JP7039694B2 - 抗apoc3抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/579,449号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
したがって、一態様では、本開示は、pH7.4で第1の解離定数(KD)で、pH5.5で第2のKDでApoC3に特異的に結合する単離された抗体を提供し、第2のKDと第1のKDの比率は、少なくとも約5、10、20、または50である。特定の実施形態では、第1のKDは、10、5、2、1、0.5、0.2、または0.1nM未満である。特定の実施形態では、ApoC3を発現するマウスにおける抗体の半減期は、少なくとも約3、7、14、21、または28日間である。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIHTX1X2GGTAYRDSVKG(式中、X1が、G、E、またはDであり、X2が、GまたはAである)(配列番号87)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3が、AGYSD(配列番号10)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSXGKTYFY(式中、Xが、DまたはGである)(配列番号88)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、AXGTYYPHT(式中、Xが、QまたはHである)(配列番号8)のアミノ酸配列を含み、任意に、抗体のCDRH1、CDRH2、およびCDRH3が、それぞれ、配列番号3、9、10;3、11、10;3、9、12;または3、11、12ではない。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIX1TDGGGTAYRDSVKG(式中、X1が、SまたはHである)(配列番号4)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3は、X2GYSD(式中、X2が、AまたはHである)(配列番号5)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSDGKTYFY(配列番号6)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、AX3GTYYPHT(式中、X3が、QまたはHである)(配列番号8)のアミノ酸配列を含み、
式中、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも1つが、Hである。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIHTX1X2GGTAYRDSVKG(式中、X1が、G、E、またはDであり、X2が、GまたはAである)(配列番号87)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3が、AGYSD(配列番号10)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSXGKTYFY(式中、Xが、DまたはGである)(配列番号88)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、AXGTYYPHT(式中、Xが、QまたはHである)(配列番号8)のアミノ酸配列を含む。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIX1TDGGGTAYRDSVKG(式中、X1が、SまたはHである)(配列番号4)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3は、X2GYSD(式中、X2が、AまたはHである)(配列番号5)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSDGKTYFY(配列番号6)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、AX3GTYYPHT(式中、X3が、QまたはHである)(配列番号8)のアミノ酸配列を含み、
式中、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも1つが、Hである。
本明細書で使用される場合、「ApoC3」という用語は、アポリポタンパク質C3タンパク質を指す。特定の実施形態では、ApoC3は、ヒトApoC3である。例示的なヒトApoC3アミノ酸配列は、RefSeq受入番号NP_000031.1に示されている。NP_000031.1の成熟アミノ酸配列は、次のとおりである。
SEAEDASLLSFMQGYMKHATKTAKDALSSVQESQVAQQARGWVTDGFSSLKDYWSTVKDKFSEFWDLDPEVRPTSAVAA(配列番号1)。
本開示は、ApoC3(例えば、ヒトApoC3)に特異的に結合し、ApoC3機能を阻害する単離された抗体(例えば、ヒト化抗体)を提供する。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIX1TX2X3GGTAYRDSVKG(式中、X1が、SまたはHであり、X2が、G、E、またはDであり、かつX3が、GまたはAである)(配列番号93)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3が、X4GYSD(式中、X4が、AまたはHである)(配列番号5)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSX5GKTYFY(式中、X5が、DまたはGである)(配列番号88)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、AX6GTYYPHT(式中、X6が、QまたはHである)(配列番号8)のアミノ酸配列を含み、
