JP2000517343A - 医薬の塩を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパッチ - Google Patents
医薬の塩を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパッチInfo
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Abstract
(57)【要約】
浸透増強剤を含んでいてもよい水ベースの感圧疎水性接着剤マトリックスパッチを用いて親水性塩の形態の薬物を経皮もしくは経粘膜送達する方法が開示される。水ベースの感圧疎水性接着剤(14)、親水性塩の形態の薬物を含み、かつ浸透増強剤を含んでいてもよい、親水性塩の形態の薬物を経皮もしくは経粘膜送達するためのマトリックスパッチ(10)も開示される。
Description
【発明の詳細な説明】
医薬の塩を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパッチ
発明の背景
本発明は薬物を送達するための組成物及び方法に関する。特には、本発明は医
薬の親水性塩を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパッチ及びそれらの
使用方法に関する。
様々な薬物の経皮送達が薬物送達の分野において公知である。薬物を経皮送達
するための感圧接着剤マトリックスパッチも当該技術分野において公知である。
これらのマトリックスパッチは、典型的には、不活性の下透性裏打ち層、薬物を
含み、かつ選択された賦形剤を含んでいてもよい感圧接着剤層、並びにそのパッ
チを皮膚に塗布する前に剥がして捨てる剥離ライナーを含む。適切な感圧接着剤
にはポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリイソブチレン等が含まれる。これ
らの感圧接着剤ポリマーは非常に疎水性であり、典型的には有機溶媒に溶解した
ポリマーの溶液として購入される。薬物及び選択された賦形剤は、それらが存在
する場合、この有機溶媒ベースの感圧接着剤溶液に直接投入し、混合し、薄膜と
して流延し、乾燥させて溶媒を蒸発させ、それにより薬物及び賦形剤を含む乾燥
接着剤マトリックスフィルムを残す。有機溶媒ベースの疎水性接着剤に組み込む
薬物は疎水性でなければならないことは当該技術分野において公知である。親水
性塩形態の薬物は一般にこのような有機溶媒ベースの感圧接着剤と両立するもの
ではなく、有機溶媒ベースの疎水性接着剤に組み込むためにより疎水性の遊離酸
又は遊離塩基形態に変換しなければならない。
Kesharyら、米国特許第5,002,773号には、カルシウムチャンネル遮断効果を必
要とする患者へのカルシウムアンタゴニスト化合物、“TA−3090”の経皮送達
が記載されている。Kesharyらは、一般に遊離塩基形態のTA−3090がマレイン
酸塩形態のTA−3090よりも高い重量パーセンテージでポリマーマトリックス材
料中に組み込むことができ、遊離塩基形態が経皮送達に好ましいことを述べてい
る。Chandrasekaranら、米国特許第4,201,211号には降圧効果のためのゲル化鉱
油−ホ
リイソブチレン−クロニジン遊離塩基皮膚パッチが開示されているが、経口クロ
ニジン錠の製造においては塩酸塩が用いられている。Urquhartら、米国特許第4,
262,003号には、悪心及び嘔吐を抑制するためにスコポラミン塩基を投与するた
めのゲル化鉱油−ポリイソブチレン−スコホラミン遊離塩基経皮パッチが記載さ
れている。これらの例は、親水性塩形態の薬物を疎水性感圧接着剤マトリックス
パッチへの組み込みにより適合させるための、より疎水性の遊離塩基への変換を
示す。
水ベースの感圧接着剤も購入することができる。これらの水ベースの接着剤は
、疎水性感圧接着剤ポリマーが界面活性剤の助けで水中に分散するエマルジョン
として処方される。このような水ベースの接着剤は固有の安全性の利点を提供し
、担体が水であって有機溶媒ではないため、溶媒ベースの感圧接着剤よりも環境
的な問題を低減する。これらの水ベースの接着剤は医用テープ及び絆創膏の製造
において広く用いられ、優れた皮膚付着をもたらす。
Coughlanら、米国特許第4,564,010号には、ポリアクリルラテックス、エステ
ル樹脂、及び増粘剤の混合物で形成された水ベースの感圧接着剤コーティングに
積層された基層を具備する医療用感圧接着剤フィルムが開示されている。Cougla
nらは、このようなフィルムを経皮送達系に用いることができることを教示する
が、そのような系を用いる経皮送達に適し得る薬物の型を記載していない。Yeh
ら、米国特許第5,230,896号には、ニコチン塩基、アクリルポリマー接着剤、安
定化剤、及びポリエステルフィルム裏層を具備する、ニコチンを投与するための
経皮送達系が記載されている。この発明の実施においてはニコチン塩も考慮され
ることが述べられている。このようなニコチン塩は薬物の揮発性を低下させるの
に用いられ、酸の添加によりその場で形成される。酸がニコチン塩の生成に用い
られる場合、その処方の粘度を高めるためにエマルジョン増粘剤も必要となる。
ニコチンは独特の化合物であり、遊離塩基及びその塩形態の両者が非常に水溶性
である。Sablotskyら、米国特許第5,186,938号には、ニトログリセリンを経皮投
与するための水ベースのエマルジョン粘着パッチが記載されている。
疎水性薬物の親水性塩は、溶媒が水であって有機溶媒ではないことから、一般
に水ベースの感圧接着剤に易溶性である。これまで認められておらず、本発明の
主題であるところのものは、親水性塩形態の疎水性薬物を水ベースの疎水性感圧
接着剤に容易に組み込むことができるだけではなく、その薬物が次に乾燥した接
着剤フィルムから皮膚を通して容易に浸透することである。実際、水ベースの感
圧接着剤マトリックスからの親水性塩形態の薬物の反膚流動は有機溶媒ベースの
感圧接着剤マトリックスパッチからの疎氷性遊離塩基又は遊離酸形態のものに匹
敵する。この発見は新規であり、親水性化合物はより疎水性の物質よりも皮膚の
浸透性が大きく劣るとし続ける従来の知識に反するものである。R.J.Scheuple
inら,皮膚の浸透性(Permeability of the Skin),51 Physiological Review
s 702-47(1972);経皮吸収(Percutaneous Absorption)27-51(R.L.Bronaug
h & H.I.Maibach編,Marcel Decker,Inc.1989)におけるG.L.Flynn,物理
