KR102537845B1 - 그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제에 관한 것이다.

Description

그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제 {Transdermal drug delivery system comprising granisetron}
본 발명은 유효성분으로서 그라니세트론을 포함한 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 경피 흡수가 우수하며 저자극성을 가지는 그라니세트론을 함유하는 항구토(antiemetic) 경피흡수제제에 관한 것이다.
암환자의 항암화학요법 치료중 발생하는 부작용 구역(nausea)과 구토(vomiting)는 식사량이 줄거나 탈수증과 영양상태의 악화를 유발할 수 있다. 이는 암환자를 허약하게 하고 항암치료 순응도가 나빠지는 원인이 되어 암 에 대한 저항력을 약화시켜 치료효과를 저하시킬 수 있다.
구역과 구토를 억제시킬 수 있는 약물로서 5-HT3(5-hydroxytrptamine3) 수용기(receptor)의 길항제(antagonist)인 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 및 트로피세트론(tropisetron)과 같은 구토 방지제는 항암화학요법(chemotherapy)시 병용 투여할 때 항암제의 부작용으로 나타날 수 있는 구토를 억제할 수 있다고 알려져 있다.
5-HT3 수용기와 대립하는 구토 방지제는 현재 정맥, 경구 또는 직장을 통해 투여된다. 이 중에서, 그라니세트론은 하기 화학식 1과 같은 분자구조를 갖는 무색의 약물로서, 현재 대부분 정맥주사(intravenous injection)나 경구(oral)를 통해 투여되지만, 정맥주사의 경우는 의사의 감독하에서만 수행될 수 있고, 반복투여로 인한 불편함과 주사에 대한 기피현상으로 인해 환자의 순응도를 저하시킬 수 있을 뿐만 아니라 제제를 주의 깊게 다루지 않을 경우 세균의 감염을 불러일으킬 수 있는 문제가 있으며, 경구투여는 자주(하루에 네 번까지) 투여를 해야 하는 단점이 있을 뿐만 아니라, 구역과 구토 현상이 심하게 나타나고 있는 환자에게는 투여하기 힘들다는 문제점이 있을 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112020017599298-pat00001
이에, 오랜 기간 동안 구토 방지제의 혈장농도를 일정하게 유지할 수 있는 비경구 약물전달체계의 개발이 요구되고 있는 실정이며, 이에 대한 대안으로 피부를 통해 약물을 전달할 수 있는 경피흡수제제가 제시되었고, 경피흡수제제를 그라니세트론에 적용할 경우 약물의 혈중농도를 일정하게 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 정맥, 구강 등을 통한 약물 투여에서 나타나는 문제점을 해결할 수 있다.
그라니세트론을 함유한 경피 흡수제에 대한 종래 기술로는, 한국특허 제10-2005-0116365호에 그라니세트론과 비산성 하이드록실 모이어티(moiety)를 포함하는 아크릴 점착기제만으로 이루어진 경피흡수제제를 제시하고 있고, 한국특허 제10-2005-0116365호에 그라니세트론과 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자와 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자가 20-90:10-80 비율로 혼합된 점착제를 포함하는 경피흡수제제를 제시하고 있다.
그러나, 한국특허 제10-2005-0116365호에서 적용된 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자는 약물의 피부흡수율이 좋은 반면 점착제 자체의 응집력이 부족하여 경피흡수제제를 환부에 적용하였을 때 미끌리는 현상(cold flow)이 발생할 수 있는 문제가 있고, 한국특허 제10-2005-0116365호에서 적용된 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자는 점착제 자체의 응집력은 좋지만 약물의 경피흡수율이 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자에 비해 낮은 문제가 있다.
