WO2006134937A1

WO2006134937A1 - 皮膚外用剤

Info

Publication number: WO2006134937A1
Application number: PCT/JP2006/311865
Authority: WO
Inventors: Koji Inagaki; Yoshiko Abe; Junichi Kondo; Yoko Takahashi; Eriko Dokai; Kiyoshi Kuriyama
Original assignee: Sekisui Chemical Co., Ltd.
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2006-12-21

Abstract

本発明は、皮膚を健常に保つことができ、局部的に適用することにより、アトピー性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮するとともに、皮膚疾患の患部に対する刺激性の低い皮膚外用剤を提供することを目的とする。本発明は、皮膚疾患に局部的に適用するための皮膚外用剤であって、クロモグリク酸ナトリウムを０．５～１０重量％、ショ糖脂肪酸エステルを０．０１～４．５重量％含有する皮膚外用剤である。

Description

明細書

皮膚外用剤

技術分野

[0001] 本発明は、皮膚を健常に保つことができ、局部的に適用することにより、アトピー性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮するとともに、皮膚疾患の患部に対する刺激性の低い皮膚外用剤に関する。

背景技術

[0002] クロモグリク酸ナトリウム（1 , 3 ビス（2 カルボキシクロモン一 5—ィルォキシ） 2— ヒドロキシプロパンのナトリウム塩）は、 I型アレルギー反応において、肥満細胞から化学伝達物質が放出されるのを抑制する物質として知られており、吸入カプセルや吸入液、エアロゾル製剤の吸入による投与によって、アレルギー性喘息等のアレルギー性疾患の治療に用いられている。

[0003] このようなクロモグリク酸ナトリウムを用いた治療方法としては、例えば、特許文献 1に、クロモグリク酸ナトリウムを皮膚又は眼の組織に局所投与し、慢性皮膚疾患ゃァレルギー性又は免疫反応が関与する眼病の治療等に用いることが開示されている。

[0004] また、特許文献 2、特許文献 3及び特許文献 4には、クロモグリク酸ナトリウムを含有する外用剤が、乾燥または I型アレルギー反応等が関与する皮膚疾患の治療に有効であること力 S開示されてレ、る。し力、しながら、これらのクロモグリク酸ナトリウムを含有する外用剤による皮膚疾患の治療効果は、必ずしも充分なものではなかった。

更に、特許文献 5には、クロモグリク酸ナトリウムを 27. 8重量％、ショ糖脂肪酸エステルを 5. 6重量％含有するテープ状皮膚外用剤を用いることにより、クロモグリク酸ナトリウムの経皮吸収性を高めて全身作用を得ることが開示されている。

[0005] 一方で、アトピー性皮膚炎等の治療に用いる皮膚外用剤としては、経皮吸収によつて全身的に薬効を発現するよりも、患部に直接適用することができ、速やかに皮膚治療効果を発揮するものが求められている。し力しながら、アトピー性皮膚炎等を発症した皮膚患部は、健常皮膚と比較して、刺激に対する感受性が高くなつているため、例えば、特許文献 5に記載のテープ状皮膚外用剤等を、皮膚疾患にそのまま適用すると、極めて強い皮膚刺激を生じ、疾患を発症した皮膚に局部的に適用することはできなかった。

特許文献 1 :特開昭 52— 44242号公報

特許文献 2 :特開平 11一 335281号公報

特許文献 3：特開平 11一 335282号公報

特許文献 4 :特開 2003— 246737号公報

特許文献 5 :特開昭 61— 268632号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明の目的は、皮膚を健常に保つことができ、局部的に適用することにより、アトピ一性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮するとともに、皮膚疾患の患部に対する刺激性の低い皮膚外用剤を提供することである。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明は、皮膚疾患に局部的に適用するための皮膚外用剤であって、クロモグリク酸ナトリウムを 0. 5〜： 10重量％、ショ糖脂肪酸エステルを 0. 01〜4. 5重量％含有する皮膚外用剤である。

