CN103179970B - 透皮吸收制剂 - Google Patents

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Abstract

含有4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒或其盐和透皮吸收促进剂的透皮吸收制剂具有优异的透皮性,具有很强的抗真菌活性,可以大幅改善患者的生活质量,安全性优异,并有效治疗真菌感染。

Description

透皮吸收制剂
技术领域
本发明涉及有效治疗真菌感染的芳脒衍生物的透皮吸收制剂。
背景技术
侵入性念珠菌病等严重的深部真菌病经常是致命性疾病。过去,人们认为,宿主机体对抗念珠菌等真菌的主要防御机制是中性粒细胞的非特异性免疫。当该防御机制正常发挥作用时,被真菌感染的危险性很小。但是,近年来,由于患降低身体免疫功能的潜在疾病例如恶性肿瘤(特别是急性白血病或恶性淋巴瘤等造血系统恶性肿瘤)和AIDS的患者的数量增加、频繁使用抗癌剂或免疫抑制剂、大量使用抗生素或甾体激素、长期使用中心静脉高营养或静脉导管插入等,患深部真菌病的危险提高(非专利文献1)。
在与所用的抗菌剂相比时,用于治疗这样的深部真菌病的药物很少,仅包括两性霉素B,氟胞嘧啶,咪康唑,氟康唑,膦氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,米卡芬净等。
另一方面,对于由念珠菌属(Candida),隐球菌属(Cryptococcus)和曲霉菌属(Aspergillus)等真菌病原体引起的机会性真菌感染来说,越来越需要安全和有效的药物。
例如,两性霉素B具有极强的杀真菌作用,但存在肾毒性等副作用问题,这限制了它的临床应用。氟胞嘧啶存在抗药性等问题。米卡芬净对隐球菌属的活性低。氟康唑和伏立康唑等唑类由于有效性和安全性之间的平衡,是目前最常使用的,尽管它们的杀真菌作用比两性霉素B差(非专利文献2和3)。
透皮吸收制剂具有以下所示的优点(非专利文献4、5)。(1)能够持续控释递送药物。(2)可避免肝脏的首过效应。(3)给药时没有痛苦。
皮肤表面的角质层作为用于阻止外界存在的各种化学物质入侵到体内的屏障起作用(非专利文献6)。由于该功能,多数药物的透皮性很低,如果仅在皮肤表面简单地涂抹药物,难以将发挥药理效果的充分的药量吸收至体内(非专利文献7)。进而,由于角质层是亲油性高的膜,因此具有脂溶性高的化合物(辛醇/水分配系数为100~1000)易于透过膜、而水溶性高的化合物难以透过膜的倾向(非专利文献6、8)。如何克服该角质层所具有的高屏障功能是透皮吸收制剂的开发中重要的课题(非专利文献9)。为了克服这一困难,研究并报道了很多促进透皮吸收的方法。但是,透皮吸收促进效果因药物的不同而有很大差异,极难从过去的情报中发现适合于新化合物的透皮吸收促进方法(非专利文献10)。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒(以下称为化合物A)或其盐具有强的抗真菌活性,对耐唑类抗真菌剂的真菌也有效果(专利文献1)。但是,pH3~9的范围的化合物A的辛醇/水分配系数小于0.05,与一般的膜渗透性高的化合物的分配系数(100~1000)之间存在很大差异。化合物A具有难以透过膜的倾向,难以提供具有对发挥药理效果来说充分的透皮吸收性的化合物A或其盐的透皮吸收制剂。化合物A或其盐的透皮吸收制剂目前还是未知的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2006/003881号小册子
非专利文献
非专利文献1:临床和微生物,1990年,第17卷,第265-266页
非专利文献2:临床和微生物,1994年,第21卷,第277-283页
非专利文献3:临床和微生物,2003年,第30卷,第595-614页
非专利文献4:“最新·透皮吸收剂~开发的基础至申请的关键~”,情报机构,2008年,第41页
非专利文献5:“医药品的开发第13卷药物送达法”,广川书店,1989年,第87页
非专利文献6:“最新·透皮吸收剂~开发的基础至申请的关键~」,情报机构,2008年,第7-8页,第43页
非专利文献7:“今日的DDS·药物送达系统”,医药杂志社(IyakuJournal公司),1999年,第214页
非专利文献8:制剂机械技术研究会志,2011年,第20卷,第71页
非专利文献9:“医药品制剂的《最新》剂型·处方设计Know-How集”,技术情报协会,2005年,第343页
非专利文献10:“今日的DDS·药物递送系统”,医药杂志社(IyakuJournal公司),1999年,第218页
发明内容
发明要解决的课题
期待开发出以改善患者的生活质量为目的的有效治疗真菌感染的透皮吸收制剂。
解决课题的手段
在这种情况下,本发明人等进行了深入研究,结果发现,含有作为有效成分的化合物A或其盐和透皮吸收促进剂的制剂具有优异的透皮性,从而完成了本发明
发明效果