한국 공개특허공보 제10-2005-0116365호 한국 공개특허공보 제10-2009-0076434호
본 발명의 목적은 종래 문제를 해결하기 위하여 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자와 경피흡수촉진제를 혼합하여 피부 자극 등의 문제가 없으면서도 경피흡수율이 높은 그라니세트론 함유 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 목적은 그라니세트론을 유효성분으로 함유하는 약물 함유층을 포함한 경피흡수제제에 있어서, 상기 약물 함유층은 경피흡수촉진제와 점착제를 더 포함하여 이루어지며, 상기 점착제는 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자를 포함하는 것인 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명인 그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제를 개발하였다.
본 발명의 발명자들은 암환자에게 투여되는 항암제의 부작용으로 인해 나타날 수 있는 구역과 구토를 억제할 수 있는 그라니세트론 경피흡수제제에 대해 연구 개발 하던 중, 약물함유층에 그라니세트론, 경피흡수촉진제 및 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자 점착제를 포함할 경우 경피를 통한 지속적인 약물전달로 효율적으로 억제하여 환자의 불편함을 줄이고 순응도를 높일 수 있으면서도 높은 그라니세트론 경피흡수율을 나타낼 뿐만 아니라, 부착시 피부 자극성도 없음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제
본 발명의 목적은 그라니세트론을 유효성분으로 함유하는 약물 함유층을 포함한 경피흡수제제에 있어서, 상기 약물 함유층은 경피흡수촉진제와 점착제를 더 포함하여 이루어지며, 상기 점착제는 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자를 포함하는 것인 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 그라니세트론은 종래 알려진 제조방법으로 직접 제조하거나, 시중에서 구입한 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 그라니세트론의 함량은 전체 약물 함유층의 1 ~ 25 중량% 일 수 있고, 보다 바람직하게는 전체 약물 함유층의 1 ~ 6 중량% 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「약물 함유층」이란, 본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 주요 성분으로서, 약리학적으로 활성인 그라니세트론, 경피흡수촉진제 및 점착제를 포함하는 것을 매트릭스 형태의 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 약물 함유층의 평균 두께는 20 ~ 140 ㎛ 일 수 있고, 바람직하게는 80 ~ 120 ㎛ 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「경피흡수제제」란, 경피(피부)로 흡수되는 제제를 의미하며, 지지층, 약물 함유층 및 박리층으로 구성된다.
본 발명에 있어서, 용어 「지지층」이란, 경피흡수제제가 보관 및 유통되는 동안에 또는 피부에 부착되는 동안에 제제로부터 약물이 손실되는 것을 방지하기 위한 것을 의미한다.
이 때, 지지층의 경우 얇고 유연성이 있으면서 피부를 자극시키지 않는 것을 사용한다. 지지층으로는 예를 들어, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 에틸렌비닐아세테이트코폴리머(EVA), 나일론(Nylon) 등의 재질이 사용될 수 있고, 이러한 재질의 필름을 단독으로 사용되거나, 2개 이상의 필름이 복합된 적층 필름을 사용할 수 있다. 또한 2개 이상의 필름이 적층된 필름을 사용하는 경우에는, 차광 및 방습을 위해 알루미늄 증착 필름을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「박리층」이란, 경피흡수제제가 제품으로 포장되거나, 보관 또는 유통되는 동안에 약물함유 제품을 보호하고, 제품 사용시 쉽게 제거될 수 있도록 편리성을 제공하는 것을 의미한다.
