WO2005079855A1 - Composicion promotora de penetracion a base de esteres de acidos grasos de sacarosa - Google Patents

Composicion promotora de penetracion a base de esteres de acidos grasos de sacarosa Download PDF

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penetration
penetration promoter
vehicle
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David Quintanar Guerrero
Flora Adriana Ganem Rondero
Jennyfer Cazares Delgadillo
Hilda Adriana Ayala Bravo
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David Quintanar Guerrero
Flora Adriana Ganem Rondero
Jennyfer Cazares Delgadillo
Hilda Adriana Ayala Bravo
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    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the invention relates to a penetration promoting composition based on sucrose fatty acid esters formulated at low concentrations, from a minimum amount of 0.01% and preferably below 3.0% for use in pharmaceutical or cosmetic compositions.
  • the invention relates to the use of one or more sucrose fatty acid esters as perrnea promoters when these are formulated in combination with a non-aqueous polar solvent.
  • transdermal delivery systems depends on the ability of the drug to permeate the skin or mucosal tissue in sufficient amounts, in order to obtain an effective therapeutic response.
  • To allow the release of a greater number of pharmaceutical assets by different routes of administration research has focused on the development of compounds that temporarily alter the barrier in a controllable way, to allow the penetration of active ingredients in sufficient and predictable amounts, and thus achieving therapeutic levels.
  • the greatest effort has been focused on the identification of non-toxic chemical penetration promoters.
  • promoters commonly studied for topical, transdermal, or transmucosal application are surfactants and bile salts.
  • Cationic and ammonium surfactants despite being able to increase the penetration of many chemicals, are associated with undesirable effects often linked to their potential to extract or interact with tissue components, thereby causing an irritation response.
  • Formulations consisting of combinations of surfactants of the same type instead of a single surfactant have been reported, as well as the use of the composition of two solvents instead of one to significantly promote drug penetration, eliminating the toxic effect.
  • Combinations of promoters consisting of oleic acid with an alcohol selected from the group encompassing propylene glycol, ethanol, propanol, isopropanol, and mixtures thereof are described in US Pat. No. 579,865 as promoters of transdermal steroid release, such as testosterone and testosterone propionate. In US Pat. No.
  • 6,582,724 describes a double promoter for transdermal release consisting of a hydroxide releasing agent and a lipophilic co-promoter, such as a fatty alcohol, a fatty ether or a fatty acid ester including fatty acid esters of polyols such as propylene glycol and glycerol.
  • a hydroxide releasing agent such as a fatty alcohol, a fatty ether or a fatty acid ester including fatty acid esters of polyols such as propylene glycol and glycerol.
  • Another composition was developed to improve the transdermal penetration of numerous drugs, which was disclosed in Pat. No. 6,004,578 disclosing the use of polyethylene glycol alkyl ethers, aryl or alkyl carboxylic acid esters, and methylcarboxylic ethers to promote drug absorption through the skin.
  • US Pat. No. 5,760,096 refers to a penetration promoting system which is based on the use of various combinations of known excipients that increase penetration.
  • the type of penetration system described combines an alcohol and a glycol with one or more excipients classified as surfactants, branched fatty acid esters, or membrane fluidizing agents.
  • Cosmetic base compositions are described in US Patent No. 4,822,601, which show therapeutic properties including fatty acid lactylates, or an alkali metal salt thereof and a solvent.
  • sucrose fatty acid esters nonionic surfactants
  • non-aqueous polar solvents act as effective permeation promoters and they provide all the advantages already mentioned regarding the known permeation promoters.
  • the main objective of this invention is related to a penetration promoting composition based on sucrose fatty acid esters formulated at low concentrations, preferably below 3.0%, which increases the permeability of at least one active agent when formulated with a non-aqueous polar solvent.
  • the invention relates to compositions that are based on the use of one or more sucrose fatty acid esters to promote the penetration of a pharmaceutical or cosmetic active agent, into and / or through the skin and / or mucosal tissue. .
  • the fatty acid esters of sucrose that are used in the preparation of the compositions of transdermal and transmucosal penetration are those represented by the formula: R-COO-CH 2 -S where R is an alkyl or alkenyl group of the C 5 to C 21j which can be linear or branched and S the sucrose molecule.
  • Sucrose fatty acid esters can be used as penetration promoters in numerous types of products including, but not limited to tablets, capsules, gels, solutions, ointments, sprays, aerosols, dispersed systems, and modified release systems.
  • the transdermal and transmucosal penetrating compositions comprise one or more sucrose fatty acid esters in combination with a non-aqueous polar solvent, at low concentrations, from a minimum amount of 0.01% and preferably below 3-0%.
  • Sucrose fatty acid esters effectively promote topical / transdermal and transmucosal release of active substances, while surprisingly reducing skin or mucosal irritation caused by the application of irritating substances.
  • Penetration promoters are selected according to the invention from the group of sucrose fatty acid esters, for example sucrose behenate, sucrose stearate, sucrose oleate, sucrose palmitate, sucrose myristate, sucrose laureate and mixtures thereof. .
  • the invention relates to treatment methods whereby an effective amount of sucrose fatty acid esters combined with a non-aqueous polar vehicle is applied to the skin or mucosal tissue of a human or animal subject , in order to promote the penetration of an active ingredient.
  • the penetration promoters of the recent invention increase the topical, transdermal, and transmucosal release of an active agent while decreasing irritation.
  • the term "promotion” or “penetration promotion” refers to the increased permeability of the skin or mucosal tissue of a active agent to increase the rate at which a drug penetrates through the skin or mucosa.
  • In vitro evaluation of the compositions of the present invention can be accomplished by applying a variety of experimental skin diffusion cell protocols.
  • compositions of this invention which promote penetration include: a small amount of the formulation depending on the combination of excipients used, the systemic or topical active agent and the type of biological effect sought.
  • permeant refers to any chemical material or component suitable for oral, sublingual, ophthalmic, otic, nasal, anal, vaginal, topical, transdermal or parenteral administration (intravenous, intramuscular or subcutaneous) , including the desired biological or pharmacological effect.
  • permeant also refers to mixtures.
  • mixtures are meant combinations of permeants from various categories, mixtures of perme before the same category or mixtures of the free forms of the bases and salts of the same or different permeants, of the same or different categories.
  • the invention is not limited to any specific category or categories of permeants or mixtures thereof, which can be administered simultaneously.