本发明制剂具有以下所示优点的一个以上:(1)具有优异的透皮性,通过经皮给药可发挥化合物A的药理效果。(2)可将化合物A的血药浓度长时间维持在适当水平上。(3)当出现预料不到的副作用时,可以容易地停止给药。(4)可改善服药依从性。(5)由于给药方法简单,因而可期待减轻医务工作者在进行治疗时的负担。(6)在家庭治疗中也可以给药,可大幅改善患者的生活质量。(7)经时稳定性优异。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本发明的透皮吸收制剂的有效成分为化合物A或其盐。化合物A与各种酸性化合物形成盐。本发明可以使用它们中的任一种。
作为化合物A的盐,例如可举出与盐酸、溴氢酸、硝酸、磷酸和硫酸等矿物酸形成的盐;与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸、三氟乙酸、油酸和辛酸等羧酸形成的盐;以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三甲苯磺酸和萘磺酸等磺酸形成的盐。优选可举出与盐酸、乳酸、甲磺酸和乙酸的盐,更优选可举出与盐酸的盐。还包括它们的水合物和溶剂合物。
透皮吸收制剂中的有效成分的浓度例如相对于制剂总量为0.01~40重量%、优选为0.1~10重量%、更优选为0.3~6重量%、进一步优选为1~3重量%。
作为本发明的透皮吸收制剂中所含的透皮吸收促进剂,可举出高级醇、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳族单萜和不具有极性基团的非芳族单萜等。透皮吸收促进剂可含有1种或2种以上。
作为高级醇,例如可举出辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、月桂醇、十三烷醇、肉豆蔻醇、十五烷醇、鲸蜡醇、十七烷醇和硬脂醇等碳数8~18的饱和醇;油醇、亚油醇和亚麻醇等碳数8~18的不饱和醇。优选可举出辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇和油醇,更优选可举出油醇。
作为高级单羧酸,例如可举出辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸和硬脂酸等碳数8~18的饱和脂肪酸;香茅酸、十一碳烯酸、天台乌药酸、肉豆蔻烯酸、鲨油酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸和亚麻酸等碳数8~18的不饱和脂肪酸。优选可举出辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、亚油酸和亚麻酸,更优选可举出月桂酸、肉豆蔻酸和油酸,进一步优选可举出月桂酸和油酸。
高级单羧酸酯是指碳数6~18的单羧酸与碳数1~6的醇的反应产物,例如可举出己酸乙酯、己酸异丙酯、庚酸乙酯、庚酸异丙酯、辛酸乙酯、辛酸异丙酯、壬酸乙酯、壬酸异丙酯、癸酸乙酯、癸酸异丙酯、十一烷酸乙酯、十一烷酸异丙酯、月桂酸乙酯、月桂酸异丙酯、十三烷酸乙酯、十三烷酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯和油酸异丙酯等,优选可举出己酸乙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯,更优选可举出月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯,进一步优选可举出肉豆蔻酸异丙酯。
作为芳族单萜,例如可举出伞花烃和麝香草酚。
作为不具有极性基团的非芳族单萜,例如可举出柠檬烯、薄荷烷、莰烯、蒎烯、月桂烯、罗勒烯、别罗勒烯、萜品油烯、萜品烯、水芹烯和蒈烯等,优选可举出柠檬烯、薄荷烷、莰烯、蒎烯和别罗勒烯。
本发明的透皮吸收制剂优选还含有1种或2种以上的具有极性基团的非芳族单萜。
作为具有极性基团的非芳族单萜,例如可举出具有羟基、羰基或醚键的非芳族单萜。
作为具有极性基团的非芳族单萜,例如可举出香叶醇、萜品醇、薄荷醇、冰片、异冰片、香橙醇、樟脑、香茅醇、苯乙醇、香芹醇、香芹酮、胡薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、新薄荷醇、香茅醛和桉树脑等,优选可举出香叶醇、薄荷醇、冰片、樟脑、薄荷酮和桉树脑。
本发明的透皮吸收制剂中所含的透皮吸收促进剂为高级醇、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳族单萜和不具有极性基团的非芳族单萜的任1种或2种以上时,透皮吸收促进剂的各成分的浓度相对于制剂总量为0.1~40重量%、优选为0.5~20重量%、更优选为1~10重量%。
进而,通过含有具有极性基团的非芳族单萜,可以降低透皮吸收促进剂的浓度。在含有具有极性基团的非芳族单萜时,选自高级醇、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳族单萜和不具有极性基团的非芳族单萜中的任1种或2种以上的透皮吸收促进剂的各成分的浓度,例如,相对于制剂总量为0.01~20重量%、优选为0.05~10重量%、更优选为0.1~5重量%。具有极性基团的非芳族单萜的浓度例如相对于制剂总量为0.05~20重量%、优选为0.1~10重量%、更优选为0.2~5重量%。
