JP2002540150A

JP2002540150A - ウイルス治療

Info

Publication number: JP2002540150A
Application number: JP2000607620A
Authority: JP
Inventors: ベルガーカムデンジェームズ
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2002-11-26
Also published as: DE60011060D1; ATE267598T1; PE20001608A1; WO2000057869A2; CA2368650A1; US6245788B1; US20010034358A1; AR018985A1; EP1165074B1; AU4048800A; WO2000057869A3; DE60011060T2; EP1165074A2; CO5160293A1; AU763275B2; US6384064B2; CA2368650C

Abstract

(57)【要約】動物、特に哺乳類で、ＨＩＶまたはその他のレトロウイルスによる感染または再感染を阻害するか、または遅くする薬剤組成物を開示する。該組成物は、式（Ｉ）の５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体【化１】［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するアルキルであり、ｎは１〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するアルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃（ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその薬剤として許容される酸付加塩またはそのプロドラッグ約１０ｍｇから約６０００ｍｇを含むことが好ましい。好ましい化合物は、（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）チオウレアである。これらの薬剤組成物は、ＡＴＺ、３−Ｔｃ（ラミクジン）またはプロテアーゼ阻害剤などのその他の抗ウイルス補助治療をさらに含むことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（ウイルス治療）本出願は、１９９９年３月３１日発行のＪ．Ｂ．Ｃａｍｄｅｎの出願第０９／
の一部継続出願である。

【０００２】（技術分野）本発明は、ＨＩＶおよびその他のウイルス感染症の予防に有効な薬剤組成物で
ある。該組成物は、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｂ型肝炎
ウイルス（ＨＢＶ）を含む肝炎、免疫不全症候群（ＨＩＶ）、およびカポジ肉腫
（ＨＨＶ８）の治療に用いることができる。該組成物は、１つ以上の（５−アリ
ール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル−ウレアまたは（５−アリール−
１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体を含む。ウイルス感染
症の予防方法も開示する。

【０００３】（発明の背景）ＨＩＶおよび肝炎などの他のウイルス感染症は、いくつかの主要な死因である
。ＨＩＶは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因であることが知られている
ウイルスである。ＨＩＶは、ウイルスが体内または宿主細胞内で複製する疾患で
ある。このウイルスは体の免疫系を攻撃する。

【０００４】この破壊的な疾患を治療するために、アジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（
ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）、ｄ４Ｔ、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、
ｄｄＣ）、ネビラピン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ、３ＴＣ）、サキナビル（Ｉ
ｎｖｉｒａｓｅ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖ
ａｎ）、およびデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）などいくつかの薬剤が承
認されている。Ｍ．Ｉ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ＆Ｄ．Ｆ．Ｈｏｔｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ
、２６０（５１１２）、１２８６〜１２９３（１９９３）およびＤ．Ｄ．Ｒｉｃ
ｈｍａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２（５２７０）、１８８６〜１８８８（１９９
６）を参照のこと。ＡＩＤＳワクチン（Ｓａｌｋワクチン）を試験して、ＣＤ８
由来のケモカインであるいくつかの蛋白質がＨＩＶサプレッサーとして作用する
ことを発見した。上記合成ヌクレオチドアナログ、蛋白質および抗体に加えて、
いくつかの植物および植物から得られた物質がｉｎｖｉｔｒｏ抗ＨＩＶ活性を
有することが発見された。しかし、ＨＩＶウイルスは容易に破壊されず、宿主細
胞にウイルス複製させないようにするための優れた機構は存在しない。

【０００５】したがって、医療専門家は、疾患が十分に発達した致死的なＡＩＤＳに進行す
ることを予防し、ＡＩＤＳ患者を治療するために、ＨＩＶおよびレトロウイルス
感染症を予防し、ＨＩＶキャリアを治療することができる薬剤の探索を続けてい
る。

【０００６】単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型および２型は、通常ヒトに感染する持続
性ウイルスであり、種々の困難なヒト疾患を引き起こす。ＨＳＶ１型は、口腔の
「熱性疱疹」（再発性口唇疱疹）を引き起こし、ＨＳＶ２型は陰部疱疹を引き起
こし、世界中の至る所で主用な性病となっている。現在のところ、陰部疱疹に対
する十分に満足のいく治療は存在しない。さらに、一般的ではないが、ＨＳＶは
生命を脅かす脳感染症、脳炎を引き起こすこともできる（ＴｈｅＭｅｒｃｋ
Ｍａｎｕａｌ，Ｈｏｌｖｅｙ著、１９７２；Ｗｈｉｔｌｅｙ、ＨｅｒｐｅｓＳ
ｉｍｐｌｅｘＶｉｒｕｓｅｓ、Ｉｎ：Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２版、Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ（１９９０））。最も重篤なＨＳＶが引き起こす障害は、角膜の枝
分かれ病変を生じ、次に永久的な瘢痕をもたらし、視力を奪うことができる目の
感染症である、樹枝状角膜炎である。ＨＳＶによる眼感染症は、失明の主要な原
因である。ＨＳＶは、治療が不可能でないにしても困難なウイルスである。