  • Active agents that can be included in the compositions of the present invention encompass all types of therapeutic drugs or other compounds.
  • the active ingredients include systemic active agents as well as topical active agents.
  • Systemic active agents induce a biological response by entering the blood stream.
  • Topical agents refer to compounds that induce a biological response on the skin or mucosal tissue.
  • Systemic active agents include, but are not limited to, anti-infective agents such as antibiotics, and antiviral agents, pain relievers, and combinations of pain relievers, anorexics, and appetite suppressants, anthelmintics, anesthetics, antiarrhythmics, asthma agents, anticonvulsants, antidepressants, hypoglycemic agents, antidiarrheals, antihistamines, anti-inflammatory agents, anti-migraine preparations, anti-dizziness agents (Hi antagonists), antiemetics, antineoplastic, antiparkinsonian agents, antipruritic, antipsychotics, antipyretics, antispasmodics, anticholinergics, xanthine derivatives, preparations calcium, beta blockers, antiarrhythmics, antihypertensives, diuretics, vasodilators (general, coronary, peripheral, and cerebral), central nervous system stimulants, antitussives, decongestants, hormones, hypnotics, immuno
  • Topical active agents include, but are not limited to, anti-inflammatory agents, anti-infective agents, analgesics, anesthetics, antihistamines, antisolar agents, antineoplastic, antipruritic, neuropeptides, channel blockers, hydrocarbon compositions, hormones, vitamins, minerals, antioxidants, other nutrients, herbal extracts or preparations and cosmetic ingredients. Certain agents listed above are systemic and topical actives. The amount of systemic and / or topical active agent included is subject to the degree to which penetration promotion is achieved.
  • compositions of the present invention include sucrose fatty acid esters as penetration promoters. These compounds are present in a minimal amount that will substantially increase the permeability of an active agent to a maximum amount, preferably below 3.0%.
  • effective amount of a promoter can vary depending on any number of factors such as the hydrophilic / hydrophobic characteristics of a drug, the concentration of the drug, etc.
  • the fatty acid esters used in the preparations are those represented by the formula R-COOH, where R is a C 5 to C 21 alkyl or alkenyl chain that can be linear or branched. Linear alkyl or alkenyl chains from C 8 to C 18 are preferred.
  • Representative saturated acids, where R is an alkyl radical are: Caproic Acid, Caprylic Acid, Capric Acid, Lauric Acid, Myristic Acid, Palmitic Acid, Stearic Acid and their analogues. Acid mixtures can also be used, including mixtures of saturated and unsaturated acids.
  • Particularly preferred sucrose fatty acid esters are selected from the group consisting of sucrose behenate, sucrose stearate, sucrose oleate, sucrose palmitate, sucrose myristate, sucrose laurate and its analogs.
  • compositions of the present invention contain a non-aqueous polar solvent that acts as a vehicle.
  • This vehicle is selected from solvents such as polyols, alkanols, or any other non-aqueous polar solvent, preferably transcutol, propylene glycol, ethylene glycol, butylene glycol, ethanol, propanol, and isopropanol.
  • the "vehicle” can act as a co-surfactant, dispersant, or equivalent for an active ingredient, ensuring that it can be applied and evenly distributed at the selected site at an appropriate concentration.
  • the proper ratio of components (promoter / vehicle) was shown to have particular advantages for more efficient transdermal delivery.
  • sucrose fatty acid esters The ability of sucrose fatty acid esters to decrease irritation is markedly greater compared to other agents that promote penetration.
  • sucrose laureate is added to the compositions of the present invention, for example those containing naproxen, the skin irritation caused by these formulations is significantly reduced.
  • a sucrose fatty acid ester with a nonaqueous polar solvent such as transcytol, astonishing, resulted in formulations that unexpectedly produce high levels of penetration.
  • composition of the present invention can comprise any variety of dosage forms. Examples are tablets, capsules, gels, solutions, lotions, ointments, sprays, aerosols, dispersed systems, and modified-release systems for absorption through the skin and mucosa. Some examples of modified release systems are controlled release systems and sustained release systems. Subjects to whom the compositions can be administered are primarily mammals, including humans, livestock, and pets. The invention is of great interest for application in humans.
  • the site of application depends on many factors including but not limited to the amount of active agent released, the degree of promotion required, the irritation response manifested, and the time of use.
  • application site is meant a site suitable for topical / transdermal or mucosal use, or a particular anatomical location, eg, behind the ear, on the arm, on the back, on the chest, in the stomach, in the leg, the foot, the mouth, the vagina, etc.
  • the method of employing the recent invention may vary within limits, but necessarily involves applying the selected active agent composition to skin or mucosal tissue, where the agent release is initiated. active and continues in a relatively sustained proportion for a period of time sufficient to provide the desired pharmacological or biological response.
  • Transdermal release experiments were performed by applying adequate amounts of the active agent to the skin or mucosal tissue sample. It is possible to include the promoter together with the active ingredient, or to pretreat the membrane with the promoter / vehicle composition before applying the drug. Once the selected molecule has penetrated through the membrane, it will be collected for analysis. The analysis procedures to study transdermal release are Spectrophotometry and High Resolution Thin Layer Chromatography (HPTLC).
  • HPTLC High Resolution Thin Layer Chromatography
  • Attenuated Total Reflectance (ATR-FTIR).
  • the donor compartment was filled with the test solution.
  • the receptor phase was replaced every hour with fresh buffer.
  • Drug flow was calculated from the slope of the linear portion of the cumulative quantity versus time curves.
  • the promoter was included in the solution of the active principle or was used in conjunction with a non-aqueous polar solvent before applying the drug.
  • Permeation experiments with a pretreatment were carried out using pre-saturated drug solutions containing an excess of it (infinite dose). The receptor solutions were collected for the quantification of the active principle at the sampling points, at the predetermined times.
  • Infrared Spectroscopy (ATR-FTIR) and Adhesive Tape Removal Technique Infrared spectroscopy (ATR-FTIR) was used to determine the effect of sucrose esters on human skin. Healthy adults (20-30 years) who did not receive any medication and who had no history of skin disease participated in the study, giving their written consent (approved by the local ethical committee). During the study, the volunteers were required to keep the sites intended for experimentation, the inner part of the forearm, free from the application of any skin care product. Promoter solutions were topically applied to the subjects for 1 hour. At the end of the application period, the skin surface was cleaned and dried.
