PT97139A

PT97139A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo pelo menos um agente citotoxico como ingrediente activo e uma mistura veicular que comprenede agentes que aceleram a penetracao atraves da pele, nomeadamente, um alcool e propilenoglicol ou polietilenoglicol

Info

Publication number: PT97139A
Application number: PT97139A
Authority: PT
Inventors: Michel J N Cormier; Lina T Taskovich; Su Il Yum
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1991-03-26
Publication date: 1991-11-29
Also published as: CA2038969A1; JPH05505807A; AU7562091A; WO1991015210A1; EP0522006A1; ZA912228B; AU633207B2; FI924344A; IE910976A1; FI924344A0

Description

PAMPO DA IHVENgAO A invenção refere-se à libertação de agentes citotóxicos. Sm particular, esta invenção relaciona-se com novas composições para acelerarem a absorção percutânea de agentes citotóxicos. Ainda mais em particular, mas não exclusivamente, esta invenção relaciona-se com a libertação na pele de um agente citó-tóxico, como o 5-fluoruracilo, utilizando uma mistura, que acelera a penetração, de um alcanol inferior, propiloglicol ou uma mistura de polietileno glicóis e um terceiro acelerador de penetração.

Antecedentes da Invenção

Os tratamentos tradicionais dos tumores malignos de pele, como a Oeratose actínica, carcinoma das células basais superficiais, e de distdrbios não-malignos da pele, como a psoria-se, incluem aplicações diárias ou muito frequentes de agentes citotóxicos como o 5-fluoracilo com ou sem um revestimento oclusivo na área afectada. Têm-se investigado os dissolventes penetrantes para acelerar a absorção percutânea de certos agentes citotóxicos, num esforço para tratar com mais sucesso estados mais resistentes. Graves inflamações na pele devidas ao ataque do tecido tratado pelo agente citotóxico ocorrem tipicamente com este tratamento, limitando severamente a sua utilidade.

Um método baseado na regulação da administração de um agente citotóxico num agente penetrante, de preferência sem oclusão, é descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos....... e leva a um menos dano do tecido tratado no caso de ceratose actínia ou psoriase.

0 fluouracilo (5-fluoruracilo ou. 5-BTJ) é um agente antineo-plástico de pirimidina fluortada que age como um antimetabo-lito para o uracilo. Interfere oom a síntese do ADI, inibindo a actividade da timidilato-sintetase. A timidilato-sintetase cataliza a metilação do ácido dessoximidílico, ao ácido timí-dílico, um percuosor do ADI. Também inibe, embora em menos grau, a formação de ARI. Os efeitos de privação de ADI e de ARI são mais notórios nas células que têm um crescimento mais rápido e que consomem o fluroueilo a um ritmo mais rápido. 0 fluoroucilo é usado localmente no tratamento de ceratose actínio ou solar e também no tratamento de outros tumores de pele, como na doença de Bowen e no carcinoma de células basais superficiais /Pat. US. Io........; Physioans Desk. Refe- rence, Id. 43-., Companhia Económica de Medicina (1989) P.172S Martindale, The Extra Pharmacopeia. Ed. 28ã# A inprensa Farmacêutica, U.K., (1982) pags. 210-2117. Também tem sido apontado como sendo útil no tratamento de psoriase e de outros distúrbios não malignos da pele /US. Pat. Io..........; Pearl- man et al., (1986) J. Am. Acad. Dermatol. 15; 1247; Martindale, supra, pag. 2117. 0 fluoracilo está disponível comercialmente como uma solução tópica a 1 <fo em propilenoglicol como marca FLUOROPDEX ^ (departamento dos laboratórios Herlert, Farmacêuticos Allergan). Também está disponível como uma solução tópica a 2 ou 5 i-em propilenoglicol ou como um creme a 5 com a marca EI1JDEX ^ (Departamento laboratorial Roche, Hoffman-la Roche Inc.). A principal barreira à aplicação tópica de fármacos na pele é o stratum coneum, a camada mais exterior da pele, que consiste em células ricas em ceratina embebidas em múltiplas duplas camadas de lípidos, que representam uma barreira altamente impermeável. Essa impermeabilidade da pele é essencial ao bem-· 5 -estar de um organismo vivo, impedindo a penetração da maior parte das substâncias, incluindo agentes farmacêuticos. Por causa das vantagens da aplicação cutânea de agentes farmaceu-ticamente activos, têm sido procurados métodos para melhorar a penetração na pele. Num esforço para melhorar a penetração cutânea, foi proposto o uso de vários dissolventes penetrantes com agentes citotóxicos, como o 5-fluoracilo como é descrito, por exemplo, nas patentes norte-americanas nos.......... que também citam várias outras referências sobre o assunto. Os exemplos de aceleradores de penetração incluem, por exemplo, certos óleos essenciais como o eucalipto e quenopódio, azaci-cloalcano-2-onas substituídas como a Azona ^ ' (1-dodeciclo-azacicloheptano-2-ona), bis-azaciclopentanonil-alcanos, dime-tilsulfóxido (DMSO), alquilamidas inferiores, dimetilacetamida (D.M.A.), dimetilformamida (DME), l-metil-2-pirrolidona, sul-fóxido de n-decilmetilo, propilenoglicol e óxido de aminas terciárias. A presente invenção acelera grandemente a penetração dos fár-macos através da pele. Enquanto até agora só eram conhecidos o uso de aceleradores isoladamente ou um sistema binário combinado com agentes farmacêuticos, esta invenção usa uma nova combinação de três aceleradores numa mistura aceleradora de penetração com um agente citotóxido, como o 5-fluoracilo. 0 efeito combinado produz um melhoramento significativo.