【０００７】肝炎は、ヒト肝疾患である。肝炎は肝の炎症で現れ、通常ウイルス感染症によ
って引き起こされ、時々毒性物質によって引き起こされる。肝炎は、肝硬変、肝
癌、最終的には死にまで進行することができる。Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型
およびＧ型肝炎などいくつかのウイルスは、様々な種類のウイルス肝炎を引き起
こすことが知られている。中でも、ＨＢＶおよびＨＣＶは最も重篤である。ＨＢ
Ｖは、ビリオンサイズ４２ｎｍのＤＮＡウイルスである。ＨＣＶはビリオンサイ
ズが３０〜６０ｎｍのＲＮＡウイルスである。Ｄ．Ｓ．Ｊ．Ｆｏｒｍｏｓ．Ｍｅ
ｄ．Ａｓｓｏｃ．、９５（１）、６〜１２（１９９６）を参照のこと。

【０００８】Ｃ型肝炎は、ＨＩＶ感染者の４から５倍の人数に感染している。Ｃ型肝炎は、
治療が困難で、世界中でＣ型肝炎に感染している人口は５億人と見積もられてい
る（ＨＩＶ感染者の約１５倍である）。有効な免疫法は現在のところなく、Ｃ型
肝炎は、衛生保健状態の改善や伝染経路の遮断など他の予防措置によってしか抑
制することができない。現在では、慢性Ｃ型肝炎の許容される唯一の治療法は、
少なくとも６ヶ月間の治療を必要とするインターフェロンおよび／または感染し
た細胞においてウイルス複製を阻害し、幾人かは肝機能を改善することもできる
リババリンである。しかし、インターフェロンによる治療は、応答率が約２５％
で、長期効果が限られていた。

【０００９】Ｂ型肝炎ウイルス感染症は、多様な肝障害を引き起こすことができる。さらに
、慢性Ｂ型肝炎感染症は、続いて起こる主用な死因である肝細胞癌への進行と関
連付けられている。現在のＨＢＶ予防法は、安全かつ有効なＢ型肝炎予防接種で
ある。しかし、予防接種は既に感染した者（すなわち、キャリアおよび患者）の
治療には有効でない。多くの薬剤が慢性Ｂ型肝炎の治療に使用されており、イン
ターフェロンを除いて、有効であることが証明されていない。

【００１０】ＨＣＶおよびＨＢＶのインターフェロンによる治療は、成功が限られており、
しばしば疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛症、精神作用お
よび関連障害、自己免疫現象および関連障害、および甲状腺機能障害など副作用
が関連している。

【００１１】インターフェロン療法は効力が限られ、しばしば副作用があるので、より有効
な計画が必要である。

【００１２】本発明では、上記化合物がＣ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、単純ヘルペ
スの治療ならびにＨＩＶ感染症およびその他のウイルス感染症の治療に有用であ
ることを発見した。

【００１３】（発明の概要）ＨＩＶおよびその他のウイルス感染症を予防する方法であって、それが必要な
宿主に、次式の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウ
レア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレ
ア誘導体

【００１４】

【化２】

【００１５】［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは１〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃ （ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその
薬剤付加塩またはそのプロドラッグを含む治療上有効量の薬剤組成物を投与する
ことを含む方法を開示する。

【００１６】好ましい抗ウイルス予防組成物は、治療上有効量の次式の化合物を含む。

【００１７】

【化３】

【００１８】本発明は、必要な患者におけるＨＩＶ感染症を予防するための方法であって、
薬剤としてまたは治療上有効なまたは許容される量の上記化合物を投与すること
を含む方法を提供する。

【００１９】本発明は、ウイルス感染症の予防、特にＨＩＶ感染症の予防における併用治療
の使用も含む。

【００２０】投与経路はその他の医学的治療の場合と同様である。

【００２１】該薬物は、毎日または週に１から４回投与することができる。

【００２２】（発明の詳細な説明）（Ａ．定義）本明細書で用いる「薬剤として許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌ
ｙａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」成分とは、（毒性、刺激、およびアレルギー応答
などの）過度の副作用を伴わず、妥当な利益／危険比に見合った、ヒトおよび／
または動物での使用に適したものである。

【００２３】本明細書で用いる「安全かつ有効な量」とは、本発明の方法で用いるとき、（
毒性、刺激、およびアレルギー応答などの）過度の副作用を伴わず、妥当な利益
／危険比に見合った、所望の治療応答を生じさせるのに十分な成分の量のことで
ある。