  • ATR-FTIR spectra were recorded before treatment, after treatment (5 minutes after cleaning) and periodically for (every hour) the following 4 hours.
  • Various characteristics were examined in the spectra obtained, specifically the frequencies and intensities of the peaks assigned to the vibrations of the symmetric stretching of CH 2 of the alkyl chains of the lipids of the stratum corneum.
  • the duct tape removal technique was used to evaluate the effect of sucrose fatty acid esters on the penetration of a model drug in vivo.
  • the skin surface was pre-treated topically with sucrose fatty acid ester solutions (following the procedure described above). After this procedure, 1.5 ml of a saturated solution of the model drug was applied by means of a filter paper fixed by an occlusive film.
  • sucrose fatty acid esters function as promoters when they are formulated in low concentrations with non-aqueous polar solvents, relative to other potential penetration promoters. Therefore, the combination of a sucrose fatty acid ester and a nonaqueous polar solvent can be exposed as an unexpectedly effective combination for transdermal drug penetration. It is important to mention that what has been described so far illustrates but does not limit the scope of the invention.
  • Example 1 The following study assesses the effect of two sucrose fatty acid esters, sucrose laureate and sucrose oleate, on the skin barrier function in vivo and examines the impact of these nonionic surfactants on percutaneous penetration of 4 -hydroxybenzonitrile (a permeating model).
  • the following solutions were applied to six healthy adults: sucrose oleate and sucrose laureate in transcutol (2.0% and 10.0%).
  • the dosed sites and the control sites were located on the inside of the forearm.
  • the application time was 1 hour and the ATR-FTIR spectra were recorded before treatment, after treatment (5 minutes after cleaning) and periodically for (every hour) the following four hours.
  • the ATR-FTIR data presented here is consistent with the permeation behavior dependent on the surfactant concentration and supports the assumption that the monomer is preferentially transported through the comeo layer, since the maximum lipid disturbance was achieved with the compositions. of sucrose esters in transcutol 2.0%.
  • Lidocaine hydrochloride solutions without promoter were prepared in a phosphate buffer at pH 5.0, 7.0 and 9.0.
  • the promoter formulations were made with 2.0% sucrose laureate in transcutol and 2.0% sucrose oleate in transcutol. These formulations were applied to pig ear skin for 1 hour before adding the saturated solution of the active ingredient (300 ⁇ l).
  • Table 2.1, 2.2 The results of in vivo permeation experiments with these solutions are summarized in Table 2.1, 2.2.
  • Table 2.1 Influence of sucrose laureate on skin permeability of the ionized form of lidocaine hydrochloride Treatment Flow ⁇ SD Coefficient of (mg / h cm 2 ) permeability (cm / hx 10,000) control 144.5862 ⁇ 29.4101 1.5452 2.0% laureate sucrose / transcutol 1727.1561 ⁇ 523.9674 18.4572
  • Table 2.2 Influence of sucrose oleate on skin permeability of the non-ionized form of lidocaine hydrochloride Saturated solution of the active principle at pH 9.0 Treatment Flow ⁇ SD Coefficient of (mg / h cm 2 ) permeability (cm / h 10000 ) control 509.0737 ⁇ 137.1540 5.6451 2.0% sucrose oleate / transcutol 1359.5089 ⁇ 207.1910 15.0756 Control solutions revealed that lidocaine permeation is significant when the compound is in its non-ionized form. Both the free form and the ionized form of this active agent widely show an increase in penetration with sucrose oleate and laureate, respectively.
  • lidocaine at pH 9.0
  • the non-ionized form of lidocaine exhibits a considerable increase in permeation with sucrose oleate, an increase in absorption with sucrose laureate (at pH 5.0) is observed when the ionized form predominates. This is favorable according to the expectations that the free bases and their ionized forms show a substantially increase when these are promoted by different esters of sucrose fatty acids.
  • Example 3 The following model shows an increase in penetration with sucrose laureate using ibuprofen solution.
  • Promoter formulations were previously made with 2.0% and 5.0% sucrose laureate in transcutol. These formulations were applied separately to pig skin for 1 hour before adding the drug solution.
  • Saturated solutions of ibuprofen without promoter 300 ⁇ l were prepared in a buffer solution at pH 7.0.
  • Table 3.1 Promotion factor and flow of ibuprofen through pigskin.
  • the ability of a surfactant to increase penetration depends on its concentration. In this way it is possible to demonstrate that adding a small amount of sucrose fatty acid esters can increase the in vitro flow of active substances.
  • Example 4 A naproxen solution containing sucrose laureate as an absorption promoter was tested, which showed high levels of penetration of the active ingredient. In vitro studies were carried out using the diffusion cell technique. Control solutions and test solutions contain 10.0% naproxen.
  • sucrose laureate was a consistently effective promoter in the solutions tested, as it increased the penetration of naproxen above its non-ionized counterpart.
  • the naproxen composition described in this invention shows significantly lower levels of irritation than other naproxen products, making them more acceptable to patients and thereby improving compliance. While the combination of the active agent and transcutol produced mildly irritating formulations, the addition of other agents that reduce irritation may further decrease irritation. All of these examples demonstrate that sucrose fatty acid esters are effective penetration promoters, at low concentrations, in a wide variety of compositions.

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Abstract

La presente invencion hace referencia a una composici6n de 6steres de acidos grasos de sacarosa formulados a bajas concentraciones, preferentemente por debajo del 3.0 %, utilizados para incrementar la permeabilidad de al menos un agente activo cuando se formula en combinaci6n con un solvente polar no acuoso. Particularmente la invencion se relaciona con las composiciones que se basan en el use de uno o mas esteres de acidos grasos de sacarosa para promover la penetraci6n de un agente activo farmacdutico o cosmdtico, dentro y / o a travels de la piel y el tejido mucosal.

Description

COMPOSICIÓN PROMOTORA DE PENETRACIÓN A BASE DE ESTERES DE ÁCIDOS GRASOS DE SACAROSA
Campo de la invención La invención se relaciona con una composición promotora de penetración a base de esteres de ácidos grasos de sacarosa formulados a bajas concentraciones, desde una cantidad mínima del 0.01% y preferentemente por debajo del 3.0 % para utilizarse en composiciones farmacéuticas o cosméticas. Particularmente la invención se relaciona con el uso de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa como promotores de perrneación cuando éstos son formulados en combinación con un solvente polar no acuoso.
