JP2003526656A - 安定化した過飽和経皮治療吸収基材システム - Google Patents
安定化した過飽和経皮治療吸収基材システムInfo
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Abstract
Description
タイプの経皮治療吸収システム(TTS)に関する。より詳しくは、本発明は、
少なくとも一時的に反応性物質が過飽和すると共に室温で固体である反応性物質
の再結晶を予防するための尺度が採用されてきた、既に述べたタイプのTTSに
関する。
工程に関する。
用途の分野でかなり確立されたものになってきた。それらの概略の利点は、いわ
ゆる初回通過効果を予防すること、及び、7日までの一周期にわたって治療に有
用な血漿レベルを維持することにある。しかしながら、経皮システムの用途の可
能性は、それらが主として、非常に良く効くと共に非常に少ない投与量で既に有
効である薬剤を投与することに適するという事実によってしばしば制限される。
これに対する理由は、皮膚を経由する薬剤の吸収を制限するか又は予防する、皮
膚の角質層の遮断性にある。
がなされてきた。これを、例えば、皮膚の遮断作用を弱める、浸透エンハンサー
(透過エンハンサーとも呼ばれる)を用いることによって達成することができる
。さらに、皮膚を通じた十分な反応性物質の流れは、また、電流によって反応性
物質を活発に輸送することによって達成することができる。皮膚を通じた反応性
物質の吸収を促進させることができるさらなる尺度は、できるだけ高い経皮治療
吸収システムにおける反応性物質の熱力学的活性にねらいを定めることに存する
。
な量の反応性物質を増加させるような方法で、角質層に影響を及ぼす物質である
。多数の物質、例えば脂肪酸、脂肪族アルコール、ジメチルスルホキシド、部分
グリセリド及びプロピレングリコールが、浸透エンハンサーとして適する。
イオン泳動システムとして知られている。このようなシステムは、これまで、第
一に、主に局所的に活性な薬剤の経皮の用途に用いられてきた。しかしながら、
最近、それらを、系統的に活性な薬剤の用途に関してもまた適切にするために、
実用のためにそれらのシステムの大きさを最小にすることに焦点を合わせる努力
がなされている。
応性物質の放出は、原則として、パッチから皮膚の角質層を通じて及び角質層中
への、反応性の作用物質の受動的拡散並びに続いて起こる反応性物質の全身性の
吸収の原理に基づく。
吸収システムにおける反応性物質の熱力学的活性をできるだけ高くすることに存
する。このようにして、反応性物質の流れを増加させることが可能である。TT
Sの反応性物質を含有する成分に溶解した反応性物質の反応性物質の濃度が、関
心の有る反応性物質の飽和濃度に一致するとすれば、非常に高い熱力学的活性を
達成する。加えて、このようなTTSは、良好な貯蔵安定性を所有する。
度より上に高めることによって達成することができる。しかしながら、より高い
熱力学的活性の利点は、物理的に不安定であるこのようなTTSの欠点、即ちこ
のような過飽和したシステムの貯蔵安定性が減少することに連結する。
ような過飽和したTTSにおいて再結晶する傾向を有するという事実に基づく。
結晶成長又は結晶の形成によって、溶解した反応性物質の濃度は、反応性物質の
熱力学的活性が減少すると共に反応性物質の放出率低下する結果として、減少す
る。このような場合に、結晶成長によって、溶解した反応性物質の濃度が、非常
に短い時間の後に既に飽和濃度に一致するので、部分的に溶解してない反応性物
質を含有する過飽和したTTSを生産することが不可能であることは、この理由
のためである。
布より先に貯蔵安定性に悪影響を及ぼすことがない、特別なTTSの調合物があ
る。このようなシステムは、パッチに含有されている可溶化剤を、それぞれ、皮
膚からの水分の摂取がTTSにおける反応性物質の飽和溶解度を減少させるとい
う事実によって、同様にシステムから皮膚へ放出するという事実によって、過飽