【００２４】本明細書で用いる「治療上有効な量」とは、所望の治療応答を生じさせるため
に有効な本発明の化合物の量を意味する。たとえば、ＨＩＶ感染阻害または宿主
における感染症状の治療のため、または肝炎の治療に有効な量である。具体的な
治療上有効量は、治療する特定の状態、患者の身体的状態、治療する哺乳類また
は動物の種類、治療期間、（あるならば）併用治療の性質、および用いた特定の
製剤および化合物またはその誘導体の構造などの因子によって変化することは明
らかである。

【００２５】本明細書で用いる「薬剤付加塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｄｄｉｔ
ｉｏｎｓａｌｔ）」は、アリールチアゾリルチオウレアの塩または該化合物の
酸性塩または塩基性塩を形成することによって修飾したウレアである。薬剤付加
塩の例には、限定するものではないが、アミンなど塩基性残基の無機または有機
酸塩、カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。塩は有機酸
または無機酸を用いて作製されることが好ましい。これらの好ましい酸付加塩は
、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アス
コルビン酸塩などである。

【００２６】本明細書で用いる「薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃａｒｒｉｅ
ｒ）」とは、抗ウイルス剤を動物またはヒトに送達するための薬剤として許容さ
れる溶液、懸濁化剤またはビヒクルである。担体は、液体または固体であること
ができ、念頭の計画投与方法により選択される。

【００２７】本発明では、「抗ウイルス化合物」とは、「（５−アリール−１，２，４−チ
アジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−
チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体およびその薬剤付加塩またはそのプロド
ラッグである。好ましい抗ウイルス化合物は、５−フェニル−３−チオウレイド
−１，２，４−チアジアゾールである。

【００２８】本明細書で用いる「（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル
チオウレア誘導体または「５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イ
ルウレア誘導体」または「アリールチアジアゾリルチオウレアまたはウレア誘導
体」には、次式の化合物、

【００２９】

【化４】

【００３０】［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃ （ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその
薬剤付加塩またはそのプロドラッグが含まれる。

【００３１】本明細書で用いる「アルキル」とは、一般に８個未満の炭素を有する枝分かれ
鎖、直鎖または環式アルカンまたはアルケンであることができる。

【００３２】本明細書で用いる「アリール」とは、任意の置換フェニル化合物であり、Ｒが
水素であり、ｎは５であるフェニル自身が含まれる。

【００３３】本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグを
治療を必要としている哺乳類対象または患者に投与した場合に、上記式の活性親
薬剤をｉｎｖｉｖｏで放出する共有結合された任意の担体であると見なす。ア
リールチアジアゾリルチオウレアまたはウレア誘導体のプロドラッグは、通常操
作またはｉｎｖｉｖｏで修飾が切断されて親化合物になるような形式で、化合
物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、遊
離の水酸基、スルフヒドリル基、またはアミノ基が、哺乳類対象に投与されたと
き、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル
基を形成する任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には
、限定するものではないが、アリールチアゾリルチオウレア誘導体またはアリー
ルチアゾリルウレア誘導体中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ
酸誘導体または安息香酸誘導体、アルコールおよびフェノール官能基のリン酸エ
ステル、ジメチルグリシンエステル、アミノアルキルベンジルエステル、アミノ
アルキルエステルおよびカルボキシルアルキルエステル、またはアリールチアゾ
リルチオウレア誘導体またはアリールチアゾリルウレア誘導体中のアミノ官能基
のアミノアルキルベンジルアミド、アミノアルキルアミドおよびカルボキシルア
ルキルアミドなどが含まれる。

【００３４】本明細書で用いる「ウイルス」には動物またはヒトを含めた哺乳類に感染する
ウイルスが含まれる。ウイルスには、ＨＩＶ、インフルエンザ、ポリオウイルス
、単純ヘルペス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎や、その他の肝炎、カポジ肉腫、ライノウ
イルスのウイルスなどが含まれる。

【００３５】本明細書で用いる「併用治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ）」
とは、薬剤を必要とする患者を、アリールチアゾリルチオウレアまたはアリール
チアゾリルウレア誘導体を併用して治療することまたは疾患のためのその他の薬
剤を投与することを意味する。併用治療は、患者を１つ以上の薬剤でまず治療し
、次いで他の２つ以上の薬剤を同時に投与する逐次治療とすることができる。

【００３６】（Ｂ．抗ウイルス化合物）抗ウイルス物質は、下記式を有する（５−アリール−１，２，４−チアジアゾ
ル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジア
ゾル）−３−イルウレア誘導体またはその薬剤付加塩またはそのプロドラッグで
ある。