Antecedentes El éxito de los sistemas de liberación transdérmica depende de la capacidad del fármaco para permear la piel o tejido mucosal en cantidades suficientes, con la finalidad de obtener una respuesta terapéutica efectiva. Para permitir la liberación de un mayor número de activos farmacéuticos por diferentes vías de administración, la investigación se ha enfocado al desarrollo de compuestos que alteran temporalmente la barrera de una forma controlable, para permitir la penetración de principios activos en cantidades suficientes y predecibles, y así lograr niveles terapéuticos. El mayor esfuerzo se ha centrado en la identificación de promotores químicos de penetración no tóxicos. Entre los promotores comúnmente estudiados para la aplicación tópica, transdérmica o transmucosal están los surfactantes y sales biliares. Los surfactantes catiónicos y amónicos, a pesar de ser capaces de aumentar la penetración de muchas substancias químicas, se asocian con efectos indeseables ligados a menudo a su potencial de extraer o interactuar con los componentes del tejido, causando de este modo una respuesta de irritación. Se han reportado formulaciones que consisten en las combinaciones de surfactantes del mismo tipo en lugar de un solo surfactante, así como el uso de la composición de dos solventes en lugar de uno para promover significativamente la penetración de fármacos, eliminando el efecto tóxico. Las combinaciones de los promotores que consisten en ácido oleico con un alcohol seleccionado del grupo que abarca propilenglicol, etanol, propanol, isopropanol y mezclas de éstos se describen en la patente U.S. Pat. No. 579,865 como promotores de la liberación transdérmica de esteroides, tales como testosterona y propionato de testosterona. En la patente U.S. Pat. No. 6,582,724 se describe un doble promotor para la liberación transdérmica que consiste en un agente liberador de hidróxido y un co-promotor lipofílico, tal como un alcohol graso, un éter graso o un éster de ácido graso incluyendo esteres de ácidos grasos de polioles como propilenglicol y glicerol. Se desarrolló otra composición para mejorar la penetración transdérmica de numerosos fármacos, la cual se dio a conocer en la Patente Pat. No. 6, 004,578 que describe el uso de éteres alquílicos de polietilenglicol, esteres de ácidos carboxílicos arilo o alquilo y éteres metilcarboxílicos para promover la absorción de fármacos a través de la piel. La patente Pat. No. 5, 952,000 enumera varios promotores para la administración transdérmica de activos los cuales comprenden: esteres de ácidos grasos de sales del ácido láctico, combinados con una emulsión basada en algunos adhesivos. La patente U.S. Pat. No. 5, 760,096 se refiere a un sistema promotor de penetración el cual se basa en el uso de varias combinaciones de excipientes conocidos que incrementan la penetración. El tipo de sistema de penetración descrito combina un alcohol y un glicol con uno o más excipientes clasificados como surfactantes, esteres de ácidos grasos ramificados o agentes fluidizantes de membrana. En la patente U.S. No. 4, 822,601 se describen las composiciones de bases cosméticas, que muestran propiedades terapéuticas incluyendo lactílatos de ácidos grasos, o una sal metálica alcalina de éstos y un solvente. A pesar de que se conocen muchas composiciones químicas promotoras de penetración, existe la necesidad en curso de nuevos promotores que sean altamente seguros y efectivos en el aumento de la proporción a la cual un agente farmacológico activo penetre en la piel y mucosas, que no resulte en daño, irritación o sensibilización, y que se pueda utilizar para efectuar una liberación conveniente de diferentes tipos de fármacos. Descripción Se ha descubierto que los esteres de ácidos grasos de sacarosa (surfactantes no iónicos), formulados á bajas concentraciones, desde una cantidad mínima del 0.01 % y preferentemente por debajo del 3.0 %) en solventes polares no acuosos, actúan como eficaces promotores de permeación y proporcionan todas las ventajas ya mencionadas referentes a los promotores de permeación conocidos. Además, en contraste con los promotores convencionales, la administración transdérmica de fármacos con esteres de ácidos grasos de sacarosa, empleada en los niveles apropiados, no da lugar a toxicidad sistémica. Breve Descripción del Dibujo La Figura 1 es un Espectro FTIR / ATR descriptivo de: a) piel humana sin tratamiento; b) 2.0 % oleato de sacarosa / transcutol; c) 2 % laureato de sacarosa / transcutol
Descripción detallada de la invención. El principal objetivo de ésta invención se relaciona con una composición promotora de penetración a base de esteres de ácidos grasos de sacarosa formulados a bajas concentraciones, preferentemente por debajo del 3.0 %, la cual incrementa la permeabilidad de al menos un agente activo cuando se formula con un solvente polar no acuoso. Particularmente la invención se relaciona con las composiciones que se basan en el uso de uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa para promover la penetración de un agente activo farmacéutico o cosmético, dentro y/o a través de la piel y/o el tejido mucosal. Los esteres de ácidos grasos de sacarosa que se utilizan en la preparación de las composiciones de penetración transdérmica y transmucosal son aquellos representados por la fórmula: R-COO-CH2-S donde R es un grupo alquilo o alquenilo del C5 al C21j el cual puede ser lineal o ramificado y S la molécula de sacarosa. Los esteres de ácidos grasos de sacarosa se pueden emplear como promotores de penetración en numerosos tipos de productos que incluyen, pero no se limitan a tabletas, cápsulas, geles, soluciones, ungüentos, sprays, aerosoles, sistemas dispersos y sistemas de liberación modificada. Las composiciones de penetración transdérmica y transmucosal comprenden uno o más esteres de ácidos grasos de sacarosa en combinación con un solvente polar no acuoso, a bajas concentraciones, desde una cantidad mínima del 0.01% y preferentemente por debajo del 3-0%. Los esteres de ácidos grasos de sacarosa promueven eficazmente la liberación tópica / transdérmica y transmucosal de substancias activas, mientras reducen sorprendentemente la irritación en piel o mucosas causada por la aplicación de substancias irritantes. Los promotores de penetración se seleccionan de acuerdo a la invención del grupo de esteres de ácidos grasos de sacarosa, por ejemplo behenato de sacarosa, estearato de sacarosa, oleato de sacarosa, palmitato de sacarosa, miristato de sacarosa, laureato de sacarosa y mezclas de éstos. De igual forma, la invención se refiere a los métodos de tratamiento por medio de los cuales una cantidad efectiva de esteres de ácidos grasos de sacarosa combinada con un vehículo polar no acuoso, se aplica