JP2001503749A

JP2001503749A - 透過促進剤としてのグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩

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Publication number: JP2001503749A
Application number: JP52072198A
Authority: JP
Inventors: ヴェンカテシュワラン，スリニヴァサン; フィクスタッド，デイヴィッド; パテル，ソーナル・アール
Original assignee: セラテック・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2001-03-21
Also published as: BR9712474A; EP0971662A1; CN1231592A; US5912009A; JP2001503062A; CN1231593A; KR20000035801A; WO1998018416A1; EP0942697A1; AU717183B2; US5952000A; KR20000035800A; ZA979765B; AU718811B2; CA2263300A1; WO1998018417A1; AU5240998A; AU5157098A; BR9713492A; CA2263334A1

Abstract

(57)【要約】薬物の送達を促進する経皮ドラッグデリバリーシステムであり、促進剤として、１又は２以上Ｃ₅〜Ｃ₂₁脂肪酸のグリコール酸エステル及びその塩のを含有する組成物を含む。これらの組成物は、浸透−促進ビヒクル（適当なキャリヤビヒクル中に0.25〜50wt.％の脂肪酸グリコール酸エステル促進剤を含む）中に含有される、安全かつ有効量の活性のある薬学的な透過薬で形成されている。これらの脂肪酸グリコール酸エステル促進剤は、様々なキャリヤビヒクル中で用いられ、いずれのフリー形状においても活性のある透過薬の経皮送達を促進することができ、もしくは、密封デバイス、特に、マトリクス又はリザーバ形状の経皮パッチ剤として用いることができる。マトリクスパッチ剤形状で使用する場合は、脂肪酸グリコール酸エステル促進剤及び透過薬は生体適合性のある粘着剤中に配合される。リザーバパッチ剤形状で使用する場合は、脂肪酸グリコール酸エステル促進剤及び透過薬はゲル又は軟膏（好ましくは低級アルカノール又は水を含有する）のような粘度の調整されたキャリヤ流体中に配合される。フリー形状においては、促進剤と透過薬は、軟膏、ローション、及びクリーム又は同様の剤形中に配合される。

Description

【発明の詳細な説明】透過促進剤としてのグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩この出願は、同時係属中の出願である出願番号08/741,071（１９９６年１０月３０日出願）の一部継続出願である。発明の分野本発明は、グリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩の、透過（permeation）の促進剤としての使用に関する。より詳細には、広範囲の活性透過薬を経皮的に送達するための、グリコール酸と１又は２以上の脂肪酸のエステル及びそれらの塩の、透過の促進剤としての使用に関する。発明の背景及び先行技術の説明薬物の経皮投与は、送達の好ましい方式として、ますます受け入れられるようになってきている。薬物の経皮送達は、従来の経口投与をこえる多くの利点をがある。経皮システムの利点としては、簡便であり、治療の障害とならず、患者の承諾が得やすく、治療が可逆的であり（皮膚からシステムを除去することによる）、「肝初回通過」の影響を無視することができ、いかなる特殊な薬物でも血中濃度を高度にコントロールし、そして結果として副作用が低減されることが挙げられる。経皮システムは多くの利点を有するけれども、皮膚のよく知られた障壁（バリヤ barrier）特性のために、多くの薬物がこの投与様式に適するわけではない。周囲から無傷の皮膚中へ、そして皮膚を通過して移動する分子は、第一に、角質層とその表面上のあらゆる物質とに浸透（penetrate）しなければならない。分子は、次に、生きた表皮、乳頭真皮、それから毛細血管壁に浸透し、そして全身循環系中へ入る。経路に沿って、上述した組織の各々が、同一の分子による浸透に対し異なる抵抗性を示すと考えられる。しかしながら、局所用組成物又は経皮的に投与される薬物の吸収に対し、最も障壁となるのは角質層である。角質層は、皮膚の外側の堅い層であり、脂質ドメインにより隔てられた密集したケラチン化細胞の残滓からなる複雑な構造をしている。口腔又は胃の粘膜と比較して、角質層は、外部の分子に対する透過性にかなり乏しい。皮膚を横切っての薬物の流れは、ａ）抵抗力（拡散相互作用）、又はｂ）導入力（角質層における薬物の溶解度及び結果的として生じる拡散のための勾配）のいずれかを変化させることにより、増大することができる。これらの要素のうち１又は２以上を変化させるために、多くの促進作用のある組成物が開発されてきており、本技術分野で知られている。局所適用された薬物の角質層を通過しての吸収を促進するために、米国特許番号4,006,218、3,551,154及び3,472,931は、例えば、それぞれジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の使用を開示する。米国特許番号4,973,468中には、ジエチレングリコールモノエチル又はモノメチルエーテルからなる促進剤をモノラウリン酸プロピレングリコール及びラウリン酸メチルと組み合わせることが、プロゲストゲン及びエストロゲンのようなステロイド類の経皮送達を促進するとして開示されている。モノラウリン酸グリセロールとエタノールとからなる薬物の経皮送達のための二重の促進剤が、米国特許4, 820,720に示されている。米国特許5,006,342は、脂肪酸エステル又は脂肪族アルコールエーテル（Ｃ₂〜Ｃ₄のアルカンジオールとの）からなる経皮薬物投与のための多くの促進剤を示すが、その中では、各々の脂肪酸／脂肪族アルコールのエステル／エーテル中の割合は、およそ８〜22炭素原子である。米国特許4,863,97 0は、活性透過薬（active permeant）を含む局所投与のための浸透−促進組成物を示すが、ここで活性透過薬は、浸透−促進ビヒクル（オレイン酸、オレイルアルコール及びオレイン酸のグリセロールエステルのような細胞エンベロープを変化させる化合物の１又は２以上の特定量；Ｃ₂又はＣ₃アルカノール；及び水のような不活性な希釈剤を含む。）中に含有されている。皮膚透過促進剤として長鎖脂肪酸のソルビタンエステルを用いることが、米国特許5,122,383、5,212,199及び5,227,169中に開示されている。乳酸の脂肪族アルコールエステルを用いた皮膚透過促進が、米国特許5,154,122、国際特許95/09 006中、及びドヒ（Dohi）らのEnhancing Effects of Myristyl Lactate and La uryl Lactate on Percutaneous Absorption of Indomethacin、Chem．Pharm．Bu ll．38（Oct．1990）2877-2879中に開示されている。米国特許5,314,649はまた、脂肪酸アルコール、すなわちラウリルアルコール及び乳酸のエステルを、透過促進成分として使用することについて言及している。国際特許96/37231は、薬物送達目的のための透過促進剤としてのアシルラクチラートの使用を教授する。この特許は、乳酸（lactylic acid）カプロイル及び乳酸ラウロイルのような、脂肪酸と乳酸とのエステルについて詳細に述べている。アシルラクチラート（acyl lactylate）の塩の形態は、透過促進剤としての効果がないことに言及する。脂肪酸ショ糖エステルによる皮膚透過促進を、米国特許4,940,586は開示する。