CN109820814A - 一种他克莫司软膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他克莫司软膏及其制备方法，属于制药领域。所述他克莫司软膏，含有以下重量百分比的组分：他克莫司0.03％～0.1％；液体石蜡35％～60％；白凡士林40％～60％；石蜡4％～6％；西蜂蜡5％～7.5％；二氧化钛0.7％～3％；碳酸丙烯酯3％～5％。本发明通过使用高酸值的西蜂蜡和特定的二氧化钛，使他克莫司软膏对热对光更稳定，产品的质量明显提升，改善了用药安全性。本发明中他克莫司软膏的制备工艺使用负压均质的方法，为外用制剂的常规制备方法，简单易行，易于放大生产，具有较强的实用性。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种外用软膏的处方组成及其制备工艺，以他克莫司作为活性成分。
背景技术
他克莫司又名FK506，其化学名为[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲乙烯基]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。是1985年从链霉菌属中分离出的发酵产物，由日本藤泽公司(现安斯泰来制药公司)研究开发。临床实验表明，其在心、肝、肾、骨髓等移植中应用有很好的疗效，同时他克莫司在治疗特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。
特应性皮炎是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因和发病机制尚不明确，但普遍认为与免疫功能异常有关。安斯泰来制药公司生产的他克莫司软膏(商品名：普特彼，规格：10g：10mg)(以下简称“普特彼”)分别于1999年、2001年首次获得在日本、美国的国内上市，适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者。该软膏为原研软膏，目前已进口在国内上市销售。
普特彼的成份为他克莫司、液状石蜡、白凡士林、石蜡、白蜂蜡、碳酸丙烯酯。液状石蜡、白凡士林、石蜡、白蜂蜡组成油相，碳酸丙烯酯为主药的溶剂，但不溶于油相。他克莫司溶解于碳酸丙烯酯中，再以小液滴的形式均匀分散于油相中。经实验证明，当软膏处于较高温度时不稳定，即小液滴容易聚集，使含量不均匀，接着更多的小液滴聚集，导致分层现象。普特彼在加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下放置一个月，含量均匀度变差，软膏逐渐分层。
同时，他克莫司对光不稳定，软膏中的他克莫司在阳光或强光直接照射条件下很快降解。在用药过程中，因光照而产生较多的杂质对人体的毒副作用较大，比如普通的刺激、过敏反应，甚至皮肤肿瘤的发生。根据普特彼的使用说明书，使用他克莫司软膏期间，涂抹药膏的用药部位应注意避光，避免潜在的光毒性，这给予患者较大的不便。
所以，改进他克莫司软膏的质量，提供一种对热稳定和对光稳定的他克莫司软膏是迫切需要的。
目前改进他克莫司软膏热稳定的文献中是通过改变处方组成中有机溶剂的种类来提高他克莫司软膏的热稳定性，即保持药物的含量均匀和减缓软膏的分层。专利CN102885761A公开了一种他克莫司软膏的制备工艺，其处方组成多添加了丙二醇，在冻融循环试验中含量均匀度数据优于市售原研软膏。专利CN103271826A公开了一种他克莫司软膏的制备工艺，其处方组成多添加了丙二醇，在30℃条件下放置3个月的稳定性数据中，含量均匀度数据优于市售原研软膏。如专利CN104127369A公开的一种他克莫司软膏及其制备工艺，处方组成包含多种透皮促进剂，在60℃加热10天未提到含量均匀度，但是含量数据优于市售原研软膏。
普特彼的处方中，作为溶剂的辅料为碳酸丙烯酯，而现有改进的技术中，处方中的溶剂使用了如丙二醇，或是其他透皮促进剂(氮酮、异丙醇等)，虽然改善了软膏受热容易导致分层或含量不均匀的问题，但是小分子醇类溶剂与碳酸丙烯酯的性质不同，特别是透皮促进剂，它们能溶解表皮角质层细胞间脂质，使角质层细胞间距增大，很可能使药物大量透过皮肤进入人体血液循环，造成更多的副作用。而他克莫司软膏是皮肤给药发挥皮肤治疗作用的外用制剂，不需要过多药物进入血液循环。
