WO2012043701A1 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

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WO2012043701A1
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acid
preparation
alcohol
active ingredient
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佳子 久保
良司 河野
美咲 吉村
瑠美 城
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富山化学工業株式会社
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    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption preparation of an arylamidine derivative useful for the treatment of fungal infections.
  • Severe deep mycosis such as invasive candidiasis, is often a fatal disease.
  • the main defense mechanism on the host organism side against fungi such as Candida is thought to be due to non-specific immunity by neutrophils, and the risk of infecting fungi when this defense mechanism is functioning normally There are few.
  • an increase in the number of patients with basic diseases such as malignant tumors (especially acute leukemia and malignant lymphoma) that cause a decrease in the immune function of this living body and AIDS, anticancer agents, immunosuppressants, etc.
  • Non-patent Document 1 The risk of suffering from deep mycosis is increasing due to heavy use, heavy use of antibiotics and steroid hormones, long-term central parenteral nutrition and use of intravenous catheters.
  • drugs aimed at treating such deep mycosis compared to antibacterial agents, such as amphotericin B, flucytosine, miconazole, fluconazole, phosfluconazole, itraconazole, voriconazole and micafungin.
  • amphotericin B has a very strong fungicidal action, but has problems of side effects such as nephrotoxicity and is limited in clinical use.
  • Flucitocin has problems such as resistance.
  • Micafungin has no activity against the genus Cryptococcus.
  • azoles such as fluconazole and voriconazole are currently most frequently used because of the balance between efficacy and safety, the fungicidal action against fungi is inferior to that of amphotericin B (Non-patent Documents 2 and 3).
  • the percutaneous absorption preparation has the following advantages (Non-Patent Documents 4 and 5). (1) The drug can be delivered continuously at a controlled rate. (2) The first-pass effect in the liver can be avoided. (3) There is no pain at the time of administration. The stratum corneum on the skin surface functions as a barrier that prevents various chemical substances existing in the outside world from entering the body (Non-patent Document 6). Because of this function, the skin permeability of many drugs is low, and it is difficult to absorb a sufficient amount of drug in the body to exert a pharmacological effect by simply applying the drug to the skin surface (non-patented Reference 7).
  • Non-Patent Documents 6 and 8 how to overcome the high barrier function of the stratum corneum is an important issue in the development of transdermal absorption preparations.
  • Non-patent Document 9 In order to overcome these difficult problems, many methods for promoting percutaneous absorption have been studied and reported. However, the percutaneous absorption promoting effect varies greatly depending on the drug, and it is extremely difficult to find a suitable transdermal absorption promoting method for a new compound from past information (Non-patent Document 10).
  • Compound A 4- ⁇ 3- [4- (3- ⁇ 4- [Amino (imino) methyl] phenoxy ⁇ propyl) -1-piperidinyl] propoxy ⁇ benzamidine (hereinafter referred to as Compound A) or a salt thereof has strong antifungal activity. And has an effect on resistant fungi against azole antifungal agents (Patent Document 1).
  • the octanol / water partition coefficient of Compound A in the range of pH 3 to 9 is less than 0.05, which is largely different from the partition coefficient (100 to 1000) of compounds generally having high membrane permeability.
  • Compound A tends to be difficult to permeate through membranes, and it is difficult to provide a transdermally absorbable preparation of Compound A or a salt thereof having sufficient transdermal absorbability to exert a pharmacological effect. There is no known transdermally absorbable preparation of Compound A or a salt thereof.
  • transdermal absorption preparations useful for the treatment of fungal infections aimed at improving the quality of life of patients is desired.
  • the preparation of the present invention has one or more of the following advantages. (1) It has excellent skin permeability and can exhibit the pharmacological effect of Compound A by transdermal administration. (2) The blood concentration of Compound A can be maintained at an appropriate level for a long time. (3) If unexpected side effects occur, administration can be easily interrupted. (4) Medication compliance can be improved. (5) Since the administration method is simple, it can be expected that the medical staff can reduce the burden on treatment. (6) It can be administered even at home treatment and can greatly improve the quality of life of patients. (7) Excellent temporal stability.
  • the active ingredient of the transdermally absorbable preparation of the present invention is Compound A or a salt thereof.
  • Compound A forms salts with various acidic compounds. Any of them can be used in the present invention.
  • the salt of Compound A include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, lactic acid, maleic acid, succinic acid , Salts with carboxylic acids such as malic acid, tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, oleic acid and caprylic acid; and methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfone And salts with sulf
  • Preferable examples include salts with hydrochloric acid, lactic acid, methanesulfonic acid and acetic acid, and more preferable examples include salts with hydrochloric acid. These include hydrates and solvates.
  • the concentration of the active ingredient in the transdermally absorbable preparation is, for example, 0.01 to 40% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.3 to 6% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is 1 to 3% by weight.
  • transdermal absorption enhancer contained in the transdermal absorption preparation of the present invention include higher alcohols, higher monocarboxylic acids, higher monocarboxylic acid esters, aromatic monoterpenes, and non-aromatic monoterpenes having no polar group. Is mentioned.
  • the percutaneous absorption enhancer may contain one or more kinds.
  • Examples of the higher alcohol include saturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as octanol, nonanol, decanol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol and stearyl alcohol.
  • An unsaturated alcohol having 8 to 18 carbon atoms such as oleyl alcohol, linoleyl alcohol and linolenyl alcohol; Preferred examples include octanol, decanol, lauryl alcohol, myristyl alcohol and oleyl alcohol, and more preferred is oleyl alcohol.
  • higher monocarboxylic acids include saturated C8-18 such as caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecyl acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, margaric acid and stearic acid.
  • Fatty acids; C8-18 unsaturated fatty acids such as citronellic acid, undecylenic acid, Linderic acid, perfume acid, zomer phosphoric acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid.
  • caprylic acid capric acid, lauric acid, myristic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid, more preferred are lauric acid, myristic acid and oleic acid, and more preferred are lauric acid and And oleic acid.