和の状態に達する。このようなシステムの利点は、再結晶に対するそれらの貯蔵
安定性である。しかしながら、これらの場合においてもまた、反応性物質がTT
Sの塗布の時間の間にかなりの程度まですぐに再結晶することを予防しなければ
ならない。これは、塗布の意図した期間の間に十分な反応性物質の放出を達成す
ることを不可能にするかもしれない。
、それらをポリシロキサンに基づかせる。ポリシロキサンは、大部分の反応性物
質に対して非常に乏しい溶解度のみを有する。このようなTTSのポリシロキサ
ンの基材に十分な量の溶解した反応性物質を加えることができるためには、ポリ
シロキサンに溶媒を加えることが必要である。ここで、それらの溶媒を、ポリシ
ロキサンとの制限された混和性のみを所有すると共に液滴のような分散した形態
で基材に存在する選択物と共に使用する。このようにして、反応性物質の基材の
物理的特性における逆効果を十分に予防することは可能である。分散した溶媒の
液滴は、同時に、薬学的な反応性の作用物質の主要部分を含有し、このことは、
それらを、反応性物質用のマイクロ貯蔵器みなすことができる理由である。
タンジオール、ジプロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、
及びジエチレングリコールのモノエチルエーテルである。これらの溶媒は、同様
に、皮膚を通じて吸収され、それによって反応性物質を含有するTTSの基材に
おける溶媒の含有量が減少する。同時に、ポリシロキサンが、それらの極度の疎
水性によって非常に制限された程度にのみ水を吸収することができるので、皮膚
によって放出される水は、溶媒の液滴に集中する。両方の機構は、皮膚を通じた
増加した反応性物質のフラックスと共に、反応性物質を伴うシステム(TTS)
の過飽和をもたらす。しかしながら、この過飽和した状態を、塗布の時間の延長
した期間にわたって安定化する必要があることに注目しなければならない。
疎水性の基材の調合物を伴う反応性物質が過飽和したTTSにおいて、反応性物
質の再結晶は、基材自体においてだけでなく、TTSの反応性物質を放出する側
面と隠れた皮膚の表面との間に塗布の時間の間に形成し得る薄い湿気の膜でも、
起こり得ることを見出したので、重要である。
ないので、この湿気の膜は、また反応性物質が過飽和する。結果として、反応性
物質は、この湿気の膜の領域において塗布の時間の間に少なくとも部分的に再結
晶し得るが、このことは、過飽和した状態に終止符を打ち反応性物質の熱力学的
活性を減少させる。これは、皮膚のすぐ上に位置する湿気の膜における反応性物
質の熱力学的活性を、基材に存在する条件と比較して低下させることを意味する
。それによって、TTSから皮膚を通じた反応性物質の摂取は減少し、反応性物
質が過飽和した基材の理論上の利点は失われる。重合体の基材の層自体において
、再結晶に関する傾向は、減少した拡散係数及び結晶の核の形成における重合体
の一般的に阻害する作用によって相対的に弱い。
された期間の間でも維持されるように、少なくとも塗布の時間の一部分の間に過
飽和した状態で存在する、基材の調合剤としての疎水性重合体を主材料とした基
材タイプのTTSにおける過飽和した状態を安定化することであった。より詳し
くは、その問題は、反応性物質が、TTSからのその放出の後で、それが皮膚を
通じて吸収される前に、再結晶を受けることを予防することに存した。
が過飽和した疎水性重合体を主材料とした基材のTTSにおいて、塗布の時間の
間における過飽和した状態の安定化は、ポリアクリル酸エステル重合体を、一つ
又は複数の反応性物質の基材の疎水性ベースポリマーに混ぜることによって、又
は/及び、疎水性重合体を含有する基材の層に、ポリアクリル酸エステルを主材
料とした粘着性の皮膚接触層を提供することによって、達成されることを見出し
た。
は抑制され、TTSの反応性物質を放出する側面と皮膚との間の領域で起こる反
応性物質の再結晶の危険を減少させるか又は除去する。このようにして、反応性