【００３７】

【化５】

【００３８】［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個、の炭素原子を有する
アルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣ
Ｈ₃（ｙは０から６、好ましくは２から４）のアルコキシから成る群から独立し
て選択される］。（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル−ウ
レアまたは（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル−チオウレ
ア誘導体は、４個未満の炭素のアルキル、ハロゲン、好ましくは７または８位に
おいてクロロで置換され、ベンゼン環の残りの置換基は水素であることが好まし
い。最も好ましい抗ウイルス剤は、（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル
）−３−イルチオウレアである。

【００３９】アリールチアゾリルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体の薬剤
付加塩には、たとえば非毒性無機または有機酸から形成されたアリールチアゾリ
ルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体の慣用的な非毒性塩または
第４級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、このような慣用的な非毒性塩には
、塩化水素、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から
得られたもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキサム酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファミ
ン酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製され
る塩が含まれる。

【００４０】（Ｃ．合成法）アリールチアゾリルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体は、有
機合成業界の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。アリールチア
ゾリルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体は、合成有機化学の業
界で公知の合成方法、または当業者によって理解されるようなそれらの変法と共
に、以下に説明した方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、限
定はしないが、以下に説明した方法が含まれる。以下に引用した各文献は本明細
書に参照により本明細書に援用する。

【００４１】本化合物は、アルカリ中の過酸化水素を用いて芳香族チオウレアまたはウレア
化合物を脱硫化するか、対応する３−アミノ−５−アリール−１，２，４−チア
ジアゾールをエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させることによって
エトキシカルボニル−３−（５’−アリール−１’，２’，４−チアジアゾル−
３’−イル）チオウレアまたは３−（５’−アリール−１’，２’，４−チアジ
アゾル−３’−イル）ウレアを生成し、次いでエタノール中で水酸化ナトリウム
と反応させ、次いで酸化することにより、合成することができる。

【００４２】（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアは、Ｋｕ
ｒｚｅｒ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（２）、３
１１〜３１４（１９８５）およびＫｕｒｚｅｒ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．、２６（２）、３５５〜６０（１９８９）で記述された方法によって
調製する。

【００４３】（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアは、３−
［Ｎ−ベンゾイルチオウレイド］−５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール
を水酸化カリウム３モルを用いて約６０℃で加水分解することによって調製する
こともできる。混合物を冷却し、次いで濃塩酸で酸性にする。次いで濃水酸化ア
ンモニウムを用いて、得られた生成物を塩基性にする。この加水分解法で得られ
た物質は、純粋で（約９９％）、収率が高い。

【００４４】本発明の薬剤付加塩は、慣用的な化学的方法によって塩基性部分または酸性部
分を含むアリールチアゾリルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体
から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸
体または塩基体を化学量論量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、ま
たはこの２者の混合物中で反応させることによって調製することができる。一般
に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニト
リルなど非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
ＰｈｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、ＭａｃｋＰｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、ｐ．１４
１８に見いだされ、その開示は本明細書に参照により援用する。本明細書で引用
した全ての文献の開示内容はそのまま参照により本明細書に援用する。

【００４５】（Ｄ．投与量）本化合物は、１回投与で治療期間中継続的または断続的に投与することができ
る。最も有効な投与手段および投与量の決定方法は当業者に周知である。本化合
物は、１回投与で治療期間中継続的または断続的に投与することができる。該化
合物は、毎日、または週に１回から４回投与してもよい。本発明の化合物は、一
日に１回以上投与するか、週に１回から３回投与することもできる。少なくとも
数週間にわたり、週に２回投与することが好ましい。しばしば抗ウイルス化合物
は期間を延長して投与され、患者の一生を通じて投与してもよい。最も有効な投
与手段および投与量の決定方法は当業者に周知である。投与者によって選択した
用量濃度および様式で、単回または複数回の投与を行うことができる。

【００４６】本化合物は一般に安全である。経口ＬＤ₅₀は、マウスでは６０００ｍｇ／ｋｇ
より多く、取り扱い上特別要求されるものはない。一般指針に従って、用量は、
体重キログラム（ｋｇ）当たり約１ミリグラム（ｍｇ）ほどの少量、好ましくは
１０ｍｇ／ｋｇほどの少量および体重ｋｇ当たり約１００００ｍｇまでの用量が
適当である。１０ｍｇ／ｋｇ体重から約５０００ｍｇ／ｋｇ体重を用いることが
好ましい。最も好ましい用量は、２５０ｍｇ／ｋｇから約５０００ｍｇ／ｋｇの
間である。一般に、ヒトにおける用量は、マウスなど温血小動物よりも少ない。
投薬指針では、ヒトへの投与量はマウスの約１／１２である。したがって、２５
ｍｇ／ｋｇがマウスで有効であれば、２ｍｇ／ｋｇの用量が６０ｋｇのヒトに用
いられ、典型的な用量は１２０ｍｇとなろう。