  • the higher monocarboxylic acid ester means a reaction product of a monocarboxylic acid having 6 to 18 carbon atoms and an alcohol having 1 to 6 carbon atoms, such as ethyl caproate, isopropyl caproate, ethyl heptanoate, isopropyl heptanoate.
  • Aromatic monoterpenes include, for example, cymene and thymol.
  • Non-aromatic monoterpenes having no polar group include, for example, limonene, menthane, camphene, pinene, myrcene, ocimene, alloocimene, terpinolene, terpinene, ferrandlene and kalene, preferably limonene, menthane, Examples include camphene, pinene and alloocimene.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention preferably further contains one or more non-aromatic monoterpenes having a polar group.
  • a non-aromatic monoterpene which has a polar group the non-aromatic monoterpene which has a hydroxyl group, a carbonyl group, or an ether bond is mentioned, for example.
  • Non-aromatic monoterpenes having polar groups include, for example, geraniol, terpineol, menthol, borneol, isoborneol, nerol, camphor, citronellol, fentil alcohol, carveol, carvone, pragon, piperiton, menthone, neomenthol, citronellal and Cineol and the like can be mentioned, and geraniol, menthol, borneol, camphor, menthone and cineol are preferred.
  • the percutaneous absorption enhancer contained in the percutaneous absorption preparation of the present invention is any of higher alcohol, higher monocarboxylic acid, higher monocarboxylic acid ester, aromatic monoterpene and non-aromatic monoterpene having no polar group.
  • concentration of each component of the transdermal absorption enhancer is 0.1 to 40% by weight, preferably 0.5 to 20% by weight, more preferably 1%. ⁇ 10% by weight.
  • the concentration of the transdermal absorption enhancer can be reduced by containing a non-aromatic monoterpene having a polar group.
  • a non-aromatic monoterpene having a polar group any one selected from a higher alcohol, a higher monocarboxylic acid, a higher monocarboxylic acid ester, an aromatic monoterpene, and a non-aromatic monoterpene having no polar group
  • the concentration of each component of the seed or two or more percutaneous absorption enhancers is, for example, 0.01 to 20% by weight, preferably 0.05 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 5% by weight based on the whole preparation. %.
  • the concentration of the non-aromatic monoterpene having a polar group is, for example, 0.05 to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.2 to 5% by weight, based on the whole preparation.
  • Examples of the solvent used in the transdermally absorbable preparation of the present invention include lower alcohols, polyhydric alcohols and water, and these may be used in combination.
  • Examples of the lower alcohol include ethanol, propanol and 2-propanol, and preferably ethanol and 2-propanol.
  • Polyhydric alcohols include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, 2,3-butanediol, 1,5 -Pentanediol, glycerin, dipropylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol 400 and the like are preferable, and propylene glycol is preferable.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention can appropriately contain a pH adjuster, a surfactant, a stabilizer, a preservative, an antioxidant and the like as necessary.
  • a pH adjuster is an acid or base usually used for pH adjustment in this field, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, citric acid, gluconic acid, succinic acid, lactic acid, acetic acid, sodium hydroxide Potassium hydroxide, sodium citrate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, diisopropanolamine, diethanolamine and the like.
  • the pH range of the transdermally absorbable preparation of the present invention is preferably 3 to 10.
  • the dosage form of the transdermally absorbable preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form applicable to the skin, and examples thereof include a liquid, a lotion, an ointment, a patch, and a cataplasm.
  • a liquid, a lotion, an ointment, a patch, and a cataplasm for the production of these dosage forms, commonly used raw materials can be used.
  • white petrolatum, purified lanolin, squalane, silicon, liquid paraffin, vegetable oil, waxes, beeswax, water, lower alcohol, polyhydric alcohol, water-soluble polymer and the like can be mentioned.
  • the base material of the patch a commonly used base material can be used as the base material of the patch.
  • Examples include acrylic base materials, natural rubber base materials, silicon base materials, vinyl alcohol base materials, vinyl ester base materials, vinyl ether base materials, and the like. Further, a tackifier such as rosin, rosin-modified maleic acid, hydrogenated rosin ester may be used.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention can be produced by a conventional method in this field.
  • Solutions or lotions can be produced using a solvent, an active ingredient and a transdermal absorption enhancer. Furthermore, you may use another component as needed.
  • An ointment can be produced using a solvent, an active ingredient, a transdermal absorption enhancer, and a thickener. Furthermore, you may use another component as needed.
  • the matrix diffusion control type patch is composed of a support layer, a drug storage layer, an adhesive layer and a peelable protective film.
  • commonly used base materials can be widely used without any particular limitation.
  • a matrix diffusion control type patch can be produced by using a composition containing an active ingredient and a transdermal absorption enhancer included in the scope of the present invention for a drug storage layer and / or an adhesive layer. Furthermore, you may use another component as needed.
  • the membrane permeation control patch comprises a support layer, a drug storage layer, a drug release control film, an adhesive layer, and a peelable protective film.
  • a membrane permeation control type patch can be produced by encapsulating a composition containing an active ingredient and a transdermal absorption enhancer within the scope of the present invention inside the drug storage layer. Furthermore, you may use another component as needed. All the components used in the present invention can be used after dissolving, suspending or emulsifying by a conventional method.