遊離の塩基及び酸の付加塩の結合剤を、薬物と配合したことによる結果としての通過促進を、米国特許4,888,354は教授する。キャリヤ中にほぼ飽和することによる薬物の促進を、米国特許5,164,190は開示する。薬物の経皮送達のための密封粘着デバイス、すなわちパッチ剤を、米国特許4, 849,224；4,983,395；5,152,997及び5,302,395は開示する。これらのパッチ剤は、以下の詳述な説明中でより完全に特徴づけられるであろうように、リザーバ（ reservoir）又はマトリクス（matrix）の形状である。上記促進システムの多くは、毒性、皮膚刺激性、及び薬物又は経皮システムを構成する他の成分との配合忌避のような不利な副作用を有する。米国特許4,855,294が開示するのは、皮膚刺激（経皮的に吸収される薬物；溶媒と細胞エンベロープを変化させる化合物とからなる２成分促進組成物で構成される皮膚刺激作用をもつ薬物／促進剤組成物に起因する）を低減するための組成物であって、抗刺激作用を与えるのに十分な量のグリセリンが配合されたものである。望ましくは、薬物組成物の皮膚障壁通過を可能とするだけでなく、表皮の保水性、安定性、及び全体的な活力へ利益をももたらす促進組成物をもつことであろう。相応に水分を与えられた角質層をもつ皮膚は、十分な結合水が存在することに起因して、触れると滑らかであり、柔軟であり、かつ弾力がある。水分量の１％の変化は、皮膚の弾力性と透過力とを変化させるのに十分であろう。適度に皮膚に水分を与えることはまた、角質層を通過する薬物の経皮送達を促進する。脂肪酸のラクチラート及びグリコラートは、米国特許3,728,447に示されているように、ヘアーコンディショナーとして用いられることが知られている。さらに、脂肪酸ラクチラート及びそれらの塩は、Ｃ₆〜Ｃ₂₂の脂肪酸から製造されるが、それらは化粧品に用いられることが知られており、皮膚タンパク質と結合する能力を持つ。マーフィ（Murphy）らの、Acyl Lactyhltes in Cosmetics、D&CI （May，1978）35 ff及びマーフィらのSorption of acyl lactylates by hair an d skin as documented by radio tracer studies、Cosmetics & Toiletries，94 （March 1979）43-49を参照せよ。皮膚を良好な状態に保つ化粧用固形剤におけるアシルラクチラート又はグリコラートとセッケン又は合成洗浄剤との組み合わせは、米国特許4,198,311の主題である。乳酸の脂肪酸のエステルの塩を、シェービングクリーム製剤中の多くの成分の一つとして使用することを米国特許4,76 1,279は教示する。乳酸ラノリニルは、米国特許4,422,952中に、油中水滴型エマルジョン中で化粧用基剤又は薬学的賦形剤として使用される（例えば、軟膏、硬膏、クリーム及び同種のもの中で使用される）と記されている。生理学的な効果はそれらのエステルには認められていない。米国特許4,822,601は、化粧用基礎組成物（治療に役立つ特性を示し、ショ糖脂肪酸エステルと脂肪酸ラクチラートとを含有し、シアバターを含む又は含まない）について記述する。皮膚への投与の後、表皮が厚くなることにより、より健康な乾燥の少ない皮膚となりうることが記述されている。そのような組成物の局所投与により、傷を癒す特性の促進と紫外光に対する敏感性の低減とが実証されたこともまた、記述されている。アシルラクチラートについての従来技術とその化粧用途に対する特性との概要は、米国特許5,427,7702及び国際特許96/37231中に明らかである。上記の何れにおいても、グリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩を、活性のある薬学的成分の透過促進剤として用いることは、示唆、提案又は実証されていない。発明の目的及び概要従って、本発明の目的は、薬物の経皮送達を促進するための組成物であって、良好な皮膚許容性（tolerability）を有し、皮膚毒性又は刺激性のリスクを最小にするものを提供することである。本発明の更なる別の目的は、促進剤として、グリコール酸のＣ₅〜Ｃ₂₁脂肪酸エステル及びその塩の１又は２以上を含む、医薬の経皮投与のための組成物を提供することである。本発明の他の目的は、グリコール酸のＣ₅〜Ｃ₂₁の脂肪酸エステル及びその塩の１又は２以上を促進剤として用いて、親水性及び疎水性のいずれか又は双方の特性を有する様々な医薬の経皮送達を促進する方法を提供することである。これら及び他の目的は、幅広いカテゴリーの薬学的−活性成分（親油性又は親水性であり、塩を含む）からなる経皮送達のための配合物であって、動物又はヒトの組織系への皮膚刺激が最小であるか又はまったくないものによって実現することができる。本発明は、浸透を促進する量の１又は２以上のグリコール酸のＣ₅ 〜Ｃ₂₁脂肪酸エステル又はその塩（以下に更に完全に開示する）に、溶解又は混合した薬学的に活性のある成分を、適当なキャリアビヒクルであって、生体適合性感圧粘着剤及び粘度の調整された流体（例えば懸濁剤、乳剤、又は液剤）からなる群より選択された一員のようなものの中で用いることに基づいた、浸透性のある経皮組成物を提供する。好ましい感圧粘着剤は、後に示すことにする。粘度の調整された流体は、所望により低級アルカノールを含有する水を含む。もちろん、促進組成物に溶解する他の不活性成分が、水の代わりに、いずれかの望ましい粘度の流体を成すのに用いられてもよい。そのような流体は、１相（例えば液剤）でも、相の分離した系（例えば、懸濁剤又は乳剤）でもよい。そのような液体を形成する連続相は、望ましい配合に応じて親水性から疎水性まで変化させることができる。薬物促進剤配合は、投与のための皮膚又は粘膜表面に組成物を保持する目的のために、デバイス、好ましくは密封デバイス中に含有されることが望ましい。そのようなデバイスは、一般的には皮膚表面へ粘着するためのパッチ剤であり、マトリクス又はリザーバ形状とすることができる。本発明は、このように、特定の一のカテゴリー又は複数のカテゴリーの透過薬には制限されないが、治療用として活性のあるすべての化合物、そして本明細書中において以降で完全に記すように、それら化合物が対応する用途を含むものである。本発明はまた、同時に投与することのできる複数透過薬の混合物を含むものである。また、本発明は、促進システムと組み合わされた透過薬の有効量を、ヒト又は動物（患者）の皮膚に投与することによる治療方法についても示す。送達システムにおける、浸透剤並びにグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩の配合剤は、特定の様式又は組成物に限定されないが、液体リザーバ又はマトリクス形状の送達パッチ剤が好ましい。そのようなパッチ剤は、密封するためのバッキングを有してもよく、有さなくてもよい。また、粘度の調整された流体（例えば、クリーム、ゲル、又は軟膏）としてフリー形状で皮膚に投与される薬物促進配合剤の簡単な応用は、すべて本発明の範囲に含まれる。唯一制限されるのは、組成物が、その意図された用途にとって有効でなくてはならないことである。好ましい実施態様の詳細な説明次の定義は、本発明の説明において役立つと考えられ、また繰り返しの説明の必要を減ずるであろう。「促進」、「浸透促進」又は「透過促進」の語は、薬物に対する皮膚の透過性を増し、薬物が皮膚を経由して透過する速度を増すことに関係する。そのような促進剤の使用によりもたらされる促進された透過は、例えば、動物又はヒトの皮膚を経由する薬物の拡散の速度を、拡散セル装置（diffusion cell apparatus）を用いて測定することにより、明らかにすることができる。拡散セルは、メリット（Merrit）らの、Diffusion Appantus for Skin Penetration、J．of Control led Release、1（1984）pp．161.162に記されている。「経皮」送達とは、経皮（transdermal）又は皮膚を通しての（percutaneous ）投与、すなわち、皮膚を経由しての薬物輸送による送達を意味する。