化学的証拠からの経皮吸収の機構(Mechanisms of Percutaneous Absorption fro
m Physicochemical Evidence)、Galeら、米国特許第4,645,502号及び第4,904,47
5号には、高度にイオン化された脂肪不溶性薬物を経皮送達するための貯蔵パッ
チ装置が開示されている。この発明は、大部分の非イオン化形態の薬物がそれら
のイオン化形態よりも皮膚を通して浸透する、すなわち、特定の薬物の塩は一般
には浸透性を大きく高めることなしには皮膚を通して送達させることができない
という観察を前提にしている。例えば、Kesharvら、米国特許第5,002,773号では
、遊離塩形態のTA−3090がTA−3090のマレイン酸塩よりも、有機溶媒ベース
の感圧接着剤マトリックス系からの浸透性が7−10倍高いことが示されている。
前述の観点から、疎水性感圧マトリックスパッチを用いて親水性塩形態の薬物を
有効に経皮送達するための組成物及び方法が当該技術分野における大きな進歩で
あることが明らかであろう。
発明の簡単な要約
本発明の目的は、医薬の親水性塩を経皮及び/又は経粘膜送達するための感圧
接着剤マトリックスパッチ及びそれらの使用方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、親水性塩形態の医薬と適合する、それらを経皮及び/
又は経粘膜送達するための接着剤マトリックスパッチ及びそれらの使用方法を提
供することにもある。
本発明の別の目的は、水ベースの感圧接着剤マトリックスパッチを用いる、医
薬の親水性塩の浸透強化経皮及び/又は経粘膜送達を提供することにある。
これらの目的及び他の目的は、親水性塩形態の薬物を経皮送達する方法であっ
て、
(a)有効量の親水性塩形態の薬物が溶解し、かつ有効量の浸透増強剤が溶解
していてもよい水ベースのポリマー接着剤、皮膚への付着に適合する近位表面、
及び裏打ち層への付着に適合する遠位表面を有する薬物含有接着剤マトリックス
層、並びに
該薬物に対して実質的に下透性である、該遠位表面に積層された裏打ち層、
を具備する感圧接着剤マトリックスパッチ装置を提供する工程;並びに
(b)皮膚の選択された領域を該マトリックスパッチ装置と、該薬物含有接着
剤マトリックス層の近位表面が該皮膚の選択された領域に薬物移行の関係で付着
するように接触させる工程、
を包含する方法を提供することにより達成することができる。
好ましい水ベースの接着剤にはアクリル及びポリイソブチレン接着剤が含まれ
、好ましい薬物にはケトロラクトロメタミン、ジクロフェナクナトリウム、ブス
ピロンHCl、リドカインHCl、及びクロニジンHClが含まれる。好ましい
浸透増強剤には細胞外被攪乱化合物、溶媒、及びそれらの混合物が含まれる。
親水性塩形態の薬物を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパッチ装置
は、
有効量の親水性塩形態の薬物が溶解し、かつ有効量の浸透増強剤が溶解してい
てもよい水ベースの接着剤、皮膚への付着に適合する近位表面、及び裏打ち層へ
の付着に適合する遠位表面を有する薬物含有接着剤マトリックス層、並びに
該薬物に対して実質的に不透性である、該遠位表面に積層された裏打ち層、を
具備する。
図面に見られる幾つかのものの簡単な説明
図1は、本発明による説明のための装置の模式的な断面図を示す。
詳細な説明
医薬の親水性塩を経皮送達するための本発明の組成物及びそれらの使用方法を
開示し、かつ記載する前に、本発明がここに開示される特定の形状、プロセスの
工程、及び材料に限定されるものではないことを理解すべきである。これは、こ
のような形状、プロセスの工程、及び材料が幾らか変化する可能性があるためで
ある。また、本発明の範囲は添付の請求項及びそれらの等価物によってのみ限定
されるため、ここで用いられる用語が特定の態様を説明するためにのみ用いられ
、限定しようとするものではないことも理解すべきである。
本明細書及び添付の請求項において用いられる場合、単数形“a”、“an”及
び“the”には、その文脈が明らかに別のものを指示していない限り、複数の対
象が含まれることに注意しなければならない。したがって、例えば、“薬物(a d
rug)”を送達するための組成物への言及には2種類以上のそのような薬物への言
及が含まれ、“接着剤(an adhesive)”への言及には1種類以上のそのような接着
剤への言及が含まれ、かつ“浸透増強剤(a permeation enhancer)”への言及に
は2種類以上のそのような浸透増強剤への言及が含まれる。
本発明の記載及び請求において、以下の用語は以下に記載される定義に従って
用いられる。
ここで用いられる場合、“親水性塩形態”及びそれに類似する用語は、薬物又
は医薬のイオン形態、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トロメタ
ミンもしくはそれらの他のカチオン塩、硫酸塩もしくはそれらの他のアニオン塩
、塩基性薬物の酸付加塩、及び酸性薬物の塩基付加塩を意味する。このような塩
の実例には、ナトリウムジクロフェナク、ナトリウムクロモリン、ナトリウムア
シクロビル、ナトリウムアンピシリン、ケトロラクトロメタミン、アミロライド
HCl、エフェドリンHCl、ロキサピンHCl、チオチキセンHCl、トリフ
ルオペリジンHCl、ナルトレキソンHCl、ナロキソンHCl、ナルブフィン
HCl、ブスピロンHCl、ブプリプリオンHCl、フェニレフリンHCl、ト
ラゾリンHCl、クロルフェニラミンマレイン酸塩、フェニルプロパノールアミ
ンHCl、クロニジンHCl、デキストロメトルファンHBr、メトプロロール
コハク酸塩、メトプロロール酒石酸塩、エピネフリン二酒石酸塩、ケトトフィン
フ
マル酸塩、アトロピン硫酸塩、フェンタニルクエン酸塩、アポモルヒネ硫酸塩、
フロプラノロールHCl、ピンドロールHCl、リドカインHCl、テトラサイ
クリンHCl、オキシテトラサイクリンHCl、テトラカインHCl、ジブカイ
ンHCl、テルブタリン硫酸塩、スコポラミンHBr、及びブロムフェニラミン
マレイン酸塩が含まれる。
ここで用いられる場合、“有効量”は、非毒性ではあるが、所望の局所的もし
くは全身的効果及び性能をあらゆる医学的治療に伴う合理的な利益/危険比でも
たらすのに十分な薬物又は薬理学的に活性の作用物質の量を意味する。ここで用
いられる有効量の浸透増強剤は、皮膚浸透性の選択された増加をもたらし、した
がって、所望の浸透深度、投与速度、及び送達される薬物の量をもたらすように
選択された量を意味する。
ここで用いられる場合、“経皮”は皮膚又は粘膜を通しての薬物の送達を指し
、したがって経粘膜を含む。同様に、“皮膚”は粘膜を含むものとされる。この