【００４７】もちろん、投与用量は、特定薬剤の薬物動態特性およびその様式および投与経
路、受容者の年齢、健康状態および／または体重、症状の性質および程度、併用
治療の種類、治療頻度および所望する効果などの知られた要素に応じて変化する
だろう。

【００４８】（Ｅ．投与方法および送達剤形）本発明の化合物は、限定はしないが、たとえば経口、直腸内、鼻内、局所（経
皮、エアゾール、バッカルおよび舌下を含む）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、
静脈内および皮内を含む）、膀胱内、またはウイルスまたはウイルス周囲への注
射を含む、任意の適当な手段によって投与することができる。

【００４９】投与量は、抗ウイルス研究で観察された有効な阻害濃度に基づく。好ましい経
路は、（１）受容者の状態および年齢、（２）ウイルスおよび（３）治療する感
染症の性質および（４）所望の血中濃度によって変化するだろう。適用を容易に
するために、適当な担体、その他の抗ウイルス薬剤または化合物または希釈剤と
ともに製剤化した本発明の化合物を静脈内、皮下、または筋肉内に適用すること
による非経口治療は、該化合物を温血動物に投与する好ましい方法であるものと
信じる。

【００５０】（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体ま
たは（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体は、
体により容易に分散し、かつ溶解するように、微小化または粉末化することが好
ましい。薬剤を粉砕または粉末化する方法は、当業界で周知である。たとえば、
ハンマーミルまたは同様の製粉装置を用いることができる。好ましい粒子サイズ
は、約１００μ未満で、５０μ未満が好ましい。これらの化合物はあまり溶解性
ではなく、したがって錠剤または懸濁剤で投与することが好ましい。本発明化合
物の適当な投与方法および剤形は、以下に見いだすことができる。

【００５１】本発明の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア
誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘
導体は、活性薬剤を体内の薬剤作用部位と接触させる任意の手段によってウイル
ス感染症用治療として投与することができる。これらは、薬剤との併用に利用で
きる慣用的な方法によって投与することができ、個々の治療剤として、または併
用治療で投与してもよい。本発明の化合物は、１つ以上の薬剤として許容される
担体とともに、上で定義した少なくとも１つの本発明の化合物を含む、薬剤製剤
として投与されることが好ましい。本発明化合物は、錠剤またはカプセル剤の形
態で、塊状粉末として、または液体形態で、またはリポソーム剤として、一緒に
投与することができる。

【００５２】本発明の化合物は、小さな一枚膜小胞、大きな一枚膜小胞および多重層小胞な
どリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソーム剤は、コレステ
ロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど種々のリン脂質か
ら形成することができる。

【００５３】本発明の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア
誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘
導体は、標的となる薬物担体として可溶性ポリマーに結合することもできる。こ
のようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロ
キシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルト
アミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−
ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成する
ために有用な生体分解性ポリマーのクラス、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクタ
ム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ
ピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロッ
クコポリマーと結合することができる。

【００５４】（１．併用治療）本発明の化合物は、追加的にその他の抗ウイルス化合物と併用して、操作的な
併用をもたらすことができる。併用によって本発明群の化合物の抗ウイルス活性
が排除されない限り、本発明群の化合物と本発明群の他の化合物または本発明以
外の他の化合物との化学的に相溶性である併用を含むことを意図する。たとえば
、１つ以上の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレ
ア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア
誘導体を、その他の抗ウイルス剤または相乗因子（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ）
と併用することができる。相乗因子は、抗ウイルス剤に対する体の応答に影響を
与える物質である。ＨＩＶの場合、ＡＺＴ、ＴＣ−３またはプロテアーゼ阻害剤
との併用治療が有効である。肝炎の場合、シクロビル、ファミシクロビル（ｆａ
ｍｃｙｃｌｏｖｉｒ）またはバラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、リ
バビリン、インターフェロン、またはリバビリンとインターフェロンとの組み合
わせ、またはベータグロブリンが、併用治療として投与される。ヘルペスの場合
、組み換えアルファインターフェロンを併用治療として用いることができる。