物質の熱力学的活性は、時間の延長された期間にわたって、このようなTTSに
おいて高いレベルのままである(このことはそれらのTTSが“安定化された”
と呼ばれる理由である)。
にわたって治療の投与量で解放することができる、及びそれによって、十分な放
出率を達成しなければならないTTSの塗布の時間が延長される、という結果を
有する。本発明によって提案される安定化したTTSで、特に、塗布の時間の間
において反応性物質の十分に一定な放出を維持することが可能である。これは、
例1乃至3の浸透の研究によって証明された。それらの結果を図1乃至3に示す
。
果として改善された又は助長された塗布、解放の挙動の安定化を通じたより高い
治療の安全性のようなさらなる利点に帰着する。反応性物質の放出を改善するこ
とによって、本発明は、受動的拡散に基づく経皮システムの適用の範囲を広げる
可能性をさらに提供する。加えて、本発明は、本発明で達成することができる高
い反応性物質の放出率によって比較的小さな表面積を有し得る経皮システムの製
造を可能とする。これは、次には、製造及び塗布における利点である。
物質を含有する基材は、主成分の疎水性重合体で造られる。ポリアクリル酸エス
テルの追加使用によって達成される安定効果は、原則として、全ての反応性物質
が過飽和した疎水性の基材における成果に到達する。特に、本発明は、湿気の吸
収によって、又は溶媒の放出によって、皮膚への塗布の後にのみ反応性物質に関
して過飽和した状態に達するこのようなTTSにおいて有利である。
べた反応性物質を含有する基材から塗布より先に取り除かれる放出可能な保護層
を含む。
構造を有し、粘着性である。しかし、本発明は、また、多層の反応性物質の基材
を有する、より複雑な構成のTTSにも関する。この場合には、基材の層の全て
が、粘着性でなければならないとは限らない。加えて、本発明によるシステムは
、特別な場合に、その厚さ及び/又は組成のために反応性物質の放出に上限を置
く特別な制御膜を含有してもよい。
キサン、若しくはポリイソブチレン、ポリイソプレン、若しくはスチレン−ジエ
ン−スチレンブロック共重合体、又はこのような疎水性重合体の混合物を、好ま
しくは、反応性物質の基材のベース重合体を構成する疎水性重合体として使用す
る。ポリシロキサンの中で、耐アミン性ポリシロキサンが特に好ましい。
酸エステル及び/又は疎水性の基材に重ね合わせる追加の皮膚接触層を含有し、
ポリアクリル酸エステルの接着剤を主材料として製造される。使用されるポリア
クリル酸エステルは、多かれ少なかれ、使用する単量体に依存する親水性を所有
する重合体である。疎水性の基材に混ぜるポリアクリル酸エステルの重合体の部
分は、好ましくは、基材全体に対して、せいぜい40重量%である。まだ比較的
高いポリアクリル酸エステルの部分は、ポリアクリル酸エステルによって過度に
決定される反応性物質の基材の特性をもたらすかもしれない。本発明による効果
、即ち湿気の膜の形成に向う傾向の減少、従ってまた再結晶に向う傾向の減少を
、少なくとも十分である程度に、達成するために、ポリアクリル酸エステルの量
は、基材層に対して、少なくとも約10重量%、さらに良くは、少なくとも約1
5重量%であるべきである。また、混ぜるポリアクリル酸エステルは、粘着性の
ポリアクリル酸エステルであってもよい。ポリアクリル酸エステルを、粘着性の
基材層へ混ぜるとすれば、それは、それ自体粘着性であることを必要とはしない
。
層(皮膚接触層)へ親水性のポリアクリル酸エステル重合体を混ぜることは、十
分である。これは、特に、多層の反応性物質の基材をもつTTSに当てはまる。
ポリアクリル酸エステルの部分は、皮膚接触層に対して、実質上少なくともおお
よそ10重量%、さらに良くは、少なくともおおよそ15重量%に、しかし基材
全体に対して最大でも40重量%に等しいべきである。
テルの混合物を使用することもまた可能であり、それは、本発明によれば、基材
の一つ又は複数の疎水性ベースポリマーに混ぜられるか又は追加の皮膚接触層を
