JPS6212725A - 外用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上の利用分野 本発明は外皮に適用して血管拡張性亜硝酸薬と　　□β
−受容体遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシラ　　′
ム拮抗薬とを生体内に吸収させる外用医薬製剤に関する
。

（ｂ）従来の技術 従来、狭心症、不整脈症及び心筋梗塞等の疾患の抑制又
は予防として、以下の方法が知られている。

第一の方法は、先ず血管拡張性亜硝酸薬を経口投与し、
その効果が不充分な場合、更にβ−受容体遮断剤（β−
ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬を経口投与、つまり
上記血管拡張性亜硝酸薬とβ−受容体遮断剤（β−ブロ
ッカー）又はカルシウム拮抗薬を併用して経口投与して
いた。

第二の方法は、血管拡張性亜硝酸薬、β−受容体遮断剤
（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬を各々単独で
含有する３種類の外用医薬製剤を形成し、これらを個々
に外皮に適用してこれらの薬物を個別に経皮吸収させる
ものである（特開昭５７−１１６０１１号公報、特開昭
５８−３８２１３号公報、特開昭６０−６６７５８号公
報）。

（ｅ）発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上記第一の方法では、迅速な薬効が期待
できる反面、体内での代謝速度が速く薬効の持続性に欠
けるのであり、このため薬効を持続させるには、上記薬
物を一日当り２〜３回経口投与する必要があるが、この
際、薬物を飲み忘れたり、或いは薬物の血中濃度の不均
一性に白米する各種の副作用の問題を生起する場合があ
った。

又、上記第二の方法は、上記第一の方法の問題点を解決
するものであり、長時間に亘って優れた薬効を発揮する
ものではあるが、以下に述べる問題を生起する場合があ
った。

一般に、経皮吸収性の薬物を含有する外用医薬製剤を外
皮に適用し、該薬物を経皮吸収させて有効な治療効果を
発揮させる場合、当該外用医薬製剤の大きさは、その取
扱い性や皮膚刺激性等の観点から常識的に１０ｃｍＸ　
１０ｃｍ以下にするのが好ましいと言われている。この
ため、一般に、薬物を経皮投与する場合、上記大きさの
外用医薬製剤で有効血中濃度に達する薬物、つまり経皮
吸収性に優れる薬物又は低吸収量（低血中濃度）で優れ
た薬効を発揮する薬物、しか使用できない。

ところで、上記血管拡張性亜硝酸薬であるニトログリセ
リン又はイソツルパイトノニトレートは、有効血中濃度
が０　、３　ｎｇ／　ｍｌ又は２　ｎｇ／　ｖａｌと低
く、上記大ｉさで製剤化が可能である。

しかし、上記血管拡張性亜硝酸薬と併用投与される、β
−受容体遮断剤（β−ブロッカー）であるプロプラノロ
ール、インデノロール、ブクモロール、チモロール、プ
フラノロール又はこれらの塩酸塩及びピンドロール、或
いはカルシウム拮抗薬である二７ヱジビン、ニバジピン
、ニフェジピン又はニルノビンは有効血中濃度が５ｎｇ
／ｍ１以上であり、特に、血中濃度が、β−受容体遮断
剤（β−ブロッカー）であるプロプラノロールでは２０
ｎｇ／ｍ１以上であり、又、カルシウム拮抗薬であるニ
ルシピン、ニフェジピンでは各々１５　ｎｇ／　ｍ（１
以上、４０　ｎｇ／　ｍ１以上と高く、ジメチルスルフ
ォキサイド等の特殊な経皮吸収促進剤を使用しなければ
ならない場合があり、その選択が煩雑であったり、或い
は電気エネルギーを加えたり又は加熱する等の物理的促
進法を採用しなければならない場合もありその取扱いに
不便な場合があった。

（ｄ）問題点を解決するための手段 本発明者らは、必ずしも経皮吸収促進剤や物理的促進法
を採用する必要がなく、しかも製剤化可能な大きさく１
０ｃｍＸ１０ｅ−以下）でβ−受容体遮断剤（β−ブロ
ッカー）又はカルシウム拮抗薬を有効且つ確実に皮膚か
ら持続的に吸収させると共に長時間に亘って血中濃度が
有効領域に維持される外用医薬製剤の開発について鋭意
検討を重ねてきた。