ような粘膜には、限定することなしに、頬、鼻、直腸、及び膣粘膜が含まれる。
ここで用いられる場合、“薬物”、“医薬”、“薬理学的に活性の作用物質”
又は他のいかなる類似の用語も、当該技術分野において従来公知の方法及び/又
は本発明において教示される方法による経皮投与に適する、所望の生物学的又は
薬理学的効果を誘発するあらゆる化学的もしくは生物学的物質又は化合物を意味
し、これには、(1)生物に対する予防効果を有し、かつ望ましくない生物学的
効果を防止するもの、例えば感染を防止するもの、(2)疾患によって生じる状
態を緩和するもの、例えば疾患の結果として生じる痛み又は炎症を緩和するもの
、及び/又は(3)生物の疾患を緩和し、軽減させ、又は完全に排除するものが
含まれ得るがこれらに限定されるものではない。この効果は局所麻酔効果を賄う
ことのような局所的なものであっても、全身的なものであってもよい。本発明は
新規薬物又は新規クラスの活性作用物質を目的とするものではない。むしろ、当
該技術の現状のうちにあり、又は後に活性作用物質として確立される可能性があ
り、かつ本発明による送達に適する活性物質又は薬物の送達方法に限定される。
このような物質には通常体内に送達される広範囲のクラスの化合物が含まれ、こ
れには皮膚を含む体表面及び膜を通すことが含まれる。一般には、これには抗感
染薬、例えば、
抗生物質及び抗ウィルス剤;鎮痛剤及び鎮痛剤の組み合わせ;食欲抑制剤;抗寄
生虫剤;抗関節炎薬;抗喘息薬;抗痙攣薬;抗鬱剤;抗糖尿病薬;止瀉薬;抗ヒ
スタミン剤;抗炎症剤;抗片頭痛調製品;制嘔吐剤;抗新生物薬;抗パーキンソ
ン症薬;鎮痒薬;抗精神病薬;解熱剤;鎮痙薬;抗コリン作用薬;交感神経模倣
薬;キサンチン誘導体;カリウム及びカルシウムチャンネルブロッカー、β−ブ
ロッカー、α−ブロッカー、並びに抗不整脈薬を含む心血管性調製品;降圧薬;
利尿薬及び抗利尿薬;一般的な冠状動脈、末梢及び大脳を含む血管拡張薬;中枢
神経刺激剤;消炎剤を含む咳及び風邪の調製品;ホルモン、例えば、エストラジ
オール及び副腎皮質ステロイドを含む他のステロイド;睡眠薬;免疫抑制剤;筋
弛緩剤;副交感神経遮断薬;覚醒剤;鎮静剤;並びにトランキライザーが含まれ
るがこれらに限定されるものではない。本発明の方法により、高分子量又は低分
子量のいずれの薬物も可能であるのと同様に、イオン化した薬物を送達すること
ができる。
ここで用いられる場合、“浸透増強剤(permeation enhancer)”、“浸透増強
剤(penetration enhancer)”、“化学的増強剤”又はそれらに類似する用語は、
皮膚を横切る薬物の流動を増強する化合物及び化合物の混合物を指す。流動は、
抵抗(拡散係数)又は駆動力(拡散の勾配)のいずれかを変化させることにより増
加させることができる。
化学的増強剤は2種類の主要範疇の成分、すなわち、細胞外被攪乱化合物及び
溶媒又は細胞外被攪乱化合物及び溶媒の両者を含む二元系を含んでなる。後者は
当該技術分野において公知であって、例えば、米国特許第4,863,970号及び第4,5
37,776号にあり、これらは参照することによりここに組み込まれる。
細胞外被攪乱化合物は、当該技術分野において、局所医薬調製品に有用なもの
として公知である。これらの化合物は、角質層細胞外被の脂質構造を攪乱するこ
とにより皮膚浸透を補助するものと考えられる。これらの化合物の包括リストが
1982年6月13日公開の欧州特許出願第43,738号に記載されており、この出願は参
照することによりここに組み込まれる。増強剤として用いることができる細胞外
被攪乱化合物の例には、限定することなしに、飽和及び不飽和脂肪酸及びそれら
のエステル、アルコール、モノグリセリド、酢酸塩、ジエタノールアミド、並び
に
N,N−ジメチルアミド、例えば、オレイン酸、オレイン酸プロピル、ミリスチン
酸イソプロヒル、モノオレイン酸グリセロール、ラウリンアミドジエタノールア
ミド、並びにそれらの混合物が含まれる。飽和及び不飽和ソルビタンエステル、
例えば、モノオレイン酸ソルビタン及びモノラウリン酸ソルビタンを用いること
もできる。あらゆる細胞外被攪乱化合物が本発明の目的に有用であるものと信じ
られる。
適切な溶媒には、水:ジオール、例えば、プロピレングリコール及びグリセロ
ール;モノアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、及び高級アルコー
ル;DMSO;ジメチルホルムアミド;N,N−ジメチルアセトアミド:2−ピロリ
ドン;N−(2−ヒドロキシエチル)ピロリドン、N−メチルピロリドン、1−ドデ
シルアザシクロヘプタン−2−オン及び他のn−置換アルキル−アザシクロアルキ
ル−2−オン(アゾン)等が含まれる。
本発明は、有機溶媒ベースの感圧接着剤中の遊離酸もしくは塩基形態の薬物で
処方したパッチと比較して同等の皮膚流動が得られる感圧接着剤マトリックスパ
ッチを親水性塩形態の塩の経皮送達のために処方することができるという発見に
基づく。
塩形態の薬物は通常親水性で有機溶媒ベースの接着剤には不溶性であり、その
ような有機溶媒ベースの接着剤パッチに組み込んで臨床的に意味のある皮膚流動
を得ることはできない。このような塩形態の薬物は、これまではより疎水性の遊
離酸又は遊離塩基に変換して有機溶媒ベースの接着剤に可溶性にし、及び/又は
適合させ、臨床的に意味のある皮膚流動を得ている。この従来技術の手順は、薬
物をFDA認可の塩形態から無認可の遊離酸又は遊離塩基形態に変換する追加の
プロセス工程を必要とし、したがって、マトリックスパッチを開発するためのさ
らなる調節及び/又は毒物学的取り扱いを導入する。これらの問題は、有機溶媒
ベースの感圧接着剤中の遊離酸又は遊離塩基形態の薬物で処方したパッチと同等
の皮膚流動が得られるように塩形態の薬物を水ベースの感圧接着剤中に処方する
ことにより回避することができる。
図1は本発明に適合する例示マトリックスパッチ10を示す。このパッチ10は積
層複合体であり、裏打ち層12がその複合体の最上面を形成する。薬物含有接着剤
マ
トリックス層14がこの裏打ち層の直下に隣接する。使用前には、この積層体は剥
離可能な保護剥離ライナーも含む。この剥離ライナーは2つのシート、16a及び16
bの形態をとることができ、第1のシート16aは第2のシート16bと部分的に重なる
。さらなる構成層が存在していてもよい。
薬物含有接着剤層に付着する裏打ち層は使用中はその装置の上層としての役割
を果たし、その装置の主要構成要素として機能する。裏打ち層は、好ましくは、
薬物及び存在し得るいかなる増強剤に対しても実質的に不透性である柔軟なエラ
ストマー材料のシート又はフィルムで製造される。この裏打ち層は典型的には0.