  • Example 1 3 parts of the active ingredient, 5 parts of oleyl alcohol, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 2 3 parts of the active ingredient, 2 parts of oleyl alcohol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Example 3 3 parts of the active ingredient, 5 parts of caprylic acid, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 4 3 parts of the active ingredient, 5 parts of lauric acid, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol, and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 5 3 parts of the active ingredient, 5 parts of myristic acid, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 6 3 parts of the active ingredient, 5 parts of oleic acid, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 7 3 parts of the active ingredient, 2 parts of oleic acid, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 8 3 parts of the active ingredient, 5 parts of ethyl caproate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 9 3 parts of the active ingredient, 5 parts of ethyl laurate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol, and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 10 3 parts of the active ingredient, 5 parts of isopropyl myristate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol, and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 11 3 parts of the active ingredient, 5 parts of isopropyl palmitate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol, and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 12 3 parts of the active ingredient, 10 parts of isopropyl myristate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 7 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 13 3 parts of the active ingredient, 1 part of isopropyl myristate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 16 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 14 3 parts of the active ingredient, 2 parts of isopropyl myristate, 21 parts of propylene glycol, 21 parts of 2-propanol, 33 parts of ethanol and 20 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 15 3 parts of the active ingredient, 5 parts of ( ⁇ ) -limonene, 10 parts of propylene glycol, 69 parts of ethanol and 13 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Example 16 3 parts of the active ingredient, 2 parts of ( ⁇ ) -limonene, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol, and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 17 3 parts of the active ingredient, 5 parts of eucalyptus oil, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 18 3 parts of the active ingredient, 1 part of oleyl alcohol, 1 part of l-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 20 parts of ethanol and 35 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Example 19 3 parts of the active ingredient, 1 part of oleic acid, 1 part of l-menthol, 15 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 20 parts of ethanol and 40 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Example 20 3 parts of the active ingredient, 3 parts of isopropyl myristate, 5 parts of 1-menthol, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 9 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 21 3 parts of active ingredient, 0.5 part of isopropyl myristate, 2 parts of 1-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 24.5 parts of purified water are mixed to obtain 100 parts of the preparation. It was.
  • Example 22 3 parts active ingredient, 0.5 part isopropyl myristate, 2 parts l-menthol, 20 parts propylene glycol, 20 parts 2-propanol, 30 parts ethanol, 9.1 parts 0.1 mol / L aqueous sodium hydroxide and purified water 15 4 parts were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 23 3 parts of active ingredient, 0.6 parts of isopropyl myristate, 0.5 part of l-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25.9 parts of purified water are mixed to make 100 parts of the preparation.
  • Example 24 3 parts of the active ingredient, 1 part of isopropyl myristate, 1 part of geraniol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 25 3 parts of the active ingredient, 1 part of ( ⁇ ) -limonene, 1 part of l-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 26 3 parts of the active ingredient, 1 part of ( ⁇ ) -limonene, 1 part of geraniol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 27 3 parts of the active ingredient, 5 parts of p-menthane, 12 parts of propylene glycol, 73 parts of ethanol and 7 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 28 3 parts of the active ingredient, 2 parts of p-menthane, 21 parts of propylene glycol, 21 parts of 2-propanol, 33 parts of ethanol, and 20 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 29 3 parts of the active ingredient, 5 parts of alloocimene, 12 parts of propylene glycol, 73 parts of ethanol, and 7 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 30 3 parts of the active ingredient, 5 parts of 2-pinene, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 31 3 parts of the active ingredient, 2 parts of 2-pinene, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Example 32 3 parts of the active ingredient, 5 parts of camphene, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 33 3 parts of the active ingredient, 5 parts of p-cymene, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 34 3 parts of the active ingredient, 5 parts of thymol, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 35 3 parts of the active ingredient, 5 parts of mint oil, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol, and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 36 3 parts of the active ingredient, 1 part of p-menthane, 1 part of l-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Example 37 3 parts of the active ingredient, 1 part of 2-pinene, 1 part of l-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Example 38 3 parts of the active ingredient, 1 part of ( ⁇ ) -limonene, 1 part of borneol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 39 3 parts of active ingredient, 1 part of ( ⁇ ) -limonene, 1 part of 1,8-cineole, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water are mixed to obtain 100 parts of the preparation. It was.
  • Example 40 3 parts of the active ingredient, 1 part of ( ⁇ ) -limonene, 1 part of l-menton, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Example 41 3 parts of active ingredient, 1 part of ( ⁇ ) -limonene, 1 part of ( ⁇ ) -camphor, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water are mixed to obtain 100 parts of the preparation. It was.
  • Example 42 6 parts of the active ingredient, 2 parts of isopropyl myristate, 2 parts of l-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol, and 20 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Example 43 1 part of active ingredient, 0.5 part of isopropyl myristate, 2 parts of 1-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 26.5 parts of purified water are mixed to obtain 100 parts of the preparation. It was.
  • Example 44 0.3 parts of active ingredient, 0.5 parts of isopropyl myristate, 2 parts of 1-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol, and 27.2 parts of purified water are mixed to make 100 parts of the preparation. Got.
  • Comparative Example 1 3 parts of the active ingredient, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 17 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 2 3 parts of the active ingredient, 5 parts of diisopropyl adipate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 3 3 parts of the active ingredient, 5 parts of diethyl sebacate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 4 3 parts of the active ingredient, 5 parts of diethyl phthalate, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 5 3 parts of the active ingredient, 5 parts of salicylic acid, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol, and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 6 3 parts of the active ingredient, 5 parts of polysorbate 80, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol, and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 7 3 parts of the active ingredient, 5 parts of urea, 10 parts of propylene glycol, 70 parts of ethanol, and 12 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 8 3 parts of the active ingredient, 2 parts of l-menthol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol, and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of a preparation.
  • Comparative Example 9 3 parts of the active ingredient, 2 parts of geraniol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 10 3 parts of the active ingredient, 2 parts of borneol, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 11 3 parts of the active ingredient, 2 parts of 1,8-cineole, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 12 3 parts of the active ingredient, 2 parts of l-menton, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Comparative Example 13 3 parts of the active ingredient, 2 parts of ( ⁇ ) -camphor, 20 parts of propylene glycol, 20 parts of 2-propanol, 30 parts of ethanol and 25 parts of purified water were mixed to obtain 100 parts of the preparation.