その結果、ニトログリセリン又はイソツルパイトノニト
レートなどの血管拡張性亜硝酸と上記β−受容体遮断剤
（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬を併用して経
皮投与した場合、β−受容体遮断剤（β−ブロッカー）
又はカルシウム拮抗薬を単独で経皮投与したのに比較し
て、驚（べきことに、３〜１２倍の血中濃度が得られる
ことを見い出し、本発明を完成するに至ったものである
。

即ち本発明は、常温で感圧接着性を有する商号　　　　
□子物質に、血管拡張性亜硝酸薬とβ−受容体遮断剤（
β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬とを含　　　　
：有させてなる基剤を柔軟な担持体上に形成したこ　　
　　：とを特徴とするものである。

以下、本発明の詳細な説明する。　　　　　　　　　　
）常温で感圧接着性を有する高分子物質としては、　　
　ト１： 各種粘着性高分子物質を使用できるが、例えばポ　　　
　１′、１ リビニルフルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレ　　
　　′−１１，１．つ９．ア、５．、、い７，１．１１
．アヨ、　　　１などの合成樹脂、スチレン−ブタジェ
ンゴム、ボ　　　　′：リプテンゴム、ポリイソプレン
ゴム、ブチルゴム、　　　□スチレン−イソプレン（又
はブタノエン）−スチレンブロック共重合体ゴム、シリ
コーンゴム、天然ゴムなどの各種のゴム類などを例示で
きる。

これらのうち好ましい高分子物質は、そのグラス転移温
度（Ｔｇ）が−７０〜−１０℃のものであり、Ｔｇが−
５５〜−２５℃のものが待に好ましい。Ｔｇが上記範囲
の場合には、基剤の保型性、高分子物質中での血管拡張
性亜硝酸薬とβ−受容体遮断剤（β−ブロッカー）又は
カルシウム拮抗薬（以下、薬物という）の溶解分散性や
拡散移動性に優れ、従って上記薬物の放出性が良好とな
り、また密着性が良好で且つ皮膚面からの剥離時に生じ
る物理的な刺激が弱いなどの利点があり好ましいもので
ある。

尚、上記高分子物質において、単体で必要とするＴｇが
得られないときには、他の高分子物質を加えたり、或い
は流動パラフィンの如き相溶性の良い液状の軟化成分や
各種軟化剤など、一般に知られでいる配合剤を添加して
Ｔｇを調整することも任意である。

本発明者らの実験結果によると、上記高分子物質のうち
、上述の密着性、相溶性、溶解性、放出性などの要件に
ついて、上記薬物との組合せの系において、最も優れ且
つ比較的簡単な製造操作で製剤化が可能なのはアクリル
系共重合物であることが判明した。

このアクリル系共重合物としては、アルキル基の炭素数
が４〜１５の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを少
なくとも５０ｆｉ　１％含む共重合物が好ましく、上記
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが５０重量％以下
では、皮膚接着力不足のために外用医薬製剤を皮膚に適
用した際に周縁部に剥がれを生じたり、皮膚に貼付した
外用医薬製剤が脱落する等の現象が生じる場合がある。

上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例
えばｎ−ブチルアクリレ−）、ｎ−ブチルメタクリレー
ト、ヘキシルアクリレート、２−エチルブチルアクリレ
ート、インオクチル７クリレート、２−エチルへキシル
７クリレート、２−エチルへキシルメタクリレート、ワ
ンデシルアクリレート、ウンデシルメタクリレート、ド
デシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデ
シルアクリレート、トリデシルメタクリレート、テトラ
デシルアクリレート、テトラデシルメタクリレート、ペ
ンタデシル７クリレート、ペンタデシルメタクリレート
などを挙げることができるが、アルキル基は分岐してい
てもよいのである。

