JP5001843B2 - α−シヌクレイン毒性を阻害する化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Description
本明細書において提供される対象は、α-シヌクレイン毒性を阻害する化合物、組成物および方法に関する。1つの態様では、化合物はベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリルおよびベンズイミダゾリルグアニジン、ベンズイミダゾリルヒドラゾン、ベンゾジヒドロピリドン、ジヒドロピリドン、チエニルスチリルケトンおよびN-ベンズイミダゾリル-アミノピラゾールである。別の態様では、化合物は、α-シヌクレイン原線維媒介疾患、例えばパーキンソン病の治療法で使用される。
本出願は、米国特許法§119(e)の下、参照により本明細書に全体が組み入れられる、2004年9月17日に出願された米国特許仮出願第60/610,796号について優先権を主張する。
本明細書で開示した研究のいくつかを支援するために使用した資金は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号NIH NS 44829により提供された。政府は本発明において一定の権利を有する場合がある。
パーキンソン病は、病理学的には細胞質内レビー小体の存在により特徴づけられる神経変性疾患であり(Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin, pp. 920-933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath. Exp. Neurol. 52: 183-191, 1993)、細胞質内レビー小体の主成分はα-シヌクレイン(Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 6469-6473, 1998; Arai et al., Neurosci. Lett. 259: 83-86, 1999)、140-アミノ酸タンパク質(Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 11282-11286, 1993)からなるフィラメントである。家族性早期発症型パーキンソン病を引き起こすα-シヌクレインにおける2つの優性突然変異が記述されており、レビー小体がパーキンソン病および関連障害のニューロンの変性に機構的に関与することが示唆される(Polymeropoulos et al., Science 276: 2045-2047, 1997; Kruger et al., Nature Genet. 18: 106-108, 1998; Zarranz et al., Ann. Neurol. 55: 164-173, 2004)。α-シヌクレイン遺伝子の三重および二重変異が、パーキンソン病の早期発症に関連している(Singleton et al., Science 302: 841, 2003; Chartier-Harlin at al. Lancet 364: 1167-1169, 2004; Ibanez et al., Lancet 364: 1169-1171, 2004)。インビトロ研究により、組換えα-シヌクレインは実際にレビー小体様原線維を形成することができることが証明されている(Conway et al., Nature Med. 4: 1318-1320, 1998; Hashimoto et al., Brain Res. 799: 301-306, 1998; Nahri et al., J. Biol. Chem. 274: 9843-9846, 1999)。どちらのパーキンソン病関連α-シヌクレイン突然変異も、この凝集過程を促進し、そのようなインビトロ研究は、パーキンソン病原因に関連性がある可能性があることが証明される。α-シヌクレイン凝集および線維形成は、核生成依存重合過程の基準を満たす(Wood et al., J. Biol. Chem. 274: 19509-19512, 1999)。この点では、α-シヌクレイン線維形成は、アルツハイマーβ-アミロイドタンパク質(Aβ)原線維の形成と類似する。α-シヌクレイン組換えタンパク質、および非-Aβ成分(NACとして公知)、α-シヌクレインの35-アミノ酸ペプチド断片、はどちらも37℃でインキュベートすると原線維を形成することができ、コンゴ(Congo)レッド(偏光下で見ると赤/緑複屈折性を示す)およびチオフラビンS(陽性蛍光を示す)などのアミロイド染色で陽性である(Hashimoto et al., Brain Res. 799: 301-306, 1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 11282-11286, 1993)。
本明細書では、α-シヌクレイン阻害剤としての化合物、化合物を含む組成物、および化合物の使用法を提供する。α-シヌクレイン毒性に関連する疾患および障害の1つまたは複数の症状を治療または寛解する方法もまた提供する。α-シヌクレイン線維形成に関連する疾患および障害の1つまたは複数の症状を治療または寛解する方法もまた提供する。そのような疾患および障害としては、パーキンソン病およびレビー小体型認知症が挙げられるが、それらに限定されない。別の疾患および障害としては、アルツハイマー病などの、しかしそれに限定されないタウオパチーが挙げられる。
式中、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり;
YはNRR'またはOHであり;ここでR'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり;
Zは直接結合またはNRであり;
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり;
nは0〜4であり;
R2は下記の通り(i)または(ii)から選択され:
(i)水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、擬ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117;または
(ii)任意の2つのR2基、これらは環上の隣接原子を置換し、一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはヘテロアルキレンを形成する;
AはO、SまたはNR125であり;
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ擬ハロ、OR125、SR125、NR127R128およびSiR122R123R124であり;
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131およびSiR122R123R124であり;
DはOまたはNR125であり;
aは0、1または2であり;
aが1または2の場合、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され;
aが0の場合、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され;
R115、R116およびR117はそれぞれ独立して、下記の通り(a)および(b)から選択され:
(a)水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133;または
(b)R115、R116およびR117のうちの任意の2つが一緒に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、残りが(a)のように選択され;
R122、R123およびR124は下記の通り(i)または(ii)のように選択され:
(i)R122、R123およびR124はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であり;または
(ii)R122、R123およびR124のうちの任意の2つが一緒に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;および残りが(i)のように選択され;
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり;ここで、R134およびR135はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であり、またはR134およびR135は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここで、R136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R127およびR128は下記の通り(i)または(ii)のように選択され:
(i)R127およびR128はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここで、R137およびR138はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;および、R139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり;または
(ii)R127およびR128は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり;
R130およびR131はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R141であり、ここで、R141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であり;または、R130およびR131は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;
R132およびR133はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、または、R132およびR133は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し;および