よって、「皮膚」、「皮（derma）」、「表皮（epidermis）」及び同種の語はまた、他に特に言及しない限り、交換して使用することができる。「患部」とは、病理、不快、感染、炎症又は外傷のある特定の領域、及び隣接する周囲の領域を意味する。「適用部位」とは、機械的徐放デバイス（mechanical sustained release dev ice）、パッチ剤又は医療用布（dressing）を用い又は用いずに、局所投与をするのに適当な部位、例えば、耳の後ろ、腕、背中、腹、脚、足の甲等を意味する。本明細書において使用されている「キャリヤ」又は「ビヒクル」とは、経皮薬物投与に適当な運搬物質をいい、本技術分野で知られているそのような物質のいかなるもの（すなわち、いかなる液状ゲル、溶媒、液状希釈剤、粘着剤若しくは同種のもの）をも含み、そのような物質は無毒性であり、組成物中の他の成分とは有害な所作において相互作用がない。キャリヤは、ある段階では溶媒としても機能することができ、使用されて本発明の組成物をそれらの適当な形状で送達する。例としては、次に限られるものではないが、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、鉱油、シリコーン油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、液糖、ろう、ワセリン、並びに様々な他の油類及び高分子物質が、粘着物質（ポリアクリレート、シリコーン、天然及び合成ゴム等）又は他の粘着物質とともに挙げられる。「透過薬」又は「薬物」とは、経皮投与（「患部」へ局所投与することにより、又は「適用部位」から全身に送達することにより、望ましい生物学的又は薬学的効果を有する）に適するいかなる化学物質又は化合物をも意味する。そのような物質は、皮膚のような身体表面を経由してふつうに送達される幅広いクラスの化合物を含む。一般的には、これは、主たる治療分野のすべての治療用薬剤、次に限られるものではないが、抗感染症薬（例えは、抗生物質及び抗ウイルス薬）、鎮痛薬及び鎮痛薬配合剤、食欲不振薬、止瀉薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛製剤、抗乗物酔い薬、制吐薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病治療薬、抗痒薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬（胃腸系及び泌尿器系を含む）、抗コリン作動薬、副交感神経興奮薬、キサンチン誘導体、心臓血管系作用薬（カルシウム拮抗薬を含む）、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬 (全身動脈、末梢及び脳を含む)、中枢神経系作用薬（咳及び風邪用製剤を含む）、充血除去薬、診断薬、ホルモン類、免疫抑制剤、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬（parasympatholytic）、副交感神経作用薬、向精神薬、鎮静薬並びに精神安定薬を含む。「透過薬」の語はまた、混合物も含むことを意味する。混合物とは、異なるカテゴリーからの透過薬を配合したもの、同一カテゴリーからの透過薬を混合したもの、並びに遊離塩基及び塩の形態（同一又は異なるカテゴリーからの同一又は異なる透過薬の）を混合したものを意味する。薬物又は透過薬の「有効」量とは、無毒であるが、望ましい局所又は全身作用を与えるのに十分な化合物の量をいう。本明細書で用いられている透過促進剤の「有効」量とは、経皮透過性の望ましい増加及び、対応する望ましい浸透深度と投与速度と薬物量とを与える、選択された量を意味する。グリコール酸の脂肪酸エステル若しくはその塩又は他の促進剤若しくはキャリヤ成分（例えば低級アルカノール又はグリセリン）の「有効」量とは、特定の送達システムにおいてそのシステムからの薬物の望ましい送達を達成するのに、有益だと認められる量を意味する。「ドラッグ（薬物）デリバリー（送達）システム」、「薬物／促進剤組成物」又はいずれかの同様の用語は、上記の「キャリヤ」若しくは「ビヒクル」、浸透促進剤、賦形剤又は他の添加剤と配合された経皮的に送達されるべき薬物を含む、調製組成物を意味する。「マトリクス」、「マトリクスパッチ剤」又は「マトリクス系」とは、生体適合性感圧粘着剤（他の成分を含んでも含まなくてもよく、又は促進剤も均一に溶解若しくは懸濁されている）中に均一に配合されている、活性透過薬を意味する。マトリクス系は、通常は、不透過性フィルムバッキング及び、経皮投与前は、粘着剤のフィルムバッキングとは反対側表面に剥離体を有する密封粘着パッチ剤である。マトリクス系は、従って、単回投与型の、粘着キャリヤ中の薬物組成物であり、また、促進剤及び他の成分（皮又は皮膚との薬物伝達に関し、粘着剤中に薬物組成物を維持するために調製された）をも含んでいる。密封バッキングを有しない（non-occlusive backing）粘着パッチ剤もまた、特に除外しない限り、本定義の範囲内であると考えられる。「粘度の調整された流体」とは、単一流体又は相分離流体状態中に、透過薬、促進剤、及び溶媒を他の添加剤とともに含んだビヒクル又はキャリヤを意味する。流体は、それ自体溶媒として働いてもよく、又は溶媒若しくは共溶媒が加えられてもよい。上記の流体は、水又は有機物をベースとすることができ、適切にゲル化若しくは増稠された液体又は溶媒の混合物を含んでもよい。換言すれば、上記の流体は、次に限られないが、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル、軟膏剤、クリーム、ペースト又はいかなる他の類似の状態（透過薬及び促進剤、並びに、所望により、溶媒又は適宜他の添加剤の表面拡散を可能とする）をも含むことができる。「リザーバ」、「リザーバパッチ剤」又は「リザーバ系」の語は、粘度の調整された流体（不透過性バッキング、及び経皮投与のための透過性の膜と粘着剤とを適切に配列した反対表面を有する、密封デバイス中に含有される）と組み合わされた、活性透過薬を意味する。リザーバ系は、従って、単回投与型の、粘度の調整された流体キャリヤ中の薬物組成物であり、また、促進剤及び他の成分（皮又は皮膚との薬物伝達に関し、粘着キャリヤ中に薬物組成物を維持するために調製された）をも含んでいる。「フリー形状」とは、粘度の調整された流体中に配合された活性透過薬を含むゲル、ローション、クリーム、ペースト、軟膏、及び同種のものであって、かかる流体中には、促進剤もまた溶解又は懸濁されており、患部に直接に投与することができるものを意味する。本発明の組成物に必要なのは、少なくとも、全身性の効果を発揮することのできる、又は局所で活性を発揮若しくは生み出すことのできる透過薬であって、キャリヤビヒクル中に、促進剤として、グリコール酸の脂肪酸エステル若しくはそれらの塩を含有するものである。そのようなキャリヤビヒクルは、感圧粘着剤又は粘度の調整された流体であってもよい。そのような流体は、水をベースとしてもよく、また、適当な範囲内の他の所望の成分とともに又はなしにＣ₂〜Ｃ₃アルコールを含んでもよい。しかしながら、水以外の溶媒又は液体はまた、主たる流体相としても用いることができる。さらに、グリコール酸の脂肪酸エステル又はそれらの塩は、他の促進剤、例えば細胞エンベロープを変化させる化合物並びに水及びＣ₂〜Ｃ₃アルコール以外の溶媒と配合してもよい。細胞エンベロープを変化させる化合物は、本技術分野において、局所用医薬の調剤において有用であるとして知られている。それらの化合物は、角質層細胞− エンベロープの脂質構造を変化させることにより、皮膚浸透を助けると考えられている。それらの化合物の代表的な一群は、上記の従来技術の章に引用する特許中に開示されており、参照することで本明細書中に組み込まれている。本明細書中の説明のため、細胞−エンベロープを変化させる化合物、並びに水、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール以外の溶媒を、「第２促進剤」ということにする。