001−0.004インチの厚さであり、好ましくは、関節又は他の屈曲領域を含むあら
ゆる皮膚領域で快適に着用することができるようにその装置が皮膚の輸郭を追随
することを可能にする材料のものである。このようにして、通常の機械的歪みに
対して、皮膚と装置との柔軟性又は弾性の相違により装置が皮膚からはずれる可
能性がほとんど、もしくは全くなくなる。裏打ち層に有用なポリマーの例はポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン酢酸ビ
ニル、ポリ塩化ビニリデン、PEBAXのようなブロック共重合体等である。
剥離ライナーは、皮膚に適用する前にその装置を保護する役割のみを果たす使
い捨て要素である。典型的には、剥離ライナーは薬物、増強剤、及びその装置の
他の成分に対して不透性の材料で形成され、感圧接着剤から容易に剥離すること
ができる。剥離ライナーは、一般に、裏打ち層と同じ材料で製造することができ
る。
薬物含有接着剤マトリックス層は、水ベースもしくは水含有接着剤、薬物、及
び任意の浸透増強剤に加えて、ここで開示され、かつ請求される組成物と共に投
与するのに適する薬理学的活性を持たない物質である他の任意の成分、例えば、
担体、ビヒクル、賦形剤、希釈剤等を含んでいてもよい。このような物質は、非
毒性であり、薬物の送達を妨げず、かつ他のいかなる理由でも生物学的に、又は
他の点で望ましくないということがない、薬学的に許容し得るものである。本発
明に従って用いられる感圧接着剤も薬学的に許容し得るものでなければならない
。説明としての物質の例には、水、鉱油、シリコーン、無機ゲル、水性エマルジ
ョン、液体糖、蝋、石油ゼリー、並びに様々な他の油及びポリマー性物質が含
まれる。
接着剤マトリックスの調製
感圧接着剤マトリックス系を以下のように調製した。まず、選択された水ベー
ス又は溶媒ベースの接着剤溶液の固体含量を、既知重量の溶液を秤量したアルミ
皿に入れ、70℃の対流式オーブンにおいて一晩溶媒を蒸発させることにより決定
した。この溶液中の固体接着剤の含量を、乾燥後の接着剤固体重量を最初の全溶
液重量で除することにより算出した。有機溶媒中のポリイソブチレン(PIB)
接着剤を調製するため、まず、固体PIBをヘプタンに溶解して約30重量%の最
終固体含量を達成し、次いで、正確な固体含量を上記と同様に決定した。次に、
秤量した接着剤溶液をガラス瓶に入れ、固体接着剤重量をその接着剤溶液の既知
固体画分から算出した。薬物(親水性塩又は遊離酸もしくは遊離塩基)を秤量し
、選択される乾燥マトリックスフィルム組成物を達成するのに必要な量だけ接着
剤溶液に添加した。その後、接着剤ポリマー薬物を含むこの溶液を一晩混合した
。幾つかの場合には、薬物は接着剤溶液中に完全に溶解した。別の場合には薬物
は完全には溶解せず、溶液中に幾らかの薬物の結晶が分散する液体が生じた。混
合の後、約8mlの溶液をシラン処理したポリエステル剥離ライナー上に分注し、
約0.05-0.1mmの最終乾燥厚を達成するのに適する間隙サイズを有する流延ナイフ
を用いてフィルム流延した。この流延物を70℃の対流式オーブンで15−30分間乾
燥させ、0.08mm厚のポリエチレン裏打ちフィルムが積層されている乾燥マトリッ
クスを得た。次に、これらのマトリックス系を用いてイン・ビトロ皮膚流動実験
を下記の通り行った。
皮膚流動研究
イン・ビトロ皮膚流動研究を、ヒト屍体表皮膜を用いて改変フクンツ非被覆拡
散セル(modified Franz non-jacketed diffusion cells)において行った。上
皮膜(角質層及び表皮)を、Kligman & Christopher,88 Arch.Dermatol.702(
1963)の熱分離法により全皮(表皮膜及び真皮)から分離した。この方法は、全
厚の皮膚を60℃の水に60秒間晒すことを含む。この期間の後、表皮膜を真皮から
穏
やかに剥がし、アルミニウムホイル内に−5℃で保存した。皮膚浸透実験に先立
ち、シラン処理した剥離ライナーを接着剤マトリックス系から取り除き、接着剤
を解凍した表皮膜の角質層側に貼付した。その後、表皮膜を適切なサイズに切断
し、拡散セルの片半分2つ間に角質層がドナー区画に面するように配置した。
レシーバ区画に水、又は薬物に対する皮膚の状態を維持するのに適する水性緩
衝液を充填した。全てのレシーバ媒体には、細菌の増殖を阻止するため、0.02%
(w/w)ナトリウムアジドを含ませた。この拡散細胞を、皮膚の表面温度を32℃
に維持するように較正された温度制御循環水浴に入れた。レシーバ区画を、水浴
の下に配置された磁気攪拌モジュールによって激しく動く、レシーバ区画中の磁