また上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合
する他の官能性モノマーとしてはビニル系単量体及び／
又は極性単量体が挙げられる６上記官能性モノマーは基
剤層に薬物溶解能及び凝集性を付与する成分であると共
に薬物の放出速度或いは放出量を調整するものである。

上記ビニル系単量体としては、例えば酢酸ビニル、プロ
ピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルピリジン、
ビニルピリミジン、ビニルイミダゾール、ビニルモルホ
リン、ビニルカプロラクタム、スチレン等が挙げられる
。

又上記極性単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸
、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、クロトン
酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（
メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、（メタ
）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸ツメチルアミノ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミ／
エステル、アクリロニトリル、（ツタ）アクリル酸メト
キシエチルエステルの如き単量体が挙げられる。

そして、上記ビニル系単量体の配合比は全モノマー成分
中に４０重量％以下、好ましくは１０〜３０重量％の範
囲であり、該ビニル系単量体を含む（メタ）アクリル酸
アルキルエステル系共重合物　　　：は上記薬物の溶解
性が高いのである。

又、上記極性単量体の配合比は、一般には、全モノマー
成分中に２０重量％以下、好ましくは０゜５〜１５重量
％の範囲であり、該極性単量体はその添加部数によって
共重合物の凝集性を変化させ　　　□ることができるの
で、基剤からの上記薬物の放出速度又は放出量を制御で
き、またモノマーの種ｊｉｉ　　　　′を選択すること
によって共重合物の親木能を高めることができる。

上記官能性上ツマ−の添加量が上記範囲外では薬物溶解
性、凝集性、皮膚接着性及び薬物放出速度等に影響を与
え望ましい製剤が得られない場合がある。

そして本発明の最も大きな特徴は、上述の常温で感圧接
着性を有する高分子物質に、血管拡張性亜硝酸薬とβ−
受容体遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬
とを併用して含有させた点にある。

本発明に用いる血管拡張性亜硝酸薬としては、例えばニ
トログリセリン、イソソルバイトジニトレート等が挙げ
られ、当該薬物の配合割合は、上記高分子物質と全薬物
との合計量に対して０．５〜３０重量％、好ましくは２
〜２０重量％となるように調整するのが望ましい。

又、本発明に用いるβ−受容体遮断剤（β−ブロッカー
）としては、有効血中濃度が低いもの、つまり血中濃度
が３０　ｎｇｌ　ａｒｌ以下のもの、が好ましく、具体
的には、例えばプロプラノロール、インデノロール、ブ
クモロール、チモロール、フ７ラノロール又はこれらの
塩酸塩及びピンドロールなどが挙げられ、当該薬物の配
合割合は、上記高分子物質と全薬物との合計重量に対し
て０．５〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％の範
囲とするのが望ましい。

更に本発明に用いるカルシウム拮抗薬としては、有効血
中濃度が低いもの、つまり血中濃度が４００ｇ／ｌｌ１
１以下のもの、が好ましく、具体的には、例エハ二７二
ジビン、ニバジビン、ニカルジピン、ニルジピン及びニ
カルジピン等が辛１デられ、当該薬物の配合割合は、上
記高分子物質と全薬物との合計重量に対して０．５〜２
５重量％、好ましくは１〜１５重量％の範囲とするのが
望ましい。

そして本発明の外用医薬製剤は、上記高分子物質に、上
記血管拡張性亜硝酸薬と上述のβ−受容体遮断剤（β−
ブロッカー）又はカルシツム拮抗薬を含有させて基剤を
製造し、該基剤を柔軟な担持体上に形成して得られる。

本発明に使用しうる担持体としては、皮膚に適用したと
きに着しい異和感を感じさせない程度に柔軟性を有する
ものであれば、特に限定されるものではなく、その好ま
しい具体例を示すと、ポリオレフィン、ポリエステル、
ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリ
デン、ポリアミドなどのフィルム又はシート、ゴム及び
／又は合成樹脂製発泡シート・フィルム、不織布、織布
、紙、金属箔又はこれらの積層フィルムやシートなどが
挙げられる。又上記薬物や高分子物質の変質を防止する
ために金属を蒸着した遮光性の担持体を使用することも
できる。