これは、本開示での使用（「第２促進剤」は、本技術分野において、単一の又は主たる促進剤としての機能が知られている、というような）のための恣意的な定義である。エステル類の製造に有用なグリコール酸及びその塩は、次式：［Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ）_aＯ］_bＭ（式中、ａは、１〜４の整数であり；ｂは、１又は２であり；Ｍは、Ｈ又は１価若しくは２価の薬学的に許容できる対イオンである。）で表されるようなものである。ＭがＨ以外である場合は、１価若しくは２価の薬学的に許容できるいかなる対イオンも、塩の形態で利用することができる。アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及びアミンの塩が適当な対イオンである。それらの代表としては、ナトリウム及びカリウムのようなアルカリ金属塩；マグネシウム及びカルシウムのようなアルカリ土類金属塩；並びにアンモニウム及びアミンの塩である。アミンは、第１級、第２級又は第３級でもよく、アルキル、アリール、アルカリール（alkaryl）及びアラルキル（aralkyl）のアミンでもよく、このとき脂肪族を示す語は上で定義されたとおりである。アルキル及びアルケニルは、直鎖又は分枝のある、飽和又は不飽和の、1〜22の炭素原子を有する鎖のいずれかを意味し、アリールは、芳香族性を有する炭素環又は複素環基のいずれかを意味する。エステル類の製造に使用する脂肪酸は式；ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは、Ｃ₅〜Ｃ₂ ₁ アルキル又はアルケニル鎖であり、直鎖又は分枝鎖いずれでもよく、またヒドロキシ置換基を含んでもよい）で表されるようなものである。直鎖Ｃ₈〜Ｃ₁₈アルキル、アルケニル、又はヒドロキシ置換されたアルキル若しくはアルケニル鎖が好ましい。飽和酸の代表的なものは、Ｒはアルキルであり、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及び及び同種のものである。不飽和酸の代表的なものは、Ｒはアルケニルであり、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レシノール酸、アラキドン酸及び同種のものである。飽和及び不飽和の酸を含んだ酸の混合物もまた、使用することができる。グリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩は、次式：［ＲＣＯ−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ）_a］_bＭ（式中、Ｒ、Ｍ、ａ及びｂは、前に示したとおりである。）好ましくは、Ｍは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ及びアンモニウム又はアミン類の塩からなる群より選択された一つである。それらのグリコール酸及びグリコール酸塩の脂肪酸エステルは先行技術中に開示されており、更なる定義は必要ない。それらの化合物は、しばしばアシルグリコール酸塩としても記述されるが、Ｒ．Ｉ．Ｔ．Ａ．コーポレーション（ウッドストック、イリノイ）から入手できる。特に好ましいグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩は、グリコール酸ラウロイル、グリコール酸カプロイル、グリコール酸イソステアロイル、グリコール酸ラウロイルナトリウム、グリコール酸ラウロイルトリメタミン及び同種のものである。 α−ヒドロキシ酸の脂肪酸エステルは、促進剤として用いる場合は、促進剤／キャリヤ系中におよそ0.25〜50％w（wは重量を表す）の間で変動する量で存在する。促進剤の有効量は、送達組成物を使用するのがリザーバ若しくはフリー形状又はマトリクスパッチ剤においてであるかどうかに応じて変えることができ、例えば、薬物の親水性／疎水性特性、薬物の濃度、促進剤が使用されるのが遊離酸又は塩形態においてかどうか、特定のマトリクス又はリザーバ成分、その他の要素のいずれかに応じて変えることができる。すべての系において、およそ0.25〜 30％wの間の範囲が好ましい。もっとも好ましくは、促進剤の含量は、特定の系に関わらず、およそ0.5〜15％wの範囲であろう。促進剤／キャリヤ系の大部分は、好ましくは、マトリクスデバイスの場合は粘着剤であり、又はリザーバ又はフリー形状組成物の場合は、ゲル化剤とともに成る若しくはゲル化剤のない、低級アルカノール（好ましくはエタノール又はイソプロパノール）と不活性のキャリヤ（好ましくは水）との混合物である。リザーバ又はフリー形状系においては、促進剤は、一般的には、促進剤／キャリヤ系中におよそ0.25〜50％wの間の範囲で存在し、およそ0.25〜30％wの範囲が好ましく、およそ0.5〜15％wの間の範囲がもっとも好ましい。そのような系においては、水の含量はおよそ0〜99％wの間の量である。水が含まれる場合は、その範囲はおよそ1〜99％wの間で変化させることができ、5〜50 ％の範囲が好ましい。低級アルコールの含量は、促進剤／キャリヤ系の重量に対しおよそ0 〜89％の間で変化させることができる。低級アルコールが含まれるときは、範囲はおよそ1〜89％wの間で変化させることができ、30〜65％wの間のアルコール含量がもっとも好ましい。ゲル化又は増稠剤もまた、リザーバ若しくはフリー形状の組成物中において利用するのが好ましいであろう。それらは、重量でおよそ0.5〜20％の間の範囲の量とすることができ、およそ0.5〜5％の範囲が好ましい。更に、抗刺激剤として、又は活性透過薬の送達を調節するため、グリセリンを添加することができ、グリセリンは重量で0〜60％の量とすることができる。グリセリンを使用する場合は、およそ1〜60％の間の量であり、重量で10〜50％の量がこのましい。ゲル又は軟膏として患部へ直接投与するためのフリー形状の組成物は、内容において、密封デバイス中へ封入されるリザーバ製剤と同様のものとすることができる。好ましい増稠剤としては、親水性のポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、グア−ガム（guar-gum）、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステル、アクリル酸共重合体、ビニルポリマー、ビニル共重合体、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテル、及び同種のものが挙げられる。マトリクス系においては、粘着剤は、重量で50〜99.75％の範囲の量であり、重量で70〜99.5％の間の量であることが好ましいであろう。促進剤もまた、粘着剤マトリクス中に均質に溶解又は懸濁しており、重量でおよそ0.25〜50％の間の量であり、およそ0.5〜30％wの間の量が好ましく、0.5〜15％wがもっとも好ましい。マトリクス系においては、キャリヤは主として、促進剤及び活性透過薬又は薬物の有効量が均一に配合されている感圧粘着剤である。適当な感圧粘着剤としては、アクリル酸共重合体粘着剤又は「アクリル樹脂粘着剤（acrylic adhesive）」（例えば、ナショナルスターチ（National Starc h）Durotak 80-1196、ナショナルスターチ Nacor 72-9965及びモンサント（ Monsanto）Gelva 737）、ゴムベースの粘着剤又は「ゴム粘着剤（rubber adhesi ve）」（例えば、ポリイソブチレン）若しくは「ＰＩＢ粘着剤（PIV adhesive）」（例えば、アドヒシブリサーチ（Adhesive Reseach）MA-24）、エチレン−酢酸ビニル共重合体粘着剤又は「ＥＶＡ粘着剤」（例えばナショナルスターチ EVA-TACK 33-4060）、スチレンブタジエンゴム粘着剤又は「ＳＢＲ粘着剤」（例えはナショナルスターチ Nacor 72-8725）、及びシリコーンベース粘着剤又は「シリコーン粘着剤」（例えばダウ（Dow）Bio-PSA）が挙げられる。しかしながら、他の適当な感圧粘着剤であって、用いられた場合は活性透過薬及び促進剤と影響を及ぼし合わないもののいずれもまた用いることができる。