Resumo da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição de substâncias para a administração percutânea de um agente citotóxido, e particularmente para a administração percutânea do 5-fluoura-cilo. A composição contém, combinados, o agente citotóxido a

a

6 ser administrado e uma mistura aceleradora da penetração que inclui um alcanol inferior, propilenoglicol ou uma mistura de propilenoglicóis, um terceiro acelerador de penetração e, op-cionalmente, coveículo. A invenção também se refere a um método de tratar distúrbios malignos e não malignos da pele e consiste na aplicação à área da pele afectada pelo distúrbio cutâneo de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição da invenção.

Breve descrição das Figuras A Fig. 1 mostra a distribuição do 5-fluoruracilo na epiderme e derme do porquinho da índia, sem pelo, depois de 24 horas de penetração, de várias misturas aceleradoras da penetração. A Figura 2 representa uma comparação da distribuição da 5-flu-ruracilo no stratum cacneum (SC), epiderme (E) e derme (D) no porquinho da índia, sem pelo, após 24 horas de penetração com várias misturas aceleradoras de permeação.

Descrição pormenorizada da invenção A invenção revela a utilização de um alcanol inferior de propilenoglicol ou de uma mistura de polietilenoglicóis, e um terceiro acelerador de penetração para auxiliar a libertação de agentes citotéxicos, como o 5-fluouracilo, através da pele. De acordo com a invenção o seu efeito combinado mostrou produzir um aumento drástico na penetração do 5-FU, conjuntamente com uma redução significativa do tempo de atraso. Uma melhor aceleração de penetração pode ser obtida, de acordo com a invenção, com uma gama relativamente larga de relações mássicas. 7 φ

- \ ΰ ~ A presente invenção refere-se, por conseguinte, numa primeira variante de realização, a uma composição de substâncias para a administração percutânea de um agente citotóxico, contendo esta composição combinadas; a) 0 agente citotóxico a ser administrado; e b) uma mistura que acelere a penetração contendo; i) Um alcanol inferior ii) propilenoglicol ou uma mistura de poli-etilenoglicóis iii) Um terceiro acelerador de penetração, e iv) opcionalmente um coveículo.

As concentrações adequadas de agente citotóxico na composição dependem da escolha do agente. Quando o agente citotóxico é o 5-fluouracilo, pode estar presente na composição numa quantidade que varia de 0,001 a 10 ^ em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 5 fc ei peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 $ a 3 $ em peso. A mistura aceleradora de penetração pode estar presente numa quantidade que varia de cerca de 90 a 99,999 $ em peso, de preferência de 95 a cerca de 99^, ou mais preferivelmente de 97 a 99,5 em peso.