式中、X1、X4、およびX6のうちの少なくとも1つが、Hである。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIHTX1X2GGTAYRDSVKG(式中、X1が、G、E、またはDであり、X2が、GまたはAである)(配列番号87)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3が、AGYSD(配列番号10)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSXGKTYFY(式中、Xが、DまたはGである)(配列番号88)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、AXGTYYPHT(式中、Xが、QまたはHである)(配列番号8)のアミノ酸配列を含む。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIHTGGGGTAYRDSVKG(配列番号36)、SIHTEAGGTAYRDSVKG(配列番号37)、SIHTDAGGTAYRDSVKG(配列番号38)、またはSIHTEGGGTAYRDSVKG(配列番号39)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3が、AGYSD(配列番号10)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSDGKTYFY(配列番号6)またはKTSQGLVHSGGKTYFY(配列番号40)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、AHGTYYPHT(配列番号14)またはAQGTYYPHT(配列番号13)のアミノ酸配列を含む。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIX1TDGGGTAYRDSVKG(式中、X1が、SまたはHである)(配列番号4)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3が、X2GYSD(式中、X2が、AまたはHである)(配列番号5)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSDGKTYFY(配列番号6)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ/または
(f)CDRL3が、AX3GTYYPHT(式中、X3が、QまたはHである)(配列番号8)のアミノ酸配列を含む。
(a)CDRH1が、TYSMR(配列番号3)のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、SIX1TDGGGTAYRDSVKG(式中、X1が、SまたはHである)(配列番号4)のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3が、X2GYSD(式中、X2が、AまたはHである)(配列番号5)のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、KTSQGLVHSDGKTYFY(配列番号6)のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、QVSNRAS(配列番号7)のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、AX3GTYYPHT(式中、X3が、QまたはHである)(配列番号8)のアミノ酸配列を含み、
式中、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも1つが、Hである。
(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDRH1、
(b)配列番号9もしくは11のアミノ酸配列を含むCDRH2、
(c)配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含むCDRH3、
(d)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDRL1、
(e)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDRL2、および/または
(f)配列番号13もしくは14のアミノ酸配列を含むCDRL3、を含む。
(a)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDRH1、
(b)配列番号9もしくは11のアミノ酸配列を含むCDRH2、
(c)配列番号10もしくは12のアミノ酸配列を含むCDRH3、
(d)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDRL1、
(e)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDRL2、および
(f)配列番号13もしくは14のアミノ酸配列を含むCDRL3、を含み、
単離された抗体は、それぞれ、配列番号3、9、10、6、7、および13に示されるCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、およびCDRL3配列を含まない。
