JPH05505807A - 細胞毒性物質と透過促進剤を含む混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｂ）　以下（ｉ＝ｉｖ）を含む透過促進剤混合物１）５−７５重量％の低級アル カノールｉｉ）　５−７５重量％のプロピレングリコールあるいはポリエチレン グリコールの混合物 ｉｉ　）　１−７５重量％の第三の透過促進剤ｉｖ）　０　６０重量％のコビヒ クル １１、　細胞毒性物質が５−フルオロウラシルであり、低級アルカノールがエタ ノールである請求の範囲１０にもとすく混合物。

１２、　第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロ ースモノラウレートおよびスクロースモノココエートより選択される請求の範囲 １１にもとすく混合物。

１３、　５−フルオロウラシルの量が約０．００１から約１０重量％の範囲で存 在し、透過促進剤混合物が約９０から約９９．９９９重量％の範囲で存在するよ うな請求の範囲１１にもとすく混合物。

１４、５−フルオロウラシルの量が約０．１から約５重量％の範囲で存在し、透 過促進剤混合物の量が約９５から珈９．９重量％の範囲で存在するような請求の 範囲１１にもとすく混合物。

１５、　エタノールの量が重量で１０％から５０％の間にあり、プロピレングリ コールの量が重量で１０％から５ｏ％の間で午在し、第三の透過促進剤の量が重 量で１０％から４０％の開で存在するような請求の範囲１１にもとすく混合物。

１６、　第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロ ースモノラウレート、およびスクロースモノココエートより選択されるような請 求の範囲１５にもとずく混象物。

１７、　コビヒクルが水あるいは水溶性緩衝液であるような請求の範囲１１にも とすく混合物。

１８、　以下（ａ、ｂ）の組合わせの組成を含む請求の範囲１ｏにちとすく混合 物。

ａ）　５−フルオロウラシル ｂ）　以下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進剤混合物１）５−７５重量％のエタノー ル ｉｉ）　５　７５重量％のプロピレングリコール１ｉｉ）　１　７５重量％のス クロースモノココエートｉｖ）　０．１−６０％重！％の水あるいは水溶性Ｍ新 液１９、　皮膚疾患をもった皮膚に以下（ａ、ｂ）の組合わせの組成を含む混合 物を、治療上有効な量を適用することを含む治療法。

ａ）　ｍ服毒性物質 ｂ）　以下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進剤混合物１）５−７５重ｉ％の低級アル カノールｉｉ）　５−７５重Ｉ％のプロピしングリコールあるいはポリエチレン グリコール混合物 ■）　１−７５重量％の第三の透過促進剤ｉｖ）　０−６０重量％のコビヒクリ ２０、　細胞毒性物質が５−フルオロウラシルであり低級アルカノールがエタノ ールであるような請求の範囲１つにもとすく方法。

２１、　第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロ ースモノラウレートおよびスクロースモノココエートから２択されるような請求 の範囲１つにもとすく方法６ ２２、　５−フルオロウラシルの量が約０．００１のｌら約１０重量％の範囲で 存在し、透過促進剤混合物の量が約９０がら９９．９９９重Ｉ％の範囲で存在す るような請求の範囲２０にもとず〈方法。

２３、５−フルオロウラシルの量が約０．１から約５重量％の範囲で存在し、透 過促進剤混合物の量が約９５から９９．９重量％の範囲で存在するような請求の 範囲２０にもとすく方法。

２４、　エタノールの量が重量で１０％から５０％の間で存在し、プロピレング リコールの量が重量で１０％から５０％の間で存在し、第三の透過促進剤が重量 で１０％から４０％の間で存在するような請求の範囲２ｏにもとすく方法６２５ 、　第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロース モノラウレートおよびスクロースモノココエートより選択されるような請求の範 囲２４にもとすく方法。

２６　コビヒクルが水あるいは水溶性緩衝液であるような請求の範囲２０にもと すく方法。

２７、　下記（ａ、ｂ）の組合わせの組成と含む請求の範囲１９に６とすく方法 。

ａ）　５−フルオロウラシル ｂ）　以下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進剤混合物ｉ）　５−７５重量％のエタノ ール ｉｉ＞　５−７５重１％のプロピレングリコールｉｉ）　１−７５重量％のスク ロースモノココエートｉｖ）　０．１　６０重量％の水もしくは水溶性緩衝液明 細書 細胞毒性物質と透過促進剤を含む混合物発明の分野 本発明は肥胞毒性物質の投与に関係するものて′ある６より詳しく言えば本発明 は細胞毒性物質の経皮的吸収を促進させる新成分に関するものである。さらに詳 しく言えば、内容をこれだけに限るものではないが低級アルカノール、プロピレ ングリコールもしくはポリエチレングリコール混合物、そして第三の透通促進剤 よりなる透過促進混合物を朋いた、５−フルオロウラシルのようζ゛綱胞毒性物 質の皮膚への投与に関するものである。

発明の皆景 アクチニックケラトーシス（ａｃｔｉｎｉｅ　ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）　、表在性 基底細胞カルシノーマ（癌腫）などの悪性腫瘍や篩などの良性の皮膚疾患に対す る伝統的な治療手段は、閉原包帯の使用あるいは非使用のもとに患部に対してフ ルオロウラシルなどの細胞毒性物質を毎日−回もしくはそれ以上の頻度で塗布す るというものであった。より透過しにくい条件でのある種の細胞毒性物質の経皮 的吸収をより効果的におこなわせるための、透過溶寿ｊの研究が行なわれてきた 。この処置をとることによって細胞毒性物質で処理された組廠の損傷からくる重 い皮膚の炎症が生じ、これがこの方法の有用性を著しく制限している。