そして、上記担持体には、物理的手法又は化学的手法に
より、孔、切れ目などを施してカユミや炎症等を防止す
るようにしてもよく、又該担持体は少なくとも１０％、
好ましくは５０％以上、実用的には１００〜８００％の
伸縮性を有する材質を選択するか、或いは伸縮加工を施
した材料を使用することにより、皮膚の伸縮に連動して
上記基剤が剥離しないようにするのが好ましい。

本発明の外用医薬製剤には基剤の保型性を保ったり、或
いは皮膚からの上記薬物の吸収能を高めて充分な薬理効
果を発揮させる等の目的をより一層確実に達成するため
に、充填剤又は経皮吸収促進助剤などを配合してもよい
。

上記充填剤としては、微粉末シリカ、チタン白、炭酸カ
ルシウム、カオリン、ミョウバンなどを挙げることがで
きるが、これらは上記基剤に対して２０重量％以下の割
合で配合される。

又、上記経皮吸収促進助剤としては、エタノール等の低
級アルコール、プロピレングリフール、ジエチレングリ
コール、ポリエチレングリコール等の如きグリコール類
、グリセリン、ソルビトール等の多価アルコール、サリ
チル酸、尿素、７ラントイン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ニコチ
ン酸エステル、ジエチルトルアミド、１−ドデシル−７
ザシクロへブタン−２−オン、メチルピロリドン、ジイ
ソプロピルアジペート、ドデシルピロリドン、メチルデ
シルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、ノエチ
ルセバケート、エチルラウレート、シリコン油、各種界
面活性剤などを挙げることができ、その配合量は、上記
基剤に対して、３０重量％以下にするのが好ましい。

また上記基剤にはカユミ止め剤や抗炎症剤の如き他の薬
物を少量添加してもよい。

このようにして得られた基剤は、上述の柔軟な担持体上
に、通常５〜３００μｍの厚みで形成される。

上記基剤は、担持体上に全面或いは部分的、例えば筋状
、格子状、波形状などに形成することができる。

一つの好ましい製剤の変形は、一つの担持体上に二つ以
上のＴｇの異なる高分子物質（重合物）を用いた基剤を
、担持体の一方端から順番に所定幅づつ形成したり、所
定幅で交互に形成したり、或いは海島状に形成したりす
ることである。このように変形された基剤パターンは、
基剤を構成する高分子物質（重合物）のＴｇの違いによ
り薬物の放出速度や量を調節することによって、単一の
Ｔｇからなる高分子物質（重合物）を用いた薬剤に比較
して、全体として放出時間を長くすることができる等の
利点がある。かかるパターンの効果は、薬剤の厚み及び
／又は薬物含有量を変化させることによっても達成でき
る。

他の一つの好ましい変形は、担持体上に複数の基剤層を
重ね合わせることである。このとき基剤層中の薬物量は
内部に行（に従い多くしておき、外側の基剤層へ順次薬
物が供給されるように工夫しておく。かかる積層タイプ
は、基剤を皮膚に密着させた直後に、大量の薬物が経皮
吸収されるのを防止する効果があるが、この逆の積層タ
イプは短時間で薬物を経皮吸収させる速効性用の外用医
薬製剤として使用できる。

本発明の外用医薬製剤の皮膚への適用に際しては、その
粘着性を有する基材層側を皮膚に貼付すればよく、これ
によって、該外用医薬製剤が皮膚に密着して脱落するこ
とがなく、この結果、この外用医薬製剤の取扱いは極め
て簡便である。

なお、本発明の外用医薬製剤においては、担持体の表面
に形成した基剤層の露出面を、剥離処理を施したポリエ
チレンテレフタレートの如き可撓　　　□性を有する剥
離フィルムで被覆して保護するのが好ましい。

本発明の外用医薬製剤は、水分不透過性に優れる包装資
材、例えばアルミニウム箔とプラスチックフィルムとの
ラミネートフィルムからできた袋に一個づつ又は一括し
て収納し、保存、流通に供するのがよい。