目前公开文献中少有对光稳定的他克莫司软膏描述，专利CN 106166138 A公开了一种添加维生素E的他克莫司软膏，维生素E在其中做为抗氧化剂，抑制光对药物的氧化作用，避光作用较弱。专利CN102176913A公开了一种以三醋酸甘油为溶剂的他克莫司软膏，以此低皮肤刺激性，未指明是光引起的刺激。专利CN106074363A公开了一种以含有炉甘石成分，并以丙二醇作为溶剂的他克莫司软膏，以此减少用药时发生的不良反应，未指明是光引起的不良反应。目前的他克莫司软膏技术中，对改进光稳定性的关注不够。
发明内容
由于上述的技术缺点和不足，目前需要一种良好的他克莫司软膏处方组成，不增加药物在皮肤的透过，但又能改进软膏的热稳定性，使其在高温时含量保持均匀，不易分层，同时提高软膏的光稳定性，降低潜在的光毒性。
本发明的目的在于提供一种他克莫司软膏及其制备工艺，该发明不改变普特彼原有的溶剂，而是选用属于油相的辅料、再增加特定的遮光剂和通过处方复配，改善了普特彼的热稳定性和光稳定性，但不改变其药物在皮肤的渗透行为。使软膏在40℃下6个月含量能保持均匀，不分层，同时该软膏在强光照射下产生的杂质比市售制剂大幅减少，减弱了潜在的光毒副作用。
该技术方案如下：
1.一种他克莫司软膏，其特征在于：含有以下重量百分比含量的组分：
他克莫司：0.03％～0.1％；液体石蜡：35％～60％；白凡士林：40％～60％；石蜡：4％～6％；西蜂蜡：5％～7.5％；二氧化钛：0.7％～3％；碳酸丙烯酯：3％～5％。
优选的，所述的西蜂蜡的酸值为20～23。
优选的，所述的西蜂蜡与碳酸丙烯酯的重量比不小于1.5∶1。
优选的，所述的二氧化钛粒度在软膏中的重量百分比为0.7～1.2％。
优选的，所述的二氧化钛粒度分布的D50不大于0.1μm，D90不大于0.8μm。
所述的他克莫软膏，其制备的特征如下：
a.他克莫司溶解于碳酸丙烯酯，得原料溶液；
b.白凡士林、石蜡、西蜂蜡在65℃～80℃条件熔融，混合成液体状，降温至57℃～63℃，得油相基质。
c.液状石蜡与二氧化钛经胶体磨设备研磨分散均匀，其研磨的线速度为20～30米/秒，得二氧化钛分散液；
d.二氧化钛分散液加入油相基质，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为10～20米/秒，得均匀的二氧化钛膏体；
e.原料溶液加入二氧化钛膏体，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为10～20米/秒，得含药软膏；
f.含药膏体灌封于软膏管中，得他克莫司软膏。
本技术方案中所指的西蜂蜡，是指西方蜂种(主要指意蜂)分泌的蜂蜡，酸值一般为为16.0～23.0。经过研究人员多次试验，发现西蜂蜡可使软膏体系稳定，不易发生分层、含量不均的现象。特别是酸值在20～23的西蜂蜡，效果明显，而由中华蜜蜂分泌的蜂蜡，俗称中蜂蜡，酸值一般为5.0～8.0，没有上述的稳定效果。西蜂蜡的稳定效果还与西蜂蜡与碳酸丙烯酯的比例有关，在本技术方案的处方组成范围内，当其重量比例为1.5∶1时，能产生明显的稳定效果，小于该比例，稳定效果减弱。
由于二氧化钛的密度为4g/cm3，而软膏油相基质的密度在0.9～1g/cm3间，差别较大，经过多次试验发现，二氧化钛的粒度分布D90不大于0.8μm，在本软膏中沉降速度较慢，所以优选二氧化钛的粒度分布D90不大于0.8μm。
二氧化钛的遮光机理有对光的散射、反射，还有吸收。当二氧化钛粒度大于0.2μm，遮光机理以散射、反射为主，当二氧化钛粒度小于0.08μm，遮光机理以吸收为主。令人惊奇的，当二氧化钛的粒度分布的D50不大于0.1μm，D90不大于0.8μm时，制成的他克莫司软膏对光最稳定。有可能该粒度范围的二氧化钛能够大量吸收掉特定波长的光，而该波长的光对他克莫司的光化反应起到关键作用。所以，更优选的，二氧化钛的粒度分布的D50不大于0.1μm，D90不大于0.8μm