生産するために使用される。さらなる親水性重合体として、例えば、ポリビニル
ピロリドン及び酢酸ビニルとビニルピロリドンとの共重合体を用いることができ
る。
混合物を用いる場合でさえ、疎水性の基材に混ぜる親水性重合体の合計の部分は
、基材全体に対して40重量%の値を超えないべきである。
及びメタクリル誘導体並びに目的に適するビニル化合物の共重合体であってもよ
い。次に単量体、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸のエチルエステル、ア
クリル酸のブチルエステル、アクリル酸のオクチルエステル、2−エチルヘキシ
ルアクリラート、2−ヒドロキシエチルアクリラート、及び酢酸ビニルを例によ
って述べる。
着性の皮膚接触層を提供するとすれば、この層又は膜の厚さは、明らかに、一つ
又は複数の疎水性の基材層のものよりも小さいはずである。より詳しくは、前記
層の厚さは、さもなければ同様に反応性物質を含有する追加の親水性の皮膚接触
層の特性がシステムの特性を支配するかもしれないので、一つ又は複数の疎水性
の基材層の厚さの50%に一致する値を超えないべきである。
リアクリル酸エステル及び親水性重合体、好ましくは膜を形成する重合体の混合
物である。親水性の膜を形成する重合体として、例えば、ポリビニルピロリドン
又はビニルピロリドン及び酢酸ビニルの共重合体を使用することが可能である。
マー及び混ぜるアクリル酸エステル重合体、同様にもしかすると補助物質を含有
する溶液を調製するようにして達成され得る。反応性物質をこの基材の重合体の
溶液に加えて溶解させる。必要であれば、反応性物質を、もしかすると特にこの
反応性物質に適する溶媒を使用して、溶解した形態で加えることができる。次に
、得られた、反応性物質を含有する基材の重合体の塊は、適切な膜にコートされ
、重合体の溶媒を取り除くために、乾燥又は熱処理を受ける。乾燥させた基材層
は、さらなる適切な膜で覆われ、その後、個々のTTSは、この積層物から打ち
抜かれる。上述の方法の利点は、TTSに安定化特性を提供するために追加のコ
ーティングの工程は必要でないことに存する。
特徴付けられる本発明による安定化したTTSの製造において、疎水性の反応性
物質を含有する基材層及び親水性の皮膚接触層は、個別のコーティング工程で生
産される。その後、個々の層を互いに積層し、それは完成したシステムを与える
。
それを反応性物質無しで製造することができる。後者の場合においては、積層物
を調製した後、反応性物質は、疎水性の基材層から拡散によって、皮膚接触層に
入る。
ルに溶解させ、その溶液を0.7gのヒドロキシプロピルセルロースを加えるこ
とによって増粘させた。次に、60gの耐アミン性のポリシロキサンの接着剤の
溶液(BIO−PSA 4301、Dow−Corning社、固形分70重量
%)を、この溶液に加え、反応性物質の溶液を、攪拌することによって接着剤の
溶液に分散させた。
ある膜(Scotchpak 1022;3M社)上に200μmの厚さにコー
トし、40℃で20分間乾燥させる。これは、120g/m2の塗布量を伴う基
材の膜を与える。乾燥させた基材の膜は、TTSの裏当て層(Schotchp
ak 1220;3M社)で覆われる。
に溶解させ、その後、25重量%の固形分を有する20.0gのKollido
n 90F溶液(Kollidon 90Fは、ポリビニルピロリドンである;
BASF社)を、攪拌する間に加える。
387−2287;National Starch & Chemical
社;固形分51重量%)を加え、その混合物を攪拌することによって均質化する
。その塊を、粘着性にしてある膜(Scotchpak 1022;3M社)上
に50μmの厚さにコートし、40℃で15分間乾燥させる。 乾燥させた膜は、16g/m2の塗布量を有する。
材層を皮膚接触層上に積層させる。
間における比較的な浸透の研究の結果を図1に表す。
に溶解させる。この溶液に、124gのポリシロキサンの接着剤の溶液(BIO