a la piel o tejido mucosal de un sujeto humano o animal, con la finalidad de promover la penetración de un principio activo. Los promotores de penetración de la reciente invención incrementan la liberación tópica, transdérmica y transmucosal de un agente activo mientras disminuyen la irritación. El término "promoción" o "promoción de penetración" se refiere al aumento de la permeabilidad de la piel o del tejido mucosal de un agente activo para incrementar la proporción a la cual un fármaco penetra a través de la piel o mucosas. La evaluación in vitro de las composiciones de la actual invención se puede lograr aplicando una variedad de protocolos experimentales de celdas de difusión para piel. (Véase, por ejemplo, "The in vitro evaluation of transdermal delivery" por Gummer y cois. En: Transdermal drug delivery. Hadgraft, J. y Guy R. H. Editorial Marcel Dekker. EE.UU. (1989) Las composiciones de ésta invención que promueven la penetración comprenden: una cantidad pequeña de la formulación dependiendo de la combinación de excipientes que se utilice, del agente activo sistémico o tópico y del tipo de efecto biológico que se busque. El término "permeante", "agente activo", "principio activo", "sustancia activa" o "ingrediente activo" se refiere a cualquier material o componente químico adecuado para la administración oral, sublingual, oftálmica, ótica, nasal, anal, vaginal, tópica, transdérmica o parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), que incluya el efecto biológico o farmacológico deseado. El término "permeante" también se refiere a mezclas. Por "mezclas" se entiende las combinaciones de permeantes de diversas categorías, las mezclas de permeantes de la misma categoría o las mezclas de las formas libres de las bases y sales de los mismos o distintos permeantes, de las mismas o distintas categorías. La invención no se limita a ninguna categoría o categorías específicas de permeantes o mezclas de éstos, los cuales pueden ser administrados simultáneamente. Los agentes activos que pueden ser incluidos en las composiciones de la presente invención abarcan todos los tipos de fármacos terapéuticos u otros compuestos. Los ingredientes activos incluyen agentes activos sistémicos así como agentes activos tópicos. Los agentes activos sistémicos inducen una respuesta biológica al entrar en el flujo sanguíneo. Los agentes tópicos se refieren a los compuestos que inducen una respuesta biológica sobre la piel o tejido mucosal. Los agentes activos sistémicos incluyen, pero no se limitan a agentes antiinfecciosos como antibióticos, y agentes antivirales, analgésicos y combinaciones de analgésicos, anoréxicos y supresores del apetito, antihelmínticos, anestésicos, antiarrítmicos, agentes contra el asma, anticonvulsivaήtes, antidepresivos, agentes hipoglusemiantes, antidiarreicos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, preparaciones antimigrañosas, agentes contra el mareo (antagonistas de Hi), antieméticos, antineoplásicos, agentes antiparkinsonianos, antipruriginosos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos, derivados de la xantina, preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueadores de los canales de calcio, beta bloqueadores, antiarrítmicos, antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores (generales, coronarios, periféricos, y cerebrales), estimulantes del sistema nervioso central, antitusivos, descongestionantes, hormonas, hipnóticos, inmunosupresivos, relajantes musculares, parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes, antioxidantes, vitaminas, minerales, otros nutrientes y extractos o preparaciones herbales. Los agentes activos tópicos incluyen, pero no se limitan a agentes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos, analgésicos, anestésicos, antihistamínicos, agentes antisolares, antineoplásicos, antipruriginosos, neuropéptidos, bloqueadores de canales, composiciones hidrocarbonadas, hormonas, vitaminas, minerales, antioxidantes, otros nutrientes, preparaciones o extractos herbales e ingredientes cosméticos. Ciertos agentes enumerados arriba son activos sistémicos y tópicos. La cantidad de agente activo sistémico y/o tópico incluido está sujeta al grado en el cual se logra la promoción de penetración. La cantidad de agente activo presente en una composición dada también dependerá de una variedad de factores, que incluyen pero no se limitan a la enfermedad o condición que se tratará, a la naturaleza y actividad del agente activo, al efecto deseado, al sitio de aplicación, a las posibles reacciones adversas, al costo y disponibilidad de la sustancia activa, a la solubilidad y a otros factores dentro del conocimiento particular del paciente y del médico. Las composiciones de la presente invención incluyen esteres de ácidos grasos de sacarosa como promotores de penetración. Estos compuestos están presentes en una mínima cantidad que substancialmente incrementen la permeabilidad de un agente activo hasta una cantidad máxima, preferentemente por debajo del 3.0 %. La cantidad efectiva de un promotor puede variar dependiendo de cualquier número de factores tales como las características hidrofϊlicas / hidrofóbicas de un fármaco, la concentración del fármaco, etc. Los esteres de ácidos grasos usados en las preparaciones son aquellos representados por la fórmula R-COOH, donde R es una cadena alquílica o alquenílica del C5 al C21 que puede ser lineal o ramificada. Se prefieren las cadenas alquílicas o alquenílicas lineales del C8 al C18. Los ácidos saturados representativos, donde R es un radical alquilo son: ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico y sus análogos. También se pueden utilizar las mezclas de ácidos, incluyendo mezclas de ácidos saturados y no saturados. Los esteres de ácidos grasos de sacarosa que se prefieren particularmente son seleccionados del grupo que consiste en behenato de sacarosa, estearato de sacarosa, oleato de sacarosa, palmitato de sacarosa, miristato de sacarosa, lauréate de sacarosa y sus análogos.
Además de los esteres de ácidos grasos de sacarosa, las composiciones de la presente invención contienen un solvente polar no acuoso que actúa como vehículo. Éste vehículo se selecciona de solventes tales como polioles, alcanoles o cualquier otro solvente polar no acuoso, preferentemente transcutol, propilenglicol, etilenglicol, butilenglicol, etanol, propanol e isopropanol. El "vehículo" puede actuar como un co-surfactante, dispersante o un equivalente para un ingrediente activo, que asegure que puede ser aplicado y distribuido uniformemente en el sitio seleccionado a una concentración apropiada. La proporción adecuada de los componentes (promotor / vehículo) demostró tener ventajas particulares para una liberación transdérmica más eficiente.