  • Test example 1 Male hairless rats (HWY / Slc, 8 weeks old) with the abdominal skin removed attached to a Franz diffusion cell (effective diffusion area: 0.636 cm 2 ) filled with phosphate buffered saline so that the dermis side is the receptor side The constant temperature water of 32 to 33 ° C. was circulated outside the cell. 0.5 mL of the preparations of the examples and comparative examples were applied to the stratum corneum side, and 1.5 mL of the receptor solution was sampled every 3 hours (Microette, Hanson Research, MODEL 57-12A-S). The 24-hour cumulative permeation amount was determined by measuring the concentration of Compound A in the receptor solution at each time by high performance liquid chromatography.
  • Measurement condition detector UV absorption photometer Measurement wavelength: 260nm
  • Precolumn Symmetry Shield RP8 (manufactured by Waters), 3.5 ⁇ m, 3.9 ⁇ 20mm
  • Mobile phase methanesulfonic acid / triethylamine solution: water: methanol (5:70:25)
  • a methanesulfonic acid / triethylamine solution was prepared by the following method. After adding 60 mL of methanesulfonic acid and 60 mL of triethylamine to 300 mL of water, water was added to make a total volume of 600 mL. A 1 mol / L dipotassium hydrogen phosphate aqueous solution was added to this solution to adjust the pH to 3.5. Flow rate: 0.6mL / min
  • Table 1 shows the results of the preparations of Examples 1, 3 to 6, 8 to 11, 15, 17, 27, 29, 30 and 32 to 35 and Comparative Examples 1 to 7.
  • the preparations of Examples 1, 3 to 6, 8 to 11, 15, 17, 27, 29, 30 and 32 to 35 are the preparation of Comparative Example 1, the preparation of Comparative Examples 2 and 3 containing an aliphatic dicarboxylic acid diester.
  • the preparation of Comparative Example 4 containing an aromatic dicarboxylic acid diester, the preparation of Comparative Example 5 containing an aromatic carboxylic acid, the preparation of Comparative Example 6 containing a surfactant, and the preparation of Comparative Example 7 containing a softener The skin permeability was remarkably higher than that.
  • Example 12 and 13 The results of the formulations of Examples 12 and 13 are shown in Table 2.
  • the formulations of Examples 12 and 13 showed high skin permeability. Moreover, the permeation
  • the results of the preparations of Examples 2, 7, 14, 18, 19 and 24 and Comparative Examples 8 and 9 are shown in Table 3 and FIG.
  • the formulations of Examples 2, 7 and 14 showed high skin permeability.
  • the preparation of Example 18 showed a higher skin permeability than the preparation of Comparative Example 8, and showed a higher skin permeability than the preparation of Example 2.
  • the preparation of Example 19 showed higher skin permeability than the preparation of Comparative Example 8, and showed higher skin permeability than the preparation of Example 7.
  • the preparation of Example 24 showed higher skin permeability than the preparation of Comparative Example 9, and showed higher skin permeability than the preparation of Example 14.
  • the preparations of Examples 18, 19 and 24 showed a high skin permeation promoting effect by the combined use of a transdermal absorption enhancer and l-menthol or geraniol.
  • Example 20 and 23 The results for the formulations of Examples 20 and 23 are shown in Table 4.
  • the preparations of Examples 20 and 23 showed a high skin permeation promoting effect by the combined use of a transdermal absorption enhancer and l-menthol.
  • Example 21 The results for the formulations of Examples 21 and 22 are shown in Table 5.
  • the formulations of Examples 21 and 22 showed high skin permeability.
  • the preparation of Example 21 was a stable preparation with a residual ratio of active ingredient of 99% after storage at 40 ° C. for 6 months.
  • the results of the formulations of Examples 16, 25, 26, 36 and 37 are shown in Table 6.
  • the results of the preparations of Examples 16, 25 and 26 and Comparative Examples 8 and 9 are shown in FIG.
  • the formulation of Example 16 showed high skin permeability.
  • the preparation of Example 25 showed higher skin permeability than the preparation of Comparative Example 8, and showed higher skin permeability than the preparation of Example 16.
  • the preparation of Example 26 showed higher skin permeability than the preparation of Comparative Example 9, and showed higher skin permeability than the preparation of Example 16.
  • the formulations of Examples 25 and 26 showed a high skin permeation promoting effect by the combined use of a transdermal absorption enhancer and a non-aromatic monoterpene having a polar group.
  • the preparations of Examples 36 and 37 showed a high skin permeation promoting effect by the combined use of a transdermal absorption enhancer and a non-aromatic monoterpene having a polar group.
  • Table 7 shows the results of the preparations of Examples 38 to 41 and Comparative Examples 10 to 13.
  • the preparations of Examples 38 to 41 showed a high skin permeation promoting effect by the combined use of a non-aromatic monoterpene having no polar group and a non-aromatic monoterpene having a polar group.
  • 2 is a graph showing the combined effect of a transdermal absorption enhancer and 1-menthol or geraniol.
  • 2 is a graph showing the combined effect of ( ⁇ ) -limonene and 1-menthol or geraniol.
  • the preparation has excellent skin permeability, strong antifungal activity, can greatly improve the patient's quality of life, is excellent in safety, and is useful for the treatment of fungal infections.