作为本发明的透皮吸收制剂中使用的溶剂,可举出低级醇、多元醇和水等,这些溶剂还可以混合使用。
作为低级醇,可举出乙醇、丙醇和2-丙醇等,优选可举出乙醇和2-丙醇。
作为多元醇,可举出乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、甘油、二丙二醇、二甘醇、三甘醇和聚乙二醇400等,优选可举出丙二醇。
本发明的透皮吸收制剂还可根据需要适当含有pH调节剂、表面活性剂、稳定剂、保存剂和抗氧化剂等。
pH调节剂是指在本领域中通常用于调节pH的酸或碱,例如可举出盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、柠檬酸、葡糖酸、琥珀酸、乳酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、二异丙醇胺和二乙醇胺等。
本发明的透皮吸收制剂的pH范围优选为3~10。
本发明的透皮吸收制剂的剂型只要是能适用于皮肤的剂型,就没有特殊限定,例如可举出液体制剂、洗剂、软膏剂、贴剂和泥罨剂等。这些剂型的制造中可以使用通常使用的原料。例如可举出白凡士林、精制羊毛脂、角鲨烷、硅、液体石蜡、植物油、蜡类、蜜蜡、水、低级醇、多元醇和水溶性高分子等。
作为贴剂的基材,可以使用通常使用的基材原料。例如可举出丙烯酸类基材、天然橡胶类基材、硅类基材、乙烯醇类基材、乙烯酯类基材、乙烯基醚类基材等。进而,还可使用松香、松香改性马来酸、氢化松香酯等增粘剂。
本发明的透皮吸收制剂可通过本领域的常规方法制造。
液体制剂或洗剂可以使用溶剂、有效成分和透皮吸收促进剂来制造。进而,还可根据需要使用其他成分。
软膏剂可以使用溶剂、有效成分、透皮吸收促进剂和增粘剂来制造。进而,还可根据需要使用其他成分。
骨架扩散控释方式的贴剂由背衬层、贮药层、粘合剂层和可剥离的保护膜构成。构成制剂的背衬层、贮药层、粘合剂层和可剥离的保护膜可没有特殊限定地广泛使用通常使用的基材。骨架扩散控释方式的贴剂可通过将含有本发明含量范围内的有效成分和透皮吸收促进剂的组合物用于贮药层和/或粘合层中来制造。进而,还可根据需要使用其他成分。
膜渗透控释方式的贴剂由背衬层、贮药层、药物控释膜、粘合剂层和可剥离的保护膜构成。膜渗透控释方式的贴剂可通过将含有本发明含量范围内的有效成分和透皮吸收促进剂的组合物封入贮药层内来制造。进而,还可根据需要使用其他成分。
本发明中使用的全部成分均可通过常规方法进行溶解、混悬、乳化后使用。
通过实施例、比较例和试验例说明本发明,但本发明并不受它们的限定。
只要没有特殊说明,“份”表示“重量份”。
作为有效成分,使用化合物A的三盐酸盐-五水合物。
实施例1
将有效成分3份、油醇5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例2
将有效成分3份、油醇2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例3
将有效成分3份、辛酸5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例4
将有效成分3份、月桂酸5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例5
将有效成分3份、肉豆蔻酸5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例6
将有效成分3份、油酸5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例7
将有效成分3份、油酸2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例8
将有效成分3份、己酸乙酯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例9
将有效成分3份、月桂酸乙酯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例10
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例11
将有效成分3份、棕榈酸异丙酯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例12
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯10份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水7份混合,得到制剂100份。
实施例13
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯1份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水16份混合,得到制剂100份。
实施例14
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯2份、丙二醇21份、2-丙醇21份、乙醇33份和精制水20份混合,得到制剂100份。
实施例15