ApoC3は、肝細胞によるTRL(例えば、VLDL)およびTRLレムナントの取り込みおよびクリアランスを阻害し、TRL(例えば、VLDL)のリポタンパク質リパーゼ媒介性脂肪分解を阻害し、それにより対象の血液中のトリグリセリドレベルを増加させるように機能する。特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ApoC3抗体は、肝細胞によるTRL(例えば、VLDL)およびTRLレムナントの取り込みおよびクリアランスを阻害するApoC3の能力を弱めるか、またはTRL(例えば、VLDL)のリポタンパク質リパーゼ媒介性脂肪分解を阻害するApoC3の能力を弱めることができる。したがって、特定の実施形態では、本開示は、対象の血液中のApoC3の活性を阻害するための方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の本明細書に開示の抗ApoC3抗体または医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、ApoC3の活性は、肝細胞によるTRL(例えば、VLDL)およびTRLレムナントの取り込みおよびクリアランスの阻害である。特定の実施形態では、ApoC3の活性は、TRLのリポタンパク質リパーゼ媒介脂肪分解の阻害である。特定の実施形態では、ApoC3の活性は、肝細胞によるTRL(例えば、VLDL)およびTRLレムナントの取り込みおよびクリアランスの阻害、ならびにTRLのリポタンパク質リパーゼ媒介脂肪分解の阻害である。
薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤中で所望の純度を有する本明細書に開示される抗ApoC3抗体を含む医薬組成物が、本明細書に提供される(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA)。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、これらには、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);またはTWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が含まれる。
別の態様では、本明細書に開示される抗ApoC3抗体(例えば、軽鎖可変領域または重鎖可変領域)をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、ならびにベクター、例えば、宿主細胞(例えば、E.coliおよび哺乳動物細胞)における組換え発現のためのかかるポリヌクレオチドを含むベクターが、本明細書に提供される。
本明細書に開示される1つ以上の抗体またはその医薬組成物もしくはコンジュゲートを含むキットも提供される。特定の実施形態では、本明細書に提供される1つ以上の抗体などの、本明細書に開示される医薬組成物の1つ以上の成分で充填した1つ以上の容器を含む薬学的パックまたはキットが、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に開示される医薬組成物と、本明細書に開示されるものなどの任意の予防剤または治療剤と、を含有する。このような容器に必要に応じて付随するのは、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であり得、この通知はヒトの投与のために製造、使用、または販売の代理店による承認を反映している。
この実施例は、抗ApoC3 scFv-Fc抗体のpH7.4およびpH5.5の両方での抗原-結合速度を判定するために、表面プラズモン共鳴(SPR)ベース実験を記載する。
実施例1の結果に基づいて、試験scFv-Fc抗体を、ヒトIgG1抗体として生成した。SPRベースアッセイを用い、ヒトApoC3タンパク質を、CM5チップ上に固定し、コーティングしたチップに対する試験抗体の結合速度を、pH7.4およびpH5.5の両方で測定した。簡潔には、10mMの酢酸緩衝液(pH4.5)中、50μg/mlの天然ヒトApoC3の溶液を調製し、表面密度が約500RUに達するまで注入した。60μlの各試験抗体を、HBS-EP緩衝液(GE、カタログ番号BR-1008-26、0.010MのHEPES,0.150MのNaCl、3mMのEDTA、0.05(v/v)%界面活性剤P20、pH7.4)中で希釈し、表9に記載される濃度で注入した。試験抗体を、30μl/分の流量でフローセルに通し、続いてpH7.4またはpH5.5で5分間オフ速度洗浄した。ラングミュア1:1結合モデルを適用するBIAevaluation4.1ソフトウェアを使用して、得られたセンサーグラムを分析して、結合速度を得た。データをゼロ調節し、参照セルセンサーグラムを減じた。
この実施例では、肝細胞によるVLDLの取り込みを減衰させるための抗ApoC3抗体の能力が、判定された。
この実施例は、ヒトApoC3のトランスジェニック発現によってトリグリセリドクリアランスが正常に機能しないマウスモデルを使用して、5E5VH5_VL8抗体のインビボ特性評価を記載する。
標準的な食物の食餌で維持される60~63日齢の野生型C57BL/6雄マウスに、チロキシン結合グロブリン(TBG)プロモーター(RegenXBio)に操作可能に連結した、ヒトApoC3遺伝子を保有するAAV8ベクターの3×1011個のウイルス粒子を腹腔内投与によって感染させた。投与から12日後に、血液試料を後眼窩洞から採集し、血液試料中のヒトApoC3のレベルを、一次抗ApoC3抗体(Abcamウサギポリクローナル抗ヒトApoC3#ab21032)、および二次ApoC3抗体(AbcamヤギポリクローナルビオチンコンジュゲートApoC3#ab21024)を使用して、ELISAによって測定した。感染マウスにおいて、ヒトApoC3の平均血清レベルは、9.9μΜであった。4時間の絶食後の平均循環トリグリセリドレベルは、これらのマウスにおいて163mg/dLであり、一方対照マウスにおける平均循環トリグリセリドレベルは、109mg/dL(p=0.0065)であった。
