE 100置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT ®RE 100溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT ®RE 100溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
比较例1
妥洛特罗透皮贴片（商品名：HOKUNALIN），购自于日东电工株式会社。
比较例2
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2287 57.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 3.0
EUDRAGIT <sup>®</sup>RE 15.0
氢化松香甘油树脂 20.0
乙酸乙酯 30.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT ®RE置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT ®RE溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT ®RE溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
比较例3
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2510 50.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 3.0
EUDRAGIT <sup>®</sup>RS 15.0
氢化松香甘油树脂 20.0
二异丙醇胺 2.0
乙酸乙酯 35.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT ®RS置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT ®RS溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT ®RS溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸与二异丙醇胺继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
比较例4
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2510 50.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 3.0
EUDRAGIT <sup>®</sup>RL 15.0
氢化松香甘油树脂 20.0
二异丙醇胺 2.0
乙酸乙酯 35.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT ®RL置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT ®RL溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT ®RL溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸与二异丙醇胺继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
比较例5
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2074 67.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 3.0
氢化松香甘油酯 25.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
比较例6处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2287 47.5
妥洛特罗 4.5
肉豆蔻酸异丙酯 8.0
EUDRAGIT<sup>®</sup>RE 100 20.0
氢化松香甘油酯 20.0
乙酸乙酯 40.0
乙醇 9.0
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT®RE 100置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT®RE 100溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT®RE 100溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
比较例7
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2287 47.5
妥洛特罗 4.5
氮酮 5.0
EUDRAGIT<sup>®</sup>RE 100 20.0
氢化松香甘油酯 20.0