将有效成分3份、(±)-柠檬烯5份、丙二醇10份、乙醇69份和精制水13份混合,得到制剂100份。
实施例16
将有效成分3份、(±)-柠檬烯2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例17
将有效成分3份、桉树油5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例18
将有效成分3份、油醇1份、l-薄荷醇1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇20份和精制水35份混合,得到制剂100份。
实施例19
将有效成分3份、油酸1份、l-薄荷醇1份、丙二醇15份、2-丙醇20份、乙醇20份和精制水40份混合,得到制剂100份。
实施例20
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯3份、l-薄荷醇5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水9份混合,得到制剂100份。
实施例21
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯0.5份、l-薄荷醇2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水24.5份混合,得到制剂100份。
实施例22
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯0.5份、l-薄荷醇2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份、0.1mol/L氢氧化钠水溶液9.1份和精制水15.4份混合,得到制剂100份。
实施例23
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯0.6份、l-薄荷醇0.5份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25.9份混合,得到制剂100份。
实施例24
将有效成分3份、肉豆蔻酸异丙酯1份、香叶醇1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例25
将有效成分3份、(±)-柠檬烯1份、l-薄荷醇1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例26
将有效成分3份、(±)-柠檬烯1份、香叶醇1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例27
将有效成分3份、对薄荷烷5份、丙二醇12份、乙醇73份和精制水7份混合,得到制剂100份。
实施例28
将有效成分3份、对薄荷烷2份、丙二醇21份、2-丙醇21份、乙醇33份和精制水20份混合,得到制剂100份。
实施例29
将有效成分3份、别罗勒烯5份、丙二醇12份、乙醇73份和精制水7份混合,得到制剂100份。
实施例30
将有效成分3份、2-蒎烯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例31
将有效成分3份、2-蒎烯2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例32
将有效成分3份、莰烯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例33
将有效成分3份、对伞花烃5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例34
将有效成分3份、麝香草酚5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例35
将有效成分3份、薄荷油5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
实施例36
将有效成分3份、对薄荷烷1份、l-薄荷醇1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例37
将有效成分3份、2-蒎烯1份、l-薄荷醇1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例38
将有效成分3份、(±)-柠檬烯1份、冰片1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例39
将有效成分3份、(±)-柠檬烯1份、1,8-桉树脑1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例40
将有效成分3份、(±)-柠檬烯1份、l-薄荷酮1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例41
将有效成分3份、(±)-柠檬烯1份、(±)-樟脑1份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