La capacidad de los esteres de ácidos grasos de sacarosa para disminuir la irritación es notablemente mayor comparada con otros agentes que promueven la penetración.
Si se adiciona laureato de sacarosa a las composiciones de la presente invención, por ejemplo a las que contienen naproxeno, la irritación de la piel causada por estas formulaciones se reduce significativamente. De manera asombrosa la combinación de un éster de ácido graso de sacarosa con un solvente polar no acuoso tal como transcütol, dio lugar a las formulaciones que producen inesperadamente altos niveles de penetración.
La composición de la presente invención puede comprender cualquier variedad de formas de dosificación. Los ejemplos son tabletas, cápsulas, geles, soluciones, lociones, ungüentos, sprays, aerosoles, sistemas dispersos y sistemas de liberación modificada para la absorción a través de la piel y mucosas. Algunos ejemplos de sistemas de liberación modificada son los sistemas de liberación controlada y los sistemas de liberación sostenida. Los sujetos a quienes se les pueden administrar las composiciones son principalmente mamíferos, incluyendo seres humanos, ganado y animales domésticos. La invención es de gran interés para la aplicación en seres humanos.
El sitio de aplicación depende de muchos factores que incluyen pero no se limitan a la cantidad de agente activo liberado, al grado de promoción requerido, a la respuesta de irritación manifestada y al tiempo de uso. Por "sitio de aplicación" se entiende un sitio conveniente para el uso tópico / transdérmico o mucosal, o una localización anatómica particular, por ejemplo, detrás del oído, en el brazo, en la espalda, en el pecho, en el estómago, en la pierna, en el pie, en boca, en la vagina, etc. El método para emplear la reciente invención puede variar dentro de los límites, pero necesariamente implica el aplicar la composición del agente activo seleccionado en piel o tejido mucosal, donde se inicia la liberación del agente activo y continúa en una proporción relativamente sostenida por un período de tiempo suficiente para proveer de la respuesta farmacológica o biológica deseada.
EXPERIMENTACIÓN
En general, los estudios de liberación transdérmica in vitro se desarrollaron en celdas de difusión tipo Franz. Se controlaron varios factores ambientales que pueden afectar la proporción de la difusión tal como la temperatura, ya que la difusión se incrementa con el aumento de ésta.
Del mismo modo, es importante considerar varios factores relacionados con la superficie de la piel, incluyendo el tipo de vehículo y la duración del contacto con la piel. Los experimentos de liberación transdérmica se efectuaron aplicando cantidades adecuadas del agente activo sobre la piel o la muestra de tejido mucosal. Es posible incluir junto con el principio activo el promotor o bien, pretratar la membrana con la composición promotor / vehículo antes de aplicar el fármaco. Una vez que la molécula seleccionada haya penetrado a través de la membrana, se recolectará para el análisis. Los procedimientos de análisis para estudiar la liberación transdérmica son Espectrofotometría y Cromatografía de Alta Resolución en Capa Fina (HPTLC).
Además de la evaluación in vitro, también se realizaron evaluaciones in vivo con las composiciones de la presente invención. En dichos estudios por lo menos se seleccionan a seis pacientes. El procedimiento de análisis para estos experimentos es Espectoscropia de Infrarrojo por Transformadas de Fourier /
Refllectancia Total Atenuada (ATR-FTIR).
Evaluaciones in vitro: Técnica de celdas de difusión Los estudios de permeación in vitro con piel de oreja de cerdo se efectuaron en celdas de difusión tipo Franz. Las membranas fueron desprendidas, envueltas en papel aluminio y almacenadas en el congelador a -20 °C antes de su uso (no más de 1 mes). Las membranas fueron descongeladas en solución isotónica y se colocaron como barrera entre el compartimento donador y compartimento receptor de la celda de difusión. El área disponible para la difusión fue de 0.7967 cm2. Para mantener las condiciones sink, la fase del receptor consistió en una solución buffer; ésta se agitó constantemente con una barra magnética cubierta de teflón y se mantuvo a 37°C a lo largo del experimento. El lado superior (donador) del tejido fue hidratado por 30 minutos con el medio receptor y después secado. Posteriormente el compartimiento donador se llenó con la solución prueba. La fase del receptor fue substituida cada hora por solución amortiguadora fresca. El flujo del fármaco se calculó de la pendiente de la porción linear de las curvas de cantidad acumulada contra tiempo. En el experimento mencionado anteriormente, el promotor se incluyó en la solución del principio activo o se empleó conjuntamente con un solvente polar no acuoso antes de -aplicar el fármaco. Los experimentos de permeación con un tratamiento previo se desarrollaron utilizando soluciones del fármaco pre- saturadas que contenían un exceso de éste (dosis infinita). Las soluciones receptoras se recolectaron para la cuantificación del principio activo en los puntos de muestreo, a los tiempos predeterminados.
Evaluaciones in vivo: Espectroscopia de infrarrojo (ATR-FTIR) y técnica de remoción de estrato corneo con cinta adhesiva La espectroscopia de infrarrojo (ATR-FTIR) se empleó para determinar el efecto de los esteres de sacarosa en piel humana. Participaron en el estudio adultos sanos (20-30 años) que no recibían ninguna medicación y que no tenían ningún antecedente de enfermedad en la piel, otorgando su consentimiento por escrito (aprobado por el comité ético local). Durante el estudio se requirió que los voluntarios mantuvieran los sitios destinados a la experimentación, la parte interna del antebrazo, libre de la aplicación de cualquier producto para el cuidado de la piel. A los sujetos se les aplicaron tópicamente soluciones del promotor por 1 hora. Al final del periodo de aplicación, la superficie de la piel se limpió y se secó. Se registraron espectros de ATR-FTIR antes del tratamiento, después del tratamiento (5 minutos después de limpiar) y periódicamente durante (cada hora) las 4 horas siguientes. Se examinaron diversas características en los espectros obtenidos, específicamente las frecuencias y las intensidades de los picos asignados a las vibraciones del estiramiento simétrico del CH2 de las cadenas alquílicas de los lípidos del estrato corneo. La técnica de remoción de estrato corneo con cinta adhesiva se utilizó para evaluar el efecto de los esteres de ácidos grasos de sacarosa en la penetración de un fármaco modelo in vivo. En una serie de experimentos por separado, la superficie de la piel fue pre-tratada tópicamente con soluciones de esteres de ácidos grasos de sacarosa (siguiendo el procedimiento descrito anteriormente). Después de éste procedimiento, se aplicó 1.5 mi de una solución saturada del fármaco modelo mediante un papel filtro fijado por una película oclusiva. Al final del período de aplicación la piel se limpió y se secó; el sitio de aplicación se delimitó con un marcador para asegurar el reposicionamiento del área en cada medición. El estrato comeo se removió progresivamente usando cinta adhesiva y se obtuvo un espectro de infrarrojo para cada cinta. Los siguientes ejemplos revelan el descubrimiento inesperado que los esteres de ácidos grasos de sacarosa funcionan como promotores cuando éstos son formulados en bajas concentraciones con solventes polares no acuosos, con respecto a otros promotores potenciales de penetración. Por lo tanto, la combinación de un éster de ácido graso de sacarosa y un solvente polar no acuoso puede ser expuesta por ser una combinación inesperadamente eficaz para la penetración transdérmíca de fármacos. Es importante mencionar que lo descrito hasta el momento ilustra mas no limita el campo de la invención.