気攪拌棒により絶えず攪拌した。予め決定された試料採取間隔で、薬物定量のた
めにレシーバ区画の全ての内容物を収集し、皮膚/溶液界面のいかなる気泡をも
除去するように注意を払いながらレシーバ区画に新鮮なレシーバ溶液を充填した
。
いずれかの時間tでの単位面積当たりの浸透した薬物の累積量(Qt、μg/c
m2)を以下の式により決定した:
(ここで、Ct(μg/cm3)は試科採取時間t(時)でのレシーバ区画の濃度で
あり、Vは拡散セルのレシーバ区画の容積(6.3cm3)であり、Aはセルの拡散面積
(0.64cm2)である。)
実施例1
ケトロラクは酸性非ステロイド抗炎症剤であり、ケトロラクのFDA認可の形
態は親水性トロメタミン塩(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパン
ジオール)である。ケトロラク遊離酸及びケトロラクトロメタミンを含む感圧接
着剤マトリックス系を有機溶媒ベースのアクリル感圧接着剤(TSR;Sekisui
Chemical Co.、大阪、日本)でトロメタミン塩1%(w/w)に等しい濃度で調製
した。トロメタミン塩はこの有機溶媒系には完全には溶解せず、最終乾燥流延物
は
アクリル接着剤マトリックス中に結晶化した薬物が分散したものであった。ケト
ロラク遊離酸はこの有機溶媒系に完全に溶解し、最終乾燥流延物は視覚的にいか
なる結晶をも含んでいなかった。ケトロラクトロメタミンを1%(w/w)含む接
着剤マトリックス系も水ベースのアクリル接着剤(NACOR 72−9965;Natio
nal Starch and Chemical Co.、ニュージャージー)で調製した。トロメタミン
塩はこの水/エマルジョン系に完全に溶解し、乾燥流延物はいかなる薬物結晶を
も含んでいなかった。これらのマトリックス系を用いたイン・ビトロ皮膚流動実
験の結果を表1にまとめる。
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b TSR/ケトロラクトロメタミン=99%/1%(w/w)
c TSR/ケトロラク遊離酸=99%/0.7%(w/w)
d NACOR 72−9965/ケトロラクトロメタミン=99%/1%(w/w)
予想に反して、水ベースのアクリル接着剤中のケトロラクのトロメタミン塩で
調製したマトリックス系からのイン・ビトロ浸透は有機溶媒ベースのアクリル接
着剤中の等しい濃度の遊離酸で調製したマトリックス系の2倍であった。加えて
、有機溶媒含有アクリル接着剤中に分散した塩形態で調製したマトリックスから
の浸透は、薬物が接着剤中に分散しているのではなく溶解している他の2つの系
からの浸透を下回った。この例は、水ベースの疎水性接着剤マトリックス中の親
水性塩形態の薬物が、有機溶媒ベースの接着剤マトリックス中のより疎水性の遊
離酸形態の薬物で得られるものに匹敵するか、もしくはそれを上回る皮膚流動を
生じることを示す。
実施例2
ジクロフェナクは酸性非ステロイド抗炎症剤である。ジクロフェナクのFDA
認可の形態はナトリウム塩である。ジクロフェナクはケトロラク(実施例1)よ
りもかなり疎水性である;ジクロフェナク遊離酸の水溶性は<1mg/mlである。
薬物の19の分析プロフィール(19 Analytical Profiles of Drug Substances)(
190)におけるC.M.Adeyeye & L.Pui-Dai,ジクロフェナクナトリウム(Diclofe
nac Sodium)。ジクロフェナク遊離酸及びジクロフェナクナトリウムを含む感圧
マトリックス系を有機溶媒ベースのアクリル接着剤、TSR中にジクロフェナク
ナトリウム1%もしくは2%(w/w)に等しいモル濃度で調製した。このナトリウ
ム塩はこの有機溶媒系に完全に溶解するのに十分に可溶性ではなく、最終乾燥流
延物はアクリル接着剤マトリックス中に結晶化した薬物が分散したものであった
。ジクロフェナクの遊離酸はこの有機溶媒系に完全に溶解し、最終乾燥流延物は
視覚的に薬物の結晶を含んでいなかった。また、1%もしくは2%(w/w)のジク
ロフェナクナトリウムを含む感圧接着剤マトリックス系を水含有アクリル接着剤
NACOR 72-9965及びROBOND PS20(Rohm & Haas、フィラデルフィ
ア、PA)で調製した。ジクロフェナクナトリウム塩はこれらの水−エマルジョ
ン系に完全に溶解し、乾燥流延物は視覚的に薬物の結晶を含んでいなかった。R
OBOND PS20については、マトリックスの湿式フィルム流延に適する粘度
を達成するため、増粘剤(2%KOLLIDON 90;BASF、パーシッパニー、N.