Os agentes citotóxicos adequados para uso na presente invenção incluem o 5-fluouracilo, colquicina, sulfato de vinblas-tina, ciclofosfamida, azatMoprina, ciclocitidina, azocitidina, azaserina, cisplatina, cicloheximida, mecloretamina, cicloleu-cina, citorabina, dascarbazina, dactinomicina, didonometotre-xata clorohidrato de emetrina, etoposida, quanazola, hidróxido ureia, idoxuridina, mercaptopurina, metotrexato, metil G.A.G·.- 8 * /

(metilglioalbis(guanil-hidrazina)), metopirna, pirimetanina, tioguanina, tiotepa, sulfato de vincristina, e ciclosporina A. O 5-fluorouracilo é o preferido. 0 termo rtalcanol inferior” como é usado aqui, refere-se a um alcanol com 2 a 4 átomos de carbono. Prefere-se um alcanol com 2 ou 3 átomos de carbono, sendo mais preferido o etanol. 0 alcanol inferior está presente na mistura aceleradora de penetração numa quantidade de cerca de 5 $ a 75 $ em peso, de preferência entre cerca de 10 f e 50 f em peso, 0 propilenoglicol na mistura aceleradora de penetração pode ser parcial ou totalmente substituído por uma mistura de polietilenoglicóis de pesos moleculares diferentes (de 100 a 10000) de maneira a modificar a reologia da formulação. A quantidade total de propilenoglicol e/ou dos polietilenoglicóis presentes na mistura aceleradora de penetração está compreendida entre cerca de 5 $ e 75 $ em peso, de preferência entre cerca de 10 $ a 50 f. em peso.

Para ser considerado adequado para o uso na invenção com o terceiro acelerador de penetração, um acelerador tem que ser compatível, na mistura, com o alcanol inferior e com o propilenoglicol ou com os polietilenoglicóis, e deverá nesta mistura acelerar a penetração percutânea do agente citotóxico de modo a que a taxa de introdução do fármaco se dê a níveis terapêuticos. 0 acelerador, além disso, quando aplicado à pele, não deve ser tóxico nem irritante em exposição prolongado ou sob oclusão, sensibilizante em exposição repetidas e deve ser essencialmente livre de outros efeitos secundários adversos. Tal acelerador de penetração pode ser escolhido, embora não exclusivamente, entre lactonas, em particular a butirolactana; azacicloalcano-2-onas substituídas, em particular aquelas com 5 a 7 átomos de carbono no grupo cicloalquilo, como a Azona (R)j amidas como a dimetilacetamida (DMA); dimetilformamida

(DMP) e dimetil-lauramida; carbonato de propileno; monolaurato propilenoglicolj monolaurato de sorbitano; monolaurato de sacarose; monoésteres de sacarose dos ácidos carboxílicos derivados de óleo de coco; pirrolidonas como a octil-pirrolidona; dimetilbutilureia; me til gluceta-10; monoõleato de glicerol; ácido oléico; e ácido propiónioo. São preferidos como terceiro aceleradores de penetração o carbonato de propileno; a butiro-lactona, o monolaurato de sacarose e o monoésteres de sacarose dos ácidos carboxílicos derivados de óleo de coco. O terceiro acelerador de penetração está presente na mistura aceleradora de penetração numa quantidade que varia entre cerca de 1 f a cerca de 75 $ em peso, de preferência entre cerca de 10 f a 40 f em peso. 0 coveículo, quando presente na mistura aceleradora de penetração, é escolhido de modo a ser solúvel na composição aceleradora. Os coveículos representativos incluem a água, óleo mineral, óleo de silicone, polímero de etileno-acetato de vinilo ou outros polímeros de baixo peso molecular solúveis em água, álcoois inferiores ou óleos adequados. A água e o óleo mineral são os preferidos, embora a água seja a mais preferida. 0 coveículo está geralmente presente na mistura aceleradora de penetração em quantidades de cerca de 0 % a 60 em peso. 0 pH da composição está convenientemente compreendido no intervalo de 2 a 10, e de preferência no intervalo de 4 a 8. 0 pH da composição pode ser ajustado com hidróxido de sódio ou com ácido clorídrico e/ou com um agente tamponizante (tampão) como, por exemplo, o fosfato, TRIS, HEPES, ou EPPS. Assim, quando é necessário ajustar o pH da composição, é preferível usar um tampão aquoso como coveículo. A presente invenção aumenta grandemente a penetração de fárma-cos através da pele também reduz significativamente o tempo de