二氧化钛作为遮光剂。实验证明，当使用的二氧化钛粒度分布为D50不大于0.1μm，D90不大于0.8μm，在软膏中加入的二氧化钛质量百分比在0.7％～1.2％时，便可发挥较优的避光作用，低于此范围，遮光作用减弱，高于此范围，避光作用无较大改变，会使软膏硬度增大。
该发明方案中，制备工艺的顺序考虑了各个成分的性质，使用负压状态下均质方法进行混合，但整个工艺流程为外用制剂(如软膏、乳膏)的常规工艺流程，制备工艺d步骤和e步骤使用的均质设备常用的是真空均质乳化装置，也可以使用带抽真空装置的循环式胶体磨，该软膏的生产不与需要昂贵的设备，工艺简单，易于扩大生产。
本发明的有益效果是：
通过添加特定酸值的西蜂蜡和使用适当的处方复配，制备出的他克莫司软膏40℃条件下放置，含量均匀性比普特彼稳定，更不易发生分层，质量显著提高。
通过添加特定粒度范围的二氧化钛和使用适当的处方复配，制备出的他克莫司软膏在光照下产生的杂质明显比普特彼少，降低用药期间潜在的光毒性，药品的安全性明显提高。
该软膏制备工艺简单，适合扩大生产，具有明显的实用意义。
具体实施方式
下面结合实施例和对比例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1
一种他克莫司软膏，配方见表1。
表1 实施例1他克莫司软膏的配方
| 他克莫司 | 10g |
| 液体石蜡 | 4000g |
| 白凡士林 | 4590g |
| 石蜡 | 500g |
| 西蜂蜡(酸值21) | 500g |
| 二氧化钛(粒度分布D<sub>50</sub>为0.082μm，D<sub>90</sub>为0.73μm) | 100g |
| 碳酸丙烯酯 | 300g |
制备工艺：
a.他克莫司溶解于碳酸丙烯酯，得原料溶液；
b.白凡士林、石蜡、西蜂蜡在75℃高温条件下混合成液体状，降温至57℃，得油相基质；
c.液状石蜡与二氧化钛经胶体磨设备研磨分散均匀，其研磨的线速度为28米/秒，得二氧化钛分散液；
d.二氧化钛分散液加入油相基质，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为15米/秒，得均匀的二氧化钛膏体；
e.原料溶液加入二氧化钛膏体，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为15米/秒，得含药软膏；
f.含药膏体灌封于软膏管中，得他克莫司软膏。
实施例2
一种他克莫司软膏，配方见表2。
表2 实施例2他克莫司软膏的配方
| 他克莫司 | 10g |
| 液体石蜡 | 4220g |
| 白凡士林 | 4000g |
| 石蜡 | 400g |
| 西蜂蜡(酸值21) | 750g |
| 二氧化钛(粒度分布D<sub>50</sub>为0.063μm，D<sub>90</sub>为0.65μm) | 120g |
| 碳酸丙烯酯 | 500g |
制备工艺：
a.他克莫司溶解于碳酸丙烯酯，得原料溶液；
b.白凡士林、石蜡、西蜂蜡在80℃高温条件下混合成液体状，降温至62℃，得油相基质；
c.液状石蜡与二氧化钛经胶体磨设备研磨分散均匀，其研磨的线速度为25米/秒，得二氧化钛分散液；
d.二氧化钛分散液加入油相基质，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为18米/秒，得均匀的二氧化钛膏体；
e.原料溶液加入二氧化钛膏体，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为18米/秒，得含药软膏；
f.含药膏体灌封于软膏管中，得他克莫司软膏。
实施例3
一种他克莫司软膏，配方见表3。
表3 实施例3他克莫司软膏的配方
制备工艺：按照实施例1的制备工艺制备软膏。
对比例1
一种他克莫司软膏，配方见表4。
表4 对比例1他克莫司软膏的配方
| 他克莫司 | 10g |
| 液体石蜡 | 4000g |
| 白凡士林 | 4590g |
| 石蜡 | 500g |
| 西蜂蜡(酸值21) | 500g |
| 二氧化钛(粒度分布D<sub>50</sub>为0.21μm，D<sub>90</sub>为1.7μm) | 100g |
| 碳酸丙烯酯 | 300g |
制备工艺：按照实施例1的制备工艺制备软膏。
对比例2