J.)を添加する必要があった。これらの系を用いたイン・ビトロ皮膚流動の結果
を表
2及び3にまとめる。
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b TSR/ジクロフェナクナトリウム=99%/1%(w/w)
c TSR/ジクロフェナク遊離酸=99.1%/0.9%(w/w)
d NACOR 72−9965/ジクロフェナクナトリウム=99%/1%(w/w)
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b TSR/ジクロフェナクナトリウム=98%/2%(w/w)
c TSR/ジクロフェナク=98.2%/1.8%(w/w)
d ROBOND PS 20/KOLLIDON 90/ジクロフェナクナトリウム=96%/2%/2%
(w/w)
水含有接着剤中のジクロフェナクのナトリウム塩で調製したマトリックスから
のイン・ビトロ浸透は、有機溶媒ベースのアクリル接着剤で調製した系からのも
のを大きく上回った。これらの結果は、水べースの感圧接着剤マトリックス中の
親水性塩形態の薬物が有機溶媒ベースの接着剤マトリックス中のより疎水性の遊
離酸形態の薬物で得られるものに匹敵するか、もしくはそれを上回る皮膚流動を
示すことを実証する。
実施例3
ブスピロンは抗不安薬であり、この薬物のFDA認可の形態は塩酸(HCl)
塩である。ブスピロン遊離塩基を含む感圧マトリックス系を、2種類の有機溶媒
ベースのアクリル接着剤、TSR及びDURO−TAK 2516(National Starch
and Chemical Co.)中にHCl塩1%もしくは2%に等しい濃度で調製した。こ
のHCl塩はこれらの有機溶媒ベースの接着剤には完全に溶解せず、最終乾燥流
延物は接着剤マトリックス中に目に見える固体薬物結晶が分散したものであった
。ブスピロンHClを1%もしくは2%(w/w)含むマトリックス系を水ベースの
アクリル接着剤、NACOR 72-9965で調製した。HCl塩はこの接着剤溶液に
完全に溶解し、マトリックスは視覚的に薬物の結晶を含んでいなかった。これら
の系を用いたイン・ビトロ皮膚流動実験の結果を表4-6にまとめる。
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b TSR/ブスピロンHCl=99%/1%(w/w)
c TSR/ブスピロン遊離塩基=99.1%/0.9%(w/w)
d NACOR 72−9965/ブスピロンHCl=99%/1%(w/w)
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b TSR/ブスピロンHCl=98%/2%(w/w)
c TSR/ブスピロン遊離塩基=98.2%/1.8%(w/w)
d NACOR 72−9965/ブスピロンHCl=98%/2%(w/w)
a 平均±SD、μg/ (cm2*24時)
b DURO−TAK 2516/ブスピロンHCl=98%/2%(w/w)
c DURO−TAK/ブスピロン遊離塩基=98.2%/1.8%(w/w)
d NACOR 72−9965/ブスピロンHCl=98%/2%(w/w)
水ベースの接着剤中の塩形態の薬物で調製したマトリックスからの浸透は有機
溶媒ベースの接着剤中の塩形態の薬物で調製したマトリックスから得られるもの
の2ないし4倍であった。加えて、水ベースの接着剤中の塩形態の薬物で調製した
マトリックスからの浸透は有機溶媒ベースの接着剤中の遊離塩基で調製したマト
リックスからの浸透に匹敵するものであった。この例の結果は、水ベースの接着
剤マトリックスでの親水性塩形態の塩基性薬物の送達を示す。
実施例4
リドカインは、塩酸塩及び遊離塩基形態の両者で薬学的に認可されている鎮痛
薬である。リドカイン遊離塩基及びリドカインHClを含む感圧マトリックス系
を有機溶媒ベースのアクリル接着剤、DURO−TAK 2516中に、HCl塩1%
(w/w)に等しい濃度で調製した。HCl塩はこの有機溶媒ベースの接着剤には
完全には溶解せず、最終乾燥流延物は接着剤マトリックス中に目に見える固体薬
物結晶が分散したものであった。リドカインHClを1%(w/w)含むマトリッ
クス系を水ベースのアクリル接着剤、NACOR 72-9965で調製した。HCl塩
はこの接着剤溶液に完全に溶解し、マトリックスは視覚的には薬物の結晶を含ん
でいなかった。これらの系を用いたイン・ビトロ皮膚流動実験の結果を表7にま
とめる。
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b TSR/リドカインHCl=99%/1%(w/w)
c TSR/リドカイン遊離塩基=99.14%/0.86%(w/w)
d NACOR 72−9965/リドカインHCl 99%/1%(w/w)
水ベースの接着剤中の塩形態の薬物を用いて調製したマトリックスでの浸透は
有機溶媒ベースの接着剤中の塩形態の薬物を用いて調製したマトリックスで得ら
れるものを上回り、有機溶媒ベースの接着剤中の遊離塩形態の薬物での浸透に匹
敵するものであった。これらの結果は、水含有感圧接着剤マトリックスでの親水
性塩形態の塩基性薬物の送達を示す。
実施例5
クロニジンは、経口投与について塩酸塩として、及び経皮送達について遊離塩
基として認可されている降圧剤である。塩形態では経皮パッチにおいて用いられ
る有機溶媒ベースのポリイソブチレン接着剤に不溶性であるため、遊離塩基への
変換が必要である。クロニジン遊離塩基を含む感圧接着剤マトリックス系を有機
溶媒ベースのポリイソブチレン接着剤、33%VISTANEX MM L−100
/66%VISTANEX LM−MH(Exxon、ヒューストン、テキサス)中に
、HCl塩2%(w/w)に等しい濃度で調製した。クロニジンHClを2%(w/w
)を
含む別のマトリックス系を水ベースのポリイソブチレン接着剤、33%LORDP
IB 500/66%LORD BUTYL 100(Lord Corporation、ポンパノビー
チ、フロリダ)で調製した。HCl塩はこの水ベースの接着剤溶液に完全に溶解
し、マトリックスは視覚的には薬物の結晶を含んでいなかった。これらの系を用
いたイン・ビトロ皮膚流動実験の結果を表8にまとめる。
a 平均±SD、g/(cm2*24時)
b VISTANEX L−100/LM−MH/クロニジン=33.1/65.2/1.7%(w/w)
c LORD PIB−500/BL−100/クロニジンHCl=33%/65%/2%(w/w)
水ベースの接着剤中の塩形態の薬物を用いて調製したマトリックスでの浸透は
有機溶媒ベースの接着剤中の遊離塩基形態の薬物を用いて調製したマトリックス
で得られたものに匹敵した。これらの結果は、水ベースの感圧接着剤マトリック
スでの親水性塩形態の塩基性薬物の送達を示す。
実施例6
この例において酸性薬物(ジクロフェナクナトリウム)及び2種類の塩基性薬
物(ブスピロンHCl及びクロニジンHCl)について示されるように、浸透増
強剤を水ベースの接着剤マトリックス系に任意に組み込むことができる。感圧接
着剤マトリックス系を、これらの薬物の塩形態を2%(w/w)の濃度で用いて、
水ベースのアクリル接着剤、NACOR 72−9965中で調製した。また、2.5%(
w/w)の非イオン性浸透増強剤、乳酸ラウリル(CERAPHYL 31;ISP、