atraso entre a aplicação do fármaco na pele e a introdução do fármaco através do stratum corneum. Dado o facto de que muitos agentes citotóxicos como o 5-fluoruacilo serem tóxicos se deixados ficar à superfície da pele, estas são características muito desejáveis, logo, um tempo curto de exposição à superfície é melhor. Para ohtermos um curto tempo de exposição durante a introdução de uma quantidade terapeuticamente dtil de agente, é necessária uma alta velocidade de fluxoj um curto tempo de atraso é também desejável. Como resultado, menos agente citotdxico é necessário aplicar aos locais em tratamento para introduzir quantidades iguais ou maiores de fármaco na epiderme através do stratum corneum, e especialmente, na derme. Ao mesmo tempo, o agente é rapidamente removido da superfície da pele para a epiderme e derme. 0 que, por sua vez, provoca uma mais eficiência pelo uso de menos quantidade da substância tóxica e também resulta numa menos irritação ou noutros efeitos dermatológicos secundários na pele durante a exposição relativamente curta isto é, cerca de uma a 24 horas.

I

De acordo com a invenção, o agente citotóxico e a mistura aceleradora da penetração são colocadas em condições de transmissão na área da pele com o distúrbio, de preferência num veículo farmaceuticamente aceitável. 0 fármaco e a mistura aceleradora da penetração são tipicamente dispersas numa matriz ou veículo fisiologicamente compatível que podem ser aplicadas directamente no corpo como loção, creme, podada, gel ou solução, de preferência uma loção, creme ou solução. Tais composições podem também conter estabilizadores, corantes, diluen-tes, pigmentos, veículos, excipientes inertes, agentes gelifi-cantes, tampões e outros componentes de composições locais, como é conhecido na técnica.

Quando a composição é aplicada na pele, pode ser desejável ocultar o local de administração. A oclusão provou, no trata-

mento da psoriase com corticosteroides, por exemplo, aumentar a eficiência do tratamento. No entanto, a oclusão de soluções tópicas anteriores de 5-PU resultou em toxicidade local séria, como erosões e mesmo queimaduras severas. Mas porque a presente invenção permite uma penetração acelerada, menos 5-PU é necessário na composição local, resultando num grau muito mais baixo e aceitável de toxicidade local na parte tratada durante a breve exposição (isto é, cerca de 1 a 24 horas), estando ou não o local oculto.

Noutras formas de realização, o agente citotóxico e a mistura aceleradora da penetração são administradas por um dispositivo de introdução trans-cutânea, como os descritos, por exemplo, nas Patentes dos N.U., Nos.......

Na prática da presente invenção, a composição contendo o agente citotóxico e a mistura aceleradora da penetração, é aplicada na área da pele com distúrbios cutâneos numa quantidade suficiente para molhar ou cobrir a superfície, e para fornecer uma quantidade terapeutieamente eficaz do agente citotóxico à pele. A "quantidade terapeutieamente eficaz" quer dizer uma quantidade de agente citotóxico que forneça o desejado tratamento terapeutieamente eficaz do distúrbio da pele visado. A área tratada pode ou não ser ocultada. Numa prática preferida, a área tratada não é ocultada.