非への損傷のより少ないアクチニツクケラトーシスや乾癩への処置法として、透 通促進溶剤に溶解した細胞毒性物質を、できれば閉頭包帯なしで、タイミングを はかりながら投与することに基づく方法は米国特許番号、４，８２０，７１１． ４８４９゜４２６および４，８５３，３８８などで開示されている。

フルオロウラシル（５−フルオロウラシルあるいは５−ＦＵ）はウラシルの代謝 拮抗剤として働らく、フッ素修飾したピリミジン抗１瘍物質である。この物質は チミジル酸（塩ン合成酵素の活性を阻害することによってＤＮＡ合成を妨げる。

チミジル酸合成酵素はＤＮＡの前駆体であるチミジル酸へのデオキシウリジル酸 のメチル化を触媒する。またこれはより作用力ｉいがＲＮＡの合成をも阻害する 。

ＤＮＡおよびＲＮＡの欠失の及ぼす影響は、増殖が早くフルオロウラシルをより 急速にとり込む細胞に最も著しい。

）ｌレオロウラシルはアクチニツクあるいはソーラー（ｓｏｌａｒ）クラド−シ ス、またはボーエン病（Ｂｏｗｅｎ′ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）や表在性基底細胞カ ルシノーマなどの他の皮膚ガンの治療に典型的に用いられている（米国特許番号 ４．８４９，４２６、すＬ住ｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒａｆｅｒｅｎｃｅ、４３ ｒｄ　Ｅｄ、、　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ＋ａｐａｎｙ（１ ９８９）@ｐ１７２９　； Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏ　ｏｅｉａ、２ ８ｔｈ　Ｅｄ、、Ｔｈｅ　Ｐｂａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ　oｒｅｓｓ。

Ｕ、に、　、　（１９８２）ｐｐ　２１０−２１１）。これはまた乾事やほかの 良性の皮膚疾患の治便に有用であることが報告されている（米国特許番号４，８ ５３，３８８　；　Ｐｅａｒｌ鵡ｎｎ　ｅｔ　ａｌＪ１９８Ｂ）Ｊ、八ｍ、＾ｃ ａｄ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ　、１５　：　１２４７　；　Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、 ５ｕｐｒａ　ｐ　２１１）　。

フルオロウラシルはＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ　（商標登録）（Ｈｅｒｂｅｒｔ　Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　ｄｉｖｉｓｉｏｎ。

＾１１ｅｒｇａｎ　ＰｈａｒＩＩＩａｃｅｎｔｉｃａｌｓ）という商品名でプロ ピレングリコール中の１％局所薬として市販されている。これはまたＥＦＩＪＤ ＥＸ　（商標登録）　（Ｒｏｃｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓｄｉｖｉｓｉｏ ｎ、　Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｅ　ｆｃ、　）という商品名で、プロ ピレングリコール中の２％あるいは５％の局所薬として、もしくは５％のクリー ムとして市販されている。

皮膚への薬剤の局所投与の主たる障壁となっているのは角質層であり、これはき わめて非透過性の高い障壁となる多層の脂質二重層に埋め込まれたケラチンに富 む細胞を含んだ、皮膚の最外層である。皮膚のこのような非透過性は、薬剤を含 め、殆んどの物質の進入を防ぐことによって生物の健康にとって不可欠なものと なっている。薬理的に活性な物質の皮膚投与に利点があるために、皮膚の透過性 を高める方法が追求されてきた。皮膚の透過性を増大させる試みのながで、たと えばヲーフルオロウラシルの様な細胞毒性物質とともに用いるさまざまな溶媒を 用いることが提案されており、これはたとえば米国特許４，８２０，７１１．４ ８４９，４２６゜および４，８５３，３８８などに記載されている。これらの中 にはさらにこの問題についてのいくつかの関連事項の記述がある。このような透 過促進剤としてたとえば、ユーカリ油、ケノボジウムなどのある種の精油、＾ｚ ｏｎｅ　（１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン）、などの置換アザシク ロアルカン−２−オン、とスーアザシクロペンタノイルアルカン、ジメチルスル ホキシド（ＤＭＳＯ＞、低級アルキルアミド、ジメチルア七ドアミド（ＤＭＡ） 、ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）、１−メチル−２−ピロリドン、ｎ− デシルメチルスルホキシド、プロピしングリコール、そして３級アミンオキシド などである。

本発明は薬剤の皮膚の透過性を大いに増大させる。薬剤と組合わせて一種、ある いは二種頂の３ｇ過促進ギ１を用いることは当業者間では知られているが、本発 明は５−フルオロウラシルのような細胞毒性物質と共に用いる透過促進剤混合物 に新しい三種の促進剤を用いる。この組合わせは顕著な促進効果をうみだす。