バン・ダ
イク、N.J.)を用いて追加の系も調製した。これらの系を用いたイン・ビトロ皮
膚流動実験の結果を表9−11にまとめる。
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b NACOR 72−9965/ジクロフェナクナトリウム=98%/2%(w/w)
c NACOR 72−9965/ジクロフェナクナトリウム/乳酸ラウリル=95.5%/2%/
2.5%(w/w)a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b NACOR 72−9965/ブスピロンHCl=98%/2%(w/w)
c NACOR 72−9965/ブスピロンHCl/乳酸ラウリル=95.5%/2%/2.5%(w
/w)
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b NACOR 72−9965/クロニジンHCl=98%/2%(w/w)
c NACOR 72−9965/クロニジンHCl/乳酸ラウリル=95.5%/2%/2.5%(w
/w)
これらの実験の結果は、有効量の浸透増強剤を水ベースの接着剤マトリックス
系に有利に組み込むことができることを示す。
実施例7
水ベースの接着剤に浸透増強剤を組み込むさらなる例を、モデル薬剤としての
ブスピロンHCl及び公知の浸透増強剤であるショ糖ラウリン酸エステルを用い
て調製した。感圧接着剤マトリックス系を、水ベースのアクリル接着剤、NAC
OR 72−9965中に2%(w/w)の濃度のブスピロンHCl及び5%(w/w)のシ
ョ糖ラウリン酸エステル(Ryoto LWA 1570;Mitubishi−Kagaku Food
s Corporation、東京、日本)を用いて調製した。この系を用いたイン・ビトロ
皮膚流動実験の結果を表12に示す。
a 平均±SD、μg/(cm2*24時)
b NACOR 72−9965/ブスピロンHCl/Ryoto LWA 1570=93/2/5%(w/w)
これらの結果は、水ベースの接着剤マトリックス系に浸透増強剤を容易に組み
込むことができることをさらに示す。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成10年4月6日(1998.4.6)
【補正内容】
請求の範囲
1. 感圧接着剤マトリックスパッチ装置を製造する方法であって、
(a)有効量の親水性塩の形態の薬物を疎水性感圧接着剤の水性分散液と混合
する工程であって、該水性分散液が水相を含む工程;
(b)該混合物をフィルム流延し、かつ該水相を蒸発させて、該薬物が完全に
溶解し、かつ第1及び第2表面を有する疎水性感圧接着剤マトリックスフィルムを
得る工程;及び
(c)剥離ライナーを該マトリックスフィルムの該第1表面に積層し、かつ実質
的に薬物不透性の裏打ち層を該第2表面に積層する工程、
を包含する方法。
2. 前記接着剤がアクリル及びポリイソブチレン接着剤からなる群より選択さ
れる一構成要素である請求項1の方法。
3. 前記親水性塩の形態の前記薬物が、ナトリウムジクロフェナク、ナトリウ
ムクロモリン、ナトリウムアシクロビル、ナトリウムアンピシリン、ケトロラク
トロメタミン、アミロライドHCl、エフェドリンHCl、ロキサピンHCl、
チオチキセンHCl、トリフルオペリジンHCl、ナルトレキソンHCl、ナロ
キソンHCl、ナルブフィンHCl、ブスピロンHCl、ブプリプリオンHCl
、フェニレフリンHCl、トラゾリンHCl、クロルフェニラミンマレイン酸塩
、フェニルプロパノールアミンHCl、クロニジンHCl、デキストロメトルフ
ァンHBr、メトプロロールコハク酸塩、メトプロロール酒石酸塩、エピネフリ
ン二酒石酸塩、ケトトフィンフマル酸塩、アトロピン硫酸塩、フェンタニルクエ
ン酸塩、アポモルヒネ硫酸塩、プロプラノロールHCl、ピンドロールHCl、
リドカインHCl、テトラサイクリンHCl、オキシテトラサイクリンHCl、
テトラカインHCl、ジブカインHCl、テルブタリン硫酸塩、スコポラミンH
Br、及びブロムフェニラミンマレイン酸塩からなる群より選択される一構成要
素である請求項1の方法。
4. 前記接着剤がアクリル接着剤である請求項2の方法。
5. 前記薬物がアルブテロール硫酸塩、ケトロラクトロメタミン、ジクロフェ
ナクナトリウム、ブスピロンHCl、リドカインHCl、及びクロニジンHCl
からなる群より選択される一構成要素である請求項4の方法。
6. 前記薬物がケトロラクトロメタミンである請求項5の方法。
7. 前記薬物がジクロフェナクナトリウムである請求項5の方法。
8. 前記薬物がブスピロンHClである請求項5の方法。
9. 前記薬物がリドカインHClである請求項5の方法。
10. 前記接着剤がポリイソブチレン接着剤である請求項3の方法。
11. 前記薬物がクロニジンHClである請求項5又は10の方法。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成10年10月13日(1998.10.13)
【補正内容】
12. 前記マトリックスフィルムが細胞外被攪乱化合物、溶媒、及びそれらの
混合物からなる群より選択される浸透増強剤をさらに含む請求項1、2、3、4
、5、6、7、8、9、10、又は11の方法。
13. 親水性塩の形態の薬物を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパ
ッチ装置であって、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は1
1の方法に従って製造される装置。
14. 前記マトリックスフィルムが細胞外被攪乱化合物、溶媒、及びそれらの
混合物からなる群より選択される浸透増強剤をさらに含む請求項13の感圧接着
剤マトリックスパッチ装置。
15. 感圧接着剤マトリックスパッチ装置における親水性塩の形態の薬物の結
晶化を阻止する方法であって、ここで該親水性塩の形態の該薬物は疎水性感圧接
着剤とよく混合され、該装置を請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、1
0、又は11の方法に従って製造することを包含する方法。
16. 前記マトリックスフィルムが細胞外被攪乱化合物、溶媒、及びそれらの
混合物からなる群より選択される浸透増強剤をさらに含む請求項15の方法。
17. 親水性塩の形態の酸性薬物の経皮流動を高める方法であって、
(a)薬物が酸性薬物である、請求項1の方法に従って感圧マトリックスパッ
チ装置を製造し;及び
(b)該装置を皮膚に適用する、
ことを包含する方法。
18. 前記接着剤がアクリル及びポリイソブチレン接着剤からなる群より選択
される一構成要素である請求項17の方法。
19. 前記薬物がケトロラクトロメタミンである請求項17又は18の方法。
20. 前記薬物がジクロフェナクナトリウムである請求項17又は18の方法
。
21. 前記マトリックスフィルムが細胞外被攪乱化合物、溶媒、及びそれらの
混合物からなる群より選択される浸透増強剤をさらに含む請求項17又は18の
方法。
22. 前記マトリックスフィルムが細胞外被攪乱化合物、溶媒、及びそれらの
混合物からなる群より選択される浸透増強剤をさらに含む請求項19の方法。