Os seguintes exemplos são expostos para ilustrarem a prática da presençe invenção e não é sua intenção limitarem de qualquer modo a invenção. A mistura de acelerador/veículo de penetração usadas nos seguintes exemplos foram escolhidas entre aquelas apresentadas na Tabela A, em baixo, às quais foi adicionado uma quantidade de 5-fluorracilo e quantidades mínimas de 5-PU marcado radio-

* Tampão, 0,05 M a 4Φ·#tampão TRIS a pH 36K relação molar de pH 6,2 8 °> 6-PU. para Trietanolamina. / TJ \ 0 Efudex v ' usado nos seguintes exemplos era uma composição comercial da firma Roche consistindo em 5 ^ p/p de fluoruraci-lo misturado com propilenoglicol tris-(hidroximetil)-aminome-tano, Mdroxipropilocelulose, paracebos de metilo e propilo) e edatato dissódico. 0 Efudex foi marcado com uma quantidade residual de H-5-PU. EXEMPLO 1

Para determinar a penetração in vitro do 5-fluoruracilo através da epiderme humana usando várias misturas aceleradoras da penetração (seleccionadas da Tabela A), montaram-se peças cir-

O culares (1,63 cm^), de epiderme do peito humana, em células de penetração horizontal com o stratum corneum em frente do compartimento dador da célula. Poi colocado no compartimento receptor um volume conhecido de água (20-23 ml). As células foram então colocadas num banho-maria (com agitação) a 37eC e termostadas a esta temperatura. Transferiram-se 0,2 ml da solução dadora (contendo 5-PU a 80 $ de saturação na mistura aceleradora de penetração) para o compartimento dador. As soluções receptoras foram removidas, às 5, 24 e 48 horas, e subs tituídas por iguais volumes de solução receptora fresca, pre-viamente termostatada a 37SC. Para determinar a concentração de fármaco nas soluções receptivas removidas, partes aliquotas das soluções receptoras foram filtradas e pesadas em frescas

f "p N de cMilação e cortadas com fluor de cintilação Aguassure v ' (lew England luclear).

IIo fim dos testes de penetração, os pedaços de epiderme foram removidos e lavados uma vez com a respectiva mistura aceleradora de penetração, seguida de uma lavagem com Et OIT a 25 '/ e duas lavagens com água. A epiderme foi então seca entre 2 papeis de filtro e pesada num frasco de cintilação, digerida com solubilizador 1ICS e contada com fluor-tolueno para determinar a concentração do fármaco na epiderme.

As contagens de todas as amostras e os padrões de actividade específica correspondentes foram corrigidos para desintegrações por minuto (0.P.2A.) por via de programas de curvas de extinção estabelecidas. 0 fluxo, in vitro, de 5-HF através da epiderme humana de cada uma das formulações I, II, IV, e VI foi maior do que o fluxo do fármaco na Bfudex ou no controlo, A maior penetração do 5-FU através da epiderme humana, e tamhém com o menor tempo de atraso, foi obtido com a composição I com um fluxo de fár-maco de 11.9 í.Ig/cm -hr na amostra às 5 hr e de 14,2yug/cm -hr na amostra às 24-hr. Os resultados completos estão apresentados na Tabela B abaixo.

•TABELA B

Solução dadora Fluxo 5- FU G0nc. * (jig/cm2-hr) 12. (mg/q) 5 hr 24 hr Cont . 15,6 0,16 0,30 I 15,6 11,9 14,2 II 14,6 0,90 5,73 IV 28,4 1,53 12,28 VI 25,2 5,15 4,H V Efudex 50,0 0,77 1,75 q m _ (ug/cm2) Conteúdo de fármaco na epiderme fe/cm2) 0,82 15,4 332 16,4 114 11,2 242 69,3 107 35,7 38 25,2

