CN103127032A

CN103127032A - 妥洛特罗贴剂

Info

Publication number: CN103127032A
Application number: CN2011103919156A
Authority: CN
Inventors: 李汉九; 黄艳; 曺永宇; 朴荣泽
Original assignee: DAE HWA PHARM Co Ltd
Current assignee: DAE HWA PHARM Co Ltd
Priority date: 2011-11-30
Filing date: 2011-11-30
Publication date: 2013-06-05

Abstract

本发明涉及包括抗哮喘药妥洛特罗及其盐作为活性成分的透皮吸收制剂，特别是妥洛特罗贴剂。本发明的透皮吸收制剂能够持续地控制妥洛特罗释放，同时它具有长期的储存稳定性，在药物层不形成妥洛特罗颗粒。

Description

妥洛特罗贴剂

技术领域

本发明涉及包括抗哮喘药妥洛特罗(tulobuterol)作为活性成分的透皮吸收制剂，特别是涉及能够持续地控制妥洛特罗释放，同时具有长期的储存稳定性，在药物层不形成妥洛特罗颗粒的透皮吸收制剂。

背景技术

妥洛特罗(化学式1)是用于治疗慢性支气管炎和哮喘的药物。目前，市售妥洛特罗为口服和透皮制剂。然而，更优选透皮制剂，因为口服制剂经常会出现由于妥洛特罗的血液浓度突然增加所导致的副作用。

[化学式1]

与口服制剂不同，透皮制剂避免了肝脏代谢的问题，并能够以恒定的速率持续递送有效成分进入体内。因此，透皮制剂具有副作用减少和给药频率降低的优势。代表性的市售产品为Hokunalin Tape(妥洛特罗贴膏)，有三种不同的产品：10cm²(有效成分含量：2mg)、5cm²(有效成分含量：1mg)和2.5cm²(有效成分含量：0.5mg)。

PCT/JP1996/02422公开了具有优异的妥洛特罗持久疗效的经皮妥洛特罗制剂的有效制备方法。

这项专利公开了妥洛特罗和含有合成橡胶作为主要成分的粘合剂溶解在适当的溶剂中，获得的溶液在10-30℃的温度范围重结晶，从而制备平均粒径2-20μm的微晶妥洛特罗制剂。

也就是说，该制剂的特点是粘合剂中所含的妥洛特罗是部分溶解的，一部分妥洛特罗不溶解并保持平均粒径2-20μm的微晶形式。因此，溶解的妥洛特罗首先被吸收，随后微晶妥洛特罗溶解在粘合剂中，从而提供持续的经皮吸收。

其制备方法包括如下步骤：1)将含有合成橡胶作为主要成分的粘合剂和妥洛特罗均匀地溶解在能够溶解它们的溶剂中，2)将所得的粘合溶液涂敷到可剥离膜表面并干燥形成粘合层(adhesive layer)，3)将粘合层层压到支持物上，以及4)在10-30℃进行重结晶，以产生平均粒径2-20μm的微晶妥洛特罗均匀分散于其中的粘合层。

在此方法中，为了形成2-20μm大小的微粒，可任意对溶液进行重结晶。然而，为了达到这一目的，该方法需要在10-30℃的温度范围内进行约7天的长期老化(aging)的复杂处理。

此外，当长期储存时，妥洛特罗对合成橡胶粘合剂的溶解度下降。因此，所产生的微粒不溶于粘合剂，且被推到经皮制剂的侧边。因此，其有稳定性差的缺点。

此外，由于微粒被推到经皮制剂的侧边，因此活性成分减少。这意味着经皮制剂的最大益处药物的一致释放不能得到保证。

因此，本发明人对含有妥洛特罗的透皮吸收制剂进行了深入研究，并制备了能持续释放妥洛特罗的透皮吸收制剂，其中妥洛特罗溶解在粘合层中，由此妥洛特罗微粒的形成不会发生很长时间，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供能持续释放妥洛特罗的透皮吸收制剂，其中妥洛特罗溶解在药物层中，据此妥洛特罗微粒的形成不会出现很长时间。