【００５５】本発明のいくつかの実施形態では、（５−アリール−１，２，４−チアジアゾ
ル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジア
ゾル）−３−イルウレア誘導体を、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、殺アメ
ーバ剤（ａｍｏｅｂｉｃｉｄａｌ）、殺トリコモナス剤（ｔｒｉｃｈｏｍｏｎｏ
ｃｉｄａｌ）、鎮痛剤、抗腫瘍剤、抗高血圧剤、抗菌剤および／またはステロイ
ド剤などのその他の１つ以上の治療剤と併用し、抗ウイルス感染症を治療する。
いくつかの好ましい実施形態では、ウイルス感染症を、１つ以上の（５−アリー
ル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリ
ール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体と、１つ以上のベー
タラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン
、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス
酸、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコ
ルトロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダク、
アシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、組み換え溶解性ＣＤ４（ｒｓＣＤ
４）、（ライノウイルスに対する）抗受容体抗体、ネビラピン、シドフォビル（
Ｖｉｓｔｉｄｅ（商標））、ホスホノギ酸三ナトリウム（Ｆｏｒｓｃａｒｎｅｔ
（商標））、ファミシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、核酸／複製
阻害剤、インターフェロン、ジドブジン（ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（商標））
、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（商標））、スタブジ
ン（ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（商標））、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、ｄｄ
Ｃ、Ｈｉｖｉｄ（商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標））、ラミブ
ジン（Ｅｐｉｖｉｒ（商標））、プロテアーゼ阻害剤、サキナビル（Ｉｎｖｉｒ
ａｓｅ（商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（
商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（商標））、エファビレンツ（Ｓ
ｕｓｔｉｖａ（商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（商標））、アンプレナビ
ル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（商標）
）、ガンシクロビル、ＡｚＤＵ、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（商標）
）、リファンピン、クラチロマイシン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子（
Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオ
シド阻害剤、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセート、アスパ
ラギナーゼおよびそれらの組み合わせとを併用して治療する。

【００５６】「相乗因子」は、薬剤組成物の効果または免疫調節薬の作用を改善するかまた
は増加させる任意の物質であることができる。このような１つの相乗因子は、（
５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または
（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体および任
意選択によるその他の治療剤および／または抗ウイルス剤と併用するトリプロリ
ジンおよびそのシス異性体である。トリプロリジンはＵＳ５１１４９５１（１９
９２）に記載されている。他の相乗因子は、プロコダゾール、１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−プロパン酸、［β−（２−ベンゾイミダゾール）プロピオン酸；
２−（２−カルボキシエチル）ベンゾイミダゾール；プロパゾール］である。プ
ロコダゾールは、本明細書で特許請求の範囲に記載した組成物ととともに用いる
ウイルスおよび細菌感染に対する非特異的免疫防御剤である。ウイルス感染症の
治療には１つ以上の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチ
オウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル
ウレア誘導体が有効であり、１つ以上のその他の治療剤と併用することができる
。

【００５７】併用治療は逐次的なものとすることができる。すなわち最初に１つの薬剤、次
いで第２の薬剤での治療とするか、または両方の薬剤での同時治療とすることが
できる。該逐次的な治療は、第１の治療の完成後、第２治療の開始前の妥当な時
間内であることができる。両方の薬剤での同時治療は、毎日の同じ投薬とするか
、または別々の投薬とすることができる。たとえば、１日目は１つの薬剤で、２
日目は他の薬剤で治療する。正確な計画は、治療する疾患、感染症の重症度およ
び治療に対する応答に依存するであろう。

【００５８】（２．単位用量）本発明の化合物は、単位剤形で投与することができ、当業界で周知の方法によ
って調製することができる。このような方法には、本発明の化合物と１つ以上の
付属成分を構成する担体または希釈剤とを併用することが含まれる。一般に、本
製剤は、活性成分を液体担体または細分化した固形担体または両者とともに均一
に混合し、次いで必要ならば製品を形作ることによって調製する。薬剤担体は、
選択した投与経路および標準の薬剤プラクティスに基づいて選択される。各担体
は、製剤の他の成分と相溶であり、対象に有害ではないという意味で「許容」さ
れなければならない。該担体は、固形または液体であることができ、様式は用い
られる投与様式に基づいて一般に選択される。適当な固形担体の例には、ラクト
ース、スクロース、ゼラチン、寒天およびバルク散剤が含まれる。適当な液体担
体の例には、水、薬剤として許容される脂肪および油、アルコール、またはエス
テルを含むその他の有機溶剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤、懸濁剤、
液剤および／または懸濁剤、および非発泡性顆粒剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ
ｇｒａｎｕｌｅｓ）から再構成された液剤および／または懸濁剤および発泡性
顆粒剤から再構成された発泡性製剤が含まれる。このような液体担体は、たとえ
ば、適当な溶剤、保存剤、乳剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、増粘剤、および融
解剤を含むことができる。好ましい担体は、食用油、たとえばトウモロコシ油ま
たはカノラ油である。ポリエチレングリコール酸、たとえばＰＥＧも良い担体で
ある。