M a 80 ^ de saturação 3K5K quantidade acumulada de fármaco que penetrou através da epiderme em 24 horas. 2 A penetração, in vivo, do 5-fluoruracilo através da pele do porquino da índia, sem pelo, usando várias misturas aceleradoras da penetração (escolhidas da Tabela A) foi determinada usando o processo descrito por Schalla e Schaefer /ILocaliza-ção de compostos em diferentes camadas de pele e o seu uso como indicador da absorção percutânea. Em: Absorção percutâ-nea: mecanismos, metodologia, introdução de fármaco. R. 1. Bronanph e Η. I. Ilailach, eds., Eova York Rareei Dekker Inc. (1985,27· Porquinhos da índia, sem pelo, (IÀS/HA-HO, Charles River) pesando de 450 a 700 g foram anestesiados e a pele dorsal de cada animal foi lavada com uma solução de sabão, lavados com água e secas. Aplicou-se 100yUl cie cada solução dadora, de fármaco em locais com 3,63 cm*" dentro de aneis de vidro presas à pele dorsal. A parte aberta do anel de vidro foi vedada com um disco de plástico, e os animais foram envolvidos em gaze e postas em gaiolas individuais com comida e água ad libitum. Depois de 24 horas, removeu-se o anel de vidro, e a solução dadora em excesso foi limpa da pele, os locais foram lavados três vezes com solução de sabão. Os locais foram depois lavados com água e examinados quanto à presença de eri-temas. Os porquinhos da Índia foram mortos e removeu-se um grande pedaço de pele incluindo o local de aplicação, de cada porquinho da índia, para corte e seccionamento.

Para remover por corte o stratum corneum, colocou-se um pedaço de fita adesiva maior que o local de aplicação na pele, e

ρ foi exercida uma pressão de 40g/cm sobre toda a superfície. A fita foi então "puxada" com um movimento rápido. A pele foi tratada deste modo de 20 a 25 vezes para remover o máximo possível do stratum corneum. Cada pedaço da fita foi incubado à temperatura ambiente durante 24 horas em 15 ml de Aguassune e o conte lido radioactivo foi medido por contagem por cintilação. Toda a espessura da pele restante foi invertida e congelada a -80SC. Cortaram-se três biopsias de 6 mm de diâmetro de cada local e cada uma das biopsias foi congelada e seccionada paralelamente à supsrfície da epiderme num criòstato. Cada secção foi então incubada durante 24 horas em 15 ml de Aguassune e foi medido o conteúdo radioactivo. | Durante o procedimento acima, foram removidas amostrais representativas de pele (cortada e normal) e fixadas para processamento histológico (tingimento com tricromo de Masson).

Os resultados da distribuição de 5-PU nas tiras de fita do stratum corneum são expressos em yUg/cm , calculados da sua actividade específica conhecido. As concentrações do fármaco não foram calculados, pois o volume de stratum norneum recuperado em cada fita, não podia ser determinado. Na epiderme e derme, a distribuição de 5-PU é expressa emyUg/cm^ de tecido. Pinalmente, as quantidades totais de fármaco no stratum cor-neum, epiderme e derme são expressas emyUg/cm . Para cada condição experimental foram usados dois animais (um local em cada animal). 0 corte foi feito em todo o local e o seccionamen-to em três biopsias de 0,28 cm . Depois da remoção com a fita, a pele do porquinho da índia sõ apresentava algumas camadas córneas na superfície da epiderme. A epiderme tinha uma espessura de 30 a 40 yum. A espessura total da pele era de cerca de 1200 yum. 0 perfil de distribuição de 5-FU no stratum corneum semelhante

em todas as composições, embora a quantidade total de 5-PU p recuperada no stratum corneum variásse de22.+0,7 yUg/cm (composição II) a 11.7 + 4,1yUg/cm^ (composição IY) (Tateia C).

As diferenças no perfil de distribuição eram nítidas na epiderme, mas estas não eram estatisticamente significativas, ila derme, as concentrações de 5-PU foram consistentemente mais altas após a penetração da composição I do que as outras quatro composições. A quantidade total de 5-PU recuperada na ter-me variou de 0.9 + 0.1 yUg/cm (composição Y) a 2.9 + 0.8yUg/ /cm'1' (composição I) (Tabela 0). Yer, também, as Pig. 1 s 2.