实施例42
将有效成分6份、肉豆蔻酸异丙酯2份、l-薄荷醇2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水20份混合,得到制剂100份。
实施例43
将有效成分1份、肉豆蔻酸异丙酯0.5份、l-薄荷醇2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水26.5份混合,得到制剂100份。
实施例44
将有效成分0.3份、肉豆蔻酸异丙酯0.5份、l-薄荷醇2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水27.2份混合,得到制剂100份。
比较例1
将有效成分3份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水17份混合,得到制剂100份。
比较例2
将有效成分3份、己二酸二异丙酯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
比较例3
将有效成分3份、癸二酸二乙酯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
比较例4
将有效成分3份、邻苯二甲酸二乙酯5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
比较例5
将有效成分3份、水杨酸5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
比较例6
将有效成分3份、聚山梨酯805份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
比较例7
将有效成分3份、尿素5份、丙二醇10份、乙醇70份和精制水12份混合,得到制剂100份。
比较例8
将有效成分3份、l-薄荷醇2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
比较例9
将有效成分3份、香叶醇2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
比较例10
将有效成分3份、冰片2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
比较例11
将有效成分3份、1,8-桉树脑2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
比较例12
将有效成分3份、l-薄荷酮2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
比较例13
将有效成分3份、(±)-樟脑2份、丙二醇20份、2-丙醇20份、乙醇30份和精制水25份混合,得到制剂100份。
试验例1
从雄性裸鼠(HWY/Slc、8周龄)摘除腹部皮肤,装入充满了磷酸缓冲生理盐水的Franz型扩散池(有效扩散面积:0.636cm2)中,使真皮侧面向接收器,在池外部循环32~33℃的恒温水。在角质层侧使用各实施例和比较例的制剂0.5mL,每3小时采集接收液1.5mL(Microette,HansonResearch公司制,型号57-12A-S)。通过高效液相色谱测定各时间的接收液中的化合物A的浓度,计算24小时的累积透过量。
测定条件
检测器:紫外吸光光度计
测定波长:260nm
色谱柱:SymmetryShieldRP8(WatersCorp.),3.5μm,4.6×100mm
预柱:SymmetryShieldRP8(WatersCorp.),3.5μm,3.9×20mm
柱温:40℃
流动相:甲磺酸-三乙胺溶液:水:甲醇(5:70:25)
甲磺酸-三乙胺溶液按如下方法制备。
向300mL水中添加60mL甲磺酸和60mL三乙胺后,添加水,使总量为600mL。向该溶液中加入1mol/L磷酸氢二钾水溶液,调节至pH3.5。
流速:0.6mL/分钟
将实施例1、3~6、8~11、15、17、27、29、30和32~35以及比较例1~7的制剂的结果示于表1。
实施例1、3~6、8~11、15、17、27、29、30和32~35的制剂与比较例1的制剂、含有脂族二羧酸二酯的比较例2和3的制剂、含有芳族二羧酸二酯的比较例4的制剂、含有芳族羧酸的比较例5的制剂、含有表面活性剂的比较例6的制剂以及含有软化剂的比较例7的制剂相比,显示出显著高的透皮性。
[表1]
透皮吸收促进剂或添加剂 24小时累积透过量(μg/cm2
实施例1 油醇 3638
实施例3 辛酸 1228
实施例4 月桂酸 6587
实施例5 肉豆蔻酸 2895
实施例6 油酸 5860
实施例8 己酸乙酯 1346
实施例9 月桂酸乙酯 4106
实施例10 肉豆蔻酸异丙酯 3446
实施例11 棕榈酸异丙酯 3269
实施例15 (±)-柠檬烯 2685
实施例17 桉树油 2819
实施例27 对薄荷烷 2201
实施例29 别罗勒烯 4363
实施例30 2-蒎烯 2499
实施例32 莰烯 3758
实施例33 对伞花烃 4381
实施例34 麝香草酚 6073
实施例35 薄荷油 3297
比较例1 - 29