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、X、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、非置換であり、または1つもしくは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換され、置換基はそれぞれ独立してQ1から選択され、ここで、Q1は下記であり:ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシキサボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアロコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニル;アジド、テトラゾリルまたは2つのQ1基、これらは1,2または1,3配置の原子を置換し、一緒にアルキレンジオキシ(すなわち、-O-(CH2)y-O-)、チオアルキレンオキシ(すなわち、-S-(CH2)y-O-)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、-S-(CH2)y-S-)を形成し、ここで、yは1または2である;または2つのQ1基、これらは同じ原子を置換し、一緒にアルキレンを形成する;および
各Q1は独立して、非置換であり、または1つもしくは複数の置換基、1つの態様では、1、2または3つの置換基により置換され、その置換基はそれぞれ、独立してQ2から選択され;
各Q2は独立して下記であり:ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニル;または2つのQ2基、これらは1,2または1,3配置の原子を置換し、一緒にアルキレンジオキシ(すなわち、-O-(CH2)y-O-)、チオアルキレンオキシ(すなわち、-S-(CH2)y-O-)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、-S-(CH2)y-S-)を形成し、ここで、yは1または2である;または2つのQ2基、これらは同じ原子を置換し、一緒にアルキレンを形成する;
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここで、R170およびR171はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであり、またはR170およびR171は一緒にアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成し;
R151、R152およびR153はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R160は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;および
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。
式中、
X1はO、SおよびNRであり;
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R5はR2に関して選択され;
mは0〜4であり;および
R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、X1、Ar、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
式中、
Ar1はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R7は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり;
R8およびR9はそれぞれ独立してR2に関して選択され;および
R10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、Ar1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
(i)R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒に、縮合フェニル環を形成し;および
(ii)R8はCNまたはCOOR200であり、ここで、R200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;およびR9は水素、アルキルまたはアルキルチオであり;および
R10は水素である。
式中、
Ar2はアリールまたはヘテロアリールであり;および
R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立して、R2に関して選択され;
ここで、Ar2、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
式中、
X2はNまたはCRであり;
Ar3はアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルまたはCOO-アルキルであり;
R18、R20およびR21はそれぞれ独立してR2に関して選択され;
qは0〜4であり;および
R19およびR22はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、X2、Ar2、R18、R20、R21、R19およびR22はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
式中、
X、R2、R3およびnは本明細書の他の箇所で規定した通りであり;
R25およびR26は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;
N-R26結合が単結合である場合bは1であり;
N-R26結合が二重結合である場合bは0であり;および
R27は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、X、R2、R3、R25、R26およびR27はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
式中、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素またはアルキルであり;
YはNRRまたはOHであり;
Zは直接結合またはNRであり;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはアラルケニルであり;
R2は、ハロ、擬ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルコキシ、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり;
nは0、1または2であり;
R3は水素またはアルキルであり;および
ここで、X、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。当業者が認識するように、式VIIは構造的に、化合物の属の1つの互変異性体を示し;そのような互変異性体は全て本明細書で企図される。
A.定義
特に記載がなければ、本明細書で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当技術分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願および他の出版物は、参照によりその全体が組み入れられる。本明細の用語に対し複数の定義が存在する場合、特に記載がなければ、このセクションの定義が優先する。
本明細書で提供される組成物および方法で使用するための、本明細書で提供される化合物はα-シヌクレイン媒介疾患および障害に対するインビトロおよびインビボ活性を示す。1つの態様では、化合物はα-シヌクレイン毒性に関連する1つまたは複数の症状を治療または寛解する。1つの態様では、化合物はα-シヌクレインまたはその断片の凝集に影響する。別の態様では、化合物は凝集には影響しないが、それでもα-シヌクレイン毒性に対し治療的効果を及ぼす。
式中、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素またはアルキルであり;
YはNRR'またはOHであり、ここでR'は水素またはアルキルであり;
Zは直接結合またはNRであり;
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり;
R2はハロ、擬ハロ、アルコキシまたはアルキルであり;
nは0または1であり;
R3は水素またはアルキルであり;
ここで、X、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
式中、
X1はOまたはNRであり、ここでRはHまたはアルキルであり;
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ならびに非置換であり、またはアルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルケニレンジオキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリルもしくはカルボキシにより置換され;
R4はアルキルまたは水素であり;
R5はハロまたは擬ハロであり;
mは0または1であり;
R6は水素またはアルキルであり;
ここで、X1、Ar、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
式中、
Ar1はアリールまたはヘテロアリールであり、および非置換であり、またはアルキル、アルケニル、ハロ、擬ハロ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはCOORにより置換され、ここでRは水素またはアルキルであり;
R7は水素またはNRRであり、ここでRは水素またはアルキルであり;
R8およびR9はそれぞれ独立して下記の通り(i)および(ii)から選択され:
(i)R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒に縮合フェニル環を形成し;および
(ii)R8はCNまたはCOOR200であり、ここで、R200は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;およびR9は水素、アルキルまたはアルキルチオであり;および
R10は水素であり;
ここで、Ar1、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
(i)R8およびR9はそれらが結合している原子と一緒に縮合フェニル環を形成し、これは非置換であり、またはメチル、クロロ、メトキシもしくは別の縮合フェニル環により置換され、これは非置換であり、またはブロモにより置換され;および
(ii)R8はCNまたはCOOR200であり、ここで、R200はメチル、ベンジル、エチル、4-メトキシベンジルまたは2-フェニルエチルであり;およびR9はメチル、メチルチオまたはフェニルアミノカルボニルメチルチオである。
式中、
Ar2はヘテロアリールであり;および