TABELA C

Solução dadora

Quantidade total de?5-PU Recuperada -_(rn/rn )_ HS. Concentração (Z p/p) Stratum corneum Epiderme Derme I 1,6 7,6+0,1 1,3+0,4 2,9+0,8 II 1,6 22,+0,7 0,7+0,2 0,9+0,2 III 2,9 10,6+2,1 0,9+0,2 1,4+ 0,4 IY 3,1 11,7+4,1 1,5+0,5 2,1+ 0,7 Y Efudex 5,0 3,3+1,0 0,6+0,2 0,9+0,1

Embora a presente invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certos métodos preferidos dela derivados, não devem ser tomadas como limites. Várias modificações, mudanças, omissões, e substituições que são óbvias para os especialistas neste campo podem ser feitas no espírito e âmbito da invenção e é pertendido estarem dentro das seguintes reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES: 1 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo pelo menos um agente citotóxico como ingrediente activo e uma mistura veicular que compreende agentes que aceleram a sua penetração através da pele, nomeadamente, um álcool e polietilenoglicol ou uma mistura de propilenoglicois, especialmente composições para a administração percutanea de 5-flúor-2,4(lH,3H)-pirimidina-diona (5-fluoruracilo), caracterizado pelo facto de se misturar intimamente a) o 5-fluoruracilo a ser administrado; com b) uma mistura veicular que acelera a penetração deste composto através da pele e que compreende i) 5 a 75 por cento em peso de um alcanol inferior, ii) 5 a 75 por cento em peso de propilenoglicol ou de ume mistura de polietilenoglicois, iii) 1 a 75 por cento em peso de um terceiro agente que acelera a penetração através da pele iv) 0 a 60 por cento em peso de um coveiculo.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadc pelo facto de ò alcanol inferior ser etanol.

3a - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o terceiro agente que acelera a penetração ser escolhido entre carbonato de propileno, butirolactona, monolaurato de sacarose e monoésteres de sacarosa dos ácidos carboxilicos derivados do óleo de coco.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se empregar o fluoruracilo numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 5 por cento em peso e a mistura para acelerar a penetração através da pele numa quantidade compreendida compreendida entre cerca de 90 e cerca de 99,999 por cento em peso. 5a - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se empregar o etanol numa quantidade compreendida entre 10 por cento e 50 por cento em peso, o polipropilenoglicol numa quantidade compreendida entre cerca de 10 por cento e 50 por cento em peso e o terceiro agente para acelerar a penetração através da pele numa quantidade compreendida entre 10 por cento e 40 por cento em peso. g 6 Processo de acordo com a reivindicão 5, caracterizado pelo facto de se escolher o terceiro agente para acelerar a penetração através da pele do grupo formado por carbonato de propileno, butirolactona, monolaurato de sacarose e monoésteres de sacarose dos ácidos carboxilicos derivados dc oleo de coco. cl
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o coveiculo ser água ou um tampão aquoso. a
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se empregar em combinação a) 5-fluoruracilo a ser administrado; e b) uma mistura para facilitar a penetração através da pele que compreende i. 5 a 75 por cento em peso de etanol, ii. 5 a 75 por cento em peso de propilenoglicol, iii. 1 a 75 por cento em peso de monoésteres de sacarose dos ácidos carboxilicos derivados do óleo de coco e iv. 0,1 a 60 por cento em peso de água ou de um tampão aquoso. 9a - Processo para a preparação de combinações farmacêuticas para o tratamento de doenças da pele, caracterizado pelo facto de se misturar intimamente a) um agente citotóxico; com b) uma mistura veicular que acelera a sua passagem através da pele e que compreende i. 5 a 75 por cento em peso de um alcanol inferior, ii. 5 a 75 por cento em peso de propilenoglicol ou de uma mistura de polietilenoglicóis, iii. 1 a 75 por cento em peso de um terceiro agente para a penetração através da pele e iv. 0 a 6 por cento em peso de um coveiculo.