优选实施方案详述

为了实现上述目的，本发明提供一种含有妥洛特罗作为活性成分的透皮吸收制剂，更具体地，本发明提供一种妥洛特罗贴剂。

本发明的透皮吸收制剂包括：

a)支持物，

b)含有活性成分妥洛特罗和粘合剂的药物层，以及

c)可剥离膜，但药物层中可加入交联剂，以控制物理性质。

在含有妥洛特罗的本发明的透皮吸收制剂中，所述支持物可由任何材料制成，只要它不使妥洛特罗转移到支持物上。优选地，可用聚对苯二甲酸乙二醇酯或经铝处理的聚酯。

在本发明中，所述活性成分妥洛特罗以5-10wt％，优选5-8wt％包含在药物层中。如果重量含量为5％或以下，则皮肤渗透速率下降。如果重量含量为10％或以上，长期保存时可能会形成微粒。

在本发明中，任何压敏粘合剂都可用作含有妥洛特罗的粘合剂，没有限制。然而，含羧基的基于丙烯酸酯的粘合剂被排除在外，因为皮肤吸收会由于其羧基和妥洛特罗中的胺基之间的相互作用而中断。

在不与妥洛特罗的胺基相互作用的粘合剂中，带有羟基的丙烯酸酯粘合剂，不具有官能团的丙烯酸酯粘合剂，带有羟基的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂，或不具有官能团的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂都可作为压敏粘合剂。带有羟基的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂或不具有官能团的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂都可优选作为压敏粘合剂。代表性的带有羟基的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂的示例有市售的汉高公司(Henkel)的Durotak 87-2516，代表性的不具有官能团的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯压敏粘合剂的示例有市售的Durotak 87-4098。本发明中使用的粘合剂含量优选占药物层重量的85％至98％。

在本发明中，可以看出，即使没有使用任何添加剂，如用于促进皮肤渗透的皮肤渗透增强剂和改善妥洛特罗溶解度的增溶剂，皮肤吸收也可持续发生。相反，当加入添加剂时，透皮吸收制剂的物理性质变差，或与透皮吸收制剂分开后，粘合剂成分仍然留在皮肤上，导致皮肤刺激。

在本发明中，药物层的厚度大大影响皮肤吸收。也就是说，如果药物层的厚度为40μm或以上，皮肤渗透效果不会很好。如果药物层厚度为15μm或以下，当储存6个月或更长时间时，观察到妥洛特罗晶体的形成。

在本发明中，可以控制药层在厚度20μm至40μm范围内。优选地，控制厚度在25μm至35μm范围内，观察到妥洛特罗连续释放。

在本发明中，用于控制透皮吸收制剂物理性质的交联剂可以是乙酰丙酮铝。当使用乙酰丙酮铝粉末时，它在药物层中不相混溶。因此，优选使用将交联剂溶于溶剂如丙酮中而制备的5％液体溶液。在本发明中，可使用的交联剂占药物层重量的0.1-5％干重，优选0.5-3％干重。

本发明的透皮吸收制剂显示出无需使用皮肤渗透促进剂和增溶剂即可获得妥洛特罗溶解的效果，以及通过控制药物层厚度持续释放妥洛特罗的效果。

附图说明

图1为显示对比例1和2以及实施例1、2、3、4和5的透皮吸收制剂通过皮肤渗透的妥洛特罗的累积量的曲线图。

具体实施方式

以下将参考下面的实施例详细描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明目的，本发明不限于这些实施例。

实施例1

将2mg妥洛特罗溶解于5mg无水乙醇中，然后加入63mg丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂(Duro-Tak 87-2516，汉高公司，美国，固含量41.5％)，制备药物层。用实验室涂布机(Mathis Co.(马西斯有限公司)，瑞士)将药物层涂敷到经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate)薄膜上作为可剥离膜，使其干厚度为28μm，并在80℃干燥10分钟。薄膜用聚酯包被作为支持物，并用辊压制成透皮吸收制剂。

实施例2

将2mg妥洛特罗溶解于5mg无水乙醇中，然后加入72mg丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂(Duro-Tak 87-2516，汉高公司，美国，固含量41.5％)，制备药物层。用实验室涂布机(Mathis Co.(马西斯有限公司)，瑞士)将药物层涂敷到经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上作为可剥离膜，使其干厚度为32μm，并在80℃干燥10分钟。薄膜用聚酯包被作为支持物，并用辊压制成透皮吸收制剂。

实施例3

将2mg妥洛特罗溶解于5mg无水乙醇中，然后加入84mg丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂(Duro-Tak 87-2516，汉高公司，美国，固含量41.5％)，制备药物层。用实验室涂布机(Mathis Co.(马西斯有限公司)，瑞士)将药物层涂敷到经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上作为可剥离膜，使其干厚度为35μm，并在80℃干燥10分钟。薄膜用聚酯包被作为支持物，并用辊压制成透皮吸收制剂。