−PSA 4301、Dow−Corning社、固形分70重量%)を加え、
反応性物質の溶液を、攪拌する間に接着剤溶液に分散させる。
る適切な膜(Scotchpak 1022;3M社)上にコートし、その接着
剤の溶媒を45°で20分間乾燥させることによって取り除く。次に、80g/
m2の塗布量を有する乾燥させた膜は、適切な膜(例えば、Schotchpa
k 1220;3M社)で覆われる。
に溶解させ、その後、25重量%の固形分を有する20.0gのKollido
n 90F溶液(Kollidon 90Fは、ポリビニルピロリドンである)
を、攪拌する間に加える。
387−2287;National Starch & Chemical
社;固形分51重量%)を加え、その混合物を攪拌する間に均質化する。その塊
を、粘着性にしてあった膜(Scotchpak 1022;3M社)上にEr
ichsonの塗布ナイフで50μmの厚さにコートし、40℃で15分間乾燥
させる。乾燥させた膜は、15g/m2の塗布量を有する。
基材層を皮膚接触層上に積層させる。次に、TTSをこの積層物全体から打ち抜
く。
間における比較的な浸透の研究の結果を図2に表す。
テム(TTS) 1.2gのエストラジオール半水物を、9gのジプロピレングリコールに溶解
させ、その溶液を0.26gのヒドロキシプロピルセルロース(Klucel
NF)の添加によって増粘させる。この溶液に、88.0gのシリコーン接着剤
(BIO−PSA 4301、Dow−Corning社、固形分70重量%)
、10.0gのポリアクリル酸エステルの接着剤(Durotak 387−2
287;固形分51重量%;National Starch社)、及び1.2
gのKollidon 90Fのエタノール溶液(固形分25重量%)を加え、
その塊を、攪拌する間に混合する。
Scotchpak 1022;3M社)上に250μmの厚さでコートし、4
0℃で15分間乾燥させる。次に、115g/m2の塗布量を有する乾燥させた
膜は、適切な膜(例えば、Schotchpak 1220;3M社)で覆われ
、仕上げたパッチを、積層物全体から打ち抜く。
の添加物有りの試料(3)との間における比較的な浸透の研究の結果を図3に表
す。
及びヒトの表皮を使用してなされた。各点は、3個の独立な測定値の平均である
。
ファイルの目立った平坦化を32h後に既に見ることができるのに対して、本発
明によるTTSの場合においては、一定の放出率及び従って安定化が、少なくと
も72hの期間の間達成されることを明らかに示す。
間における比較的な浸透の研究の結果を表す図である。
間における比較的な浸透の研究の結果を表す図である。
における比較的な浸透の研究の結果を表す図である。
Claims (10)
- 【請求項1】 反応性物質が不浸透な裏当て層、取り外し可能な保護層、及
び、疎水性重合体を主材料とした反応性物質を含有する基材を含み、 前記反応性物質は、室温より上の融点を有し、少なくともTTSの塗布時間の
一部分の間に飽和溶解度を超える濃度で存在する、基材タイプの経皮治療吸収シ
ステムであって、 ポリアクリル酸エステルの重合体は、前記反応性物質の基材の疎水性ベースポ
リマーに混ぜられること、又は/及び、 前記疎水性重合体を含有する前記基材の層は、ポリアクリル酸エステルを主材
料とした粘着性の皮膚接触層が提供されること、を特徴とする基材タイプの経皮
治療吸収システム。 - 【請求項2】 前記反応性物質の基材は、疎水性ベースポリマーとして、ポ
リシロキサン、好ましくは粘着性のポリシロキサン、若しくはポリイソブチレン
、ポリイソプレン、若しくはスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体、又
はこのような疎水性重合体の混合物、特に好ましい耐アミン性ポリシロキサンを
含むことを特徴とする請求項1記載の基材タイプの経皮治療吸収システム。 - 【請求項3】 少なくとも、前記皮膚と接触する前記基材の層は、ポリアク