23. 前記マトリックスフィルムが細胞外被攪乱化合物、溶媒、及びそれらの
混合物からなる群より選択される浸透増強剤をさらに含む請求項20の方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE
,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,
LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M
X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE
,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,
UA,UG,UZ,VN,YU,ZW
(72)発明者 エバート,チャールズ・ディー
アメリカ合衆国ユタ州84108,ソルト・レ
イク・シティ,サウス・カンタベリー・ド
ライブ 1515
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 親水性塩の形態の薬物を経皮送達する方法であって、 (a)有効量の該親水性塩の形態の該薬物が溶解し、かつ有効量の浸透増強剤 が溶解していてもよい水ベースの接着剤、皮膚への付着に適合する近位表面、及 び裏打ち層への付着に適合する遠位表面を有する薬物含有接着剤マトリックス層 、並びに 該薬物に対して実質的に不透性である、該遠位表面に積層された裏打ち層、を 具備する感圧接着剤マトリックスパッチ装置を提供する工程;並びに (b)皮膚の選択された領域を該マトリックスパッチ装置と、該薬物含有接着 剤マトリックス層の近位表面が該皮膚の選択された領域に薬物移行の関係で付着 するように接触させる工程、 を包含する方法。 2. 前記水ベースの接着剤がアクリル及びポリイソブチレン接着剤からなる群 より選択される一構成要素である請求項1の方法。 3. 前記親水性塩の形態の前記薬物が、ナトリウムジクロフェナク、ナトリウ ムクロモリン、ナトリウムアシクロビル、ナトリウムアンピシリン、ケトロラク トロメタミン、アミロライドHCl、エフェドリンHCl、ロキサピンHCl、 チオチキセンHCl、トリフルオペリジンHCl、ナルトレキソンHCl、ナロ キソンHCl、ナルブフィンHCl、ブスピロンHCl、ブプリプリオンHCl 、フェニレフリンHCl、トラゾリンHCl、クロルフェニラミンマレイン酸塩 、フェニルプロパノールアミンHCl、クロニジンHCl、デキストロメトルフ ァンHBr、メトプロロールコハク酸塩、メトプロロール酒石酸塩、エピネフリ ン二酒石酸塩、ケトトフィンフマル酸塩、アトロピン硫酸塩、フェンタニルクエ ン酸塩、アポモルヒネ硫酸塩、プロプラノロールHCl、ピンドロールHCl、 リドカインHCl、テトラサイクリンHCl、オキシテトラサイクリンHCl、 テトラカインHCl、ジブカインHCl、テルブタリン硫酸塩、スコポラミンH Br、及びブロムフェニラミンマレイン酸塩からなる群より選択される一構成要 素である請求項2の方法。 4. 前記水ベースの接着剤がアクリル接着剤である請求項3の方法。 5. 前記薬物がケトロラクトロメタミン、ジクロフェナクナトリウム、ブスピ ロンHCl、リドカインHCl、及びクロニジンHClからなる群より選択され る一構成要素である請求項4の方法。 6. 前記薬物含有接着剤マトリックス層が細胞外被攪乱化合物、溶媒、及びそ れらの混合物からなる群より選択される浸透増強剤を含む請求項5の方法。 7. 前記薬物がケトロラクトロメタミンである請求項5の方法。 8. 前記薬物がジクロフェナクナトリウムである請求項5の方法。 9. 前記薬物がブスピロンHClである請求項5の方法。 10. 前記薬物がリドカインHClである請求項5の方法。 11. 前記薬物がクロニジンHClである請求項5の方法。 12. 前記水ベースの接着剤がポリイソブチレン接着剤である請求項3の方法 。 13. 前記薬物がクロニジンHClである請求項12の方法。 14. 前記薬物含有接着剤マトリックス層が細胞外被攪乱化合物、溶媒、及び それらの混合物からなる群より選択される浸透増強剤を含む請求項13の方法。 15. 親水性塩の形態の薬物を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパ ッチ装置であって、 有効量の該親水性塩の形態の該薬物が溶解し、かつ有効量の浸透増強剤が溶解 していてもよい水ベースの接着剤、皮膚への付着に適合する近位表面、及び裏打 ち層への付着に適合する遠位表面を有する薬物含有接着剤マトリックス層、並び に 該薬物に対して実質的に不透性である、該遠位表面に積層された裏打ち層、を 具備する感圧接着剤マトリックスパッチ装置。 16. 前記水ベースの接着剤がアクリル及びポリイソブチレン接着剤からなる 群より選択される一構成要素である請求項15の装置。 17. 前記親水性塩の形態の前記薬物が、ナトリウムジクロフェナク、ナトリ ウムクロモリン、ナトリウムアシクロビル、ナトリウムアンピシリン、ケトロラ クトロメタミン、アミロライドHCl、エフェドリンHCl、ロキサピンHCl 、チオチキセンHCl、トリフルオペリジンHCl、ナルトレキソンHCl、ナ ロキソンHCl、ナルブフィンHCl、ブスピロンHCl、ブプリプリオンHC l、 フェニレフリンHCl、トラゾリンHCl、クロルフェニラミンマレイン酸塩、 フェニルプロパノールアミンHCl、クロニジンHCl、デキストロメトルファ ンHBr、メトプロロールコハク酸塩、メトプロロール酒石酸塩、エピネフリン 二酒石酸塩、ケトトフィンフマル酸塩、アトロピン硫酸塩、フェンタニルクエン 酸塩、アポモルヒネ硫酸塩、プロプラノロールHCl、ピンドロールHCl、リ ドカインHCl、テトラサイクリンHCl、オキシテトラサイクリンHCl、テ トラカインHCl、ジブカインHCl、テルブタリン硫酸塩、スコポラミンHB r、及びブロムフェニラミンマレイン酸塩からなる群より選択される一構成要素 である請求項16の装置。 18. 前記水ベースの接着剤がアクリル接着剤である請求項17の装置。 19. 前記薬物がケトロラクトロメタミン、ジクロフェナクナトリウム、ブス ピロンHCl、リドカインHCl、及びクロニジンHClからなる群より選択さ れる一構成要素である請求項18の装置。 20. 前記薬物含有接着剤マトリックス層が細胞外被攪乱化合物、溶媒、及び それらの混合物からなる群より選択される浸透増強剤を含む請求項19の装置。 21. 前記薬物がケトロラクトロメタミンである請求項19の装置。 22. 前記薬物がジクロフェナクナトリウムである請求項19の装置。 23. 前記薬物がブスピロンHClである請求項19の装置。 24. 前記薬物がリドカインHClである請求項19の装置。 25. 前記薬物がクロニジンHClである請求項19の装置。 26. 前記水ベースの接着剤がポリイソブチレン接着剤である請求項17の装 置。 27. 前記薬物がクロニジンHClである請求項26の装置。 28. 前記薬物含有接着剤マトリックス層が細胞外被攪乱化合物、溶媒、及び それらの混合物からなる群より選択される浸透増強剤を含む請求項27の装置。
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