発明の要約 本発明は細胞毒性物質の経皮投与、とくに５−フルオロウラシルの経皮投与のた めの製剤の混合物組成についてのものである。混合物は組合わせとして、投与す べき細胞毒性物質と、低級アルカノール、プロピレングリコールあるいはポリエ チレングリコール混合物、第三の透過促進剤およびオプションとしての別のコビ ヒクルを含む透過促進剤混合物を含んでいる６本発明はまた悪性、および良性の 皮膚の疾患の処理方法についても取り扱い、皮膚病、愚によって影響の出ている 患部表面の適用範囲と、良好な治療効果をあられす本発明の組成の量の取り扱い を含んでいる。

図面の簡単な説明 図１は無毛のモルモットを種々の透過促進剤混合物で２４時間透過試験を行った のちの、表皮および真皮における５−フルオロウラシルの分布な示したものであ る。

図２は無毛のモルモットを種々の透過促進剤混合物で２４時間透過試験を行った 後の、５−フルオロウラシルの角質（ＳＣ）　、表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）間 における分野３示したものである。

発明の詳細な記載 本発明では低級アルカノール、プロピレングリコールあるいはポリエチレングリ コール混合物と第三の透過促進剤を、５−フルオロウラシルなどの皮膚を通して の投与を助けるために屑時投与をおこなう。本発明による組合わせの効果は、透 過の遅延の著しい減少とと乙に５−ＦＵの透過の劇的な増大をもたらす。本発明 による透過促進の増大は比較的広い重量比にわたって得ることができる。

したがって本発明の一つの異体例は細胞毒性物質の投与に用いる製剤の組成に関 するもので、組成は以下のような組合わせを含む。

ａ）投与されるべき細胞毒性物質。

ｂ）下記（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進剤混合物。

ｉ）低級アルカノール。

ｉｉ）プロピレングリコールあるいはポリエチレングリコールの混合物。

ｉｉｉ　）　第三の透過促進剤。

ｉｖ）　オプションとしてのコビヒクル（補助剤）。

組成中の細胞毒性物質の適当な濃度は用いる物質によって異なる。細胞毒性物質 が５−フルオロウラシルである場合には、組成中重量比で約Ｑ、ＯＯ１％から約 １０％までの範囲で用いられうるが、重量比で約０．１％から約５％、さらには 約０．５％から約３％であることが望ましい。透過促進剤混合物は重量比で約９ ０％から約９９．９９９９とまでの範囲で用いられ得るが、できれば重量比で約 ９５％から約９９９９≦、さらには重量比で約９７％から約９９．５％であるこ とが望ましい。

本発明で用いることのできる適当な細胞毒性物質としては、５−フルオロウラシ ル、コルヒチン、硫酸ビンブラスチン、シクロホスファミド、アザチオプリン、 シクロシチジン、アザセリン、シスプラチン、シクロへキシミド、メクロレタミ ン、シクロロイシン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ジクロロ メトトレキサート、塩酸エメトリン、エトポシド、カナゾール、ヒドロキシウレ ア、イドクスリジン、メルカプトプリンメトトレキサート、メチルＧＡＧ　（メ チルグリオキサルビス（グアニルヒドラゾン））、メトプリンピリメタミン、チ オグアニン、チオテパ、硫酸ビンクリスチン、およびシクロスポリンＡなどがあ る。

５−フルオロウラシルが望ましい。

ここで言う「低級アルカノール」とは、２から４炭素原子をもつアルカノールを 指す。２炭素あるいは３炭素のアルカノールできればエタノールの使用が望まし い、低級アルカノールの透過促進剤混合物中の含量は重量比で約５％から約７５ ％であるが重量比で約１０％から約５０％が望ましい。

透過促進剤混合物中のプロピレングリコールは製剤の流動性をコントロールする ために異なる分子量＜１００から１０，０００）のポリエチしングリクールの混 合物て′部分的あるいは全面的に置き換えることができる。透過促進剤混合物中 に存在するプロピレングリコールおよび（もしくは）ポリエチレングリコールの 総量は重量で約５％から約７５％であるが、重量で約１０％から約５０％て゛あ ることが望ましい。

本研究で第３の透過促進剤として用いるのにふされしいものは、混合物中で低級 アルカノールおよび７０ピレングリコールあるいはポリエチレングリコールと共 存でき、組合わせることによって細胞毒性物質の経皮的な透過を促進し、薬剤の 患部への到達速度が治療効果をしめす程度に高めるようなものでなければならな い。さらに、この促進剤は皮膚表面に投与したとき、長期間の塗布と閉鎖包帯の もとで、毒性がなく、刺激がなく、塗布のくり返しに対して惑乍能がなく、また 他の望ましくない副作用がないものでなければならない、その様な透過促進剤は 、これだけに限られるものではないが下記より選ぶことができる。それは、ラク トンとくにブチロラクトン；置換アザシクロアルカン−２−オン、とくに＾ｚｏ ｎｅ［Ｆ］のような、シクロアルキルグループに５から７炭素原子をもつものニ ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）＋ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチル ラウラミドなどのアミド；プロピレンカーボネート；ポリエチレングリコールモ ノラウレート；ソルビタンモノラウレート、スクロースモノラウレート、スクロ ースモノココエート；オクチルピロリドンなどのピロリドン；ジメチルブチルウ レア；メチルグルセード−１０；グリセロールモノオレエート：オレイン酸；プ ロピオン酸などである。第三の透過促進剤として望ましいのは、プロピレンカー ボネート、ブチロラクトン′、スクロースモノラウレートおよびスクロースモノ ココエートなどである。透過促進剤混合物中に存在する第三の透過促進剤の含量 は重量で約１％から約７５％であるが、重量で約１０％から約４０％であること が望ましい。