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Abstract

　４－｛３－［４－（３－｛４－［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）－１－ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジンまたはその塩、および、経皮吸収促進剤を含有する経皮吸収製剤は、優れた皮膚透過性を有し、強い抗真菌活性を有し、患者のクオリティーオブライフを大きく改善でき、安全性に優れ、真菌感染症の治療に有用である。　

Description

経皮吸収製剤
　本発明は、真菌感染症の治療に有用なアリールアミジン誘導体の経皮吸収製剤に関する。
　侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非特異免疫によると考えられており、この防御機構が正常に機能している場合には真菌に感染する危険性は少ない。しかしながら、近年、この生体の免疫機能の低下をもたらす悪性腫瘍（特に急性白血病、悪性リンパ腫などの造血器系悪性腫瘍）およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増加、制癌剤・免疫抑制剤などの多用、抗生物質・ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静脈栄養および静脈カテーテルの使用などにより、深在性真菌症に罹患する危険が増大している（非特許文献１）。
　このような深在性真菌症の治療を目的とした薬剤は、抗菌剤と比較してはるかに少なく、アムホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールおよびミカファンギンなどにすぎない。
　一方で、カンジダ、クリプトコッカスおよびアスペルギルスなどの真菌病原体による日和見真菌感染症に対し、安全で有効な薬剤がますます必要とされている。
　たとえば、アムホテリシンＢは、殺真菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性化などの問題がある。ミカファンギンは、クリプトコッカス属に活性を示さない。フルコナゾールおよびボリコナゾールなどのアゾールは、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されているが、真菌に対する殺真菌作用は、アムホテリシンＢよりも劣る（非特許文献２、３）。
　経皮吸収製剤には次に示す利点がある（非特許文献４、５）。（１）制御された速度で持続的に薬物送達が可能である。（２）肝臓での初回通過効果を回避できる。（３）投与に際して苦痛を伴わない。
　皮膚表面の角質層は、外界に存在する様々な化学物質が、体内に侵入するのを防ぐバリアとしての機能を持つ（非特許文献６）。この機能のため、多くの薬物の皮膚透過性は低く、薬物を皮膚表面に単に塗布するだけでは、薬理効果を発揮するのに充分な薬物量を体内に吸収させることは困難である（非特許文献７）。さらに、角質層は親油性の高い膜であるため、脂溶性の高い化合物（オクタノール／水分配係数が１００～１０００）のほうが膜透過しやすく、水溶性の高い化合物は膜透過しにくい傾向にある（非特許文献６、８）。この角質層が持つ高いバリア機能をいかにして克服するかが経皮吸収製剤の開発における重要な課題である（非特許文献９）。こうした困難な課題を克服するために、多くの経皮吸収促進方法が研究、報告されている。しかし、その経皮吸収促進効果は、薬物によって大きく異なり、過去の情報から新規化合物に適切な経皮吸収促進方法を見出すことは極めて困難である（非特許文献１０）。
　４－｛３－［４－（３－｛４－［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）－１－ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジン（以下、化合物Ａとする）またはその塩は、強い抗真菌活性を有し、アゾール系抗真菌剤に対する耐性真菌にも効果を有する（特許文献１）。しかし、pH３～９の範囲における化合物Ａのオクタノール／水分配係数は０．０５未満であり、一般的に膜透過性が高い化合物の分配係数（１００～１０００）と大きく異なる。化合物Ａは膜透過しにくい傾向にあり，薬理効果を発揮するのに充分な経皮吸収性を有する化合物Ａまたはその塩の経皮吸収製剤の提供は困難である。化合物Ａまたはその塩の経皮吸収製剤は知られていない。
国際公開第２００６／００３８８１号パンフレット
臨床と微生物、1990年、第17巻、第265－266頁 臨床と微生物、1994年、第21巻、第277－283頁 臨床と微生物、2003年、第30巻、第595－614頁 「最新・経皮吸収剤　～開発の基礎から申請のポイントまで～」、情報機構、2008年、第41頁 「医薬品の開発　第13巻　薬物送達法」、廣川書店、1989年、第87頁 「最新・経皮吸収剤　～開発の基礎から申請のポイントまで～」、情報機構、2008年、第7－8頁、第43頁 「今日のDDS・薬物送達システム」、医薬ジャーナル社、1999年、第214頁 製剤機械技術研究会誌、2011年、第20巻、第71頁 「医薬品製剤における《最新》剤形・処方設計ノウハウ集」、技術情報協会、2005年、第343頁 「今日のDDS・薬物送達システム」、医薬ジャーナル社、1999年、第218頁
　患者のクオリティーオブライフ向上を目的とした真菌感染症の治療に有用な経皮吸収製剤の開発が望まれている。
　このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、有効成分として化合物Ａまたはその塩および経皮吸収促進剤を含有する製剤が、優れた皮膚透過性を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明の製剤は、次に示す利点のうち一以上を有する。（１）優れた皮膚透過性を有し、経皮投与により、化合物Ａの薬理効果を発揮させることができる。（２）化合物Ａの血中濃度を長時間適切なレベルに維持させることができる。（３）予期せぬ副作用が発現した場合には、容易に投与を中断できる。（４）服薬コンプライアンスを改善できる。（５）投与方法が簡便なため、医療従事者にとって治療を行ううえでの負担軽減が期待できる。（６）在宅治療でも投与が可能であり、患者のクオリティーオブライフを大きく改善できる。（７）経時安定性に優れる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明の経皮吸収製剤の有効成分は、化合物Ａまたはその塩である。化合物Ａは、種々の酸性化合物と塩を形成する。本発明は、そのいずれをも使用することができる。
　化合物Ａの塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、オレイン酸およびカプリル酸などのカルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。好ましくは、塩酸、乳酸、メタンスルホン酸および酢酸との塩が挙げられ、より好ましくは、塩酸との塩が挙げられる。これらは、水和物および溶媒和物も含む。
　経皮吸収製剤中の有効成分の濃度は、たとえば、製剤全体に対し、0.01～40重量％であり、好ましくは、0.1～10重量％であり、より好ましくは、0.3～6重量％であり、さらに好ましくは、1～3重量％である。
　本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤としては、高級アルコール、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペンおよび極性基を有さない非芳香族モノテルペンなどが挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種または２種以上を含有してもよい。
　高級アルコールとしては、たとえば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコールおよびステアリルアルコールなどの炭素数８～１８の飽和アルコール；オレイルアルコール、リノレイルアルコールおよびリノレニルアルコールなどの炭素数８～１８の不飽和アルコールが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールおよびオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコールが挙げられる。
　高級モノカルボン酸としては、たとえば、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸およびステアリン酸などの炭素数８～１８の飽和脂肪酸；シトロネル酸、ウンデシレン酸、リンデル酸、抹香酸、ゾマーリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸などの炭素数８～１８の不飽和脂肪酸が挙げられる。好ましくは、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸が挙げられ、より好ましくは、ラウリン酸、ミリスチン酸およびオレイン酸が挙げられ、さらに好ましくは、ラウリン酸およびオレイン酸が挙げられる。