第２促進剤として細胞エンベロープを変化させる化合物は、促進剤／キャリヤ中に、存在することができるが、上に示されたような全促進剤含量までは添加されない。そうではなく、グリコール酸の脂肪酸エステル若しくはその塩、又は主たる促進剤の一部が、第２促進剤と置き換わる（主たる促進剤の第２促進剤に対する重量比がおよそ5：1〜1：3の間、好ましくは2：1〜1：2の間の比、もっとも好ましくは1：1であるように）。好ましい第２促進剤又は細胞−エンベロープを変化させる化合物は、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール及びトリオレイン酸グリセロール並びにそれらの混合物から選択されるものである。水、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール以外の、又はそれらに添加される好ましい溶媒としては、プロピレングリコールようなジオール類及びグリセロール；Ｃ₄〜Ｃ₁₀モノ−アルコール；ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド；２−ピロリドン；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン及び他のｎ−置換−アルキル −アザシクロアルキル−２−オン類（アゾオン類（azones））並びに同種のものが挙げられる。好ましい溶媒は、Ｃ₃又はＣ₄ジオール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１−ｎ− ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリドン及びＮ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン並びにそれらの混合物である。製剤の機能への不利な影響がないのであれば、薬物送達組成物は、さらに、１又は２以上のキャリヤ、ビヒクル、又は賦形剤、並びに種々の薬物及び成分（皮膚科用及び化粧用ゲル、クリーム及び軟膏、又は他の製剤において、一般的に用いられる）を含有してもよい。例としては、もっとも次のものに限定されないが、芳香剤、鎮静剤（pacifiers）、防腐剤、抗酸化剤、軟化剤、オイル、安定剤、着色剤及び同種のものがある。これらの組成物中の他の成分の相対的な量を幅広く変化させることができることは、当業者によって認識されよう。例えば、投与される組成物中に存在する薬物の量は、様々な要素（次のものに限定されないが、治療すべき病気又は状態、薬物の性質、薬物の活性、望まれる作用、投与部位、起こりうる有害な作用、薬物のコスト及び入手しやすさ、薬物の溶解性、並びに患者及び医者についての特定の情報中の他の要素を含む）に依存するであろう。本発明の投与方法は、制限された範囲で変化させることができるが、選択された薬物組成物を、皮膚又は他の組織（そこでは薬物送達が開始され、そして比較的維持された速度で、望ましい薬理的又は生物学的反応が与えられるのに充分な期間、薬物送達が続く。）へ投与することを、必然的に含む。「患部」へ投与する場合は、本方法はゲル、ローション、クリーム、軟膏又は同種のものを含むことができる。全身作用のため「投与部位」へ投与する場合は、本方法はドラッグデリバリーシステムデバイス（例えば、米国特許Nos.3,742,951,、3,797,494,、 4,568,343、4,849,224又は4,983,395において教授されるようなもの）の使用を含んでもよい。代わりに、適当な状況においては、ドラッグデリバリーシステムデバイスを「患部」へ適用してもよい。いずれの場合においても、リザーバ又はマトリクスデバイスは、投与部位で皮膚と接するように置かれて、適当な粘着剤で投与部位の皮膚上に保持される。リザーバデバイスにおいては、薬物促進剤組成物は、拡散移動のため皮膚と接触するリザーバ底を形成する半透膜を介して、皮膚へ投与されうる。本発明はそれらの好ましい特定の実施態様と関連して記述されてきた一方で、次のものは、実証することを意図し、本発明の範囲を制限するものでないことは理解されるべきである。本発明の他の面は、本発明に関する当業者にとっては明らかであろう。実験以下の実施例は、薬学的に活性のある成分と、いずれかのグリコラートの脂肪酸エステルとの配合物に関するものであり、該配合物では、活性成分の経皮透過が、グリコラートの脂肪酸エステルの存在により実質的に増大することが示されている。以下に述べる実施例は、酸性、塩基性及び非イオン性の薬物にとっての、それらの促進剤の経皮透過促進する効果を実証するが、もっとも、本発明はそれらの実施例中に含まれる薬物成分に限られないことはいうまでもない。粘着マトリクスの調製感圧粘着マトリクス系は、次のステップに従って調製した。まず、既知量の溶液を、重さを測ったアルミニウム皿に入れ、一晩、70℃の対流式オーブンで溶媒を蒸発させることにより、粘着剤溶液（水又は有機溶媒を基礎とした）中の固体含量を測定した。乾燥後の粘着剤固体の重さを最初の全容液の重さで割ることにより、溶液中の固体粘着剤含量を計算した。次に、重さを測った量の粘着剤溶液を、ガラスボトルへ添加し、薬物成分、透過促進剤、及び他の賦形剤の重さを測り、粘着剤溶液（望ましい乾燥マトリクスフィルム組成物を得るのに十分な量）へ加えた。粘着性ポリマー、薬物成分、及び必要に応じ他の賦形剤を含む溶液を、そのあと一晩混合した。混合の後、その溶液約8ｍｌを、シラン処理ポリエステル剥離体の上に分注し、そして、最終乾燥厚さ約0.05ｍｍが得られるよう適切なギャップサイズとしたキャスティングナイフを用いて、フィルムを成形した。成形フィルムは70℃の対流式オーブンですべての溶媒が蒸発するまで乾かし、乾燥マトリクスを得た（有機溶媒を基礎とした粘着剤に対しては15分、水性乳剤を基礎とした粘着剤に対しては30分）。最終的には、0.08ｍｍ厚さの密封ポリエチレンバッキングフィルムが、乾いた粘着マトリクス上へ重層された。そして、これらの系を、次いで、下記に示すインビトロ皮膚流出試験に用いた。リザーバ又はフリー形状用ヒドロアルコールゲルの調製ヒドロアルコールゲルは10ｍｌスケールで、次のように調製した。エチルアルコール（190プルーフエタノール）、水、グリセリン、促進剤及び薬物を適切な割合で配合し、数時間混合した。ゲル化剤（例えば、カルボマー）を加え、溶液を素早く高回転で混合し、その後、ゲルが形成されるまで低回転で混合した。皮膚流出実験インビトロの皮膚流出試験は、改変フランツ無外皮拡散セル（modified Ffran z non-jacked diffusion cell）中でヒト死体表皮膜組織（human cadaver epide rmal membrane）を用いることにより行った。表皮膜組織（角質層及び表皮）を皮膚全体（表皮膜組織及び真皮）から、クリグマンとクリストファ（Kligman and Christopher）の方法により分離した（Arc h．Dermatol.88:702（1963））。この方法は、全厚さの皮膚を、60℃の水へ60秒の間さらすことを含む。この後、表皮膜組織を真皮からゆっくりはがし、後の使用のためにアルミニウムホイル中に−5℃で保存した。マトリクス系を用いた各々の透過試験に先立ち、マトリクス系を0.7ｃｍ²の面積の円形にカットし、シラン処理剥離体を除去した。粘着剤を、解凍した表皮膜組織（その後適切な大きさにカットし、角質層が供与コンパートメントに面するように２つ折りにした拡散セル間にクランプした）の角質層側に貼った。受容コンパートメントは、水又は水性の溶液で適切に満たし、薬物を没した状態に保った。すべての受容溶液に、0.02％（w/w）のアジ化ナトリウム（ＮａＮ₃）を加え、微生物の増殖を抑えた。拡散セルは、温度を制御した対流式の水浴中（調整済）におき、皮膚表面の温度を32℃に保った。受容コンパートメントは、常に、水浴の下に置いたマグネティック撹拌装置によって撹拌される受容コンパートメント中のマグネティック回転子で撹拌した。ヒドロアルコールゲルを用いた透過実験は、定型密封投与と、薄い非密封フィルムとの双方を用いて行った。