乙酸乙酯 40.0
乙醇 9.0
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT®RE 100置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT®RE 100溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT®RE 100溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的氮酮继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-80℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
比较例8
处方组成如下：
制剂组分 含量（份）
DURO-TAK 87-2287 60.2
妥洛特罗 4.8
二乙醇胺月桂酸 5.0
EUDRAGIT<sup>®</sup>RE 100 5.0
PENSEL GA-85H 25.0
乙酸乙酯 10.0
乙醇 9.6
制备方法：称取处方量的EUDRAGIT®RE 100置于容器中，加入处方量的乙酸乙酯进行搅拌溶液，得到EUDRAGIT®RE 100溶液；称取处方量的丙烯酸酯压敏胶和松香甘油酯置于容器中，加入刚配好的EUDRAGIT®RE 100溶液，进行搅拌，得到粘合剂溶液；取处方量的妥洛特罗加入到处方量的乙醇中溶解，再加入处方量的二乙醇胺月桂酸继续搅拌，溶解，得到妥洛特罗乙醇溶液；将妥洛特罗乙醇溶液与粘合剂溶液混合，得到胶体混合溶液；将溶液均匀涂布在支撑物PET膜上，60-90℃条件下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖背衬膜后，经裁断、包装，制得成品。
试验例1 粘附力实验
初粘力检测方法：使用岛津EZ-SX单柱式桌上型试验机，其中探针为断面直径为10mm的圆柱形，重量为106g。取样品3片，置于温度为23±2℃，相对湿度为65±5%的环境下放置2小时以上。除去衬垫，将样品贴附与固定的钢板上，以20mm/min的速度把探针下降到固定板空缺部的中央，并与贴片完全接触。20秒后以20mm/min的速度向上提升，记录直到探针离开贴片时的最大试验力。
测定结果如表1所示：
表1. 粘附力实验结果
初粘力反应的不是一种简单的性能，而是压敏胶与其它材料接触时其表面的化学和物理性能的综合反应，是压敏胶区别于其它胶体的一种非常重要而又特殊的粘合性能，因此压面胶的选择及其制剂配方的组成，均影响贴剂的粘附力。由表1结果可知，丙烯酸压面胶含量过高时，即以组合物总量超过过高时，初粘力过强，不利于患者的使用，相比于比较例8过高的初粘力值，实施例5制备样品与比较例1具有同等的初粘力值，说明制备样品具有较好的手感粘性，符合用药标准。
试验例2：持粘力测定
持粘力测定方法：将宽1.0 cm，长3.0cm的贴片粘性面粘贴于不锈钢表面（贴附长度1.0cm），垂直放置，沿贴片的长度方向悬挂重量为300g的砝码，记录贴片滑移直至脱落的时间或在一定时间内位移的距离，对实施例4及比较例5进行持黏力测定，结果如表2所示：
表2. 持粘力测定结果
对于压敏胶来讲，需要具有足够的流动性（能够润湿被粘表面）和黏性（能够粘住被粘表面），而且还必须具有一定的弹性和足够的内聚力，以及在应力作用下抵抗流动性形变（流变或蠕变）的能力，这就要求产品具有一定的持粘力，增塑剂能有效提高药物制剂的持粘力，由表2结果可知，在无增塑剂的处方中，3min内贴片滑移了1.0cm，加入增塑剂后，120min内，贴片无滑移脱落现象产生，增塑剂的加入，明显的提高了处方的内聚强度，2小时的实验过程中，产品无滑移脱落现象，能够有效满足使用要求。
试验例3：有关物质的考察
测定方法：取本品1片，去除衬垫后切成小片。置于20ml容量瓶中，加入约10ml的无水乙醇，45℃条件下超声60min，然后室温条件下振荡溶解，乙醇定容，混匀后取1ml离心5分钟（12000rpm），取上清液作为供试品溶液，进样分析。
色谱条件：
装置：HITACHI公司产L-2000系列
色谱柱：CAPCELL PAK C18，TYPE MG 5μm，SIZE:4.6×250mm
流动相：戊烷磺酸钠的磷酸盐缓冲液（戊烷磺酸钠3.33g，加0.02mol/L磷酸盐缓冲液（pH=3.0）1000ml溶解）：乙腈=77:23（v/v）
检测波长：215nm
柱温：35℃
注入量：10μl
检测时间：75min
本试验对实施例1-3及比较例2-3的样品进行了有关物质的考察，考察结果如表3及表4所示：
表3. 样品放置有关物质考察表
注：无代表各种有关物质含量均在0.1%以下。
根据结果可知，稳定剂二异丙醇胺有效地抑制了产品中有关物质的产生。
表4. 样品放置有关物质考察表
注：无代表各种有关物质含量均在0.1%以下。
通过考察不同样品的有关物质，由表3及表4结果可知，稳定剂对增塑剂对制剂的有关物质均有不同程度的影响。由表3结果可知，当在制剂配方中不添加稳定剂时，所制备的样品中含有高含量的有关物质，当添加稳定剂后由管物质显著降低。由表4结果可知，增塑剂的类型对样品中有关物质的含药量有着重要的影响，当选择EUDRAGIT ® RE 100时，样品中不存在有关物质，当将增塑剂改为EUDRAGIT ®RL 100、EUDRAGIT®RS 100系列，有关物质明显增加。