透過促進剤混合物中にコビヒクルが存在する場合、促進剤組成のなかに溶解性で あるものから選ばんカればならない。代表的なコビヒクルとしては水、鉱物油、 シリコン油、エチレン−ビニルアセテートポリマーあるい（：他の水に可溶な低 分子ポリマー、低級アルコールあるいは適当な油である。望ましいのは水および 鉱物油であるが水がより望ましい。透過促進剤混合物中に一最に存在するコビヒ クルの量は重量で約０％から約６０％までである。

製剤のｐＨは２から１０の範囲でさしつかえないが、４から８の範囲であること が望ましい。製剤のｐＨは水酸化ナトリウムあるいは塩酸および（あるいは）た とえばリン酸塩、トリス、ヘペス、あるいはエプスなどのＭ衝試薬で調整するこ とができる。したがって、製剤１のｐＨを調整する必要がある場合には、水溶性 の緩衝液をコビヒクルとして用いる二とが望ましい。

本発明は皮膚を通しての薬剤の透過性を大きく増大させる。これはまた皮膚上へ の薬剤を塗布と薬剤の角質を通っての目的部位への到達との間の遅延時間を大幅 に減少させる。５〜フルオロウラシルなど多くの細胞毒性物質はもし皮膚表面に 残留すると毒性があるので、これは望ましい属性である。したがって表面に存在 する時間が短いほど良い５治療効果を発するに足る量の物質を投与中に、短かい 表面残留時間を達成するには、高い流動性がめられ、また短かい遅延時間もこれ を助け、この結果として同じあるいはより多量の薬剤が角質を通って表皮、とく に真皮に到達するので処置部位に適用がめられる細胞毒性物質の量はより少なく て済む、同時に、細胞毒性物質は皮膚表面から表皮および真皮へとすみやかに除 かれる。結局こうしてより少ない毒性物質を用いてより大きな効果を達成でき、 比較的短かい毒物との接触時間（１時間から２４時間）の間に皮膚への０檄およ び他の皮膚科的な副作用が少ないという結果が生まれる。

本発明に従って、細胞毒性物質と透過促進剤混合物を皮膚疾患のある部位に伝達 可能なかたちをとって、できれば薬理学的に許容されるキャリアーに入れて投与 する。藁物と透過促進剤混合物は代表的には生理学的に間Ｈのない支持体あるい はキャリアーに均一に分散し、これはローション、クリーム、軟膏、ゲルもしく は溶液として、できればローション、クリーム、あるいは溶液として体に直接塗 布される。このような組成は当業者間には知られているように安定剤、着色剤、 希釈剤、色素、ビヒクル、不活性充填剤、賦形剤、ゲル化剤、ｌ！衝剤その他の 局新薬混合物の成分を含むことができる。

この混合物を皮膚に塗布する際には塗布した部位を閉鎖することが望ましいであ ろう、たとえばコルチコステロイドによる乾窟の治療にみちれるように、閉鎖は 治療の効果を高めることが見出されている。しかしこれまでの技術の５−ＦＵの 局所溶液はただれやより重い熱傷などをひき起こすことが報告されている。しか し、本発明では透過性の上昇が著しく促進されるので、局所製剤に用いられる５ −ＦＵはより少量ｒ済み、処置をうける部位の閉鎖の有無に拘らず、比較的短い 薬剤との接触時間（１時間から２４時間）の間に処置をうける部位への局所的な 毒性を許容できる程度に引下げることになる。

他の具体例として、細胞毒性物質と透過性促進剤混合物は例えば米国特許番号３ ．５９８，１２２．３，５９８，１２３．４，３７９，４５４．４，２８６，５ ９２．４，３１４，５５７および４，５６８，３４３に記載されているような経 皮投与デバイスを用いて投与することもできる。

本発明の実施に当っては、細胞毒性物質と透過促進剤混合物を含む混合物を、皮 膚疾、曇を持つ皮膚の部位に、表面を湿らせ、全体を覆い、皮膚に対して治療上 有効な量を提供するに十分な量を塗布する。「治療上有効な量」とは標的である 皮膚疾１色の請求められる有効な治療処置を提供するような細胞毒性物質の量を 意味する。処置をうけた部位は閉鎖されても、されなくてもよい。望ましい具体 例では処置された部位は閉鎖されない。

以下の実施例は本発明の詳細な説明するためにあげたもので、いかなる意味にお いても本発明の限界を与えようとするものではない５以下の実施例で用いられる 透過促進剤／ビヒクル混合物は表Ａに列挙したものから選ばれており、これに対 して５−フルオロウラシルの一定量と極微量の放射性１ｍの５−ＦＵ　（Ｎｅｗ 　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒより入手）を、８０％飽和に加えている。