ヒトApoC3を発現するマウスを生成し、セクション4.1に記載されるように処置した。ELISAアッセイを用いてヒトIgG1抗体の血漿レベルを判定した。具体的には、96ウェルプレート(Griener#655061)を、PBS中で希釈した50μLの一次IgG抗体(Fitzgerald 41-XG57ヤギ抗ヒトIgG Fcポリクローナル)で、4℃で一晩コーティングした。200μLのTBS-Tでプレートを4回洗浄し、PBS中の、3%BSA(Roche BSA画分Vプロテアーゼ不含#03 117 332 001)およびクリアミルク(Pierce Clear Milk Blocker#37587)からなる200μLのブロック緩衝液を用いて30℃で90分間ブロックした。ブロック緩衝液を除去し、ブロック緩衝液中で希釈した50μLの試験試料を添加し、300rpmでの回転と共に室温で2時間インキュベートさせた。200μLのTBS-Tでプレートを4回洗浄し、ブロック緩衝液中で希釈した50μLの二次抗体(Abcamヤギ抗ヒトIgG-Fc(ビオチン)ポリクローナル#ab97223)を添加し、300rpmでの回転と共に室温で1時間インキュベートさせた。TBS-Tでプレートを1回洗浄し、PBS中で100倍希釈した50μLのSA-HRP(Abcam#64269)を添加し、300rpmでの回転と共に室温で30分間インキュベートさせた。次いで、200μLのTBS-Tでプレートを4回洗浄し、80μLのTMBで開発した。50μLの0.5N HCLにより発色反応を停止させた。吸光度を波長450nmで読み出した。精製された試験抗体を使用して構築した標準曲線(Molecular Devices)の4パラメーター適合から試験ウェル中のヒトIgGの量を計算した。この方法は、ヒトApoC3を特異的に検出し、マウスApoC3と交差反応しない。
ヒトApoC3を発現するマウスを生成し、セクション4.1に記載されるように処置した。ELISAアッセイを用いてヒトApoC3およびApoBの血漿レベルを判定した。具体的には、96ウェルプレート(Griener#655061)を、PBSで希釈した50μLの一次ApoC3抗体(Abcamウサギポリクローナル抗ヒトApoC3#ab21032)または50μLの一次ApoB抗体(Meridian Life Sciencesヤギポリクローナル抗ヒトApoB#K45253G)で、4℃で一晩コーティングした。200μLのTBS-Tでプレートを4回洗浄し、200μLのブロック緩衝液(PBS中のPierce Clear Milk Blocker#37587)を用いて30℃で90分間ブロックした。ブロック緩衝液を除去し、ブロック緩衝液で希釈した50μLの試験試料を添加し、300rpmでの回転と共に室温で2時間インキュベートさせた。200μLのTBS-Tでプレートを4回洗浄し、ブロック緩衝液で希釈した50μLの二次ApoC3抗体(AbcamヤギポリクローナルビオチンコンジュゲートApoC3#ab21024)または二次ApoB抗体(Meridian Life SciencesヤギポリクローナルビオチンコンジュゲートApoB48/100#34003G)を添加し、300rpmでの回転と共に室温で1時間インキュベートさせた。TBS-Tでプレートを1回洗浄し、PBS中で100倍希釈した50μLのSA-HRP(Abcam#64269)を添加し、300rpmでの回転と共に室温で30分間インキュベートさせた。次いで、200μLのTBS-Tでプレートを4回洗浄し、80μLのTMB(Thermo Ultra-TMB ELISA#34028)、続いて50μLの0.5N HCLで開発した。吸光度を450nmで読み出した。精製されたApoC3(Athens Research and Technology)を使用して構築した標準曲線(Molecular Devices)の4パラメーター適合から試験ウェル中のApoC3の量を計算した。遠心分離によって単離したマウスVLDLを使用して構築した標準曲線(Molecular Devices)の4パラメーター適合から、試験ウェル中のApoBの量を計算した(ApoB含量は全タンパク質含量の20%であると想定する)。データを計算し、HyHel5対照抗体で処置したマウスにおける対応するレベルと比較して、パーセンテージ値としてプロットした。
5E5VH5_VL8のヒト化バリアントは、WO2012123586A1に記載されている「生殖系列化」方法に従って生成された。簡潔には、同じ標準的な折り畳み構造と5E5VH5_VL8のVHおよびVL領域に対する最高のアミノ酸配列同一性を持つヒト生殖系列遺伝子セグメントは、既知のヒト生殖系列遺伝子配列と比較することによって識別された。最も近いヒト重鎖および軽鎖生殖系列配列は、それぞれ、ヒトIGHV3-23*01およびヒトIGKV2-28*01であった。5E5VH5_VL8バリアントのファージディスプレイFabライブラリが構築され、ヒトIGHV3-23*01およびIGKV2-28*01生殖系列配列とは異なる5E5VH5_VL8のアミノ酸残基にヒト化変異が組み込まれ、各標的位置のラマ残基およびヒト残基がライブラリでも同様に提示された。配列責任モチーフDG、DS、NR、またはMを削除する変異もまた、ライブラリに組み込まれた。いくつかのラウンドの親和性駆動型ファージディスプレイ選択の後に、最高の標的結合特性(例えば、pH7.4でのApoC3への高親和性結合、ただしpH5.5でのApoC3へのより低減した親和性)を持つヒト化5E5VH5_VL8バリアントが、特定された。
ビオチン化天然ヒトApoC3を、Biacoreによって提供される方法に従い、20μlの10μg/mlのビオチン化天然ヒトApoC3の注入によって、pH7.4でストレプトアビジンでコーティングしたSPRチップ(GE Healthcare、カタログ番号BR100032)上で捕捉し、それにより約500RUの表面密度に達した。HBS-EP緩衝液(GE、カタログ番号BR-1008-26、0.010MのHEPES、0.150MのNaCl、3mMのEDTA、0.05(v/v)%界面活性剤P20、pH7.4)中で希釈された1~50nMの範囲の60μLの試験抗体を注入し、30μl/分の流量でフローセルに通し、続いてpH7.4で5分間オフ速度洗浄した。解離後、10μlの10mMのNaOH/1MのNaClおよび10μlの10mMのグリシン(pH1.5)を注入することによってフローセル表面を再生させた。同じ一般的なプロトコルを使用して、pH5.5でアッセイを繰り返した。ここで、ランニングおよび試料希釈緩衝液を、10mMの最終濃度までクエン酸緩衝液を補充したHBS-EP緩衝液で置き換え、pHを5.5に調整した。