试验例4：透皮性考察
方法详见梁秉文等主编的《中药经皮给药制剂技术》中的体外经皮渗透研究方法部分。采用改良的Franze扩散池，将获取的尸皮固定在扩散池上，真皮面向接收室，角质层面向供给室。将成品（实施例或比较例）贴敷在角质层面，接收池体积：5.75ml；接收池面积：1.32665cm2；
取样时间为1、3、6、12、18、24小时；取样量为0.5ml，同时补液0.5ml。样品过滤后进样30μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，根据回归方程计算透皮释放量，由于样品的透皮数据受到皮肤来源与状态的影响，因此，每次试验均选择同一部位同一来源的皮肤进行实验考察。
将实施例1及比较例6-7样品0周进行体外透皮实验，考察促渗剂对制剂透皮效果的影响，试验结果如表5所述：
表5. 实施例1及比较例6-7样品的体外透皮实验结果
通过对实施例1及比较例6-7所制备样品的体外透皮试验考察，我们发现促渗剂对样品的透过率有显著的影响，肉豆蔻酸异丙酯和氮酮虽然显示出具有一定的透皮促进效果，相比之下，二乙醇胺月桂酸显示出了更好的透皮效果。
将实施例1与比较例1制剂在60℃条件下保存4周后进行体外透皮实验，比较本发明试剂与市售品的透皮效果，试验结果如表6所示：
表6. 实施例1与比较例1的体外透皮实验结果
由表6结果可知，本发明实施例1与比较例1所制备的样品相比，实施例1样品药物透过量显著高于比较例1，本发明所制备的样品透过率更高，其临床治疗效果更优。
试验例5：皮肤刺激性实验
使用wistar大鼠（雄性，8周龄，6只）初步评价成品的皮肤刺激性。用戊巴比妥钠溶液进行腹腔注射，待麻醉后剃掉大鼠背部两侧毛（剃毛时注意不可损伤表皮）。皮肤划分成左右2个区域，静置30分钟后给药。取面积2.5cm2的成品，分别贴敷于区域1和区域2，用绷带缠绕大鼠腹部，并用胶带固定绷带，放置贴片剥落，贴附24小时后除去贴片，并在1，24，48小时之后观察贴附部位，进行拍照。
根据Draize标准判定皮肤刺激强度，皮肤刺激反应评分（Draize标准，1959年）标准如表7所示：
表7. 皮肤刺激反应评分（Draize标准，1959年）
参考Draize法（1959）算出各个试验样品的皮肤一次刺激性指数（Primary irrigationindex ：P.I.I），每只大鼠贴附实施例1与比较例1贴片各一片，贴附24小时后除去样品，并在1,24,48小时之后观察贴附部位的红斑和焦痂及水肿的形成，并进行评分，结果如表8所示：
表8. 皮肤刺激性指数表（每只大鼠的P.I.I）
结果显示，实施例1所制备的样品无皮肤刺激性，使用比较例1样品的大鼠由出现皮肤过敏现象，由此可知本发明制备的成品使用更为安全。

Claims (9)

1.一种含有妥洛特罗的透皮吸收制剂，该制剂含有支撑体、粘合剂层及保护层，其特征在于粘合剂层含有按照粘合剂层总质量28.65%-57.31%的丙烯酸酯压敏胶，按照粘合剂层总质量计算10.74%-25.07%的增粘性树脂，按照粘合剂层的总质量计算3.58-14.33%的增塑剂；
其中丙烯酸酯压敏胶为多种甲基丙烯酸酯的共聚物，由不饱和双键的单体在引发剂作用下进行自由基聚合反应制得的丙烯酸酯共聚树脂。
2.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于丙烯酸压敏胶的用量为按照粘合剂层总质量计算的37.39%-50.29%。
3.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的增粘性树脂是氢化松香甘油树脂。
4.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂， 其特征在于所述的增塑剂是由甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯单体形成的共聚物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的粘合剂层还含有透皮促进剂。
6.根据权利要求5所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的透皮促进剂是二乙醇胺月桂酸。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的粘合剂层中还含有稳定剂。
8.根据权利要求7所述的透皮吸收制剂，其特征在于所述的稳定剂是二异丙醇胺。
9.根据权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于其制备方法如下：
将增塑剂溶解于有机溶剂中，得到溶液A；
将丙烯酸压面胶及增粘性树脂置于容器中，加入溶液A，搅拌，混合均匀得到溶液B；
将药物活性成分妥洛特罗溶解于有剂溶剂中，加入处方量的促渗剂及稳定剂，搅拌，使其完全溶解，得到溶液C；
将溶液B及溶液C混合均匀，得到胶体溶液，将溶液均匀涂布在支撑体膜上，在60-90℃下烘干20-40min，待有机溶剂完全挥发后，在膏体表面加盖衬膜后，该进行裁断、包装得到成品。
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