表　Ａ Ｉ　スクロースモノココエート３０　２０　２０　３０（ＳＭＣ＞ ■　スクロースモノココエート　３０　２０　３０（ｓＭｃ） ■　プロピレンカーボネート　３０　２０　２０　３０（ｐｃ） ■　ブチロラクトン（ＢＬ）　３０　２０　２０　３０Ｖ　Ｅｆｕｄｅｘ（９− （存在せず）　Ｃ存在’）　＃！：＊＊ ＶＩ　５ＦＵ／ＴＥＡ２／１　＊＊　２２．２２　２２．２２　５５．５５＊　 緩衝液、　０．０５　Ｍ、　ｐＨ６，２に調整＃＃トリス緩衝液　ｐＨ８，９に 調整 ＊＊　５ＦＵとトリエタノールアミンのモル比以下の実施例で用いられるＥｆｕ ｄｅｘ■はＲｏｃｈｓより入手した市販品でプロピレングリコール、トリス（ヒ ドロキシメチル）アミノメタン、ヒドロキシプロピルセルロース、パラベンス（ メチルおよびプロピル）およびジソジウムエデテートと５％ｔＩｌｔ／＋ｗｔで 混合したフルオロウラシルより成る。　Ｅｆｕｄｅｘはトレーサー量のコＨ−５ −ＦＵで標識されている。

実施例　１ 種々の透過促進剤混合物（表Ａから選択）を用いた５−フルオロウラシルのヒト 表皮の透過をｉｎ　ｖｉｔｒｏ　（試験管的に）検討するために、ヒト胸部表皮 の円形小片（１，６３ｃｍ２）を水平の透過セルに角質をセルの供与サイドに向 けて載せる。

一定量（２０〜２３−）の水（受容液）を受容サイドに入れる。セルを３７℃の 水溶に浸し、温度を平衝させる。０，２社の供与液（透過促進剤混合物中に５− ＦＵを８０％飽和含有するもの）を供与サイドに入れる。５，２４．４８時間後 に受容液をとりだし、事前に３７°Ｃに温度平衝させた新鮮な受容液て′置き換 える。

とり出した受容液中の薬剤濃度な決定するために、分取した受容液の一部をア適 し、Ｐ液をシンチレーションバイアル中で秤量上、放射性を＾（ｌｕａｓｓｕｒ ｅ”；ンチレー５ヨン液＜Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）を用いて 測定した。

透過テスト終了と同時に用いた表皮小片をとり出し、対応する透過促進剤混合物 で一度すすぎ、次いで２５％エタノール中で一度すすぎ、水で二度すすぐ。この 表皮を二枚の１紙にはさんで過剰な水分を除き、シンチレーションバイアル中で 秤量し、ＮＣ３５ｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒで消ｆヒした後、トルエン系シンチレー ション液を用いて放射性を測定し表皮中の薬剤濃度を決定した。

すべてのサンプルの放射能カウント数と用いた標準サンプルの比活性は確立され たクエンチ曲線プログラムを用いて一分あたりの崩壊（ＤＰＭ）に補正した。

５−ＦＵのｉｎ　ｖｉｔｒｏ　（試験管内）での製剤Ｉ、Ｕ、ＩＶおよび■から ノヒト表皮を通過するフラックスｆ：　ＥｆｕｄｅＸｊ）るいは対照のそれによ りも大きい　５ＦＵのヒト表皮の透過が最も速かなのは、また遅延時間が最も短 いのは製寿ＩＩを用いた場合であり、薬剤フラックスは５時間目のサンプリング １１．９μｇ／ｃ＋ａ”−ｈｒで２４４時間目のサンプリングで１４，２μｇ／ ｃａ＋２−ｈｒであった。完全なデータは以下表Ｂに示した。

”　（ｍｇ／ｇ）　５時間　２４時間 対ｐ　１５．６　０，１６　０．３０　０．８２　１５．４１　１５．６　１１ ，９　１４．２　３３３　１６．４ＩＩ　１４．６　０，９０　５．７３　１１ ４　１１．２ＩＶ　２８．４　１．５３　１２．２８　２４２　６９．３Ｖｌ　 ２５．２　５，１５　４．１１　１０７　３５．７Ｖ　Ｅｆｕｄｅｘ　５０．０ 　０．７７　１．７５　３８　２５．２本　８０％飽和における。

ネ＊　２４時間中に表皮を透過した薬剤の総量。

実施例　２ 種々の透過促進剤混合部（表Ａより選択）を用いてｉｎ　ｖ’＋ｖｏ　（生体） 条件における５−フルオロウラシルの無毛モルモットの皮膚の透過を５ｃｈａ　 ｌ　ｌａおよび５ｈａｅｆｅｒ　口Ｌｏｃａｌ　１ｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｍ ｐｏｕｕｄｓ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　５ｋｉｎ　１ａｙｅｒｓ　ａｎп@ ｉｔｓ　ｕｓｅ ａｓ　ａｎ　１ｎｄｉｃａｔｏｒ　ｏｆ　ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ａｂｓｏ ｒｐｔｉｏｎ、Ｉｎ　：　ＰｅｒｃｕＬａｎｅｏｕｓ　ａｂ唐盾窒狽奄盾■ ｍｅｃｈａｎｉｓＩＩｌ、　ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ、　ｄｒｕｇｄｅｌ　１ｖ ｅｒｙ、　Ｒ，Ｌ、　Ｂｒｏｎａｕｇｈ　ａｎｄ　Ｈ，１，lａｉｂａｃｈ。