【００５９】剤形（投与に適した組成物）には、用量単位当たり活性成分約１ミリグラムか
ら約１０００ミリグラムが含まれる。剤形には、約１０ｍｇから約５００ｍｇが
含まれることが好ましい。これらの薬剤組成物では、活性成分は通常、用量単位
の全質量に基づいて約０．５から約９５質量％（ｂｙｗｅｉｇｈｔ）の量で存
在させる。

【００６０】（３．薬剤キット）本発明には、たとえば肝炎感染症の治療に有用な、治療上有効量の（５−アリ
ール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−ア
リール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体を含む薬剤組成物
を含む１つ以上の容器を備えた薬剤キットも含まれる。このようなキットはさら
に、所望するならば、当業者に容易に理解されるように、たとえば１つ以上の薬
剤として許容される担体を備えた容器、追加的容器など１つ以上の種々の慣用的
な薬剤キット要素を含むことができる。投与する成分の量、投与の指針および／
または成分を混合するための指針を示した、挿入物またはラベルとしての印刷指
示書も、キットに含めることができる。本開示では、特定の物質および状態が本
発明の実施に重要であるが、本発明の利益の実現化を妨げない限り、特定してい
ない物質および条件を排除しないことを理解されたい。

【００６１】本発明の経口用剤形を製剤化するために用いることができる薬剤として許容さ
れる担体および賦形剤の具体例は、１９７５年９月２日に発行されたＲｏｂｅｒ
ｔによる米国特許第３，９０３，２９７号に記載されている。

【００６２】本発明に有用な剤形を製造するための技術および組成物を以下に説明する。

【００６３】本発明の実施に用いるために適した経口製剤には、カプセル剤、ゲル剤、カシ
ェ剤、錠剤、発泡性または非発泡性散剤または錠剤、散剤または顆粒剤が、水性
または非水性液体中の液剤または懸濁剤として、または水中油型液体乳剤または
油中水型乳剤として含まれる。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはパス
タ剤としても存在することができる。

【００６４】経口投与用製剤は、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニトール、ソルビトール、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導
体などの非毒性でかつ薬剤として許容される不活性な担体を含むことができる。

【００６５】カプセル剤または錠剤は、容易に製剤化することができ、嚥下および咀嚼しや
すく形成することができる。錠剤は、適当な結合剤、潤沢剤、希釈剤、崩壊剤、
着色剤、香味剤、流動誘導剤、および融解剤を含むことができる。錠剤は、任意
選択による１つ以上の追加成分と共に、圧縮または成形によって形成することが
できる。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤（たとえば、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）、潤沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、
澱粉グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌａｔ
ｅ）、架橋カルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤と混合して
、自由な流動形態（たとえば、散剤、顆粒剤）の活性成分を圧縮することによっ
て調製することができる。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースまた
はベータラクトースなど天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムまたはトラ
ガカントなど天然または合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスが含まれる。このような剤
形に用いられる潤沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定はしないが、澱粉、メチルセルロース、
寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。成形錠剤は、不活性液体
希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を適当な機械で成形することによって
形成することができる。

【００６６】錠剤は、任意選択でコーティングまたは刻み目を入れることができ、活性成分
の徐放性または制御放出するように製剤化することができる。錠剤は、任意選択
で腸溶コーティングし、胃ではなく腸部での放出をもたらすこともできる。

【００６７】活性成分が適当な担体中に溶解または懸濁した口内局所投与に適した製剤には
、香味の担体、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント、ゼラ
チン、グリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムに活性成分を含むこと
ができるロゼンジ剤、および適当な液体担体に活性成分を含む口内洗浄剤が含ま
れる。

【００６８】本発明の方法による投与のための局所適用には、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤
、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤または
油剤が含まれる。あるいは、製剤は、活性成分と任意選択で１つ以上の担体また
は希釈剤とを浸透させた経皮パッチまたは包帯などの包帯剤（ｄｒｅｓｓｉｎｇ
）を含むことができる。経皮送達系の形態で投与するために、用量投与はもちろ
ん、投与計画を通じて断続的よりも継続的に行われよう。

【００６９】局所製剤は、望ましくは皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸
透を高める化合物を含むことができる。このような皮膚浸透向上剤の例には、ジ
メチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。

【００７０】本発明で対象を治療するために用いる組成物の乳剤の油相は、公知成分から公
知の方法で構成することができる。この相は、１つ以上の乳化剤を含むことがで
きる。たとえば、該油相は、脂肪または油とともにまたは脂肪および油の両方と
ともに少なくとも１つの乳化剤を含むことができ、あるいは親水性乳化剤は、安
定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。安定剤を有するあるいは有
さない乳化剤はともに、乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および／または
脂肪とともにクリーム製剤の油状分散相を形成する乳化軟膏基剤を形成する。