R11、R12、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素、ハロ、擬ハロ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはアラルコキシであり;および
R16およびR17はそれぞれ水素である。
式中、
X2はNであり;
Ar3はアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはCOO-アルキルであり、およびハロ、擬ハロ、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよく;
qは0であり;
R20はアルキルであり;
R21およびR22は水素であり;および
R19は水素、アルキルまたはアラルキルであり、ハロまたは擬ハロにより置換されていてもよい。
式中、
XはOまたはSであり;
R2はアルキルであり;
nは0または1であり;
R3は水素であり;
R25およびR26は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;
N-R26結合が単結合である場合bは1であり;
N-R26結合が二重結合である場合bは0であり;および
R27は水素またはアルキルであり;
ここで、X、R2、R3、R25、R26およびR27はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
。
の化合物が提供され、
式中、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素またはアルキルであり;
YはNRRまたはOHであり;
Zは直接結合またはNRであり;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはアラルケニルであり;
R2は、ハロ、擬ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルコキシ、ヘテロアリール、アラルキル、またはアラルケニルであり;
nは0、1または2であり;
R3は水素またはアルキルであり;および
ここで、X、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される、1つまたは複数の置換基、1つの態様では1、2または3つの置換基により置換される。
本明細書で提供される組成物および方法において使用するための化合物は、商業的供給元(例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)から入手してもよく、当業者に周知の方法により調製してもよく、または本明細書で示した方法により調製してもよい。当業者であれば、これらの方法を日常的に変更し、適当な開始材料を使用することにより、本明細書で使用するための全ての化合物を調製することができると考えられる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、α-シヌクレイン毒性、α-シヌクレイン線維形成と関連する、またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患または障害の1つまたは複数の症状を治療または寛解するのに有用な、本明細書で提供される、治療的有効量の1つまたは複数の化合物、および薬学的に許容される担体を含む。α-シヌクレイン毒性および/またはα-シヌクレイン線維形成と関連する疾患または障害としては、パーキンソン病およびレビー小体型認知症が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で提供される化合物の投与に適した薬学的担体としては、特定の投与様式に適していることが当業者に公知の任意のそのような担体が挙げられる。
経口薬学的剤形は固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は錠剤、カプセル、顆粒および原薬粉末である。経口錠剤の型は圧縮した、チュアブルロゼンジおよび錠剤を含み、これらは腸溶性コートがされ、糖でコートされ、またはフィルムコートされてもよい。カプセルはハードまたはソフトゼラチンカプセルでもよく、顆粒および粉末は、当業者に公知の他の成分と組み合わせて非発泡または発泡形態で提供してもよい。
ある態様では、製剤は固体剤形、1つの態様では、カプセルまたは錠剤である。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、1つまたは複数の下記成分、または同様の性質の化合物を含むことができる:結合剤;潤滑剤;希釈剤;流動促進剤;崩壊剤;着色剤;甘味剤;香味剤;湿潤剤;催吐コーティング;およびフィルムコーティング。結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、モラセス、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、それに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、任意の認可された認証水溶性FDおよびC染料、それらの混合物;ならびに、アルミナ水和物上に懸濁させた水不溶性FDおよびC染料が挙げられる。甘味剤としてはスクロース、ラクトース、マンニトールおよび人工甘味剤、例えばサッカリン、ならびに多数の噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。香味剤としては、果物などの植物から抽出した天然フレーバーおよび、気持ちのいい感覚を生み出す化合物の合成ブレンド、例えば、限定されないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチルが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては脂肪酸、脂肪、蝋、シェラック、アンモニア化シェラックおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。
液体経口剤形は、水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液および/または非発泡顆粒から再構成させた懸濁液および発泡顆粒から再構成させた発泡調製物を含む。水溶液としては、例えば、エリキシルおよびシロップが挙げられる。エマルジョンは水中油型または油中水型のいずれかである。
1つの態様では、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかでの注射により特徴づけられる非経口投与もまた本明細書で企図される。注射剤は、従来の形態、液体溶液または懸濁液のいずれか、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態、またはエマルジョンで調製することができる。注射剤、溶液およびエマルジョンはまた1つまたは複数の賦形剤を含む。適した賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、所望であれば、投与すべき薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解度増強剤、および他のそのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアートおよびシクロデキストリンを含んでもよい。
本明細書では凍結乾燥粉末も対象となっており、これは投与のために溶液、エマルジョンおよび他の混合物として再構成させることができる。これらはまた、固体またはゲルとして再構成および製剤化してもよい。
局所用混合物を、局所および全身投与のために記述したように調製する。得られた混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなどであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫、エアロゾル、灌注、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチまたは局所投与用に適した任意の他の製剤として製剤化される。
別の投与経路、例えば、イオン泳動および電気泳動装置を含む、経皮パッチおよび直腸投与もまた、本明細書で企図される。
本明細書で提供される化合物またはそれらの薬学的に許容される誘導体はまた、特定の組織、受容体または治療を受ける被験者の身体の他の領域を標的とするように製剤化してもよい。多くのそのような標的法は、当業者に周知である。全てのそのような標的法は、即時組成物において使用するために、本明細書で企図される。標的法の非制限的な例のために、例えば、米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号、同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号、同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号、および同第5,709,874号を参照されたい。
化合物または薬学的に許容される誘導体は、パッケージ材料、パッケージ材料内の、α-シヌクレイン線維形成を調節する、またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患または障害の1つもしくは複数の症状を治療または寛解するのに効果的である、本明細書で提供される化合物または薬学的に許容されるその誘導体、ならびに、α-シヌクレイン線維形成を調節する、またはα-シヌクレイン線維形成が関与する疾患または障害の1つもしくは複数の症状を治療または寛解するための、化合物または組成物、または薬学的に許容されるその誘導体を使用することを示すラベルを含む製品として、パッケージしてもよい。
高い循環レベル(10-9と10-4Mの間)で化合物を所望の標的(すなわち、脳または全身の器官)に送達させる持続放出製剤もまた提供する。アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療のためのある態様では、化合物の循環レベルは10-7Mまでに維持される。レベルは、患者において全身的に循環し、または1つの態様では、脳組織に存在し、別の態様では、脳または他の組織中のアミロイドまたはα-シヌクレイン原線維沈着物に局在する。