（ｅ）作用 本発明において、特に血管拡張性亜硝酸薬とβ−受容体
遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬とを含
有させることによって、β−受容体遮断剤（β−ブロッ
カー）又はカルシウム拮抗薬の血中濃度がこれらを単独
で用いた場合に比較して３〜１２倍に向上する理由は明
確ではないが、本発明の外用医薬製剤を外皮に貼付する
と、当該製剤中の血管拡張性亜硝酸薬がβ−受容体遮断
剤（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬のキャリヤ
ーとして作用し、しかも該血管拡張性亜硝酸薬が皮膚か
ら吸収されて当該血管拡張性亜硝酸薬の局所作用により
血管が拡張し、このため、上記外用医薬製剤の貼付部位
での血流量が増加すると共に血管の拡張に上ってβ−受
容体遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬の
吸収が一１ｔ！ｊ　１足　　　□進され、結局、これら
が影響し合って、換言すると、血管拡張性亜硝酸薬との
相乗作用によって、　　　：β−受容体遮断剤（β−ブ
ロッカー）又はカルシウム拮抗薬の吸収量が着しく促進
され、この結果、　　　□β−受容体遮断剤（β−ブロ
ッカー）又はカルシラ　　　゛ム祐抗薬の血中濃度が予
想をはるかに超えて向上したものと推考される。　　　
　　　　　　　　　　　　ト（ｆ）実施例 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説　　４明
するが、本発明はこれらの実施例に限定される　　□も
のではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない　　１［
′ 範囲で種々の応用変更が可能である。なお実施例　　“
中、部又は％とあるのは重量部又は重量％を示す。　　
ｉ実施例１１ １、 不活性ガス雰囲気下で還流冷却器付き三つ口〕　　。

ラスコ内にアクリル酸インオクチルエステル５０　　鉢
部、メタアクリル酸・−ブチル５０部及び酢酸−二（チ
ル２５部を各々仕込み、重合開始剤としてアゾインブチ
ロニトリル０．３部を添加して重合を開始した。攪拌速
度と外温温度の調節、及び酢酸エチルの滴下によって反
応温度を６０〜６４℃に制御しつつ８時間重合反応を行
なった後、残存モノマー低減を目的として、更に７０℃
に昇温しで攪拌しつつ４８時開熟成（反応生還流を継続
）し、固形分濃度４０％、温度３０℃での粘度が３９０
ポイズの高分子物質溶ｗＬＬ共重合物（Ｔｇニー５２℃
）ｌを得た。

得られた高分子物質溶液［共重合物（７ｇニー　５２℃
）１の固形分１００部に対して、血管拡張性亜硝酸薬で
あるイソソルバイトジニトレート２０部及びβ−受容体
遮断剤（β−ブロッカー）であるブ７う／ロール１０部
を各々添加、混合し、剥離ライナー上に乾燥後の糊厚が
５０μ鵠となるように塗布、乾燥して成形し、次いで、
これを厚さ６μｍのポリエステルフィルム面上に転着し
て本発明の外用医薬製剤を得た。

比較例１ 実施例１において、β−受容体遮断剤（β−ブロッカー
）であるブ７ラノロールはそのままで、血管拡張性亜硝
酸薬であるインソルバイトジニトレートは全く加えない
ものを試料とした。

実施例２ 不活性〃ス雰囲気下で還流冷却器付き三つロフラスコ内
に、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９３部、ア
クリル酸７部及び酢酸エチル２５部を各々仕込み、以下
実施例１と同様の操作により固形分濃度４０％、温度３
０℃での粘度が３０５ボイズの高分子物質溶液［共重合
物（Ｔｇニー５５℃）】を得た。

得られた高分子物質溶液［共重合物（Ｔｇニー５５℃）
１の固形分１００部に対して、血管拡張性亜硝酸薬であ
るイソソルバイトジニトレート１０部及びβ−受容体遮
断剤（β−ブロッカー）であるピンドロール５部を各々
添加、混合し、剥離ライナー上に乾燥後の糊厚が３０μ
ｍとなるように塗布、乾燥して成形し、次いで厚さ６０
μｍの多孔性テフロン膜に転着して積層することにより
本発明の外用医薬製剤を得た。