一种他克莫司软膏，配方见表5。
表5 对比例2他克莫司软膏的配方
| 他克莫司 | 10g |
| 液体石蜡 | 4000g |
| 白凡士林 | 4590g |
| 石蜡 | 500g |
| 西蜂蜡(酸值21) | 500g |
| 二氧化钛(粒度分布D<sub>50</sub>为0.58μm，D<sub>90</sub>为2.4μm) | 100g |
| 碳酸丙烯酯 | 300g |
制备工艺：按照实施例1的制备工艺制备软膏。
对比例3
一种他克莫司软膏，配方见表6。
表6 对比例3他克莫司软膏的配方
制备工艺：按照实施例1的制备工艺制备软膏。
对比例4
一种他克莫司软膏，配方见表7。
表7 对比例4他克莫司软膏的配方
| 他克莫司 | 10g |
| 液体石蜡 | 3900g |
| 白凡士林 | 4490g |
| 石蜡 | 500g |
| 蜂蜡(酸值21) | 500g |
| 二氧化钛(粒度分布D<sub>50</sub>为0.082μm，D<sub>90</sub>为0.73μm) | 100g |
| 碳酸丙烯酯 | 500g |
制备工艺：按照实施例1的制备工艺制备软膏。
试验例1
对比不同粒度范围的二氧化钛对他克莫司光稳定性的影响。
取软膏涂抹于培养皿中，涂抹厚度2mm，放置于光照箱中进行光照10天，光照强度5500Lx，分别与第5天、第10天取样测定杂质(有关物质检查)，对比实施例1、对比例1、对比例2的软膏中药物的光降解程度，对比不同粒度范围的二氧化钛对药物光稳定性的影响。同时为凸显了本技术方案的优点，取普特彼以同方法对比考察。结果见表8。
表8 他克莫司软膏光照结果
| 光照时间 | 实施例1 | 对比例1 | 对比例2 | 普特彼 |
| 第0天杂质 | 0.12％ | 0.12％ | 0.11％ | 0.38％ |
| 第1天杂质 | 0.43％ | 1.2％ | 1.4％ | 2.2％ |
| 第2天杂质 | 1.1％ | 3.1％ | 4.2％ | 4.6％ |
| 第3天杂质 | 1.3％ | 3.9％ | 5.8％ | 7.5％ |
| 第5天杂质 | 1.6％ | 5.2％ | 6.7％ | 11.6％ |
| 第10天杂质 | 2.2％ | 8.6％ | 10.5％ | 23.2％ |
以发明技术方案制备的他克莫司软膏(实施例1)的遮光作用最强，他克莫司的光照降解杂质大幅下降，对比例1的处方中的二氧化钛粒度分布比实施例1大，超过技术方案中的范围，光照杂质增加比实施例1多了3～4倍。对比例2的处方中二氧化钛粒度分布比对比例大，光照杂质产生比对比例1略大。而普特彼未添加遮光成分，杂质增加迅猛。
该实验说明在软膏中加入二氧化钛可使光照杂质的增加大幅减少，而加入的二氧化钛的粒度分布在发明技术方案范围内的，遮光效果更加显著。实施例1的软膏在光照1天后的杂质增加很小，说明该处方软膏使患者在涂药之后，暴露于室外阳光下产生的潜在光毒性大幅降低。
试验例2
蜂蜡酸值、西蜂蜡与碳酸丙烯酯比例对他克莫司软膏热稳定性的影响。
实施例1、实施例2、实施例3、对比例3、对比例4的软膏与普特彼在40℃±2℃/65％RH+5％RH加速条件下放置，对比它们的稳定性，实施例1与对比例3比较，说明蜂蜡酸值的重要性；实施例1、实施例2与对比例4比较，说明西蜂蜡与碳酸丙烯酯比例的重要性；实施例1、实施例2、实施例3与普特彼比较，说明按本技术方案制备的他克莫司软膏稳定性明显优于市售的原研软膏。结果见表9。
表9 加速试验结果
(注：“----”的意思是该项目没测定，或者是软膏己分层，测定该项目已无意义)
实施例1与对比例3的处方不同点在于对比例4的使用了酸值为7的中蜂蜡，而实施例1使用了酸值为21的西蜂蜡，虽然二者处方配比一致，但二者蜂蜡酸值差别较大，40℃放置一个月，对比例3的软膏已经发生分层、含量均匀度不符合要求(大于10％)，而实施例1的软膏在40℃放置3个月未发生分层，说明高酸值的西蜂蜡对软膏有稳定性作用。
实施例1、实施例2、实施例3、对比例4四个处方的西蜂蜡与碳酸丙烯酯比值分别为1.7，1.5，1.6，1.0，实验结果显示实施例1、实施例2、实施例3的软膏在40℃放置3个月未发生分层，而对比例4在第一个月含量均匀度就已经接近10％，而在第二个月分层很明显，含量均匀度大大超过10％。实验结果说明西蜂蜡与碳酸丙烯酯的比例大于1.5∶1时，软膏的热稳定性才能有更大提升。