α-シヌクレイン毒性のモジュレータとして本明細書で提供される化合物の活性は、標準アッセイ法で測定してもよい(例えば、2004年4月16日に出願された米国特許出願第10/826,157号;米国特許出願公開番号第2003/0073610号;および本明細書の実施例1を参照されたい)。活性は、384-ウエルスクリーニングプロトコルおよび光学密度測定を用いる全酵母細胞アッセイ法において測定してもよい。酵母におけるヒトα-シヌクレインの発現は、コピー数依存様式で増殖を阻害する(例えば、Outeiro, et al., (2003) Science 302(5651):1772-5を参照されたい)。α-syn::GFPの1コピーの発現は増殖に何の影響も与えないが、2コピーで完全な阻害となる。増殖の休止は、α-syn::GFP局在化の変化を伴う。1コピーを有する細胞では、α-syn::GFPは高い選択様式で、原形質膜と結合する。発現が2倍になると、α-シヌクレインは細胞質に移動し、そこで、患部ニューロンで見られるレビー小体と同様の大きな封入体を形成する。
本明細書では、α-シヌクレイン毒性および/または線維形成を阻害または阻止する方法、α-シヌクレイン原線維成長を阻害または阻止する方法、ならびにα-シヌクレイン原線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊、および/または脱凝集を引き起こす方法を提供する。
本明細書で提供される化合物および組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。別の態様では、化合物は、別の治療薬と組み合わせて、または連続して投与してもよい。そのような別の治療薬としては、α-シヌクレイン疾患の1つまたは複数の症状を治療または寛解するのに公知のものが挙げられる。そのような治療薬としては、塩酸ドネペジル(Aracept)、酒石酸リバスチグミン(Exelon)、塩酸タクリン(Cognex)および臭化水素酸ガランタミン(Reminyl)が挙げられるが、それらに限定されない。
α-シヌクレイン(aS)スクリーニング
酵母株
親W303:MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112
trp1-1/trp1-1 ura3-1/ura3-1 can1-100/can1-100
表現型:増殖のためにアデニン、ヒスチジン、ロイシン、トリプトファンおよびウラシルを必要とする。カナバニン耐性。
FX-109:MAT a/α ade2-1/ade2-1 his3-11,15/his3-11,15 leu2-3,112/leu2-3,112
trp1-1/trp1-1 GALp-aS-GFP::TRP1/GALp-aS-GFP::TRP1 ura3-1/ura3-1
GALp-aS-GFP::URA3/GALp-aS-GFP::URA3 can1-100/can1-100 pdr1::KanMX/pdr1::KanMX erg6::KanMX/erg6::KanMX
表現型:aSの発現によりガラクトース上では増殖できない。増殖のためにヒスチジン、ロイシン、およびアデニンを必要とする。カナバニンおよびカナマイシン耐性。薬剤に過敏。
試験する株の遺伝子型に基づき、合成培地のための適当な補充を選択する。完全なコンストラクト(例えば、aS)を含む株は、コンストラクトに対する選択を維持する培地で増殖させるべきである(下記を参照されたい)。CSM(Qbiogene)は出芽酵母(Saccharomyces serevisiae)を増殖させるための市販のアミノ酸混合物である。必要に応じ、1つまたは複数のアミノ酸を欠如させることができる。aSおよび対照株では、トリプトファンおよびウラシル(-Trp-Ura)が欠如した培地を使用すべきである(Qbiogene,Inc., Carlsbad, CAから入手可能)。
1日
適当な量のSラフィノース-Trp-Ura培地にFx-109株を播種する。
室温で細胞を遠沈させ、培地を除去し、等量のSガラクトース-Trp-Ura培地に再懸濁させる。OD600を測定し、細胞を0.001まで希釈する。自動装置で、30μlの細胞懸濁液(MicroFill, Biotek)を384-ウエルプレート(NUNC 242757)の各ウエルに移す。
OD650を読み取り(Envision, Perkin Elmer)、酵母培養物の増殖のためのウエルを視覚的に点検する。
本明細書で提供される化合物を上記のようにアッセイすると、約300μM未満MRC(最小レスキュー濃度)を示した。
式I〜IXによるある化合物は、下記のように調製することができる。
方法1
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(45ml、259mmol)およびDMF(100ml)の溶液に溶解した、炭酸グアニジン(22g、120mmol)および2-クロロベンゾキサゾール(7ml、60mmol)の混合物を60℃で一晩中加熱した。これを蒸発させ、水(100ml)で処理した。pptを収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。収率:9.3g(88%)の所望の中間体生成物、オフホワイト固体。純度:95%。
2-アミノベンゾチアゾール1(1当量)および2-メチル-2-チオ擬尿素スルフェート(1当量)をバイアル中で混合し、油浴で混合物の融点を超える温度(140〜220℃)で2時間、撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、熱MeOHで完全に倍散させ、濾過し、MeOHで洗浄した。得られた灰色固体生成物(一見、S-メチル-2-チオ擬尿素形態を有する混合スルフェート中)は、有機溶媒に不溶性であり、これを飽和Na2CO3水溶液およびEtOAcと混合し、水相をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をエーテル-ヘキサンまたはEtOAc-ヘキサンからの再結晶により精製した。
%収率、25〜60
参考文献:Krommer, Prietzel, Weiss. 2-Benzothiazolylguanidine. Ger. Offen. (1975), 9pp. DE2418913 19751030 CAN 84:31048。
段階1
4-フェニル-2-アミノフェノール11.4mmol(2.10g)をエタノール30mlに溶解し、キサントゲン酸エチルカリウム11.4mmol(1.82g)を添加した。反応混合物を一晩中還流させ、冷却し、過剰のエタノールを蒸留して除去し、その後、反応混合物をクラッシュアイス中に注ぎ入れた。酢酸を添加することによりpHを5に調節した。形成した白色沈殿を濾過し、乾燥させると粗5-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-2-チオール2.32g(90%)が得られ、これを直接次の工程でさらに精製せずに使用した。
5-フェニルベンゾ[d}オキサゾール-2-チオール2、10mmol(2.32g)を乾燥アセトン40mlに溶解し、無水炭酸カリウム12mml(1.68g)を添加した。この反応混合物に、ヨウ化メチル12mmol(1.7ml)を添加し、混合物を70℃の浴中で一晩中還流させた。反応物を冷却し;過剰のアセトンを蒸留し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、続いて塩類溶液水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより60〜120メッシュシリカを用い、石油エーテル:酢酸エチル(96:4)で溶離して精製すると、化合物3、2.15g(87%)がオフホワイト固体として得られた。
アセトニトリル20mlに溶解した2-(メチルチオ)-5-フェニルベンゾ[d]オキサゾール3、9mmol(2.15g)の溶液に、炭酸グアニジン18mmol(2.11g)およびトリエチルアミン36mmol(3.60g)を添加した。反応混合物を油浴上で48時間還流させた。反応混合物を冷却し、過剰のアセトニトリルを蒸留して除去した。冷水を添加し、内容物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、続いて塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させると、粗生成物が得られた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル[50:50]を用いて精製すると、0.630g(28%)の生成物が白色固体として得られた。
2-クロロケトン1(1当量)、2-イミノ-4-チオビウレト2(1当量)をメタノールまたはエタノールに溶解し、生成物が沈殿するまで、または反応が完了するまで、還流させた。混合物を冷却し、濾過または濃縮により得られた生成物を、必要ならば、メタノールからの再結晶または溶離剤EtOAc-ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
%収率、20〜80
1,1-ジブロモピナコロン10mmol(2.58g)および2-イミノ-4-チオビウレト10mmol(1.18g)を、メタノール20mlと混合し、一晩中還流させた。形成した白色沈殿を濾過し;濾液を濃縮すると、0.773g(39%)の3がクリーム色の固体として得られた。
方法H
THF(10ml)に溶解した開始材料1(1mmol)の溶液を-10℃まで冷却する。これに、NaH(60%、5mmol)を添加する。20分撹拌した後、THF(3ml)に溶解した酸塩化物2(1.2mmol)の溶液を徐々に滴下する。反応混合物を-10℃で1時間撹拌し、蒸発乾燥させる。残渣に水(10ml)を添加する。混合物をしばらく振盪させる。不溶性固体を収集し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させる。粗生成物は〜50%の生成物3、40%の開始材料2および無有意の形成したジアミドを含む。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、20%の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて単離する。第1のバンドを収集し、蒸発させ乾燥すると、所望の生成物3が得られる。
%収率、5〜67
1置換グアニジン1(1当量)、酸2(1当量)、HBTU(1当量)(またはEDCl.HCl(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩)(1当量)およびHOAt(1当量))をDMFに溶解し、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(5当量)を添加し、混合物を室温で15〜48時間撹拌した。過剰なアミンを蒸発させ、混合物を分取HPLC、溶離剤H2O-CH3CN-TFA、95:5:0.05〜5:95:0.05により精製した。必要であれば、二次分取-HPLC精製またはエーテル/ヘキサンからの再結晶化により、分析的に純粋な試料を得た。
%収率、0.4〜81
グアニジン(2当量)をTHFに溶解し、0℃まで冷却し、その後、酸塩化物(1当量)を〜10分、撹拌しながら、Ar雰囲気下で滴下した。撹拌を0℃で1時間、その後室温で一晩中続けた。形成した白色固体を濾過して除去し;濾液を真空下で濃縮し、MeOHまたはエーテル/ヘキサンから再結晶化した。