이 때, 박리층으로는 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐아세테이트 등으로부터 제조되는 필름, 또는 종이류인 상질지나 글라신지와 폴리올레핀이 적층된 필름을 사용할 수 있다. 박리층은 점착층이 닿는 표면이 실리콘 수지 또는 불소수지로 도포된 것으로서, 약물의 장기안정성이 우수한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 용어 「경피흡수촉진제」란, 그라니세트론의 피부 흡수율과 보존기간 동안 약물의 경피 흡수제 내에서의 용해도를 증진시킬 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 경피흡수촉진제는 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트 및 소르비탄모노라우레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 지방산에스테르류; 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올, 3-아미노-1,2-프로판다이올 및 2-아미노-1,3-프로판다이올 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 프로판다이올류; 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드 및 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 글리세라이드류; 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 프로필렌글리콜디카프릴로카프레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 글리콜류;로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 바람직하게는, 지방산에스테르류는 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 글리세롤 모노올레트 일 수 있고, 프로판다이올류는 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올 일 수 있으며, 글리세라이드류는 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 일 수 있고, 글리콜류는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 경피흡수촉진제는 2 이상의 경피흡수촉진제가 조합되어 사용될 수 있으며, 구체적으로, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올 (프로판디올류)의 조합, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(글리콜류)의 조합, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트 (글리콜류)의 조합, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 (글리콜류)의 조합, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 글리세롤 모노올레트 (지방산에스테르류)의 조합, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 (글리세라이드류)의 조합일 수 있으며, 보다 바람직하게는 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류) 및 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 (글리세라이드류)를 조합하여 사용하는 것일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 경피흡수촉진제가 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올 (프로판디올류)의 조합으로 사용될 경우, 0.5 ~ 1.5 : 0.5 ~ 1.5의 중량비로 혼합될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 경피흡수촉진제가 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(글리콜류)의 조합으로 사용될 경우, 1 ~ 5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 구체적으로는 2 ~ 3.5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 경피흡수촉진제가 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트 (글리콜류)의 조합으로 사용될 경우, 1 ~ 5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 구체적으로는 2 ~ 3.5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 경피흡수촉진제가 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 (글리콜류)의 조합으로 사용될 경우, 1 ~ 5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 구체적으로는 2 ~ 3.5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 경피흡수촉진제가 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)와 글리세롤 모노올레트 (지방산에스테르류)의 조합으로 사용될 경우, 1 ~ 5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 구체적으로는 2 ~ 3.5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 경피흡수촉진제가 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류) 및 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 (글리세라이드류)의 조합으로 사용될 경우, 1 ~ 5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 구체적으로는 1 ~ 3.5 : 1의 중량비로 혼합될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 2 이상의 경피흡수촉진제가 조합될 경우, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (지방산에스테르류)는 반드시 조합되는 경피흡수촉진제로서, 이를 베이스로 포함함으로써 경피투과율을 향상시킬 수 있는 이점이 있다.
본 발명에 있어서, 경피흡수촉진제의 함량은 전체 약물함유층의 0.1 ~ 25 중량% 일 수 있고, 바람직하게는 0.1 ~ 10 중량% 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 경피흡수촉진제의 함량이 전체 약물함유층의 0.1 중량% 미만일 경우 기대하는 경피투과율을 얻을 수 없고, 25 중량%를 초과할 경우 경우에는 약물의 경피흡수가 더 이상 개선되지 않으며, 경피흡수촉진제가 점착제의 가소제로서도 작용하기 때문에 경피흡수촉진제의 물리적 강도를 저하시킬 수 있고, 경우에 따라 사용자에게 피부자극을 야기할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「점착제」란, 경피흡수제제의 피부 부착과 그라니세트론 및 경피흡수촉진제의 담지체로서의 기능을 수행할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 점착제는 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자를 포함하며, 관능기가 있는 아크릴레이트계 고분자가 제외된 것에 그 특징이 있다.
구체적으로, 경피흡수촉진제의 함량에 따라 점착제 자체의 응집력을 떨어뜨려 피부 부착시 제제가 밀리는 현상(cold flow)이 나타날 수 있는 문제가 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「관능기」란, 같은 화학적 특성을 지니는 아크릴레이트계 고분자에서, 그 특성의 원인이 되는 공통된 원자단을 의미하며, 예를 들어 OH기, COOH기 등을 의미한다.
본 발명에서 점착제로 사용 가능한 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자로는 비닐아세테이트계 모노머와 아크릴계 모노머의 합성을 통해 얻어지는 Durotak 87-9301(Acrylate copolymer) 이거나, 아크릴계 모노머의 합성을 통해 얻어지는 Duro-Tak 87-900A 및 Duro-Tak 87-4098일 수 있다.