以下に本発明を詳述する。

[0008] 本発明者らは、鋭意研究した結果、クロモグリク酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルを含有する皮膚外用剤を、皮膚疾患を発症した患部に局部的に適用する場合、ショ糖脂肪酸エステルの含有量が患部に対する皮膚刺激に大きく影響することを見出した。そして、本発明者らは、更に鋭意検討した結果、皮膚外用剤に含まれるクロモグリク酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルの含有量を所定の範囲内とすることで、皮膚を健常に保つことができ、かつ、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患を治療する効果が著しく向上するとともに、疾患を発症した皮膚に局部的に適用する場合であっても、患部に対する刺激が極めて小さぐ好適に使用できることを見出し、本発明を完成するに至った。

[0009] 本発明の皮膚外用剤は、クロモグリク酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルを含有する。 [0010] 上記クロモグリク酸ナトリウムは、 1, 3—ビス（2—カルボキシクロモン一 5—ィルォキシ )一 2—ヒドロキシプロパンのナトリウム塩であり、アレルギー反応において、肥満細胞力化学伝達物質が放出されるのを抑制することから、アレルギー性喘息等のアレルギー性疾患の治療に優れた効果を発揮する。

[0011] 本発明の皮膚外用剤におけるクロモグリク酸ナトリウムの含有量の下限は 0. 5重量％、上限は 10重量％である。 0. 5重量％未満であると、クロモグリク酸ナトリウムによる皮膚疾患の治療効果が不充分となる。 10重量％を超えて含有しても、皮膚疾患の治療効果の向上は見られず、剤型上の問題が生じる。好ましい下限は 1重量％、好ましい上限は 5重量％である。

[0012] 上記ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖と脂肪酸との反応生成物からなるエステルである。上記ショ糖脂肪酸エステルを上記クロモグリク酸ナトリウムと併用することにより、クロモグリク酸ナトリウムの皮膚疾患治療効果を更に向上させることができる。上記脂肪酸としては特に限定されないが、脂肪酸部分の炭素数の好ましい下限は 10、好ましい上限は 16である。炭素数を上記範囲内とすることで、クロモグリク酸ナトリウムの皮膚疾患治療効果が格段に向上する。より好ましい上限は 14である。

また、上記ショ糖脂肪酸エステルにおけるショ糖のエステル化度は特に限定されなレヽ、モノエステル含量の好ましい下限は 30%である。 30%未満であると、クロモグリク酸ナトリウムの皮膚疾患治療効果が低下することがある。

[0013] 本発明の皮膚外用剤における上記ショ糖脂肪酸エステルの含有量の下限は 0. 01 重量％であり、上限は 4. 5重量％である。 0. 01重量％未満であると、本発明の効果が不充分となり、 4. 5重量％を超えて含有しても、皮膚疾患の治療効果の向上は見られない上、皮膚刺激性が高くなつて、疾患を発症した皮膚に局部的に適用することができなレ、。好ましい下限は 0. 05重量％、好ましい上限は 3. 5重量％である。

[0014] 本発明の皮膚外用剤には、更にビタミン B3ィ匕合物を含有することが好ましい。ビタミン B3ィ匕合物を上記クロモグリク酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルと併用することにより、クロモグリク酸ナトリウムの皮膚疾患治療効果を更に向上することができる。上記ビタミン B3化合物としては特に限定されず、例えば、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチュルアルコール、これらの薬理学的に許容される誘導体及び塩等が挙げられる。これらのなかでは、ニコチンアミド又はニコチンアミドの薬理学的に許容される誘導体及び塩が好ましぐニコチンアミドがより好ましい。

[0015] 本発明の皮膚外用剤における上記ビタミン B3ィ匕合物の含有量の好ましい下限は 0.