%収率、10〜30
アミノベンゾチアゾール1(1当量)およびイソシアネートまたはイソチオシアネート2(1当量)をアセトン中で一晩中還流させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、溶離剤ヘキサン-EtOAc(100:0〜0:100)により、続いて分取HPLC、溶離剤H2O-CH3CN-TFA(95:5:0.05〜5:95:0.05)により精製した。
%収率、2〜13
アセトン-水(3:1)に溶解したイミダゾール1(1当量)およびK2CO3(100当量)の撹拌懸濁液に、ジメチルスルフェート(7当量)を添加し、混合物を一晩中撹拌し、分取HPLCにより精製した。
%収率、20
式IIIによる化合物は、下記で示すように調製することができる。
一般手順:
化合物1および化合物2(1当量)を無水トルエン中で混合し、100℃で0.5時間加熱した。Meldrum酸(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン)(1当量)を徐々に添加し、溶液を100℃で2〜12時間加熱した。冷却すると、生成物が沈殿し、これを濾過により分離した。生成物(3)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、20〜50%)により精製した。
%収率、30〜80
段階1
化合物1をトルエンに溶解し、ピリジン(1.2当量)を添加した。溶液を0℃で撹拌し、トルエンに溶解した化合物2を徐々に添加した。溶液を周囲温度で12時間撹拌した。沈殿した塩を濾過により分離し、濾液を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、10%クエン酸および水で洗浄した。溶媒を蒸発させると生成物が得られ、これをエーテルまたはヘキサン-酢酸エチルからの結晶化により精製した。
%収率、70〜95
化合物3をポリリン酸と混合し、120℃で0.5時間加熱した。温溶液を氷水上に注ぎ、沈殿を濾過により分離した。生成物(4)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、20〜50%)により精製した。
%収率、5〜10
3-(2-オキソ-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[g]キノリン-4-イル)-ベンゾニトリルの調製
N,N'-ジメチルプロピレン尿素に溶解した4-(3-ブロモ-フェニル)-1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン(160mg、0.47mmol)およびシアン化銅(50.3mg、0.56mmol)の混合物を195℃で14時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。生成物(12mg)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ヘキサン:酢酸エチル、8:2、7:3、6:4)、続いて逆相HPLC(水-アセトニトリルグラジエント、0.05%のトリフルオロ酢酸、70:30〜10:90、20分、直線グラジエント;流速、15ml/分;カラム、Phenomenex Luna 5μ C18、100×21.2mm;UV 254および218nm)により精製した。
4-(3-アミノ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[h]キノリン-2-オンの調製
エタノール(50ml)に懸濁させた4-(3-ニトロ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[h]キノリン-2-オン(1.0g、3.14mmol)および10% Pd/C(0.10g)の撹拌懸濁液に、水和ヒドラジン(0.40g、12.6mmol)を徐々に添加した。溶液を2時間還流させ、触媒を濾過により分離した。濾液を真空で濃縮し20mlとし、溶液を冷蔵庫で一晩中保存した。沈殿を濾過により分離し、少量のエタノールで洗浄し、真空乾燥させると、生成物が得られた(0.77g、2.67mmol)。
4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[h]キノリン-2-オンの調製
ジメチルホルムアミド(3.5ml)に溶解した3-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[h]キノリン-4-イル)-ベンゾニトリル(0.50g、1.68mmol)、アジ化ナトリウム(0.13g、2.0mmol)および塩化アンモニウム(0.11g、2.01mmol)の混合物を撹拌しながら130℃で18時間加熱した。溶媒を真空で除去し、水を添加した。溶液を希塩酸で酸性化すると沈殿が得られ、これを濾過により分離した。メタノールからの結晶化により標題化合物が得られた(0.23g、0.67mmol)。
4-(3-アジド-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[h]キノリン-2-オンの調製
4-(3-アミノ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[h]キノリン-2-オン(0.29g、1mmol)を濃硫酸(2.5ml)、水(2.5ml)およびメタノール(2.5ml)の混合物に溶解した。溶液を0℃で撹拌し、水(1ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.83g、1.2mmol)の溶液を徐々に添加した。溶液を0℃で0.5時間撹拌し、水(1ml)に溶解したアジ化ナトリウム(0.13g、2mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、続いて一晩中周囲温度で撹拌した。水を添加し、沈殿を濾過により分離した。生成物を逆相HPLCにより精製した(0.05g、0.15mmol)(水-アセトニトリルグラジエント、0.05%ギ酸、90:10〜10:90、20分、直線グラジエント;流速、15ml/分;カラム、Phenomenex Luna 5μ C18、100×21.2mm;UV 254および218nm)。
N-[3-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[h]キノリン-4-イル)-フェニル]-アセトアミドの調製
4-(3-アミノ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[h]キノリン-2-オン(0.25g、0.87mmol)、無水酢酸(1ml)および無水ピリジン(1ml)の混合物を周囲温度で一晩中撹拌した。水を添加し沈殿を濾過により分離した。メタノール-アセトニトリルからの結晶化により標題化合物が得られた(0.06g、0.18mmol)。
4-フェニル-1H-ベンゾ[h]キノリン-2-オンの調製
4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[h]キノリン-2-オン(0.55g、2.0mmol)および硫黄(0.06g、2mmol)の混合物を205℃で0.5時間、窒素雰囲気下で撹拌した。第2バッチの硫黄(0.06g、2mmol)を添加し、溶液を12時間205℃で撹拌した。生成物を熱酢酸に溶解し、濾過した。透明な濾液を冷却すると、結晶が堆積し、これを濾過により分離し、酢酸および水により洗浄し、真空乾燥させると、標題化合物が得られた(0.08g、0.30mmol)。
Claims (20)
- 患者におけるα-シヌクレイン毒性および/または線維形成を阻害または阻止し、α-シヌクレイン原線維成長を阻害または阻止し、および/またはα-シヌクレイン原線維およびα-シヌクレイン関連タンパク質沈着物の分解、破壊および/または脱凝集を引き起こすための薬剤の調製における、以下の式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩の使用:
式中、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり;
YはNRR'であり;ここでRおよびR'はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり;
Zは直接結合またはNRであり;
R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり;
nは0〜4であり;
R2は下記の通り(i)または(ii)から選択され:
(i)水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R110、ハロ、擬ハロ、OR111、S(D)aR112、NR115R116もしくはN+R115R116R117;または
(ii)任意の2つのR2基、これらは環上の隣接原子を置換し、一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはヘテロアルキレンを形成する;
AはO、SまたはNR125であり;
R110は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R126、ハロ擬ハロ、OR125、SR125、NR127R128 またはSiR122R123R124であり;
R111は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、NR130R131 またはSiR122R123R124であり;
DはOまたはNR125であり;
aは0、1または2であり;
aが1または2の場合、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、OR125、SR125およびNR132R133から選択され;
aが0の場合、R112は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR125およびC(A)R129から選択され;
R115、R116およびR117はそれぞれ独立して、下記の通り(a)および(b)から選択され:
(a)水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R129、OR125もしくはNR132R133;または
(b)R115、R116およびR117のうちの任意の2つが一緒に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し、残りが(a)のように選択され;
R122、R123およびR124は下記の通り(i)または(ii)のように選択され:
(i)R122、R123およびR124はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であり;または
(ii)R122、R123およびR124のうちの任意の2つが一緒に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および残りが(i)のように選択され;
R125は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R126は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125またはNR134R135であり;ここで、R134およびR135はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR136もしくはNR132R133であり、またはR134およびR135は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し、ここで、R136は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R127およびR128は下記の通り(i)または(ii)のように選択され:
(i)R127およびR128はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125、NR137R138またはC(A)R139であり、ここで、R137およびR138はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および、R139は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり、ここでR140はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;または
(ii)R127およびR128は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;
R129は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR140またはNR132R133であり;
R130およびR131はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R141であり、ここで、R141はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR125もしくはNR132R133であり;または、R130およびR131は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;
R132およびR133はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、または、R132およびR133は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、X、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、非置換であり、または1、2、もしくは3つの置換基により置換され、置換基はそれぞれ独立してQ1から選択され、ここで、Q1は下記であり:ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアロコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニル;アジド、テトラゾリルまたは2つのQ1基、これらは1,2または1,3配置の原子を置換し、一緒にアルキレンジオキシ(すなわち、-O-(CH2)y-O-)、チオアルキレンオキシ(すなわち、-S-(CH2)y-O-)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、-S-(CH2)y-S-)を形成し、ここで、yは1または2である;または2つのQ1基、これらは同じ原子を置換し、一緒にアルキレンを形成する;および
各Q1は独立して、非置換であり、または1、2、もしくは3つの置換基により置換され、その置換基はそれぞれ、独立してQ2から選択され;
各Q2は独立して下記であり:ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R151R152R153、P(R150)2、P(=O)(R150)2、OP(=O)(R150)2、-NR160C(=O)R163、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニル;または2つのQ2基、これらは1,2または1,3配置の原子を置換し、一緒にアルキレンジオキシ(すなわち、-O-(CH2)y-O-)、チオアルキレンオキシ(すなわち、-S-(CH2)y-O-)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、-S-(CH2)y-S-)を形成し、ここで、yは1または2である;または2つのQ2基、これらは同じ原子を置換し、一緒にアルキレンを形成する;
R150はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171であり、ここで、R170およびR171はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであり、またはR170およびR171は一緒にアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成し;
R151、R152およびR153はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R160は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;および
R163はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR170R171である。 - XがO、SまたはNRであり、ここでRが水素またはアルキルであり;
YがNRR'であり、ここでRおよびR'が、それぞれ独立して水素またはアルキルであり;
Zが直接結合またはNRであり;
R1がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり;
R2がハロ、擬ハロ、アルコキシまたはアルキルであり;
nが0または1であり;
R3が水素またはアルキルであり;
ここで、X、Y、Z、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して非置換であり、または、それぞれ独立してQ1から選択される1、2、もしくは3つの置換基により置換される、請求項1記載の使用。 - Rが水素である、請求項1または2記載の使用。
- nが0または1である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- XがS、OまたはNHである、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- YがNH2である、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
- Zが直接結合またはNHである、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
- R1がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、および、非置換であり、またはアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノにより置換される、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用。
- R1が、エチル、2-(2-フリル)エテニル、フェニル、メチル、2-ナフチルオキシメチル、ベンジル、3-クロロ-2-ベンゾチエニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、イソブチル、4-tert-ブチルフェニル、4-ビフェニル、tert-ブチル、3-クロロフェニル、2-フリル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-(4-メトキシフェニル)エテニル、4-メトキシフェノキシメチル、イソペンチル、イソプロピル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フェニルプロピル、2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエチル、1-メチル-2-フェニルエテニル、2-ベンジルエチル、2-フェニルエテニル、5-ヘキシニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、t-ブトキシメチル、t-ブチルメチル、1-エチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、2-シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、2-フルオロシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、2-フェニルシクロプロピル、2,2-ジメチルエテニル、1,2-プロペニル、2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エテニル、3,4-ブテニル、2-(2-フリル)エチル、2-クロロエテニル、2-(2-クロロフェニル)エテニル、1-メチル-2,2-ジクロロシクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、メチルプロピオネート、プロピオン酸、メチルブチラート、酪酸、ペンタン酸、メチル-t-ブチルエーテル、ジメチルアミノメチル、2-(2-テトラヒドロフリル)-エチル、または2-(2-テトラヒドロフリル)-メチルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。
- R2がハロまたはアルキルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の使用。
- R2がクロロまたはメチルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用。
- R3が水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用。