경피흡수제제의 점착제로 사용될 수 있는 고분자로는 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자와 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자를 사용할 수 있다. 그러나, 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자는 약물의 피부 투과율이 좋은 반면 점착제 자체의 응집력이 부족하여 제제를 환부에 적용하였을 때 미끌리는 현상(cold flow)이 발생할 수 있는 문제가 있으며, 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자는 점착제 자체의 응집력은 좋지만 약물의 피부 투과율이 히드록실기를 가진 아크릴레이트 고분자에 비해 낮은 문제가 있다.
따라서 본 발명의 발명자들은 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자를 선택함과 동시에 경피흡수촉진제를 혼합하여 사용함으로써 경피흡수 상승 효과와 피부자극 개선 효과를 얻음을 확인한 것이다.
본 발명에 있어서, 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자의 함량은 전체 약물함유층의 70 ~ 99.9 중량% 일 수 있고, 바람직하게는 84 ~ 89 중량%일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 경피흡수제제는 항암 화학요법 치료에 기인한 구토 또는 수술후 구역 및 구토증의 예방 또는 치료용일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 경피흡수제제는 패취제의 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「패취제」란, 그라니세트론을 담은 부착제로서, 그라니세트론을 사람 몸속에 서서히 침투시키기 위하여 필요한 부위에 붙여서 사용하는 것을 의미하며, 이러한 패취제에는 대한민국 약전 제제총칙에 게시되어 있는 패취제의 특징을 저해하지 않는 범위에서 포함될 수 있다.
상기 그라니세트론은 치료학적으로 유효한 함량(therapeutically effective amount)으로 사용될 수 있으며, 패취제의 경우, 그라니세트론은 단위 패취당 10 ~ 80 mg의 범위, 바람직하게는 약 34.3 mg을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 첩부제, 카타플라스마제 또는 패취제의 경피흡수제제는 상기에서 기술된 성분들을 사용하여, 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 그라니세트론 함유 경피흡수제제는 높은 그라니세트론 경피흡수율을 나타낼 뿐만 아니라, 부착시 피부 자극성도 없다.
암환자에게 투여되는 항암제의 부작용으로 인해 나타날 수 있는 구역과 구토를 피부(경피)를 통한 지속적인 약물전달로 효율적으로 억제하여 환자의 불편함을 줄이고 순응도를 높일 수 있다.
도 1는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 경피흡수제제와 비교예 1의 SANCUSO® 패취 제품(엘지화학)에 대한 그라니세트론의 경피흡수율(㎍/㎠)를 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 8에서 제조한 그라니세트론 함유 경피흡수제제의 피부에 부착 후 제거시 점착층의 늘어짐(좌측)과 피부잔류물(cold flow) (우측)을 일반 카메라를 사용하여 촬영한 사진을 도식한다.
도 3은 비교예 1의 SANCUSO® 패취 제품(엘지화학)의 피부에 부착 후 제거시 점착층의 늘어짐(좌측)과 피부잔류물(cold flow) (우측)을 일반 카메라를 사용하여 촬영한 사진을 도식한다.
도 4는 는 실시예 8에서 제조한 그라니세트론 함유 경피흡수제제를 피부에 부착 후 점착층에 의해 제거된 각질을 비디오 현미경 시스템을 사용하여 촬영한 사진을 도식한다.