密封投与は、液体又はゲルリザーバを含む経皮パッチ剤ドラッグデリバリーシステムによる投与の、適切なインビトロモデルである。一方、薄い非密封フィルムは、フリー形状の局所投与のインビトロモデルである。密封投与実験は、次の手順に従って行った。皮膚透過試験に先立って、表皮膜組織を適切な大きさに切断し、２つ折りにした拡散セル間に表皮側が受容コンパートメントに面するよう置いた。受容コンパートメントを適切な溶媒で満たし、次いで、拡散セルを対流式水浴（調整済）中に置いて、皮膚表面の温度32℃に保ち、一晩含水させた。含水の後、ゲル（75μｌ）のサンプルを、角質層表面上にポリエチレンのワッシャー（washer）を置くことにより作成した空隙中に、ピペットで移した。この空隙を、密封バッキングフィルムで覆い、フィルムは適所をクランプした。ヒドロアルコールゲルを用いた薄フィルム非密封投与試験は、チャン（Chiang ）ら（Int J.Pharm．49：109−114（1989））から応用した次の手順を用いて行った。表皮膜組織片の角質層側を、粘着剤をコートした金属シム（中央に0.64ｃｍ² の円形の穴をカットした）の片側に貼った。膜組織−金属シムアセンブリーの皮膚側を、適切な受容溶液に浸したワットマンろ紙上に一晩おき、膜組織を含水させた。含水させた後、膜組織−シム合材を、表皮側を下にして平らなガラス表面上に置いた。少量の試験に供される製剤（約20μｌ）をシムの中心空隙へ分注し、平らなガラスプレートを使用して、ゲルをシムの中心の円形スペース中に均等に広げた。この手順の後に皮膚に残ったゲルにより、0.64ｃｍ²の皮膚表面領域上に総量７μｌの薄いフィルム形状が完成される。（11μｌ/ｃｍ²の投与に等しく、これはフリー形状の局所適用にとって一般的である。）膜組織−シム合材は、次に、上述した温度の制御された拡散セルの上に、膜の表皮側が受容コンパートメントに面するように、適所をクランプする。以下のサンプリング手順はすべての投与形状に対して使用した。事前に決定したサンプリング時刻に、薬物の量を測るために受容コンパートメントの全内容物を集め、そして、皮膚／溶液界面のいかなる気泡も除去するように注意しながら、受容コンパートメントを新しい溶液で満たした。各々の時間ｔにおけるユニット領域当たりの透過した薬物の積算量（Ｑ_t、μg/ｃｍ²）を、次のように定義した。（式中、Ｃ_Nは、対応するサンプル時間の受容サンプル中の薬物の濃度（μg/ ｍｌ）であり、Ｖは、受容チェンバ中の液体の体積であり（〜6.3ｃｍ³）、Ａは、セルの拡散面積（0.64ｃｍ²）である。）実施例１国際出願96/37231に開示されているように、エストラジオールのラウロイルグリコール酸による透過促進を、既知の透過促進剤であるラウロイル乳酸による透過促進と比較した。エストラジオール1.5％（w/w）を、アクリル樹脂感圧接着剤［Duro-Tak 87-2979；ナショナルスターチアンドケミカル（National Starch and Cem ical）、ブリッジウォータ（Bridgewater）、ＮＪ］98.5％（w/w）中に配合した（製剤１−Ａ）。1.5％エストラジオールと96％粘着剤との比較製剤を、2.5％ラウロイル乳酸（製剤１−Ｂ）又はラウロイルグリコール酸（製剤１−Ｃ）を加えて調製した。双方ともＲ．Ｉ．Ｔ．Ａ．コープ（Corp.）、ウッドストック（Woo dstock）、ＩＬ）から入手した。これらの系を用いたインビトロ皮膚透過試験の結果を表１ａに示す。インビトロ皮膚透過試験はまた、高濃度の促進剤を使用しても行った。エストラジオール1.5％（w/w）を、感圧粘着剤（Duro-Tak 87-2979）98.5％（w/w）中に配合した（製剤１−Ｄ）。1.5％エストラジオールと93.5％の粘着剤との比較製剤を、5.0％ラウロイル乳酸（製剤１−Ｅ）又はラウロイルグリコール酸（製剤１−Ｆ）を加えて調製した。これらの系を使用したインビトロ皮膚透過試験の結果を表１ｂに示す。表１ａに示したように、促進率（Ｅ）の平均を比較すると、エストラジオールのインビトロ透過は、2.5％のラウロイル乳酸の添加（製剤１−Ｂ）によっては単に約1.4倍の平均増加であるのに対し、2.5％のラウロイルグリコール酸の添加（製剤１−Ｃ）では、平均約２倍に増加した。また、表１ｂに示したように、促進率（Ｅ）の平均を比較すると、エストラジオールのインビトロ透過は、5.0％のラウロイル乳酸の添加（製剤１−Ｅ）によっては平均約２倍の増加であったのに対し、5.0％のラウロイルグリコール酸の添加（製剤１−Ｆ）では、平均３倍を超えて増加した。これらの結果は、ラウロイルグリコール酸は、それと近似のα−ヒドロキシ酸型であるラウロイル乳酸と比較した場合に、非常に有効な透過促進剤であることを実証する。実施例２異なる粘着剤タイプ中で、ラウロイルグリコール酸によるエストラジオールの透過促進を既知の透過促進剤であるラウロイル乳酸を用いた透過促進と比較した。エストラジオール1.5％（w/w）を感圧粘着剤（Duro-Tak 2516；ナショナルスターチアンドケミカル）98.5％（w/w）に配合した（製剤２−Ａ）。1.5％のエストラジオールと96.5％の粘着剤との比較製剤を、2.0％ラウロイル乳酸（製剤２−Ｂ）又はラウロイルグリコール酸（製剤２−Ｃ）を加えて調製した。これらの系を使用したインビトロ皮膚透過試験の結果を表２に示す。これらの結果もまた、ラウロイルグリコール酸が、それともっとも近似のα− ヒドロキシ酸同族体であるラウロイル乳酸と比較した場合に、著しく有効な透過促進剤であることを実証する。実施例３透過促進剤としてグリコール酸の脂肪酸エステルの遊離酸型を用いた透過促進を評価した。モデル化合物として非イオン性キサンチン誘導体であるプロペントフィリン（propentfylline）を用いた。プロペントフイリン10.0％（w/w）を、感圧粘着剤（TSR、セキスイケミカルカンパニー、大阪、日本）90.0％（w/w ）中に配合した(製剤３−Ａ)。プロペントフィリン10.0％と粘着剤85.0％との比較製剤を、5.0％のラウロイル乳酸（製剤３−Ｂ）及び5.0％のラウロイルグリコール酸（製剤３−Ｃ）とともに調製した。これらの系を用いたインビトロ皮膚促進試験の結果を表３に示す。表３の平均Ｅ値により示されるように、プロペントフィリンのインビトロ透過は、5.0％のラウロイル乳酸の添加による約1.4倍平均増加に対し、5.0％のラウロイルグリコール酸の添加（製剤３−Ｃ）では、平均約２倍を超えて増加した。これらの結果は、アシルグリコール酸エステルは、非イオン性、非ステロイド薬物にとって有効な透過促進剤であることを示す。実施例４ラウロイルグリコール酸の塩の形態であるラウロイルグリコール酸ナトリウムによるエストラジオールの透過促進を、ラウロイル乳酸ナトリウムを用いた透過促進と比較した。エストラジオール1.5％を、感圧粘着剤（ナショナルスターチ 2516）98.5％中に配合した（製剤４−Ａ）。エストラジオール1.5％と粘着剤96.5％との比較製剤を、2.0％のラウロイル乳酸ナトリウム（製剤４−Ｂ）又はラウロイルグリコール酸ナトリウム（製剤４−Ｃ）を加えて調製した（Ｒ．Ｉ．Ｔ．Ａ．コープ（ウッドストック、ＩＬ）より）。これらの系を用いたインビトロ皮膚透過試験の結果を表４に示す。表４中の平均Ｅ値によって示されるように、エストラジオールのインビトロ透過は、2.0％のラウロイル乳酸ナトリウムの添加（製剤４−Ｂ）による約1.4倍平均増加に対し、2.0％のラウロイルグリコール酸ナトリウムの添加（製剤４−Ｃ）では、平均で約２倍に増加した。実施例５塩であるラウロイルグリコール酸ナトリウムを使用した透過促進を、モデル系としてアクリル樹脂粘着マトリクスを基材とした水性乳剤中でバスピロン（busp irone）ＨＣｌを用いて試験した。バスピロンＨＣｌは、心身症の治療に適用される塩基性薬物の薬学的に許容できる塩である。透過促進剤のないマトリクス系（製剤５−Ａ）を、アクリル酸共重合体粘着剤［ナコール（Nacor）72-9965、ナショナルスターチアンドケミカル、ブリッジウォータ、ＮＪ］及びバスピランＨＣｌ濃度１％（w/w）を加えて調製した。促進製剤は、2.5％（w/w）のラウロイルグリコール酸ナトリウム［Ｒ．Ｉ．Ｔ．Ａ．