1重量％であり、好ましい上限は 20重量％である。 0. 1重量％未満であると、本発明の効果が不充分となることがあり、 20重量％を超えて含有しても、皮膚疾患の治療効果の向上は見られず、製剤面での問題を生じることがある。より好ましい下限は 0. 5 重量％、より好ましい上限は 10重量％である。

[0016] 本発明の皮膚外用剤において、上記クロモグリク酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルを溶解、分散等する基剤としては、薬学的に許容し得るものであれば特に限定されず、例えば、従来公知の液剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤等が挙げられ、なかでも、均一な軟膏剤であることが好ましい。具体的には例えば、アルギン酸ナトリゥム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸ナトリゥム、メトキシエチレン-無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルビ口リドン等のポリマー、ミツロウ、ォリーブ油、カカオ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセィ油、牛油、豚油、ラノリン等の油脂類；白色ワセリン;パラフィン;ゲルィ匕炭化水素（例えば、商品名「プラスチベース」、ブリストル 'マイヤーズスクイブ社製）；ステアリン酸等の高級脂肪酸；セチルアルコール、ステアリルアルコール等の高級アルコ一ノレ；グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコーノレ；ポリエチレングリコール；界面活性剤；水等が挙げられる。

[0017] 上記界面活性剤としては特に限定されず、例えば、レシチン誘導体、プロピレンダリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフエニルホルムアルデヒド縮合物、ポリオキシエチレンヒマシ油'硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステローノレ'水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシェチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン'ラノリンアルコール 'ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンァルキルァミン.脂肪酸アミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸'リン酸塩、高分子乳化剤等が挙げられる。

[0018] 本発明の皮膚外用剤に用いられる基剤としては、水溶性基剤が好ましぐ上記水溶性基剤としては、水、グリセリン、プロピレングリコール又はこれらの混合物、上記水、グリセリン、プロピレングリコールにポリアクリル酸塩等を添加した水溶性ゲル、ポリエチレングリコール等からなる水溶性軟膏基剤等が挙げられる。

[0019] 本発明の皮膚外用剤は、必要に応じて、他の薬効成分が含有していてもよい。上記他の薬効成分は、特に限定されず、例えば、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、殺菌消毒剤、抗生物質、免疫抑制剤等が挙げられる。

[0020] 本発明の皮膚外用剤は、必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤;粘度調整剤、老化防止剤、 pH調整剤;緩衝剤；防腐剤;香料等を含有していてもよい。

[0021] 本発明の皮膚外用剤の pHの好ましい下限は 2、好ましい上限は 7である。 2未満であると、適用部位において刺激が生じたり、クロモグリク酸ナトリウムの析出が生じたりすること力 Sある。 7を超えると、剤型上の問題が生じたり、クロモグリク酸ナトリウムの分解が生じたりすることがある。より好ましい下限は 4、より好ましい上限は 5である。

[0022] 本発明の皮膚外用剤の形態は、特に限定されず、例えば、基剤中に上記クロモグリク酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルが溶解、混合分散されたクリーム状、ゲル状、ジェリー状、ペースト状、乳液状、液状等の形態が挙げられる。

[0023] 本発明の皮膚外用剤の用途としては、例えば、医薬品、化粧料等が挙げられる。上記医薬品として用いる場合には、例えば、肌荒れ、かぶれ、あせも、ただれ、しもやけ、おむつかぶれ、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、貨幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚搔痒症、痒疹、薬疹、中毒疹、乾癬、類乾癬、掌躕膿疱症、扁平対戦、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糖症、ジベル薔薇色粃糖症、紅斑症、紅皮症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、ジエーリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋常性白斑、サルコィドーシス、皮膚アミロイド一シス、ケロイド、肥厚性瘢痕、創傷、褥創、皮膚潰瘍、脱毛等の各種皮膚疾患を治療するために用いることができる。

[0024] 本発明の皮膚外用剤の使用量は、疾患の種類や症状の程度、患部の大きさなどによって異なるが、 1日あたり 0. l〜10g程度が好ましぐこれを 1回又は適当な回数に分けて患部に適用する。