比較例２ 実施例２においで、β−受容体遮断剤（β−ブロッカー
）であるピンドロールはそのままで、血管拡張性亜硝酸
薬であるインソルバイトシニトレートは全く加えないも
のを試料とした。

実施例３ 不活性〃ス雰囲気下で還流冷却器付き三つロフラスコ内
に、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル７４部、ビ
ニルカプロラクタム３部、酢酸ビニル２３部及び酢酸エ
チル２５部を各々仕込み、以下実施例１と同様の操作に
より得た高分子物質溶液［共重合物（７ｇニー　４７℃
）１を乾燥固化し、次いで、これを７七トンに再溶解し
て固形分濃度４５％、温度３０℃での粘度が４２０ボイ
ズの高分子物質［共重合物（Ｔｇニー４７℃）］を得た
。

得られた高分子物質溶液［共重合物（Ｔｇニー４７℃）
］の固形分１００部に対して、血管拡張性亜硝酸薬であ
るニトログリセリン５部及びカルシウム拮抗薬であるニ
アニジビン１０部を各々添加、混合し、以下実施例１と
同挽作により外用医薬製剤を得た。

比較例３ 実施例３において、カルシウム拮抗薬である二　　　　
・フェノピンはそのままで、血管拡張性亜硝酸薬で　　
　：あるニトログリセリンは全く加えないものを試料と
した。

実施例４ ギ活性〃ス雰囲気下で還流冷却器付き三つロ７ラスコ内
に、アクリル酸２−エチルへキシルエステル５５部、ア
クリル酸２−エトキシエチルエステル１５部、酢酸ビニ
ル３０部及び酢酸エチル２５部を各々仕込み、以下実施
例１と同様の操作により固形分濃度３６重量％、温度３
０℃での粘度が６８０ボイズの高分子物質溶液［共重合
物（、Ｔｇニー５７℃）１を得た。

得られた高分子物質溶ｇ、［共重合物（Ｔｇニー５７℃
）Ｊの固形分１００部に対して、血管拡張性亜硝酸薬で
あるインソルバイトνニトレート１５部及びカルシウム
拮抗薬であるニバジピン１５部を各々添加、混合し、次
いで、これを厚さ４０μｍのポリエチレンフィルム上に
乾燥後の糊厚が５０μｌとなるように塗布、乾燥して本
発明の外用医薬製剤を得た。

比較例４ 実施例４において、カルシウム拮抗薬であるニバノビン
はそのままで、血管拡張性亜硝酸薬であるイソソルバイ
トジニトレートは全く加えないものを試料とした。

実施例５〜１１ 第１表に示す常温で感圧接着性を有する高分子物質に、
第１表に示す、血管拡張性亜硝酸薬とβ−受容体遮断剤
（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬とを含有させ
て基剤を製造し、該基剤を、第１表に示す担持体上に乾
燥後の糊厚が５０μ糟となるように塗布、乾燥して本発
明の各外用医薬製剤を得た。

比較例５〜１１ 上記実施例５〜１１において、各実施例におけるβ−受
容体遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬は
そのままで、各々血管拡張性亜硝酸薬を全く加えないも
のを各比較例用の試料とした。

比較例１２ 実施例２において、血管拡張性亜硝酸薬であるイソソル
バイトジニトレートはそのままで、β−受容体遮断剤（
β−ブロッカー）であるピンドロールは全く加えないも
のを試料とした。

各実施例及び各比較例の外用医薬製剤を、ウサギの背部
（外皮）に適用して２４時間後の薬物移行率、及び人体
の皮膚面に適用して６時間経過後の血中濃度を測定した
結果を各々第２表に示す。

（以下余白） なお試験方法は以下の通りである。

〈薬物移行率〉 各実施例及び各比較例の外用医薬製剤の試験片（１０ｃ
ｍＸ　１０　ｃ＋ａ）を、背部を除毛したウサギ（体重
２　ｋｇ）の当該背部に貼り付けて２４時間後に剥がし
、該各試験片中の残存薬物量を４０℃の温度下、振盪４
牛にて酢酸エチルで溶解抽出し、更に、酢酸エチルを加
えて５０ｍ１にメスアップした後、ガスクロマトグラフ
ィーを用いて定量した。薬物移行率は以下の式にて算出
した。