实施例1、实施例2、实施例3的软膏在40℃放置3个月未发生分层、含量均匀度符合要求(不大于10％)，含量稳定、有关物质增长缓慢，而普特彼在第一个月就已发生分层，含量均匀度严重超标(大于10％)有关物质增长量大约是实施例的2倍。说明按照本发明技术方案制备的他克莫司软膏在质量明显优于原研软膏。
试验例3
对比实施例1，实施例2软膏与普特彼涂于皮肤后，药物在皮肤上的渗透情况。
具体方法如下：
取约1mm厚的小型猪猪皮，固定于franz扩散池，涂抹0.3g软膏于皮肤外侧，扩散池内定量加入20％的乙醇溶液作为接收介质，扩散池置于32℃恒温水浴中，扩散池内转子搅拌速度为300转/分，放置24小时，测定24小时后的接收介质中他克莫司的含量，作为通过皮肤的药物量(透过量)，同时取24小时后的猪皮，擦拭掉剩余的软膏，洗净，剪取药物透过面的猪皮部分，切成碎片，称重，用乙醇提取后定量稀释，测定他克莫司含量，作为药物透入皮肤中的量，该该含量除以皮肤碎片的重量，得药物在皮肤中的透入量(滞留量)。
涂抹的软膏有实施例1、实施例2的软膏、原研软膏(商品名：普特彼，规格0.1％，安斯泰来制药公司生产)，每种软膏平行测试6个franz扩散池。实施例1和实施例2的数据分别与普特彼的数据进行T检验，比较他们与普特彼是否有显著差异。结果见表10。
表10 他克莫司软膏皮肤渗透实验结果
实施例1、实施例2的软膏涂于皮肤后，24小时的透过量分别与原研软膏的进行T检验，P值分别为0.39，0.29，均大于0.1，说明实施例1，实施例2的软膏涂药后在透过量与原研软膏无显著性差异。同样的，实施例1、实施例2的软膏的滞留量分别与原研软膏的进行T检验，P值分别为0.68和0.59，均大于0.1，说明实施例1，实施例2的软膏涂药后滞留量与原研软膏无显著性差异。实施例软膏与原研软膏的药物皮肤渗透对比试验说明按发明技术方案制备的软膏，其在皮肤上的渗透行为与原研软膏一致。
Claims (6)
1.一种他克莫司软膏，其特征在于：含有以下重量百分比含量的组分：
他克莫司：0.03％～0.1％；液体石蜡：35％～60％；白凡士林：40～60％；石蜡：4％～6％；西蜂蜡：5％～7.5％；二氧化钛：0.7％～3％；碳酸丙烯酯：3％～5％。
2.根据权利要求1所述的一种他克莫司软膏，其特征在于，所述的西蜂蜡的酸值为20～23。
3.根据权利要求1～2所述的一种他克莫司软膏，其特征在于，所述的西蜂蜡与碳酸丙烯酯的重量比不小于1.5∶1。
4.根据权利要求1～3所述的一种他克莫司软膏，其特征在于，所述的二氧化钛粒度在软膏中的重量百分比为0.7～1.2％。
5.根据权利要求1～4所述的一种他克莫司软膏，其特征在于，所述的二氧化钛粒度分布的D50不大于0.1μm，D90不大于0.8μm。
6.根据权利要求1～5所述的他克莫司外用制剂，其制备的特征如下：
a.他克莫司溶解于碳酸丙烯酯，得原料溶液；
b.白凡士林、石蜡、西蜂蜡在65℃～80℃条件下熔融，混合成液体状，降温至57～63℃，得油相基质；
c.液状石蜡与二氧化钛经胶体磨设备研磨分散均匀，其研磨的线速度为20～30米/秒，得二氧化钛分散液；
d.二氧化钛分散液加入油相基质，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为10～20米/秒，得均匀的二氧化钛膏体；
e.原料溶液加入二氧化钛膏体，-0.07～-0.09Mpa的负压条件下均质混合均匀，其均质的线速度为10～20米/秒，得含药软膏；
f.含药膏体灌封于软膏管中，得他克莫司软膏。
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Addressee: Liu Ying Document name: Deemed as a notice of withdrawal |
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Application publication date: 20190531 |