实施例4

将2mg妥洛特罗溶解于5mg无水乙醇中，然后加入65mg丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂(Duro-Tak 87-4098，汉高公司，美国，固含量38.5％)和20mg 5％乙酰丙酮铝的丙酮溶液，制备药物层。用实验室涂布机(Mathis Co.(马西斯有限公司)，瑞士)将药物层涂敷到经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上作为可剥离膜，使其干厚度为28μm，并在80℃干燥10分钟。薄膜用聚酯包被作为支持物，并用辊压制成透皮吸收制剂。

实施例5

将2mg妥洛特罗溶解于5mg无水乙醇中，然后加入75mg丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂(Duro-Tak 87-4098，汉高公司，美国，固含量38.5％)和20mg 5％乙酰丙酮铝的丙酮溶液，制备药物层。用实验室涂布机(Mathis Co.(马西斯有限公司)，瑞士)将药物层涂敷到经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上作为可剥离膜，使其干厚度为32μm，并在80℃干燥10分钟。薄膜用聚酯包被作为支持物，并用辊压制成透皮吸收制剂。

对比例1

采用市售Hokunalin贴剂(10cm²)。

对比例2

将2mg妥洛特罗溶解于5mg无水乙醇中，然后加入108mg丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂(Duro-Tak 87-2516，汉高公司，美国，固含量41.5％)，制备药物层。用实验室涂布机(Mathis Co.(马西斯有限公司)，瑞士)将药物层涂敷到经硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜上作为可剥离膜，使其干厚度为45μm，并在80℃干燥10分钟。薄膜用聚酯包被作为支持物，并用辊压制成透皮吸收制剂。

实验例1：稳定性测试(测试妥洛特罗微粒形成)

将实施例1至5的透皮吸收制剂放入经铝处理的包中，在40℃±2℃和相对湿度75％±5％条件下保存90天。结果如下表1所示。

[表1]

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						微粒形成	无	无	无	无	无

如表1所示，本发明中制备的透皮吸收制剂即使长期储存仍保持稳定，没有妥洛特罗微粒形成。

实验例2：经皮渗透性试验

使用人类尸体皮肤(人体表皮，3×3cm²)评价对比例1至2和实施例1至5中制备的透皮吸收制剂的妥洛特罗的经皮渗透性。经皮渗透性试验采用扩散面积为1.77cm²的弗朗茨型扩散池(Franz typediffusion cell)来进行。受体溶液的体积为12.5mL。将对比例1至2和实施例1至5中制备的透皮贴剂朝向人类尸体皮肤并按压，将经层压的皮肤/透皮吸收制剂置于弗朗茨池(franz cell)中，真皮一侧朝向受体室(receptor chamber)的，并在弗朗茨池的供体室和受体室之间夹紧。弗朗茨池的受体室充满了磷酸盐缓冲液(pH值7.4)，且扩散池温度保持在32℃，受体室的缓冲液以恒定速率600rpm搅拌，间隔1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时从受体室采集0.2mL样本。使用等体积的新鲜磷酸盐缓冲液以确保漏槽条件(sink condition)。采用以下HPLC条件，分析妥洛特罗通过皮肤渗透的累积量，结果如图1所示。

HPLC条件

流动相：甲醇-0.02M醋酸铵＝55∶45(v/v)

流速：1.0mL/分钟

波长：217nm

进样量：10μL

色谱柱：250mm×4.6mm C185μm微粒

温度：35℃

发明效果

本发明提供能够持续释放妥洛特罗的透皮吸收制剂，其中活性成分妥洛特罗溶解于粘合剂中，因此长期储存时，也不会有微粒形成。

Claims

1.妥洛特罗透皮吸收制剂，其包括：

a)支持物，

b)含有妥洛特罗和粘合剂的药物层，及

c)可剥离膜，

其中所述药物层具有20-40μm的厚度。

2.根据权利要求1所述的妥洛特罗透皮吸收制剂，其中所述粘合剂是不含官能团的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂，或带有羟基的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯粘合剂。

3.根据权利要求1所述的妥洛特罗透皮吸收制剂，其中所含的粘合剂的量是药物层总重量的85％至98％。

4.根据权利要求1所述的妥洛特罗透皮吸收制剂，其中所含的妥洛特罗的量是药物层总重量的5％至10％。