ｅｄＳ、　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　：　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、 、＜１９８５）コによって述べられている方法に従って決定した。体重４００ｇ から７００ｇの無毛モルモア　ト（ＩＡＳ／）ＩＡ−ＦＩＯ，ＣｈａｒｌｅｓＲ ｉｖｅｒ）を麻酔し、背部皮膚を石けんで洗い、水でよくすすぎ乾かす、各１０ ０μ！の供与薬剤液を背部皮膚に固定したガラスリングで囲まれた３、６３ｃ＋ ａ２の表面に投与する。ガラスリングの開口面はプラスチックの円板でふたをし 、さらにガーゼで包帯して一匹ずつそれぞれ別のケージに入れ、水や食餌は随時 摂取できるようにしておく。２４時間後ガラスリングを取り除き、過棄１な供与 液を皮膚から拭いとり、薬の適用部位を石けん液で３回洗った。当該部位をさら に水ですすぎ、紅斑を検査した。次いでモルモットを殺し、当該部位を含む皮膚 片を大きく切り取り、剥ｉｌｌ　（ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）と切片採取にあてた。

！１Ｍ法によって角質を除去するために、適用部位よりも大きな接着テープを皮 膚に４０ｇ／ａｍ２の圧力を部位全体に均一にかけて押しつけた。ついでテープ を素早く剥ぎ取る。この様な剥ぎ収りの操作を２０〜２５回繰り返し、角質をで きる限り取り除く、用いた各テープは１５社のＡｑｕａｓｓｕｒｅ内で室温で２ ４時間培養し、放射性のカウントをシンチレーションカウンターで測定した。残 った皮膚はそのまま表裏反転し、−８０°Ｃで凍結した。各適用部位から直径６ −−のバイオプシー・パンチを３回行ない、各バイオプシーを凍結し、低温槽内 で表皮表面に午餐な切片を得た。各切片は１５Ｉ＋１１のＡｇｕａｓｓｕｒｅ中 で２４時間培養し、放射性の含量を測定した。

上記の掻削を行っている間に、皮膚の代表的なサンプル（剥離したものと正常な もの）を取りだし、組織学的な処理のための固定を行なった（Ｍａｓｓｏｎ′ｓ 　ｔｒｉｃｈｒＯ闘による染色）。

テープ片上の角質における５−ＦＵの分布は知られている放射能の比活性に基い て計算し、ＩＩｇ／ａｍ”として表わした。各テープに回収された角質の容積を 定量できなかったため、薬剤の濃度は計算しなかった１表皮と真皮における５− ＵＦの分布は￥Ｉｇ７／ｅｍ”で表わしたｌ後に角質、表皮、真皮における薬剤 の総量は１１１ｉ／ｅ１１”で表わした。各実験条件において、二匹の動物（− 匹あたり一部位）が用いられている。剥離は部位全体について行ない、切片は０ ．２８ｃｔａ２の三つのバイオプシーについて得た。テープ！１１離の後でモル モットの皮膚は表皮表面に数層の角質１ｋ　し７′：ＦＭ″！：残すのみだった 。表皮の厚さは３０μｍから４０μｍて゛あった。また皮膚全体の厚さは約１２ ００　＋＋ｍだった。ラーＦＵの角質への分布はすべての製剤についてほぼ等し かった。しかし角質に回収された５−ＦＵの全量は２．２±０７μｇｌｃ請２〈 製剤■）から１１．７±４１μｇ／ｃ＋＊２（製ＮＩＩＶ）（表Ｃ）と変動した 。表皮における分布のパターンのは一見異なっているが、これは統計的には有意 ではない、真皮についてみれば他の４種の製剤にくらべ、製剤Ｉからの透過を行 なわせた場合に５−ＦＵの濃度が一貫して高かった。真皮に回収された全５−　 Ｆ　Ｕ量は０．９±０１１１ｇ／ａｍ２（製剤■）から２．９＝０．８＋＋ｇ／ ａｍ”　（製剤１）（表Ｃ）だった。

図１．２参照。

ｉ　１．６　７．６±０．１　１．３±０．４　２．９±０．８［Ｌ、８　２． ２土０．７　０．７立０．２　０．９±０．２■２，９　１０．８＝２．１　０ ．９±０．２　１．４±０．４ＩＩ／　３．Ｌ　１１．７立４．１　１．５土０ ．５　２．１土０．７Ｖ　Ｅｆｕｄｅｘ　５．０　３．３±１．０　０．６±０ ．２　０．９±０．１一定の具体例に基いて本発明を記述し説明したが、この例 に限って発明を理解してはならない。様々な修飾、変更、削除、置換は当業者に とっては明らかであるが、本発明の精神と範囲の中で考慮すべきであり、以下に 示される請求の範囲に限って行なうべきである。

Ｏ−○　組成Ｉ 深ざ　ｃμｍ） ＦＩＧ、／ ＦＩＧ、２ 要約書 本発明は細胞毒性物質の経（支）投与、とくに５−フルオロウラシルの経皮投与 のための製剤の組成に関するものである。二の混合物は投与されるべき細胞毒性 物質、および低級アルカノール、プロピレングリコールあるいはポリエチレング リコール混合物、第三の透過促進剤およびオブシミンとしてコビヒクルを含む透 過促進剤混合物の組合わせを組成として含む。本発明はまた悪性および良性の皮 膚疾患に対する治療法をも取扱い、これは本発明の混合物の池床上有効な量を、 皮膚病４芒て冒された領域に適用することを含む。