　高級モノカルボン酸エステルとは、炭素数６～１８のモノカルボン酸および炭素数１～６のアルコールの反応生成物を意味し、たとえば、カプロン酸エチル、カプロン酸イソプロピル、ヘプタン酸エチル、ヘプタン酸イソプロピル、カプリル酸エチル、カプリル酸イソプロピル、ペラルゴン酸エチル、ペラルゴン酸イソプロピル、カプリン酸エチル、カプリン酸イソプロピル、ウンデシル酸エチル、ウンデシル酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、トリデシル酸エチル、トリデシル酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチルおよびオレイン酸イソプロピルなどが挙げられ、好ましくは、カプロン酸エチル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルが挙げられ、より好ましくは、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルが挙げられ、さらに好ましくは、ミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。
　芳香族モノテルペンとしては、たとえば、シメンおよびチモールが挙げられる。
　極性基を有さない非芳香族モノテルペンとしては、たとえば、リモネン、メンタン、カンフェン、ピネン、ミルセン、オシメン、アロオシメン、テルピノレン、テルピネン、フェランドレンおよびカレンなどが挙げられ、好ましくは、リモネン、メンタン、カンフェン、ピネンおよびアロオシメンが挙げられる。
　本発明の経皮吸収製剤は、さらに、極性基を有する非芳香族モノテルペンを１種または２種以上含有することが好ましい。
　極性基を有する非芳香族モノテルペンとしては、たとえば、ヒドロキシル基、カルボニル基またはエーテル結合を有する非芳香族モノテルペンが挙げられる。
　極性基を有する非芳香族モノテルペンとしては、たとえば、ゲラニオール、テルピネオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、カンフル、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、ネオメントール、シトロネラールおよびシネオールなどが挙げられ、好ましくは、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、カンフル、メントンおよびシネオールが挙げられる。
　本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤が、高級アルコール、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペンおよび極性基を有さない非芳香族モノテルペンのいずれか１種または２種以上である場合、経皮吸収促進剤の各成分の濃度は、製剤全体に対し、0.1～40重量％、好ましくは、0.5～20重量％であり、より好ましくは、1～10重量％である。
　さらに、極性基を有する非芳香族モノテルペンを含有することにより、経皮吸収促進剤の濃度を低減させることができる。極性基を有する非芳香族モノテルペンを含有する場合、高級アルコール、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペンおよび極性基を有さない非芳香族モノテルペンから選ばれるいずれか１種または２種以上の経皮吸収促進剤の各成分の濃度は、たとえば、製剤全体に対し、0.01～20重量％であり、好ましくは、0.05～10重量％、より好ましくは、0.1～5重量％である。極性基を有する非芳香族モノテルペンの濃度は、たとえば、製剤全体に対し、0.05～20重量％であり、好ましくは、0.1～10重量％、より好ましくは、0.2～5重量％である。
　本発明の経皮吸収製剤に使用される溶媒としては、低級アルコール、多価アルコールおよび水などが挙げられ、これらは混合して用いてもよい。
　低級アルコールとしては、エタノール、プロパノールおよび２－プロパノールなどが挙げられ、好ましくは、エタノールおよび２－プロパノールが挙げられる。
　多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール４００などが挙げられ、好ましくは、プロピレングリコールが挙げられる。
　本発明の経皮吸収製剤は、必要に応じてpH調整剤、界面活性剤、安定化剤、保存剤および抗酸化剤などを適宜含有することができる。
　pH調整剤とは、この分野において通常pH調整に用いられる酸または塩基であり、たとえば、塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ジイソプロパノールアミンおよびジエタノールアミンなどが挙げられる。
　本発明の経皮吸収製剤のpH範囲は、好ましくは、3～10である。
　本発明の経皮吸収製剤の剤形は、皮膚に適用できる剤形であれば特に限定されず、たとえば、液剤、ローション剤、軟膏剤、貼付剤およびパップ剤などを挙げることができる。これらの剤形の製造には、通常使用される原料を用いることができる。たとえば、白色ワセリン、精製ラノリン、スクワラン、シリコン、流動パラフィン、植物油、ワックス類、ミツロウ、水、低級アルコール、多価アルコールおよび水溶性高分子などが挙げられる。
　貼付剤の基材としては、通常使用される基材原料を使用することができる。たとえば、アクリル系基材、天然ゴム系基材、シリコン系基材、ビニルアルコール系基材、ビニルエステル系基材、ビニルエーテル系基材などが挙げられる。さらに、ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステルなどの粘着付与剤を用いてもよい。
　本発明の経皮吸収製剤は、この分野における常法により、製造することができる。
　液剤またはローション剤は、溶媒、有効成分および経皮吸収促進剤を用いて製造することができる。さらに、必要に応じて他の成分を用いてもよい。
　軟膏剤は、溶媒、有効成分、経皮吸収促進剤および増粘剤を用いて製造することができる。さらに、必要に応じて他の成分を用いてもよい。
　マトリックス拡散制御方式の貼付剤は、支持体層、薬剤貯蔵層、粘着剤層および剥離性保護フィルムから構成される。製剤を構成する支持体層、薬剤貯蔵層、粘着剤層および剥離性保護フィルムには、通常用いられている基材を、特に限定されることなく広く使用することができる。マトリックス拡散制御方式の貼付剤は、本発明の範囲に含まれる有効成分および経皮吸収促進剤を含有する組成物を薬剤貯蔵層および／または粘着層に用いて製造できる。さらに、必要に応じて他の成分を用いてもよい。
　膜透過制御方式の貼付剤は、支持体層、薬剤貯蔵層、薬物放出制御膜、粘着剤層および剥離性保護フィルムで構成される。膜透過制御方式の貼付剤は、本発明の範囲に含まれる有効成分および経皮吸収促進剤を含有する組成物を薬剤貯蔵層内部に封入することにより、製造できる。さらに、必要に応じて他の成分を用いてもよい。
　本発明で使用されるすべての成分は、常法により、溶解、懸濁、乳化してから用いることもできる。
　本発明を実施例、比較例および試験例で説明するが、本発明はこれらにより、限定されるものではない。
　特に断らない限り、「部」は、「重量部」を意味する。
　有効成分として、化合物Ａの三塩酸塩・五水和物を用いた。
　実施例１
　有効成分３部、オレイルアルコール５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２
　有効成分３部、オレイルアルコール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３
　有効成分３部、カプリル酸５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例４
　有効成分３部、ラウリン酸５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例５
　有効成分３部、ミリスチン酸５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例６
　有効成分３部、オレイン酸５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例７
　有効成分３部、オレイン酸２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例８
　有効成分３部、カプロン酸エチル５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例９
　有効成分３部、ラウリン酸エチル５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１０
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１１
　有効成分３部、パルミチン酸イソプロピル５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１２
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル１０部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水７部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１３