[0025] 本発明の皮膚外用剤を製造する方法としては特に限定されず、例えば、上記クロモグリク酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルに、水、プロピレングリコール等の基剤となる物質を添加し、混練する方法等が挙げられる。

発明の効果

[0026] 本発明の皮膚外用剤は、クロモグリク酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルを含有することにより、クロモグリク酸ナトリウムの効果が高められることから、局部的に適用することにより、アトピー性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮するとともに、皮膚疾患の患部に対する刺激性の低い皮膚外用剤を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0027] 以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

[0028] (実施例:!〜 24、比較例:!〜 15)

クロモグリク酸ナトリウム (福寿製薬社製）、ショ糖力プリン酸エステル「SM— 1000」 ( 同仁化学社製、脂肪酸部分の炭素数 10、モノエステル含量 80%以上）、ショ糖ラウリン酸エステル「j 1216」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数 12、モノエステル含量約 80%)、ショ糖ラウリン酸エステル「J— 1205」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数 12、モノエステル含量約 30%)、ショ糖ラウリン酸エステル「J— 1201」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数 12、モノエステル含量約 1 %)、ショ糖ミリスチン酸エステル「j 1416」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数 14、モノエステル含量約 80%)、ショ糖パルミチン酸エステル「J— 1616」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数 16、モノエステル含量約 80%)、ショ糖ステアリン酸エステル「J— 1816」 ( 三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数 18、モノエステル含量約 75%)、ショ糖エル力酸エステル「j 2102」（三菱化学フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数 21、モノエステル含量約 2%)、ショ糖べへニン酸エステル「J 2203」（三菱フーズ社製、脂肪酸部分の炭素数 22、モノエステル含量約 20%)、ビタミン B3ィ匕合物としてニコチンアミド (有機合成薬品工業社製）、プロピレングリコール (丸石製薬社製)及びカルボキシビュルポリマー（商品名「シンタレン L」、和光純薬社製）を表 1に示した配合量で混練し、各成分が混和後に、 pHが 4. 7付近となるようにトリエタノールァミン（日本触媒社製)を適量添加し、供試剤を得た。

[0029] (評価）

(1)性状試験

得られた供試剤を透明容器に入れ、均一性を目視にて判定した。なお、評価基準は以下の通りである。

〇：均一性が充分であった。

X：不均一であった。

[0030] (2)有効性試験

7週齢ウィスター系雄性ラットの背部を剃毛し、次いで、 0. 25 /i g/mLのマウス抗 D NPモノクローナル抗体（Sigma社製、 Lot No. 073K4802) /生理食塩水溶液を 0. 05mL皮内投与して受動感作した。その 23時間後に上記供試剤 0. lgを 6. 7cm 2のポリエチレンテレフタレート/エチレン.ビエルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレフタレート面に載せ、この面が剃毛後感作部に接触するようにしてバイオクノレーシブミニ JOHNSON&JOHNSON社製）を用いて貼付した。感作 24時間後に D NPヒトアルブミン（Sigma社製、 Lot No. 042K760) 2mg/mLを含有する 0. 5% エバンスブルー生理食塩水溶液を 2. 5mLZkg静脈内注射して、 PCA反応を誘発した。なお、上記エバンスブルー生理食塩水溶液は、エバンスブルー（和光純薬社製）を生理食塩水に溶解した後、 MILLEX (ミリポア一社製、 0. 45 z m)を用いてろ過したものを使用した。

[0031] そして、皮内反応を惹起した部位の色素漏出を、 Haradaらの方法 Ci. Pharm. Phar macol. 23卷、 218頁、 1971年）に従って抽出定量した。即ち、抗原注射の 30分後に動物を殺処分し、供試剤を除去後 PCA反応部の皮膚を細切し、これを 0. 3%硫酸ナトリウム水溶液 3容とアセトン 7容の混合液中に 24時間以上浸漬し、漏出色素量を求めた。