〈血中濃度〉 各実施例及び各比較例の外用医薬製剤の試験片（１０ｃ
ＩＩＩＸ１０ｃＩＩｌ）を３０−４５才の男性３名の上
腕部内側に貼付して６時間後に５ｍｌ採血を行って血漿
を分離し、３ｍｌのｎ−ヘキサンにて薬物を抽出した後
、遠心分離し、不活性〃ス雰囲気下で０゜５＋ａ１に濃
縮する。

更に１ｎ＋１のア七ト二トリルにて薬物を抽出後、アセ
トニトリル層を不活性ガス雰囲気下で蒸発乾固し、１０
０μ！のベンゼンにて薬物を溶解してガスクロマトグラ
フィーを用いて定量した。

第２表より、血管拡張性亜硝酸薬は単独でも経皮吸収さ
れて有効血中濃度に達するが、β−受容体遮断剤（β−
ブロッカー）及びカルシウム拮抗薬はいずれも単独では
有効血中濃度には到底達することができない。

しかし、血管拡張性亜硝酸薬とβ−受容体遮断剤（β−
プロ７カー）又はカルシウム拮抗薬とを併用することに
よりβ−受容体遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシウ
ム拮抗薬の移行率が２〜６倍に、又該薬物の血中濃度が
３〜１２倍に向上していることが認められる。

この結果から血管拡張性亜硝酸薬とβ−受容体遮断剤（
β−ブロッカー）又はカルシツム拮抗薬とを併用するこ
とにより狭心症゛、心筋梗塞等の症状に対して極めて優
れた薬理効果が期待できる。

（ｇ）発明の効果 本発明の外用医薬製剤は、血管拡張性亜硝酸薬とβ−受
容体遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗薬と
を併用した点に大きな特徴を有し、′　　　上記血管拡
張性亜硝酸薬のキャリヤー作用や血管拡張作用等により
β−受容体遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシウム拮
抗薬の吸収速度が顕著に向上し、この結果、狭心症、心
筋梗塞、不整脈症等に対して極めて優れた治療効果が期
待できるのである。

又、本発明の外用医薬製剤は、血管拡張性亜硝酸薬とβ
−受容体遮断剤（β−ブロッカー）又はカルシウム拮抗
薬を、経口投与ではなく、経皮投与によって生体内に吸
収させるものであるから、薬物の血中濃度が長時間に亘
って一定すると共に血中の薬物濃度の不均一性に白米す
る副作用の心配がないのである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）常温で感圧接着性を有する高分子物質に、血管拡
   張性亜硝酸薬とβ−受容体遮断剤（β−ブロッカー）又
   はカルシウム拮抗薬とを含有させてなる基剤を柔軟な担
   持体上に形成したことを特徴とする外用医薬製剤。
2. （２）上記高分子物質が、（メタ）アクリル酸アルキル
   エステルと、他の共重合可能な官能性モノマーとの共重
   合物である特許請求の範囲第１項記載の外用医薬製剤。
3. （３）上記血管拡張性亜硝酸薬が、ニトログリセリン又
   はイソソルバイトジニトレート（ＩＳＤＮ）である特許
   請求の範囲第１項記載の外用医薬製剤。
4. （４）上記β−受容体遮断剤（β−ブロッカー）がプロ
   プラノロール、インデノロール、ブクモロール、チモロ
   ール、プフラノロール又はこれらの塩酸塩、及びピンド
   ロールよりなる群から選ばれた１種である特許請求の範
   囲第１項記載の外用医薬製剤。
5. （５）上記カルシウム拮抗薬が、ニフェジピン、ニバジ
   ピン、ニゾルジピン、ニルジピン又はニカルジピンより
   なる群から選ばれた１種である特許請求の範囲第１項記
   載の外用医薬製剤。