Ejemplo 1 El siguiente estudio evalúa el efecto de dos esteres de ácidos grasos de sacarosa, laureato de sacarosa y oleato de sacarosa, sobre la función de barrera de la piel in vivo y examina el impacto de éstos surfactantes no iónicos sobre la penetración percutánea de 4-hidroxibenzonitrÍlo (un permeante modelo). A seis adultos sanos se les aplicaron las siguientes soluciones: oleato de sacarosa y laureato de sacarosa en transcutol (2.0 % y 10.0 %). Los sitios dosificados y los sitios de control se localizaron en la parte interna del antebrazo. El tiempo de aplicación fue de 1 hora y los espectros ATR-FTIR fueron registrados antes del tratamiento, después del tratamiento (5 minutos después de limpiar) y periódicamente durante (cada hora) las siguientes cuatro horas. En el estudio son de gran interés los picos asignados a las frecuencias del estiramiento del CH2 (~3000 cm"1) y específicamente, a la frecuencia del estiramiento simétrico del CH2 (~3000 cm"1). El espectro ATR-FTIR del estrato corneo tratado por una hora con esteres de ácidos grasos de sacarosa se muestra en la Figura 1. Como se puede observar, el tratamiento con laureato y oleato de sacarosa en transcutol al 2.0 % dio lugar a un decremento significativo del área y altura de los éstos picos. De hecho, después del tratamiento con laureato de sacarosa en transcutol al 2.0 % las absorbancias de los lípidos casi desaparecieron completamente. Esta observación sugiere que la combinación de laureato de sacarosa y transcutol da lugar a una extracción lipídica del estrato corneo. Uno de los objetivos de éste estudio fue seguir la relación entre el grado de alteración del estrato corneo, inducido por los esteres de ácidos grasos de sacarosa y la penetración del fármaco modelo (4-hidroxibenxonitrilo). El estrato córneo se removió sucesivamente usando cinta adhesiva; cada cinta se analizó 10 veces y se obtuvo el espectro de infrarrojo para cada una. El efecto de los esteres de ácidos grasos de sacarosa (en transcutol) sobre la distancia de penetración percutánea in vivo del 4-hidroxibenzonitrilo (4- HB) se presenta en la Tabla 1.1. En general la profundidad de penetración fue menor cuando 4-HB se liberó de las composiciones con el 10.0 % del sucroéster; sin embargo, la combinación de transcutol y esteres de ácidos grasos de sacarosa dio lugar a un incremento en el grado de penetración a una concentración del 2.0 %. Se ha demostrado que el transcutol difunde a través del estrato corneo estableciendo un flujo constante dentro de las dos primeras horas. La promoción sinérgica observada entre los sucroésteres y el transcutol (solvente polar no acuoso) puede atribuirse probablemente a la absorción del surfactante facilitada por la presencia del transcutol en el estrato corneo. Tabla 1.1: Efecto de los sucroésteres sobre la distancia de penetración del 4-hidroxibenzonitrilo. Media ± D. E.
Formulaciones Porcentaje del Distancia de promotor ( / v) penetración (μm) laureato de sacarosa / transcutol 2.0 16.0467 ± 4.5982 laureato de sacarosa / transcutol 10.0 15.4300 ± 7.3588 oleato de sacarosa / transcutol 2.0 . 14.6600 ± 3.3452 oleato de sacarosa / transcutol 10.0 7.9367 ± 1.0032 transcutol 10.9267 ± 2.2413 control 9.6033 ± 5.1778
Los datos de ATR-FTIR presentados aquí son congruentes con el comportamiento de permeación dependiente de la concentración de surfactante y apoyan la suposición de que el monómero es transportado preferentemente a través del estrato comeo, dado que el máximo disturbio de lípidos se logró con las composiciones de sucroésteres en transcutol al 2.0 %. Ejemplo 2 Los promotores de penetración oleato y laureato de sacarosa, se evaluaron usando como fármaco modelo clorhidrato de lidocaína. De acuerdo con el pKa del oleato (ρKa= 7.9), se estima que a pH 9.0 más del 92 % del clorhidrato de lidocaína disuelto estará en su forma libre no ionizada y a pH 5.0, más del 97 % del principio activo disuelto estará en su forma ionizada. Las soluciones de clorhidrato de lidocaína sin promotor se prepararon en un amortiguador de fosfatos a pH 5.0, 7.0 y 9.0. Las formulaciones con promotor se elaboraron con el 2.0 % de laureato de sacarosa en transcutol y el 2.0 % de oleato de sacarosa en transcutol. Estas formulaciones fueron aplicadas sobre piel de oreja de cerdo por 1 hora antes de añadir la solución saturada del principio activo (300 μl). Los resultados de los experimentos de permeación in vivo con éstas soluciones se resumen en la Tabla 2.1, 2.2.