도 5는 비교예 1의 SANCUSO® 패취 제품(엘지화학)을 피부에 부착 후 점착층에 의해 제거된 각질을 비디오 현미경 시스템을 사용하여 촬영한 사진을 도식한다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
그라니세트론은 이연제약에서 구입하여 사용하였고, 점착제인 관능기가 없는 아크릴레이트 고분자는 Henkel(상품명: Duro-TakTM 87-9301)에서 구입하였으며, 경피흡수촉진제인 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (Propyleneglycol monolaurate; 이하 'PGML', 상품명: Lauroglycol - Gattefosse), 아미노메틸 프로판디올 (Aminomethyl propandiol; 이하 'AMPD', 상품명: AMPD - ANGUS), 디에틸글리콜 모노에틸에테르 (Diethyleneglycol monoethylether; 이하 'DGME', 상품명: Transqutol P - Gattefosse), 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트 (Propyleneglycol dicaprylocaprate; 이하 'PGDC', 상품명: Labrafac - Gattefosse), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 (Propyleneglycol monocaprylate; 이하 'PGMC' , 상품명: Capryol - Gattefosse), 글리세롤 모노올레트 (Glycerol monooleate; 이하 'GMO', 상품명: Peceol - Gattefosse) 및 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 (Caprylocaproyl macrogol-8 glyceride; 이하 'CCMG', 상품명: Labrasol - Gattefosse)를 준비하여 사용하였고, 기타 시약 및 용매는 Sigma-Aldrich Korea에서 구입하여 사용하였다.
실시예
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 10: 경피흡수제제의 제조
70 mL 바이알에 그라니세트론, 경피흡수촉진제를 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후, 점착제를 소정 비율대로 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 균일하게 혼합하여 약물함유 점착층 조성물을 제조하였다. 각 실시예의 약물함유 점착층 조성물의 배합량은 하기 표 1 내지 표 3에 나타내었다 (각 성분의 함량의 단위: 중량%).
이후 30분 동안 방치하여 기포를 제거한 다음, 코팅기 위에 실리콘이 처리된 박리필름을 놓고 약물함유 점착층 조성물을 건조 후 두께가 110 ㎛ 되도록 도포한 후, 40 ℃에서 80 ℃로 승온하면서 6분 동안 건조시켜 약물함유 점착층을 준비하였다.
이후 지지층 필름을 합지하고 압착롤러를 이용하여 압착한 후 패취 절단기를 이용하여 잘라 최종 제품(패취제)을 얻었다.
[표 1]
Figure 112020017599298-pat00002
[표 2]
Figure 112020017599298-pat00003
[표 3]
Figure 112020017599298-pat00004
비교예 1
국내에서 판매되고 있는 엘지화학의 SANCUSO® 패취 제품을 대조군으로 설정하였다.
실험예 1 : 경피흡수율
실험 방법
프란쯔 타입의 확산기구(Franz-type diffusion cell) 내에 리셉터로 등장 인산염 완충액(Phosphate buffered saline용액, PBS용액 pH=7.4)를 넣고, 피부 온도와 유사한 32℃를 유지시키며, 마그네틱 교반기로 600rpm의 교반속도로 일정하게 교반하여 용액 내의 용존기체를 제거하였다. 이후 프란쯔 타입의 확산기구의 상부 공여셀에 맞게 절단한 패취를 경피흡수용 멤브레인(Strat-M, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 붙이고, 프란쯔 타입의 확산기구에 장착하였다. 이후 일정 시간마다 리셉터 부분의 용액을 200㎕ 채취하고, 새로운 등장 인산염 완충액(PBS용액 pH=7.4) 200㎕를 보충해 주었다. 채취한 시료는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였으며, 분석조건은 다음과 같다.
분석조건
컬럼: C18, 4.6mm × 250mm, 5㎛ (Themo hypersil gold)
이동상: 1.6 mL Phosphoric acid를 물 800 mL로 dilution하고, Acetonitrile 200 mL을 혼합한다. 이 후, 1 mL hexylamine을 첨가하고 triethylamine을 이용해 pH를 조정한다.(pH 7.5 ± 0.05)
유속: 1.5 mL/min
컬럼온도: 40 ℃
주입량: 10 ㎕
검출: UV 305nm
결과
경피흡수촉진제를 혼합하여 사용한 실시예 1 (PGML과 AMPD의 혼합), 실시예 4 (PGML과 DGME의 혼합), 실시예 5 (PGML과 PGDC의 혼합), 실시예 6 (PGML과 PGMC의 혼합), 실시예 7 (PGML과 GMO의 혼합) 및 실시예 8 (PGML과 CCMG의 혼합)의 경피흡수제제의 경우, SANCUSO® 패취 제품인 대조군(비교예 1) 보다 경피흡수가 우수함을 확인하였고, 특히 PGML(프로필렌글리콜 모노라우레이트)와 CCMG(카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드)를 혼합하여 사용하였을 때 경피흡수가 우수했다 (실시예 8).