コーポレーション（ウッドストック、ＩＬ）から入手］（製剤５−Ｂ）を含むよう調製した。ポリビニルピロリドン［コリドン（Kollicon）90、ＢＳＡＦ、パーシパニー（Parsippanny）、N J］５％（w/w）を増稠剤として加え、マトリクスフィルムの成形の助けとした。これらの系を利用したインビトロ皮膚透過試験の結果を表５に示す。表５中の平均Ｅ値によって示されるように、ラウロイルグリコール酸ナトリウムは、マトリクス系からのバスピロンの透過を、促進剤を使用しない系と比較して、平均約50％高めた。この実施例のデータは、ラウロイルグリコール酸ナトリウムは、アクリル樹脂感圧粘着剤を基礎とする水性乳剤中の塩基性薬物にとって、有効な透過促進剤であることを実証する。実施例６透過促進剤としてアシルグリコール酸エステルの遊離酸型を用いた透過促進を、モデル化合物としてジクロフェナクナトリウムを含むヒドロアルコールゲルを用いて比較した。ジクロフェナクナトリウム7.5ｍｇ/ｍｌを、65％（v/v）のエタノール［190プルーフ、USP；クアンタム（Quantum）、シンシナティ、ＯＨ］と35％（v/v）の水と2％（w/v）のカルボマー［Pemulen TR-1、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ、クリーブランド、OH］とを含むヒドロアルコールゲル中に配合した（製剤６−Ａ）。比較する促進製剤を、7.5ｍｌ/ｍｌジクロフェナクナトリウム、65 ％エタノール（ＥｔＯＨ）、33％水、2％ラウロイルグリコール酸（v/v）及び2 ％カルボマーにより調製した（製剤６−Ｂ）。これらのゲルの密封投与よるインビトロ透過試験を表６に示す。表６中の平均Ｅ値によって示されるように、ジクロフェナクナトリウムのインビトロの透過は、2.0％のラウロイルグリコール酸の添加（製剤６−Ｂ）により、促進剤を使用しない系と比較して平均約４倍を示した。これは、アシルグリコール酸エステルは、酸性薬物の類にとって、有効な透過促進剤であることをしめす。この実施例は更に、アシルグリコール酸エステルは、リザーバパッチ剤（密封型）又は局所適用されるフリー形状のゲルで投与するのに適した、ゲルタイプの製剤として調剤できることを示す。実施例７透過促進剤として、アシルグリコール酸エステルの遊離酸型を用いた透過促進を、モデル化合物としてテストステロンを含むヒドロアルコールゲルを用いて評価した。テストステロン15ｍｇ/ｍｌを、65％のＥｔＯＨ（v/v）と35％の水（v/ v）と2％のカルボマー（w/v）（Pemulen TR-1、Ｂ．Ｆ．グッドリッチ、クリーブランド、OH）とを含むヒドロアルコールゲル中に配合した（製剤７−Ａ）。比較する促進製剤を、15ｍｇ/ｍｌテストステロンと65％エタノール（ＥｔＯＨ）と33％水と2％ラウロイルグリコール酸（v/v）と２％カルバマーとにより調製した（製剤７−Ｂ）。密封投与条件下のこれらの系を用いた透過の試験を表７にまとめる。表７中の平均Ｅ値によって示されるように、テストステロンのインビトロの透過は、2.0％のラウロイルグリコール酸の添加（製剤７−Ｂ）により、促進剤を使用しない系と比較して、平均で概して約４倍を超えた。この実施例は、アシルグリコール酸エステルは、密封投与条件下のヒドロアルコールゲルにおいて、ステロイド類にとって有効な透過促進剤であることをしめす。実施例８透過促進剤としてアシルグリコール酸エステルの遊離酸型を用いた透過促進を、モデル化合物としてテストステロンを用い、皮膚上に非密封性の薄いフィルムを形成させたヒドロアルコールゲル中で評価した。この形成技術は、ゲル又はクリームというフリー形状の局所適用のためのインビトロモデルである。製剤８− Ａ及び８−Ｂは、実施例７に示したように調製した。非密封薄フィルムによる投与下でのこれらの系を用いた透過試験の結果を、表８にまとめる。表８中の平均Ｅ値によって示されるように、テストステロンのインビトロの透過は、2.0％のウロイルグリコール酸の添加（製剤８−Ｂ）により、促進剤を使用しない系と比較して平均２倍を示した。この実施例は、アシルグリコール酸エステルは、ゲル又はクリームのようなフリー形状で用いる場合に、有効な透過促進剤であることをしめす。上の実施例は、本発明の実施において使用してもよい薬物又は経皮投与用製剤の実例に過ぎない。本発明が伝えるのは、促進のない製剤又は既知の従来の促進剤の使用と比較して、上で定義されたようなグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩の使用が、送達される薬物の積算量を促進することの開示である。特定の脂肪酸及びそれらのグリコール酸塩が実証の目的のために主として使用されている一方で、グリコール酸の他の脂肪族エステル、及び他のグリコール酸塩もまた使用することができ、そして同様の結果が得られるであろう。それゆえ、本明細書中に開示されているようなグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩に作用を及ぼさない限り、特定の薬物及び／又は製剤に限定されない。本明細書に示された指針の範囲で、最適な製剤を得るための相当の実験が、当業者によりたやすく実施できる。それゆえ、本発明は、本明細書の請求の範囲及びそれらと機能的に均等のものによってのみ、範囲を限定される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月１６日（１９９８．１０．１６）【補正内容】コールエーテル（Ｃ₂〜Ｃ₄のアルカンジオールとの）からなる経皮薬物投与のための多くの促進剤を示すが、その中では、各々の脂肪酸／脂肪族アルコールのエステル／エーテル中の割合は、およそ8〜22炭素原子である。米国特許4,863,970 は、活性透過薬（active permeant）を含む局所投与のための浸透−促進組成物を示すが、ここで活性透過薬は、浸透−促進ビヒクル（オレイン酸、オレイルアルコール及びオレイン酸のグリセロールエステルのような細胞エンベロープを変化させる化合物の１又は２以上の特定量；Ｃ₂又はＣ₃アルカノール；及び水のような不活性な希釈剤を含む。）中に含有されている。皮膚透過促進剤として長鎖脂肪酸のソルビタンエステルを用いることが、米国特許5,122,383、5,212,199及び5,227,169中に開示されている。乳酸の脂肪族アルコールエステルを用いた皮膚透過促進が、米国特許5,154,122、国際特許95/09 006中、及びドヒ（Dohi）らのEnhancing Effects of Myristyl Lactate and Lau ryl Lactate on Percutaneous Absorption of Indomethacin、Chem．Pharm．Bul l．38（Oct．1990）2877-2879中に開示されている。米国特許5,314,694はまた、脂肪酸アルコール、すなわちラウリルアルコール及び乳酸のエステルを、透過促進成分として使用することについて言及している。国際特許96/37231は、薬物送達目的のための透過促進剤としてのアシルラクチラートの使用を教授する。この特許は、乳酸（lactylic acid）カプロイル及び乳酸ラウロイルのような、脂肪酸と乳酸とのエステルについて詳細に述べている。アシルラクチラート（acyl lactylate）の塩の形態は、透過促進剤としての効果がないことに言及する。脂肪酸ショ糖エステルによる皮膚透過促進を、米国特許4,940,586は開示する。遊離の塩基及び酸の付加塩の結合剤を、薬物と配合したことによる結果としての通過促進を、米国特許4,888,354は教授する。キャリヤ中にほぼ飽和することによる薬物の促進を、米国特許５，１６４，１９０は開示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/568 Ａ６１Ｋ 31/568 47/14 47/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者パテル，ソーナル・アールアメリカ合衆国ユタ州84092，サンディ, イースト・キャンドルスプルース・コウブ 2097

Claims