比较例2 己二酸二异丙酯 90
比较例3 癸二酸二乙酯 56
比较例4 邻苯二甲酸二乙酯 47
比较例5 水杨酸 27
比较例6 聚山梨酯80 35
比较例7 尿素 23
将实施例12和13的制剂的结果示于表2。
实施例12和13的制剂显示高的透皮性。另外,肉豆蔻酸异丙酯的添加量越多,有效成分的透过量也越多。
[表2]
肉豆蔻酸异丙酯的重量(%) 24小时累积透过量(μg/cm2
实施例12 10 3627
实施例13 1 1241
将实施例2、7、14、18、19和24以及比较例8和9的制剂的结果示于表3和图1。
实施例2、7和14的制剂显示高的透皮性。实施例18的制剂与比较例8的制剂相比显示更高的透皮性,而且显示比实施例2的制剂还高的透皮性。实施例19的制剂与比较例8的制剂相比显示更高的透皮性,而且显示比实施例7的制剂还高的透皮性。实施例24的制剂与比较例9的制剂相比显示更高的透皮性,而且显示比实施例14的制剂还高的透皮性。实施例18、19和24的制剂显示出由联合使用透皮吸收促进剂和l-薄荷醇或香叶醇所产生的高透皮促进效果。
[表3]
将实施例20和23的制剂的结果示于表4。
实施例20和23的制剂显示出由联合使用透皮吸收促进剂和l-薄荷醇所产生的高透皮促进效果。
[表4]
实施例20 实施例23
有效成分 3 3
乙醇 70 30
2-丙醇 - 20
丙二醇 10 20
肉豆蔻酸异丙酯 3 0.6
l-薄荷醇 5 0.5
精制水 9 25.9
24小时累积透过量(μg/cm2 4929 2961
将实施例21和22的制剂的结果示于表5。
实施例21和22的制剂显示出高的透皮性。
另外,实施例21的制剂在40℃下保存6个月后,有效成分的残留率为99%,是稳定的制剂。
[表5]
pH 24小时累积透过量(μg/cm2
实施例21 5.38 4662
实施例22 7.62 6128
将实施例16、25、26、36和37的制剂的结果示于表6。另外,实施例16、25和26以及比较例8和9的制剂的结果示于图2。
实施例16的制剂显示高的透皮性。实施例25的制剂与比较例8的制剂相比显示更高的透皮性,而且显示比实施例16的制剂还高的透皮性。另外,实施例26的制剂与比较例9的制剂相比显示更高的透皮性,而且显示比实施例16的制剂还高的透皮性。实施例25和26的制剂显示出由透皮吸收促进剂和具有极性基团的非芳族单萜的并用所产生的高透皮促进效果。
实施例36和37的制剂显示出由联合使用透皮吸收促进剂和具有极性基团的非芳族单萜所产生的高透皮促进效果。
[表6]
将实施例38~41和比较例10~13的制剂的结果示于表7。
实施例38~41的制剂显示出由联合使用不具有极性基团的非芳族单萜和具有极性基团的非芳族单萜所产生的高透皮促进效果。
[表7]
附图说明
图1是表示联合使用透皮吸收促进剂和l-薄荷醇或香叶醇的效果的图。
图2是表示联合使用(±)-柠檬烯和l-薄荷醇或香叶醇的效果的图。
产业实用性
含有4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒或其盐和透皮吸收促进剂的透皮吸收制剂具有优异的透皮性、具有强的抗真菌活性、可大幅改善患者的生活质量、安全性优异、并有效治疗真菌感染。

Claims (5)

1.透皮吸收制剂,其特征在于,含有4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒或其盐和透皮吸收促进剂,
其中,透皮吸收促进剂是选自辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、己酸乙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、伞花烃、麝香草酚、柠檬烯、薄荷烷、莰烯、蒎烯或别罗勒烯的透皮吸收促进剂中的1种或2种以上,
且透皮吸收促进剂的各成分的浓度相对于制剂总量为0.1~40重量%。
2.权利要求1所述的透皮吸收制剂,其还含有1种或2种以上的具有极性基团的非芳族单萜。
3.权利要求2所述的透皮吸收制剂,其中,具有极性基团的非芳族单萜为香叶醇、薄荷醇、冰片、樟脑、薄荷酮或桉树脑。
4.透皮吸收制剂,其特征在于,含有4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒或其盐和透皮吸收促进剂和1种或2种以上的具有极性基团的非芳族单萜,
其中,透皮吸收促进剂是选自辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、己酸乙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、伞花烃、麝香草酚、柠檬烯、薄荷烷、莰烯、蒎烯或别罗勒烯的透皮吸收促进剂中的1种或2种以上,
透皮吸收促进剂的各成分的浓度相对于制剂总量为0.01~20重量%,且
具有极性基团的非芳族单萜的各成分的浓度相对于制剂总量为0.05~20重量%。
5.权利要求4所述的透皮吸收制剂,其中,具有极性基团的非芳族单萜为香叶醇、薄荷醇、冰片、樟脑、薄荷酮或桉树脑。
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