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル１部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１６部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１４
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル２部、プロピレングリコール２１部、２－プロパノール２１部、エタノール３３部、および精製水２０部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１５
　有効成分３部、（±）－リモネン５部、プロピレングリコール１０部、エタノール６９部、および精製水１３部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１６
　有効成分３部、（±）－リモネン２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１７
　有効成分３部、ユーカリ油５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１８
　有効成分３部、オレイルアルコール１部、ｌ－メントール１部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール２０部、および精製水３５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例１９
　有効成分３部、オレイン酸１部、ｌ－メントール１部、プロピレングリコール１５部、２－プロパノール２０部、エタノール２０部、および精製水４０部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２０
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル３部、ｌ－メントール５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水９部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２１
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル０．５部、ｌ－メントール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２４．５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２２
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル０．５部、ｌ－メントール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液９．１部および精製水１５．４部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２３
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル０．６部、ｌ－メントール０．５部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５．９部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２４
　有効成分３部、ミリスチン酸イソプロピル１部、ゲラニオール１部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２５
　有効成分３部、（±）－リモネン１部、ｌ－メントール１部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２６
　有効成分３部、（±）－リモネン１部、ゲラニオール１部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２７
　有効成分３部、ｐ－メンタン５部、プロピレングリコール１２部、エタノール７３部、および精製水７部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２８
　有効成分３部、ｐ－メンタン２部、プロピレングリコール２１部、２－プロパノール２１部、エタノール３３部、および精製水２０部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例２９
　有効成分３部、アロオシメン５部、プロピレングリコール１２部、エタノール７３部、および精製水７部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３０
　有効成分３部、２－ピネン５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３１
　有効成分３部、２－ピネン２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３２
　有効成分３部、カンフェン５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３３
　有効成分３部、ｐ－シメン５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３４
　有効成分３部、チモール５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３５
　有効成分３部、ハッカ油５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３６
　有効成分３部、ｐ－メンタン１部、ｌ－メントール１部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３７
　有効成分３部、２－ピネン１部、ｌ－メントール１部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３８
　有効成分３部、（±）－リモネン１部、ボルネオール1部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例３９
　有効成分３部、（±）－リモネン１部、１，８－シネオール1部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例４０
　有効成分３部、（±）－リモネン１部、ｌ－メントン1部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例４１
　有効成分３部、（±）－リモネン１部、（±）－カンフル1部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例４２
　有効成分６部、ミリスチン酸イソプロピル２部、ｌ－メントール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２０部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例４３
　有効成分１部、ミリスチン酸イソプロピル０．５部、ｌ－メントール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２６．５部を混合し、製剤１００部を得た。
　実施例４４
　有効成分０．３部、ミリスチン酸イソプロピル０．５部、ｌ－メントール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２７．２部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例１
　有効成分３部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１７部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例２
　有効成分３部、アジピン酸ジイソプロピル５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例３
　有効成分３部、セバシン酸ジエチル５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例４
　有効成分３部、フタル酸ジエチル５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例５
　有効成分３部、サリチル酸５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例６
　有効成分３部、ポリソルベート８０ ５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例７
　有効成分３部、尿素５部、プロピレングリコール１０部、エタノール７０部、および精製水１２部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例８
　有効成分３部、ｌ－メントール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例９
　有効成分３部、ゲラニオール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例１０