실험예 2 : 점착층의 늘어짐과 피부잔류물(cold flow)의 확인
실험 방법
상기 실시예 중 경피흡수가 가장 우수했던 실시예 8에 따라 제조된 그라니세트론 함유 경피흡수제제와 SANCUSO® 패취 제품인 대조군(비교예 1)을 사람 피부에 30분 동안 부착한 후 제거시 점착층의 늘어짐과 피부잔류물(cold flow)을 일반 카메라를 사용하여 사진을 촬영하여 사진을 도 2 및 도 3에 나타내었다.
결과
실시예 8에 따라 제조된 그라니세트론 함유 경피흡수제제의 경우 SANCUSO® 패취 제품 보다 점착층의 늘어짐 정도가 덜함을 확인하였고 (도 2 및 도 3의 좌측 참조), 또한 피부잔류물(cold flow)이 발생하지 않음을 확인하였다 (도 2 및 도 3의 우측 참조).
실험예 3 : 각질층의 손상정도 확인
실험방법
상기 실시예 중 경피흡수가 가장 우수했던 실시예 8에 따라 제조된 그라니세트론 함유 경피흡수제제와 SANCUSO® 패취 제품인 대조군(비교예 1)을 사람 피부에 30분 동안 부착한 후 제거시 점착층에 의해 제거된 각질을 비디오 현미경 시스템(video microscope system, 제품명: SV-55, Sometech사)을 사용하여 촬영하여 피부의 각질층의 손상정도를 확인하였고, 이를 도 4 및 도 5에 나타내었다.
결과
도 4 및 도 5를 참조하면, 실시예 8에 따라 제조된 그라니세트론 함유 경피흡수제제의 경우 SANCUSO® 패취 제품 보다 점착층에 의해 각질이 제거되는 정도가 덜 하다는 것을 확인하였다. 이를 통해 실시예 8에 따라 제조된 그라니세트론 함유 경피흡수제제는 인체에 적용 시 각질을 손상시키지 않는 우수한 경피흡수제제임을 확인하였다.
본 발명에 따른 그라니세트론 경피흡수제제는 경구제보다 환자의 복약 순응도를 크게 향상시키면서, 환자에게 필요한 약물을 유효한 양만큼 전달 할 수 있어 항구토제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 그라니세트론을 유효성분으로 함유하는 약물 함유층을 포함한 경피흡수제제에 있어서,
    상기 약물 함유층은 경피흡수촉진제와 점착제를 더 포함하여 이루어지며,
    상기 점착제는 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자를 포함하는 것이고,
    상기 관능기가 없는 아크릴레이트계 고분자의 함량은 전체 약물함유층의 84 ~ 89 중량% 인 것이며,
    상기 경피흡수촉진제는 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드로 이루어진 군에서 선택된 경피흡수촉진제의 단독 또는
    프로필렌글리콜 모노라우레이트와 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 프로필렌글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 글리세롤 모노올레이트, 또는 프로필렌글리콜 모노라우레이트와 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드의 조합인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    그라니세트론의 함량은 전체 약물 함유층의 1 ~ 25 중량%인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    경피흡수촉진제의 함량은 전체 약물함유층의 0.1 ~ 25 중량% 인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 경피흡수제제.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    약물 함유층의 평균 두께는 20 ~ 140 ㎛인 것을 특징으로 하는 그라니세트론 경피흡수제제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    항암 화학요법 치료에 기인한 구토 또는 수술후 구역 및 구토증의 예방 또는 치료용인 것인 경피흡수제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 경피흡수제제는 패취제의 형태인 것을 특징으로 하는 경피흡수 제제.
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