リル酸エステルの重合体の一部分を含み、 この部分は、前記皮膚接触層に対して、好ましくは少なくとも10重量%、よ
り好ましくは15重量%、しかし前記基材全体に対して最大でも40重量%であ
ることを特徴とする請求項1又は2記載の基材タイプの経皮治療吸収システム。 - 【請求項4】 ポリアクリル酸エステルは、前記反応性物質の基材の一つ又
は複数の前記疎水性ベースポリマーに混ぜられ、 前記疎水性ベースポリマーに混ぜられる前記ポリアクリル酸エステルの全体の
部分は、それぞれ、前記基材全体に対して、好ましくは少なくとも10重量%、
より好ましくは15重量%、しかし最大でも40重量%であることを特徴とする
請求項1乃至3いずれか1項記載の基材タイプの経皮治療吸収システム。 - 【請求項5】 加えて、ポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドン
及び酢酸ビニルの共重合体は、前記反応性物質の基材の一つ又は複数の前記疎水
性ベースポリマーに、又は少なくとも前記皮膚の近くにある前記基材の層に混ぜ
られ、 前記疎水性ベースポリマーに混ぜられる前記重合体の全体の部分は、それぞれ
、前記基材全体に対して、好ましくは少なくとも10重量%、より好ましくは1
5重量%、しかし最大でも40重量%であることを特徴とする請求項1乃至4い
ずれか1項記載の基材タイプの経皮治療吸収システム。 - 【請求項6】 前記皮膚接触層は、粘着性のポリアクリル酸エステル及び親
水性重合体、好ましくは膜を形成する親水性重合体の混合物であることを特徴と
する請求項1又は2記載の基材タイプの経皮治療吸収システム。 - 【請求項7】 前記膜を形成する親水性重合体は、ポリビニルピロリドン、
又はビニルピロリドン及び酢酸ビニルの共重合体であることを特徴とする請求項
6記載の基材タイプの経皮治療吸収システム。 - 【請求項8】 前記システムは、前記システムが前記皮膚に塗布された後に
のみ、湿気の吸収によって、又は溶媒の放出によって、前記反応性物質に関して
過飽和した状態に達することを特徴とする請求項1乃至7の1項又は複数項記載
の基材タイプの経皮治療吸収システム。 - 【請求項9】 次のステップ、 a)前記疎水性ベースポリマー及び前記混ぜられるアクリル酸エステルの重合
体を含有する溶液を調整するステップ、 b)前記反応性物質を前記基材の重合体の溶液に添加すると共に溶解させるか
、又は反応性物質の溶液を加えると共に前記同じものを前記基材の重合体の溶液
と混合するステップ、 c)この塊を膜にコートするステップ、 d)前記所望でない溶媒を加熱又は乾燥によって取り除くステップ、 e)前記乾燥させた基材の層を膜で覆うステップ、 f)個々の経皮治療吸収システムを打ち抜くステップ、 を含む、請求項1乃至5及び8の1項又は複数項の経皮治療吸収システムの生産
に関する工程。 - 【請求項10】 次のステップ、 a)疎水性ベースポリマー及び反応性物質を含有する溶液又は分散物を調製す
るステップ、 b)この重合体及び反応性物質を含有する塊を、粘着性にしてある膜に、薄い
層にコートすると共に引き続き乾燥させるステップ、 c)ステップa)及びb)に従って第二の層、即ち前記皮膚接触層を生産する
ステップ、 d)ステップb)で得られる前記基材の層から前記粘着性の膜を取り外すステ
ップ、 e)ステップc)で得られる前記皮膚接触層にステップb)で得られる前記基
材の層を積層するステップ、 f)個々の経皮治療吸収システムを打ち抜くステップ、 を含み、 使用する前記コートする塊は、アクリル酸エステルの重合体及びもしかすると
加えて親水性の、膜を形成する重合体、又はアクリル酸エステルの重合体及びも
しかすると加えて親水性の、膜を形成する重合体と混合される疎水性重合体を含
有することによって特徴付けられる、請求項1、2、6乃至8のいずれか1項記
載の親水性の皮膚接触層を含む基材タイプの経皮治療吸収システムの生産に関す
る工程。
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