　有効成分３部、ボルネオール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例１１
　有効成分３部、１，８－シネオール２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例１２
　有効成分３部、ｌ－メントン２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
　比較例１３
　有効成分３部、（±）－カンフル２部、プロピレングリコール２０部、２－プロパノール２０部、エタノール３０部、および精製水２５部を混合し、製剤１００部を得た。
試験例１
　雄性ヘアレスラット（ＨＷＹ／Ｓｌｃ、８週齢）摘出腹部皮膚を、真皮側がレセプター側になるようにリン酸緩衝生理食塩水で満たしたフランツ型拡散セル（有効拡散面積：0.636cm2）に装着し、セル外部に32～33℃の恒温水を循環させた。角質層側に各実施例および比較例の製剤0.5mLを適用し、３時間毎にレセプター液1.5mLをサンプリングした（マイクロエッテ、ハンソンリサーチ製、ＭＯＤＥＬ５７－１２Ａ－Ｓ）。各時間におけるレセプター液中の化合物Ａの濃度を高速液体クロマトグラフィで測定することにより、２４時間累積透過量を求めた。
測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：260nm
カラム：Symmetry Shield RP8（ウォーターズ製）、3.5μm、4.6×100mm
プレカラム：Symmetry Shield RP8（ウォーターズ製）、3.5μm、3.9×20mm
カラム温度：40℃
移動相：メタンスルホン酸・トリエチルアミン溶液：水：メタノール（５：７０：２５）
メタンスルホン酸・トリエチルアミン溶液は、次の方法で調製した。
水300mLにメタンスルホン酸60mLおよびトリエチルアミン60mLを加えた後、水を加えて全量を600mLとした。この溶液に1mol/Lリン酸水素二カリウム水溶液を加え、pH3.5に調整した。
流速：0.6mL/分
　実施例１、３～６、８～１１、１５、１７、２７、２９、３０および３２～３５ならびに比較例１～７の製剤の結果を表１に示す。
　実施例１、３～６、８～１１、１５、１７、２７、２９、３０および３２～３５の製剤は、比較例１の製剤、脂肪族ジカルボン酸ジエステルを含有する比較例２および３の製剤、芳香族ジカルボン酸ジエステルを含有する比較例４の製剤、芳香族カルボン酸を含有する比較例５の製剤、界面活性剤を含有する比較例６の製剤ならびに軟化剤を含有する比較例７の製剤よりも顕著に高い皮膚透過性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例１２および１３の製剤の結果を表２に示す。
　実施例１２および１３の製剤は、高い皮膚透過性を示した。また、ミリスチン酸イソプロピルの添加量が多いほど有効成分の透過量が増加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実施例２、７、１４、１８、１９および２４ならびに比較例８および９の製剤の結果を表３および図１に示す。
　実施例２、７および１４の製剤は、高い皮膚透過性を示した。実施例１８の製剤は、比較例８の製剤よりも高い皮膚透過性を示し、実施例２の製剤と比較してさらに高い皮膚透過性を示した。実施例１９の製剤は、比較例８の製剤よりも高い皮膚透過性を示し、実施例７の製剤と比較してさらに高い皮膚透過性を示した。実施例２４の製剤は、比較例９の製剤よりも高い皮膚透過性を示し、実施例１４の製剤と比較してさらに高い皮膚透過性を示した。実施例１８、１９および２４の製剤は、経皮吸収促進剤、および、ｌ－メントールまたはゲラニオールの併用による高い皮膚透過促進効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例２０および２３の製剤の結果を表４に示す。
　実施例２０および２３の製剤は、経皮吸収促進剤およびｌ－メントールの併用による高い皮膚透過促進効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例２１および２２の製剤の結果を表５に示す。
　実施例２１および２２の製剤は、高い皮膚透過性を示した。
　また、実施例２１の製剤は、40℃で6ヶ月間保存後、有効成分の残存率は99％であり、安定な製剤であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例１６、２５、２６、３６および３７の製剤の結果を表６に示す。また、実施例１６、２５および２６ならびに比較例８および９の製剤の結果を図２に示す。
　実施例１６の製剤は、高い皮膚透過性を示した。実施例２５の製剤は、比較例８の製剤よりも高い皮膚透過性を示し、実施例１６の製剤と比較してさらに高い皮膚透過性を示した。また、実施例２６の製剤は、比較例９の製剤よりも高い皮膚透過性を示し、実施例１６の製剤と比較してさらに高い皮膚透過性を示した。実施例２５および２６の製剤は、経皮吸収促進剤および極性基を有する非芳香族モノテルペンの併用による高い皮膚透過促進効果を示した。
　実施例３６および３７の製剤は、経皮吸収促進剤および極性基を有する非芳香族モノテルペンの併用による高い皮膚透過促進効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例３８～４１および比較例１０～１３の製剤の結果を表７に示す。
　実施例３８～４１の製剤は、極性基を有さない非芳香族モノテルペンおよび極性基を有する非芳香族モノテルペンの併用による高い皮膚透過促進効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
経皮吸収促進剤、および、ｌ－メントールまたはゲラニオールの併用効果を示すグラフである。 （±）－リモネン、および、ｌ－メントールまたはゲラニオールの併用効果を示すグラフである。
　４－｛３－［４－（３－｛４－［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）－１－ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジンまたはその塩、および、経皮吸収促進剤を含有する経皮吸収製剤は、優れた皮膚透過性を有し、強い抗真菌活性を有し、患者のクオリティーオブライフを大きく改善でき、安全性に優れ、真菌感染症の治療に有用である。
　

Claims (9)

  1. ４－｛３－［４－（３－｛４－［アミノ（イミノ）メチル］フェノキシ｝プロピル）－１－ピペリジニル］プロポキシ｝ベンズアミジンまたはその塩、および、経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
  2. 経皮吸収促進剤が、高級アルコール、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペンおよび極性基を有さない非芳香族モノテルペンから選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の経皮吸収製剤。
  3. 高級アルコールが、炭素数８～１８の飽和アルコールおよび炭素数８～１８の不飽和アルコール；高級モノカルボン酸が、炭素数８～１８の飽和脂肪酸および炭素数８～１８の不飽和脂肪酸；高級モノカルボン酸エステルが、炭素数６～１８のモノカルボン酸および炭素数１～６のアルコールの反応生成物である請求項２に記載の経皮吸収製剤。
  4. 高級アルコールが、オクタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールおよびオレイルアルコール；高級モノカルボン酸が、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸；高級モノカルボン酸エステルが、カプロン酸エチル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピル；芳香族モノテルペンが、シメンおよびチモール；極性基を有さない非芳香族モノテルペンが、リモネン、メンタン、カンフェン、ピネンおよびアロオシメンである請求項２に記載の経皮吸収製剤。
  5. さらに、極性基を有する非芳香族モノテルペンを１種または２種以上含有する請求項１から４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  6. 極性基を有する非芳香族モノテルペンが、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、カンフル、メントンおよびシネオールである請求項５に記載の経皮吸収製剤。
  7. 経皮吸収促進剤の各成分の濃度が、製剤全体に対し、0.1～40重量％である請求項２から４のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
  8. 経皮吸収促進剤の各成分の濃度が、製剤全体に対し、0.01～20重量％である請求項５または６に記載の経皮吸収製剤。
  9. 極性基を有する非芳香族モノテルペンの各成分の濃度が、製剤全体に対し、0.05～20重量％である請求項５から８のいずれか一項に記載の経皮吸収製剤。
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