補正嘗の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　４年７月ｌＺ日 １、特許出願の表示 ２、発明の名称 細胞毒性物質と透過促進剤を含む混合物３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国カリフォルニア用９４３０３−０８０２゜パロ・アルド 、ページ・ミル・ロード　９５０名　称　アルザ・コーポレーション ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 平成　４年　３月１１日 請求の範囲 １．皮膚疾患の治療のための混合物よりなる製剤、この混合物は投与されるべき 細胞毒性物質および透過促進剤混合物を含み５上記透Ａ促進剤混合物は以下（ｉ 　１ｉｉ）を含むものとして性格づけられる。

１）５−７５重量％の低級アルカノールｉｉ）　５−７５重量％のプロピレング リコールおよび２．′あるいはポリエチレングリコール混合物 １ｉｉ）　１　７５重ｉ？δの、ラクトン、ブチロラクトン；１換アザシクロア ルカン−２−オン；シクロアルキルグループに５から７炭素原子をもつアザシク ロアルカン−２〜オン；Ａｚｏｎｅ　（アゾン）商標；アミド：ジメチルラクタ ミド（ＤＭＡ）ニジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルラウラミド；プロ ピレンカーボネート；ポリエチレングリコールモノラウレート；ソルビタンモノ ラウレート：スクロースモノラウレート；スクロースモノコエート；ピロリドン 、オクチルピロリドン′：ジメチルブチルウレア：メチルグルセー）−１０；グ リセロールモノオしエート；オレイン酸；プロピオン酸から選択された第三の透 過促進剤。

２、細胞毒性物質が５−フルオロウラシルであるような請求の範囲１に従う混合 物。

３、上記透過促進剤混合物がコビヒクルを含むような請求の範囲ｌおよび請求の 範囲２に従う混合物。

４、透過促進剤混合物がコビヒクルを６０重量％まで含むような請求の範囲３に 従う混合物。

５、　コビヒクルが水または水溶性の緩衝液であるような請求の範囲３あるいは 請求の範囲４に従う混合物。

６、混合物が約０．００１から約１０重量％め細胞毒性物質と約９０から約９９ ．９９９重ｉ％の透過促進剤混合物を含むような、前述の請求の範囲に従った混 合物。

７、混合物が約０．１から約５重１％の細胞毒性物質および約９５から約９９． ９重量％の透過促進剤混合物を含むような、既述の請求の範囲に従った混合物。

８、低級アルカノールの量が重量で１０％から５０％の間、プロピレングリコー ルおよび（あるいは）ポリエチレングリコール混合物の量が重ｌで１０％から５ ０％の間、および第三の透過促進剤の量が重量で１０％から４０％の間で含むよ うな、既述の請求の範囲に従う混合物。