- 以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに塩酸ドネペジル(ARICEPT:登録商標名)、酒石酸リバスチグミン(EXELON:登録商標名)、塩酸タクリン(COGNEX:登録商標名)および臭化水素酸ガランタミン(REMINYL:登録商標名)からなる群より選択される1以上を含む、組成物:
(式中、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり;
YはNRR'であり;ここでRおよびR'はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり;
Zは直接結合またはNRであり;
R 1 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり;
nは0〜4であり;
R 2 は下記の通り(i)または(ii)から選択され:
(i)水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R 110 、ハロ、擬ハロ、OR 111 、S(D) a R 112 、NR 115 R 116 もしくはN + R 115 R 116 R 117 ;または
(ii)任意の2つのR 2 基、これらは環上の隣接原子を置換し、一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはヘテロアルキレンを形成する;
AはO、SまたはNR 125 であり;
R 110 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R 126 、ハロ擬ハロ、OR 125 、SR 125 、NR 127 R 128 またはSiR 122 R 123 R 124 であり;
R 111 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R 129 、NR 130 R 131 またはSiR 122 R 123 R 124 であり;
DはOまたはNR 125 であり;
aは0、1または2であり;
aが1または2の場合、R 112 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、OR 125 、SR 125 およびNR 132 R 133 から選択され;
aが0の場合、R 112 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR 125 およびC(A)R 129 から選択され;
R 115 、R 116 およびR 117 はそれぞれ独立して、下記の通り(a)および(b)から選択され:
(a)水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R 129 、OR 125 もしくはNR 132 R 133 ;または
(b)R 115 、R 116 およびR 117 のうちの任意の2つが一緒に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し、残りが(a)のように選択され;
R 122 、R 123 およびR 124 は下記の通り(i)または(ii)のように選択され:
(i)R 122 、R 123 およびR 124 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 125 もしくはNR 132 R 133 であり;または
(ii)R 122 、R 123 およびR 124 のうちの任意の2つが一緒に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および残りが(i)のように選択され;
R 125 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R 126 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 125 またはNR 134 R 135 であり;ここで、R 134 およびR 135 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 136 もしくはNR 132 R 133 であり、またはR 134 およびR 135 は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し、ここで、R 136 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R 127 およびR 128 は下記の通り(i)または(ii)のように選択され:
(i)R 127 およびR 128 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 125 、NR 137 R 138 またはC(A)R 139 であり、ここで、R 137 およびR 138 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および、R 139 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 140 またはNR 132 R 133 であり、ここでR 140 はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;または
(ii)R 127 およびR 128 は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;
R 129 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 140 またはNR 132 R 133 であり;
R 130 およびR 131 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R 141 であり、ここで、R 141 はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 125 もしくはNR 132 R 133 であり;または、R 130 およびR 131 は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;
R 132 およびR 133 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、または、R 132 およびR 133 は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および
R 3 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、X、Y、Z、R 1 、R 2 およびR 3 はそれぞれ独立して、非置換であり、または1、2、もしくは3つの置換基により置換され、置換基はそれぞれ独立してQ 1 から選択され、ここで、Q 1 は下記であり:ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアロコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N + R 151 R 152 R 153 、P(R 150 ) 2 、P(=O)(R 150 ) 2 、OP(=O)(R 150 ) 2 、-NR 160 C(=O)R 163 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニル;アジド、テトラゾリルまたは2つのQ 1 基、これらは1,2または1,3配置の原子を置換し、一緒にアルキレンジオキシ(すなわち、-O-(CH 2 ) y -O-)、チオアルキレンオキシ(すなわち、-S-(CH 2 ) y -O-)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、-S-(CH 2 ) y -S-)を形成し、ここで、yは1または2である;または2つのQ 1 基、これらは同じ原子を置換し、一緒にアルキレンを形成する;および
各Q 1 は独立して、非置換であり、または1、2、もしくは3つの置換基により置換され、その置換基はそれぞれ、独立してQ 2 から選択され;
各Q 2 は独立して下記であり:ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N + R 151 R 152 R 153 、P(R 150 ) 2 、P(=O)(R 150 ) 2 、OP(=O)(R 150 ) 2 、-NR 160 C(=O)R 163 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニル;または2つのQ 2 基、これらは1,2または1,3配置の原子を置換し、一緒にアルキレンジオキシ(すなわち、-O-(CH 2 ) y -O-)、チオアルキレンオキシ(すなわち、-S-(CH 2 ) y -O-)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、-S-(CH 2 ) y -S-)を形成し、ここで、yは1または2である;または2つのQ 2 基、これらは同じ原子を置換し、一緒にアルキレンを形成する;
R 150 はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR 170 R 171 であり、ここで、R 170 およびR 171 はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであり、またはR 170 およびR 171 は一緒にアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成し;
R 151 、R 152 およびR 153 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R 160 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;および
R 163 はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR 170 R 171 である。)。 - 患者におけるパーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体病、アルツハイマー病のレビー小体変異体、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、およびグアム島のパーキンソン認知症から選択されるシヌクレイン疾患またはシヌクレイノパチーを治療または寛解するための薬剤の調製における、下記式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
(式中、