Tabla 2.1: Influencia del laureato de sacarosa sobre la permeabilidad de la piel de la forma ionizada del clorhidrato de lidocaína Tratamiento Flujo ±D. E. Coeficiente de (mg / h cm2) permeabilidad (cm / h x 10000) control 144.5862 ± 29.4101 1.5452 2.0 % laureato de sacarosa / transcutol 1727.1561 ± 523.9674 18.4572
Tabla 2.2: Influencia del oleato de sacarosa sobre la permeabilidad de la piel de la forma no ionizada del clorhidrato de lidocaína Solución saturada del principio activo a pH 9.0 Tratamiento Flujo ± D. E. Coeficiente de (mg /h cm2) permeabilidad (cm / h 10000) control 509.0737 ± 137.1540 5.6451 2.0 % oleato de sacarosa / transcutol 1359.5089 ± 207.1910 15.0756 Las soluciones control revelaron que la permeación de lidocaína es significativa cuando el compuesto está en su forma no ionizada. Tanto la forma libre como la forma ionizada de éste agente activo muestran ampliamente un incremento en la penetración con oleato y laureato de sacarosa, respectivamente. La forma no ionizada de la lidocaína (a pH 9.0) exhibe un aumento considerable en la permeación con oleato de sacarosa, del mismo se observa un incremento en la absorción con laureato de sacarosa (a pH 5.0) cuando predomina la forma ionizada. Esto es favorable de acuerdo a las expectativas que las bases libres y sus formas ionizadas muestran substancialmente un aumento cuando estas son promovidas por diferentes esteres de ácidos grasos de sacarosa.
Ejemplo 3 El siguiente modelo muestra un incremento en la penetración con laureato de sacarosa usando ibuprofeno en solución. Las formulaciones con promotor se elaboraron previamente con el 2.0 % y el 5.0 % de laureato de sacarosa en transcutol. Estas formulaciones fueron aplicadas por separado sobre piel de cerdo por 1 hora antes de añadir la solución del fármaco. Las soluciones saturadas de ibuprofeno sin promotor (300 μl) se prepararon en una solución amortiguadora a pH 7.0. Los resultados de los experimentos de permeación in vitro se resumen en la Tabla 3.1. Tabla 3.1: Factor de promoción y flujo de ibuprofeno a través de piel de cerdo.
Tratamiento Flujo ± D. E. Factor de promoción control 38.1779 ± 17.1915 1.0 2.0 % laureato de sacarosa / transcutol 78.6029 ± 17.8291 2.0589 5.0 % laureato de sacarosa / transcutol 45.2305 ± 6.4928 1.1803
Como se observa en la tabla anterior, entre las soluciones de laureato de sacarosa ensayadas solo la solución al 2.0 % aumentó considerablemente la penetración de ibuprofeno a través de la piel (FP = 2.0589), obteniendo un flujo dos veces mayor que con la solución de laureato de sacarosa al 5.0 %. Como ya hemos mencionado, la capacidad de un surfactante para incrementar la penetración depende de su concentración. De éste modo es posible demostrar que adicionando una cantidad pequeña de esteres de ácidos grasos de sacarosa se puede incrementar el flujo in vitro de sustancias activas. Ejemplo 4 Se ensayó una solución de naproxeno que contenía laureato de sacarosa como promotor de absorción, la cual mostró altos niveles de penetración del principio activo. Los estudios in vitro se realizaron por la técnica de celdas de difusión. Las soluciones control y las soluciones prueba contienen 10.0 % de naproxeno.
Los resultados del experimento de permeación en piel in vitro con éstas soluciones se resumen en la Tabla 4.1. Tabla 4.1: Flujo de naproxeno a través de piel humana Tratamiento Flujo ± D. E. control 37.8966 ± 2.1593 2.5 % laureato de sacarosa / transcutol 43.8168 ± 2.2441 n = 3
Como se observa, el laureato de sacarosa fue un promotor constantemente efectivo en las soluciones ensayadas, ya que aumentó la penetración de naproxeno por arriba de su contraparte no ionizada. La composición de naproxeno descrita en ésta invención muestra niveles de irritación perceptiblemente más bajos que otros productos con naproxeno, haciéndolos más aceptables para los pacientes y de éste modo mejorando su conformidad. Mientras que la combinación del agente activo y de transcutol produjo formulaciones poco irritantes, la incorporación de otros agentes que reducen la irritación puede disminuir aún más la irritación. Todos estos ejemplos evidencian que los esteres de ácidos grasos de sacarosa son promotores efectivos de penetración, a concentraciones bajas, en una gran variedad de composiciones.

Claims

Reivindicaciones 1. Composición promotora de penetración a base de esteres de ácidos grasos de sacarosa caracterizada porque incluye: a) una cantidad segura y efectiva de al menos un agente activo b) un promotor de penetración seleccionado del grupo de esteres de ácidos grasos de sacarosa, los cuales son representados por la fórmula: R-COO-CH2-S donde R es un grupo alquilo o alquenilo del C5 al C21; el cual puede ser lineal o ramificado y S la molécula de sacarosa y, c) un solvente polar no acuoso como vehículo.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el promotor de penetración está presente en la composición desde una mínima cantidad (0.01 %) que incremente substancialmente la permeabilidad de un agente activo, hasta una cantidad máxima, preferentemente por debajo del 3.0 %.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el promotor de penetración y el agente activo estén contenidos homogéneamente en el vehículo.
4. Composición de acuerdo a la reivindicación 1, en donde la sustancia activa es un agente farmacéutico o cosmético.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el promotor de penetración es behenato de sacarosa y / o sus derivados.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el promotor de penetración es estearato de sacarosa y / o sus derivados.
7. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el promotor de penetración es oleato de sacarosa y / o sus derivados.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el promotor de penetración es palmitato de sacarosa y / o sus derivados.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el promotor de penetración es miristato de sacarosa y / o sus derivados.
10. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el promotor de penetración es laureato de sacarosa y / o sus derivados.
11. Composición de acuerdo con la reivmdicación 1, en donde el vehículo se selecciona del grupo que consiste en polioles.
12. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vehículo se selecciona del grupo que consiste en alcanoles.
13. Composición de acuerdo con la reivmdicación 1, en donde el vehículo es una mezcla de un poliol y un alcanol.
14. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vehículo es una mezcla de solventes polares no acuosos 15. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, adecuada para la administración oral, sublingual, oftálmica, ótica, nasal, anal, vaginal, tópica, transdérmica, o parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea). ló.Composición de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de tableta, cápsula, gel, solución, loción, ungüento, spray, sistema disperso y sistema de liberación modificada.
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AL Designated countries for regional patents

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121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
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