なお、この試験のコントロールとしては、上記供試剤の代わりにクロモグリク酸ナトリウム及びショ糖ラウリン酸エステルを含有しないコントロール剤を用いて同様に漏出色素量を求めた。そして、コントロール剤適用部位及び供試剤適用部位の漏出色素量力下記式（1)を用いて反応抑制率を算出した。

なお、下記式（1)の Aは、コントロール剤適用部位の漏出色素量を表し、 Bは、供試剤適用部位の漏出色素量を表す。

抑制率 (%) = ( (A-B) /A) X 100 · · · (1)

得られた抑制率から、各供試剤の有効性を評価した。

[0032] (3)刺激性試験

16週齢日本白色種雄性ゥサギの背部をバリカンで剃毛後、試験前に皮膚の状態が良好であることを確認した。 2. 5cm X 2. 5cmのリント布（川本産業株式会社製）上に 0. 5gの供試剤を秤取し、予めスパーテルでリント布上に均等に伸ばしこれを被験物質とした。ゥサギ背部皮膚に 18Gの注射針の先で真皮にキズをつけないように「#」型の創傷を作成した後、被験物質の供試剤側を貼付し、その上に、リント布より一回り大きいポリエチレンテレフタレート/エチレン'ビエルアセテート積層フィルムのポリエチレンテレフタレート面を被せニチバン（ニチバン株式会社製、幅 25mm)で固定した。更に、ガーゼを載せてニチバンで固定した。投与 24時間後に被験物質を除去し、その 1時間後と、投与 48時間及び 72時間後に、刺激性について以下の基準で判定を行った。

〇：Draizeの判定基準に従って評価したとき、上記いずれの判定時間においても紅斑スコアが 2以下である。

X： Draizeの判定基準に従って評価したとき、上記いずれかの判定時間において紅斑スコアが 3以上である。 (Draizeの判定基準）

0:紅斑なし

1：非常に軽度な紅斑 (かろうじて識別できる)

2:はっきりした紅斑

3:中等度ないし高度紅斑

4：高度紅斑からわずかな痂皮の形成まで

[表 1]

»¾ 〔〕〔0035 [0036] 表 1、表 2に示すように、性状試験の結果から、クロモグリク酸ナトリウムの含有量を 10 重量％以下とした場合に、均一な皮膚外用剤とすることができることが分かる。また、有効性試験の結果から、実施例:!〜 24の供試剤は、 I型アレルギー反応の関与する皮膚炎症の治療に際して、充分な効果を発揮すること、特に、クロモグリク酸ナトリウムとショ糖脂肪酸エステルを併用することでその効果が向上すること、更にビタミン B3 化合物を併用することでさらにその効果が向上することが分かる。更に、刺激性試験の結果から、ショ糖脂肪酸エステルを 4. 5重量％以下とした場合に、刺激性が低ぐ安全性の高いものとすることができることが分かる。

産業上の利用可能性

[0037] 本発明によれば、皮膚を健常に保つことができ、局部的に適用することにより、アトピ一性皮膚炎を始めとする皮膚疾患に対する優れた治療効果を発揮するとともに、皮膚疾患の患部に対する刺激性の低い皮膚外用剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲

[1] 皮膚疾患に局部的に適用するための皮膚外用剤であって、クロモグリク酸ナトリウムを 0. 5〜： 10重量％、ショ糖脂肪酸エステルを 0. 01-4. 5重量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。

[2] ショ糖脂肪酸エステルは、脂肪酸部分の炭素数が 10〜： 16であることを特徴とする請求項 1記載の皮膚外用剤。

[3] ショ糖脂肪酸エステルは、モノエステル含量が 30%以上であることを特徴とする請求項 1又は 2記載の皮膚外用剤。

[4] 更に、ビタミン B3化合物を含有することを特徴とする請求項 1、 2又は 3記載の皮膚外用剤。

[5] ビタミン B3ィ匕合物は、ニコチンアミドであることを特徴とする請求項 4記載の皮膚外用剤。

[6] ビタミン B3ィ匕合物を 0.：!〜 20重量％含有することを特徴とする請求項 4又は 5記載の皮膚外用剤。