XはO、SまたはNRであり、ここでRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり;
YはNRR'であり;ここでRおよびR'はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり;
Zは直接結合またはNRであり;
R 1 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアラルケニルであり;
nは0〜4であり;
R 2 は下記の通り(i)または(ii)から選択され:
(i)水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R 110 、ハロ、擬ハロ、OR 111 、S(D) a R 112 、NR 115 R 116 もしくはN + R 115 R 116 R 117 ;または
(ii)任意の2つのR 2 基、これらは環上の隣接原子を置換し、一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはヘテロアルキレンを形成する;
AはO、SまたはNR 125 であり;
R 110 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R 126 、ハロ擬ハロ、OR 125 、SR 125 、NR 127 R 128 またはSiR 122 R 123 R 124 であり;
R 111 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R 129 、NR 130 R 131 またはSiR 122 R 123 R 124 であり;
DはOまたはNR 125 であり;
aは0、1または2であり;
aが1または2の場合、R 112 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、擬ハロ、OR 125 、SR 125 およびNR 132 R 133 から選択され;
aが0の場合、R 112 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR 125 およびC(A)R 129 から選択され;
R 115 、R 116 およびR 117 はそれぞれ独立して、下記の通り(a)および(b)から選択され:
(a)水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R 129 、OR 125 もしくはNR 132 R 133 ;または
(b)R 115 、R 116 およびR 117 のうちの任意の2つが一緒に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し、残りが(a)のように選択され;
R 122 、R 123 およびR 124 は下記の通り(i)または(ii)のように選択され:
(i)R 122 、R 123 およびR 124 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 125 もしくはNR 132 R 133 であり;または
(ii)R 122 、R 123 およびR 124 のうちの任意の2つが一緒に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および残りが(i)のように選択され;
R 125 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R 126 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 125 またはNR 134 R 135 であり;ここで、R 134 およびR 135 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 136 もしくはNR 132 R 133 であり、またはR 134 およびR 135 は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し、ここで、R 136 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R 127 およびR 128 は下記の通り(i)または(ii)のように選択され:
(i)R 127 およびR 128 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 125 、NR 137 R 138 またはC(A)R 139 であり、ここで、R 137 およびR 138 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、または一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および、R 139 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 140 またはNR 132 R 133 であり、ここでR 140 はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;または
(ii)R 127 およびR 128 は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;
R 129 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 140 またはNR 132 R 133 であり;
R 130 およびR 131 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC(A)R 141 であり、ここで、R 141 はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR 125 もしくはNR 132 R 133 であり;または、R 130 およびR 131 は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;
R 132 およびR 133 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、または、R 132 およびR 133 は一緒にアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレンを形成し;および
R 3 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ここで、X、Y、Z、R 1 、R 2 およびR 3 はそれぞれ独立して、非置換であり、または1、2、もしくは3つの置換基により置換され、置換基はそれぞれ独立してQ 1 から選択され、ここで、Q 1 は下記であり:ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアロコキシ、ジアリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルアルキル、ジアリールアミノカルボニルアルコキシ、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N + R 151 R 152 R 153 、P(R 150 ) 2 、P(=O)(R 150 ) 2 、OP(=O)(R 150 ) 2 、-NR 160 C(=O)R 163 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニル;アジド、テトラゾリルまたは2つのQ 1 基、これらは1,2または1,3配置の原子を置換し、一緒にアルキレンジオキシ(すなわち、-O-(CH 2 ) y -O-)、チオアルキレンオキシ(すなわち、-S-(CH 2 ) y -O-)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、-S-(CH 2 ) y -S-)を形成し、ここで、yは1または2である;または2つのQ 1 基、これらは同じ原子を置換し、一緒にアルキレンを形成する;および
各Q 1 は独立して、非置換であり、または1、2、もしくは3つの置換基により置換され、その置換基はそれぞれ、独立してQ 2 から選択され;
各Q 2 は独立して下記であり:ハロ、擬ハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルケニル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキル-N'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリール-N'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N + R 151 R 152 R 153 、P(R 150 ) 2 、P(=O)(R 150 ) 2 、OP(=O)(R 150 ) 2 、-NR 160 C(=O)R 163 、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニル;または2つのQ 2 基、これらは1,2または1,3配置の原子を置換し、一緒にアルキレンジオキシ(すなわち、-O-(CH 2 ) y -O-)、チオアルキレンオキシ(すなわち、-S-(CH 2 ) y -O-)またはアルキレンジチオキシ(すなわち、-S-(CH 2 ) y -S-)を形成し、ここで、yは1または2である;または2つのQ 2 基、これらは同じ原子を置換し、一緒にアルキレンを形成する;
R 150 はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR 170 R 171 であり、ここで、R 170 およびR 171 はそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであり、またはR 170 およびR 171 は一緒にアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンまたはチアアルキレンを形成し;
R 151 、R 152 およびR 153 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R 160 は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;および
R 163 はアルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは-NR 170 R 171 である。)。
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