【特許請求の範囲】１．浸透−促進能力を有する経皮投与のための医薬組成物であって、（ａ）前記組成物中に含有される安全かつ有効量の活性のある医薬である透過薬と、（ｂ）下記：（ｉ）約0.25〜約50重量％の促進剤（該促進剤は、下式で表されるグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩からなる）［ＲＣＯ−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ）_aＯ］_bＭ（式中、Ｒは、直鎖若しくは分枝鎖いずれでもよく、ヒドロキシ置換基を有してもよいＣ₅〜Ｃ₂₁アルキル又はアルケニル基であり；ａは、１〜４の整数であり；ｂは、１又は２であり；Ｍは、Ｈ又は薬学的に許容できる１価若しくは２価の対イオンである）と、（ｉｉ）薬学的に適当なキャリヤビヒクルとを含む浸透−促進系とを含む、前記医薬組成物。２．キャリヤビヒクルが、生体適合性感圧粘着剤、並びに活性透過成分及び促進剤が均一に含まれる粘度の調整された流体からなる群より選択された一つを含む、請求項１記載の組成物。３．Ｍが、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ及びアンモニウム又はアミン類の塩からなる群より選択された１つである、請求項２記載の組成物。４．キャリヤビヒクルが感圧粘着剤であり、促進剤が透過促進系中に重量で0. 25％〜30％の範囲で存在する、請求項３記載の組成物。５．感圧粘着剤が、アクリル樹脂、ゴム、ＳＢＲ、ＥＶＡ及びシリコーン粘着剤からなる群より選択された１つである、請求項４記載の組成物。６．密封バッキングを有するマトリクス系の形状である、請求項５記載の組成物。７．促進剤がグリコール酸ラウロイルである、請求項６記載の組成物。８．促進剤がグリコール酸ラウロイルナトリウムである、請求項６記載の組成物。９．促進剤が追加として第２促進剤を含有し、グリコール酸の脂肪酸エステル又は酸塩である促進剤対第２促進剤の重量割合が、およそ5：1〜1：3の間である、請求項４記載の組成物。１０．第２促進剤が、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール及びトリオレイン酸グリセロール並びにそれらの混合物からなる群より選択された一つである、請求項９記載の組成物。１１．キャリヤビヒクルが連続相として粘度の調整された流体を含み、促進剤が重量で0.25％〜30％の範囲の量で浸透促進系中に存在する、請求項３記載の組成物１２．キャリヤビヒクルである粘度の調整された流体が、連続相として、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ゲル化剤、グリセリン及びそれらの混合物からなる群より選択された一つを含む、請求項１１記載の組成物。１３．キャリヤビヒクルである粘度の調整された流体が、液剤、懸濁剤又は乳剤として存在し、浸透促進系が、投与する皮膚表面に組成物を保持するためにリザーバ系形態中の密封デバイスに含有されている、請求項１２記載の組成物。１４．促進剤がグリコール酸ラウロイルである、請求項１３記載の化合物。１５．促進剤がグリコール酸ラウロイルナトリウムである、請求項１３記載の組成物。１６．キャリヤビヒクルである粘度の調整された流体が、患部への投与のためのゲル、ローション、クリーム、ペースト又は軟膏として存在する、請求項１２記載の組成物。１７．促進剤がグリコール酸ラウロイルである、請求項１６記載の組成物。１８．促進剤がグリコール酸ラウロイルナトリウムである、請求項１６記載の組成物。１９．促進剤が追加として第２促進剤を含有し、グリコール酸の脂肪酸エステル又は酸塩である促進剤対第２促進剤の重量割合が、約5：1ないし1：3である、請求項１１記載の組成物。２０．第２促進剤が、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール及びトリオレイン酸グリセロール並びにそれらの混合物からなる群より選択された一つである、請求項１９記載の組成物。２１．ヒト又は温血動物の皮膚を経由しての活性のある医薬である透過薬の通過を促進するための方法であって、（ａ）前記組成物中に含有される安全かつ有効量の活性のある医薬である透過薬と、（ｂ）下記：（ｉ）重量で約0.25％〜約50％の促進剤（該促進剤は、下式で表されるグリコール酸の脂肪酸エステル及びその塩からなる）［ＲＣＯ−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ）_aＯ］_bＭ（式中、Ｒは、直鎖若しくは分枝鎖いずれでもよく、ヒドロキシ置換基を有してもよいＣ₅〜Ｃ₂₁アルキル又はアルケニル基であり；ａは、１〜４の整数であり；ｂは、１又は２であり；Ｍは、Ｈ又は薬学的に許容できる１価若しくは２価の対イオンである）と、（ｉｉ）薬学的に適当なキャリヤビヒクルとを含む浸透−促進系とを含む組成物を、前記皮膚へ投与することを含む方法。２２．キャリヤビヒクルが、生体適合性感圧粘着剤、並びに活性透過成分及び促進剤が均一に含まれる粘度の調整された流体からなる群より選択された一つを含む、請求項２１記載の方法。２３．Ｍが、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ及びアンモニウム又はアミン類の塩からなる群より選択された１つである、請求項２２記載の方法。２４．キャリヤビヒクルが感圧粘着剤であり、促進剤が透過促進系中に重量で 0.25％〜30％の範囲で存在する、請求項２３記載の方法。２５．感圧粘着剤が、アクリル樹脂、ゴム、ＳＢＲ、ＥＶＡ及びシリコーン粘着剤からなる群より選択された１つである、請求項２４記載の方法。２６．密封バッキングを有するマトリクス系の形状である、請求項２５記載の方法。２７．促進剤がグリコール酸ラウロイルである、請求項２６記載の方法。２８．促進剤がグリコール酸ラウロイルナトリウムである、請求項２６記載の方法。２９．促進剤が追加として第２促進剤を含有し、グリコール酸の脂肪酸エステル又は酸塩である促進剤対第２促進剤の重量割合が、約5：1ないし1：3である、請求項２４記載の方法。３０．第２促進剤が、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール及びトリオレイン酸グリセロール並びにそれらの混合物からなる群より選択された一つである、請求項２９記載の方法。３１．キャリヤビヒクルが連続相として粘度の調整された流体を含み、促進剤が重量で0.25％〜30％の範囲の量で浸透促進系中に存在する、請求項２３記載の方法３２．キャリヤビヒクルである粘度の調整された流体が、連続相として、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ゲル化剤、グリセリン及びそれらの混合物からなる群より選択された一つを含む、請求項３１記載の方法。３３．キャリヤビヒクルである粘度の調整された流体が、液剤、懸濁剤又は乳剤として存在し、浸透促進系が、投与する皮膚表面に組成物を保持するためにリザーバ系形態中の密封デバイスに含有されている、請求項３２記載の方法。３４．促進剤がグリコール酸ラウロイルである、請求項３３記載の方法。３５．促進剤がグリコール酸ラウロイルナトリウムである、請求項３３記載の方法。３６．キャリヤビヒクルである粘度の調整された流体が、患部への投与のためのゲル、ローション、クリーム、ペースト又は軟膏として存在する、請求項３２記載の方法。３７．促進剤がグリコール酸ラウロイルである、請求項３６記載の方法。３８．促進剤がグリコール酸ラウロイルナトリウムである、請求項３６記載の方法。３９．促進剤が追加として第２促進剤を含有し、グリコール酸の脂肪酸エステル又は酸塩である促進剤対第２促進剤の重量割合が、約5：1ないし1：3である、請求項３１記載の方法。４０．第２促進剤が、ラウリン酸メチル、ラウリルアルコール、モノラウリン酸グリセロール、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール及びトリオレイン酸グリセロール並びにそれらの混合物からなる群より選択された一つである、請求項３９記載の方法。