９、低級アルカノールがエタノールであるようなすべての既述の請求の範囲に従 う混合物。

国際調査報告 １ＡＩｔＴ＋＋１１１６ＭＩＩＡｅｅＭｌｔ、ｅｎｌｌｅ、ＰＣＴ／υＳ　９１ １０１９８７国際調査報告 Ｔｌ−喀ｗ＋ｗｔｓｅａ＋ｋｐｗａｍｔ−ｖｗｍｓ−ぐｆｉｍ＊＋ｍ（１＠＋ｂ ｃｐ−電ｅｌ＋電一番ｃａｍｅｒａｃ＠ｅ−側ａ＋ｂｓ自ｍ魔■|＋＋ｗ＋ｗ＋ 争−ぐ−＋＋＋＋ｍｖｓ＋ｎｎｓｌｕｗｅ餉「ｅ？・イ１Ｔｈｅ―−噌１曙−１ 喝−１１ｗｅｗｒ＊＠ｍ−＋ｅＩ！ｗＥｗｅｐｅ＊ｓＰｓ＋＋ｑ＋＋Ｏｆｆｗ＊ ＥＯＰｒｋＩＲ１１１０１１９１ｎ＋＃Ｅｗ＊ＨｍＦａｔｅｓＯｆｒＴＮｗｍＩ Ｎｗｙ軸ｍｋＩｓ１ｈ−日−ｅ９７ｗｖｗｂ＋ｒｋＭｅ＋＋ｗ＋ｅｌｙｇ＋ｔｅ ＋＋Ｌｅｅｌ■モ垂翌吹E−−１＊ｌｉ＊ｌｓｒｍａｂ惨ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．５−フルオロウラシルの経皮投与製剤の以下の組合せを含む混合物。 ａ）投与されるべき５−フルオロウラシルｂ）次下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進 剤混合物ｉ）５−７５重量％の低級アルカノールｉｉ）５−７５重量％のプロピ レングリコールあるいはポリエチレングリコールの混合物 ｉｉｉ）１−５重量％の第三の透過促進剤ｉｖ）０−６０重量％のコビヒクル ２．低級アルカノールがエタノールであるような請求１の範囲にもとずく混合物 。 ３．第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロース モノラウレート、スクロースモノココエートから選択される請求の範囲２にもヒ ずく混合物。 ４．５−フルオロウラシルの量が約０．００１から約１０重量％の範囲で存在し 、透過促進剤混合物の量が約９０から約９０．９９９重量％の範囲で存在するよ うな請求の範囲１にもとずく混合物。 ５．５−フルオロウラシルの量が約０．１から約５重量％の範囲で存在し、透過 促進剤混合物の量が約９５から約９９．９重量％の範囲で存在するような請求の 範囲１にもとずく混合物。 ６．エタノールの量が１０から５０重量％の範囲で存在し、プロピレングリコー ルの量が１０から５０重量％の範囲で存在し、第三の透過促進剤が１０から４０ 重量％で存在するような請求の範囲２にもとずく混合物。 ７．第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロース モノラウレート、スクロースモノココエートより選択されるような請求の範囲６ にもとずく混合物。 ８．コビヒクルが水あるいは水溶性の緩衝液でおるような請求の範囲１にもとず く混合物。 ９．以下（ａ，ｂ）の組合わせを含むような請求の範囲１にもとずく混合物。 ａ）投与されるべき５−フルオロウラシルｂ）以下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進 剤混合物ｉ）５−７５重量％のエタノール ｉｉ）５−７５重量％のプロピレングリコールｉｉｉ）１−７５重量％のスクロ ースモノココエートｉｖ）０．１−６０重量％の水あるいは水溶性緩衝液１０． 下記（ａ，ｂ）の組合わせの組成を含む皮膚疾患治療のための製剤の混合物。 ａ）細胞毒性物質 ｂ）以下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進剤混合物ｉ）５−７５重量％の低級アルカ ノールｉｉ）５−７５重量％のプロピレングリコールあるいはポリエチレングリ コールの混合物 ｉｉｉ）１−７５重量％の第三の透過促進剤ｉｖ）０−６０重量％のコビヒクル １１．細胞毒性物資が５−フルオロウラシルであり、低級アルカノールがエタノ ールである請求の範囲１０にもとずく混合物。 １２．第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロー スモノラウレートおよびスクロースモノココエートより選択される請求の範囲１ １にもとずく混合物。 １３．５−フルオロウラシルの量が約０．００１から約１０重量％の範囲で存在 し、透過促進剤混合物が約９０から約９９．９９９重量％の範囲で存在するよう な請求の範囲１１にもとずく混合物。 １４．５−フルオロウラシルの量が約０．１から約５重量％の範囲で存在し、透 過促進剤混合物の量が約９５から約９９．９重量％の範囲で存在するような請求 の範囲１１にもとずく混合物。 １５．エタノールの量が重量で１０％から５０％の間にあり、プロピレングリコ ールの量が重量で１０％から５０％の間で存在し、第三の透過促進剤の量が重量 で１０％から４０％の間で存在するような請求の範囲１１にもとずく混合物。 １６．第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロー スモノラウレート、およびスクロースモノココエートより選択されるような請求 の範囲１５にもとずく混合物。 １７．コビヒクルが水あるいは水溶性緩衝液であるような請求の範囲１１にもと ずく混合物。 １８．以下（ａ，ｂ）の組合わせの組成を含む請求の範囲１０にもとずく混合物 。 ａ）５−フルオロウラシル ｂ）以下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進剤混合物ｉ）５−７５重量％のエタノール ｉｉ）５−７５重量％のプロピレングリコールｉｉｉ）１−７５重量％のスクロ ースモノココエートｉｖ）０．１−６０％重量％の水あるいは水溶性緩衝液１９ ．皮膚疾患をもった皮層に以下（ａ，ｂ）の組合わせの組成を含む混合物を、治 療上有効な量を適用することを含む治療法。 ａ）細胞毒性物質 ｂ）以下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進剤混合物ｉ）５−７５重量％の低級アルカ ノールｉｉ）５−７５重量％のプロピレングリコールあるいはポリエチレングリ コール混合物 ｉｉｉ）１−７５重量％の第三の透過促進剤ｉｖ）０−６０重量％のコビヒクリ ２０．細胞毒性物質が５−フルオロウラシルであり低級アルカノールがエタノー ルであるような請求の範囲１９にもとずく方法。 ２１．第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロー スモノラウレートおよびスクロースモノココエートから選択されるような請求の 範囲１９にもとずく方法。 ２２．５−フルオロウラシルの量が約０．００１から約１０重量％の範囲で存在 し、透過促進剤混合物の量が約９０から９９．９９９重量％の範囲で存在するよ うな請求の範囲２０にもとずく方法。 ２３．５−フルオロウラシルの量が約０．１から約５重量％の範囲で存在し、透 過促進剤混合物の量が約９５から９９．９重量％の範囲で存在するような請求の 範囲２０にもとずく方法。 ２４．エタノールの量が重量で１０％から５０％の間で存在し、プロピレングリ コールの量が重量で１０％から５０％の間で存在し、第三の透過促進剤が重量で １０％から４０％の間で存在するような請求の範囲２０にもとずく方法。 ２５．第三の透過促進剤がプロピレンカーボネート、ブチロラクトン、スクロー スモノラウレートおよびスクロースモノココエートより選択されるような請求の 範囲２４にもとずく方法。 ２６．コビヒクルが水あるいは水溶性緩衝液であるような請求の範囲２０にもと ずく方法。 ２７．下記（ａ，ｂ）の組合わせの組成を含む請求の範囲１９にもとずく方法。 ａ）５−フルオロウラシルｂ）以下（ｉ〜ｉｖ）を含む透過促進剤混合物ｉ）５ −７５重量％のエタノールｉｉ）５−７５重量％のプロピレングリコールｉｉｉ ）１−７５重量％のスクロースモノココエートｉｖ）０．１−６０重量％の水も しくは水溶性緩衝液発明の詳細な説明