試験抗体をSPRチップ上に捕捉し、ヒトApoC3タンパク質を注入し、抗体へのApoC3の結合を測定する逆SPRアッセイを設計した。具体的には、ヤギ抗ヒトIgGFcγ特異的抗体(Jackson ImmunoResearch、カタログ番号109-005-098)を、CM5チップ表面(GE Healthcare、カタログ番号BR100012)上に固定した。固定化は、NHS/EDCキット(Biacore AB、カタログ番号BR-1000-50)を使用してBiacore/GEによって提供された方法に従い、チップの活性化後、pH5.0の10mMの酢酸緩衝液中の30μg/mlの抗ヒトFcγ抗体の溶液を調製し、表面密度が約10000RUに達するまで注入した。分析サイクルは、次のステップで構成された。
(1)抗体の捕捉:HBS-EP緩衝液(GE、カタログ番号BR-1008-26;0.010 MのHEPES、0.150MのNaCl、3mMのEDTA、0.05(v/v)%界面活性剤P20、pH7.4)で希釈したpH7.4またはpH5.5での、50nMの濃度で抗体を注入し、最大800RUの高親和性抗huFcγ抗体による捕捉を可能にする。
(2)ベースラインの安定化:30μl/mlの流量で100μlのHBS-EP緩衝液を注入する。
(3)標的結合:HBS-EP緩衝液で400nM、200nM、100nM、および50nMの濃度で希釈した60μlの標的ApoC3タンパク質を注入する。
(4)オフ速度洗浄:解離相を評価するために、HBS-EP緩衝液を30μl/mlの流量で5分間注入する。
(5)pH1.5で20μlの10mMのグリシンを注入することによるチップの再生。
グループ1:mAb1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、および12、
グループ2:mAb15、17、および19、
グループ3:mAb16、18、および20、
グループ4は、mAb7を含み、かつ
グループ5:mAb13および14。
ヒト化抗体の耐熱性は、56~68℃の範囲の異なる温度で1時間インキュベートした後に評価された。抗体の活性は、500RUの天然huApoC3タンパク質がCM5チップ(GE Healthcare、カタログ番号BR100012)上に固定したSPRアッセイで決定された。Biacoreによって提供される方法に従い、NHS/EDCキット(Biacore AB)を使用して固定化を実施し、チップの活性化後、10mMの酢酸緩衝液(pH4.5)中、60μg/mlのヒトApoC3の溶液を調製し、表面密度が約500RUに達するまでこれを注入した。
Claims (22)
- ヒトApoC3に特異的に結合する単離された抗体であって、前記抗体が、相補性決定領域CDRH1、CDRH2、およびCDRH3を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域CDRL1、CDRL2、およびCDRL3を含む軽鎖可変領域と、を含み、
(a)CDRH1が、配列番号3のアミノ酸配列を含み、
(b)CDRH2が、配列番号36のアミノ酸配列を含み、
(c)CDRH3が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、
(d)CDRL1が、配列番号6のアミノ酸配列を含み、
(e)CDRL2が、配列番号7のアミノ酸配列を含み、かつ
(f)CDRL3が、配列番号14のアミノ酸配列を含む、
単離された抗体。 - 前記重鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号54のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号54のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項3に記載の単離された抗体。
- 配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項2に記載の単離された抗体。
- ヒトApoC3に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体。
- 重鎖のアミノ酸配列が、配列番号68のアミノ酸配列からなり、軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号74のアミノ酸配列からなる、請求項9に記載の単離された抗体。
- 重鎖定常領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 前記重鎖定常領域が、ヒトIgG1、IgG2、またはIgG4の重鎖定常領域である、請求項11に記載の単離された抗体。
- 前記重鎖定常領域が、それぞれ、EU位置433、434、および436でアミノ酸K、F、およびYを含む、請求項11に記載の単離された抗体。
- 前記重鎖定常領域が、それぞれ、EU位置252、254、および256でアミノ酸Y、T、およびEを含む、請求項11に記載の単離された抗体。
- 前記重鎖定常領域が、それぞれ、EU位置428および434でアミノ酸LおよびSを含む、請求項11に記載の単離された抗体。
- 前記重鎖定常領域が、配列番号21、22、23、24、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85及び86からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の単離された抗体。
- 軽鎖定常領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体。
- 前記軽鎖定常領域が、配列番号25または26のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の単離された抗体。
- 請求項1に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 請求項9に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 請求項10に記載の抗体と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
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