10 Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o referido agente citotóxico ser 5-fluoruracilo e o mencionado alcanol inferior ser etanol.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se escolher o mencionado terceiro agente para acelerar a penetração através da pele do grupo formado por carbonato de etileno, butirolactona, monolaurato de sacarose e monoésteres de sacarose dos ácidos carboxílicos derivados de óleo de coco.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se empregar uma quantidade de fluoruracilo compreendida dentro do intervalo entre cerca de 0,001 e cerca de 10 por cento em peso e uma quantidade da mistura que acelera a penetração através da pele compreendida entre cerca de 90 e cerca de 99,999 por cento em peso. Q
13 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se empregar uma quantidade de fluoruracilo compreendida dentro do intervalo de cerca de 0,1 e cerca de 5 por cento em peso e uma quantidade da mistura que acelera a penetração através da pele compreendida entre cerca de 95 e cerca de 99,9 por cento em peso.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se empregar uma quantidade de fluoruracilo compreendida entre 10 e cerca de 50 por cento eu peso, o propilenoglicol numa quantidade compreendida entre cerca de 10 e cerca de 50 por cento em peso e o terceirc agente que acelera a penetração através da pele numa quantidade compreendida entre 10 por cento e 40 por cento eir peso. 15 a

Processo de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo facto de se escolher o terceiro agente para acelerar a penetração através da pele do grupo formado por carbonato de propileno, butirolactona, monolaurato de sacarose e monoésteres de sacarose dos ácidos carboxilicos derivados do óleo de coco. 16 Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o coveículo ser água ou um tampão aquoso. a
17 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se empregar, em combinação a) 5-fluoruracilo e b) uma mistura que acelera a penetração através da pele e que compreende i. 5a 75% por cento em peso de um etanol, ii. 5 a 75% por cento em peso de proprilenoglicol, iii. 1 a 75% em peso de um monoésteres de sacarose dos ácidos carboxilicos derivados do óleo de coco e iv 0 a 6 por cento em peso de um coveiculo.
18 - Processo para o tratamento tópico de doenças da pele, caracterizado pelo facto de se administrar topicamente a urr paciente que necessita esse tratamento, uma quantidade terapeuticamente efectivamente, nomeadamente maior do que cerca de 100 miligramas e dependendo da área da pele a tratar, de uma composição farmacêutica apropriada que compreende, em' combinação, t

a) um agente citotóxico e b) uma mistura que acelera a penetração através da pele e compreende i. 5 a 75 por cento em peso de um alcanol inferior, ii. 5 a 75 por cento em peso de propilenoglicol ou de uma mistura de polietilenoglicóis, iii. 1 a 75 por cento em peso de um terceiro agente para acelarar a penetração através da pele a iv 0 a 60 por cento em peso de um coveiculo.
19 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o agente citotóxico ser 5-fluoruracilo e o alcanol inferior ser etanol. a
20 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de o terceiro agente para acelerar a penetração através da pele ser escolhido do grupo formado por carbonato de propileno, butirolactona, monolaurato de sacarose e monoésteres de sacarose dos ácidos carboxilicos derivados de óleo de coco. g
21 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de, na composição empregada, c fluoruracilo se encontrar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,001 e cerca de 10% em peso e a mistura que acelera a penetração através da pele estar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 90 e cerca de 99,999% em peso.
22 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de, na composição farmacêutica, o 5-fluoruracilo estar presente numa quantidade compreendida compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 5% em peso e a mistura que acelera a penetração através da pele se encontrar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 95 e cerca de 99,9 por cento em peso.
23 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de, na citada composição farmacêutica, o etanol estar presente numa quantidade compreendida entre 10% e 50 em peso, o propilenoglicol encontrar-se presente numa quantidade compreendida entre 10% e 50% em peso e o terceiro agente que acelera a penetração através da pele se achar presente numa quantidade compreendida entre 10% e 40% em peso. a
24 - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de, na referida composição farmacêutica, o terceiro agente que acelera a penetração através da pele ser escolhido do grupo que consiste eir carbonato de propileno, butirolactona, monolaurato de sacarose e monoésteres de sacarose dos ácidos carboxilicos derivados do óleo de coco. 25a - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o coveiculo ser água ou ulir tampão aquoso. g
26 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica empregada compreender, em combinação,

a) um agente citotóxico e b) uma mistura que acelera a penetração através da pele e compreende i. 5-fluorurocilo; e ii. 5 a 75 em peso de propilenoglicol, iii. 1 a 75 em peso de monoésteres de sacarose dos ácidos carboxílicos derivados de óleo de coco e iv. 0,1 a 60% em peso de água ou de um tampão aquoso. Lisboa, 26 de Março de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

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