【００７１】製剤での使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａ
ｎ８０、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅｒｙｌａｌｃｏｈｏｌ）
、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナト
リウム、パラフィン、直鎖または枝分かれの１塩基または２塩基アルキルエステ
ル、鉱油が含まれる。製剤用の適当な油剤または脂肪の選択は、所望する化粧特
性、必要な特性、および活性成分との相溶性を達成することに基づく。

【００７２】本化合物は、たとえば、活性成分に加えてペッサリー、タンポン、クリーム剤
、ゲル剤、パスタ剤、フォームまたはスプレイ製剤として膣内に投与することも
できる。このような担体は当業界で公知である。

【００７３】直腸投与用製剤は、たとえばココアバターまたはサリチル酸を含む適当な基剤
を有する座薬として存在することができる。

【００７４】鼻内投与に適した製剤は、活性成分の水性または油性液剤（ａｑｕｅｏｕｓ
ｏｒｏｉｌｙｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を含む、鼻内噴霧、点鼻薬などの液体形
態で、またはネブライザによるエアゾール投与によって投与することができる。
担体が個体である鼻内投与用製剤には、たとえば約１００ミクロン未満、好まし
くは約５０ミクロン未満の粒子サイズを有する粗粉末が含まれ、鼻呼吸するよう
な方法で、すなわち鼻に密接した粉末の容器から鼻内通路を通って迅速に吸入す
ることによって投与される。

【００７５】非経口投与に適した製剤には、水性および非水性の意図するレシピエントの血
液との等張液、および化合物の標的を血液成分または１つ以上の器官にするよう
に設計された水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。該製剤は、単位用量また
は複数用量の密封容器、たとえばアンプルまたはバイアルに存在させることがで
きる。即時注射液剤および懸濁剤は、前述した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠
剤から調製することができる。

【００７６】一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および
関連した糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールな
どのグリコールが非経口用液剤用の適当な担体である。非経口用液剤には、活性
成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝物質が含まれることが
好ましい。単独または組み合わせてもよい、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、適当な安定化剤である。クエ
ン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムも用いる。さらに、非経口用液剤は
塩化ベンザルコニウム、メチル−、またはプロピル−パラベン、およびクロロブ
タノールなど保存剤を含むことができる。適当な薬剤担体は、この分野の標準参
考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ
ｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙに記載されてい
る。

【００７７】静脈内として最も好ましい投与量は、一定速度での注入の間、約１から約１０
ｍｇ／ｋｇ／分の範囲で変動できる。（５−アリール−１，２，４−チアジアゾ
ル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジア
ゾル）−３−イルウレア誘導体は、１日１回で投与することができ、または１日
の全投与量を１日２、３または４回に分けて投与することができる。（５−アリ
ール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−ア
リール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体は、１日に１回以
上、または週に１回から３回で投与することができる。

【００７８】本発明はさらに、本明細書で記述した化合物を、たとえば当業界の慣用的方法
によって調製することができる獣医学用製剤の形態で用いるために投与すること
を含む。

【００７９】本発明の化合物を投与するために有用な薬剤剤形は、以下のように示される。

【００８０】（カプセル剤）多数の単位カプセル剤は、標準のツーピース硬ゼラチンカプセル剤にそれぞれ
粉末化活性成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５
０ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することに
よって調製することができる。

【００８１】（軟ゼラチンカプセル剤）大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油中の活性成分の混合物を調製
し、容積式ポンプによってゼラチンへ注入し、活性成分１００ミリグラムを含む
軟ゼラチンカプセル剤を形成する。該カプセル剤を洗浄し乾燥する。

【００８２】（錠剤）多数の錠剤は、用量単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ
素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロ
ース２７５ミリグラム、澱粉１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラ
ムであるように慣用的方法によって調製することができる。適当なコーティング
を施して、嗜好性を高めたり、吸収を遅らせることができる。

【００８３】（注射剤）注射による投与に適した非経口用組成物は、１０体積％のプロピレングリコー
ルおよび水中で活性成分１．５質量％を攪拌することによって調製する。該溶液
を塩化ナトリウムで等張にして滅菌する。

【００８４】リポソーム剤も注射組成物に使用できる。

【００８５】（懸濁剤）経口投与用水性懸濁液は、各５ｍｌが細分化した活性成分１００ｍｇ、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソル
ビトール溶液１．０ｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．およびバニリン０．０２５ｍｌを含むよう
に調製する。

【００８６】（Ｇ．治療方法）治療方法は、治療する特定のウイルスまたはウイルス感染症の治療または予防
に有効な任意の適当な方法であることができる。治療は、経口、直腸内、局所、
非経口的、または静脈内投与などであることができる。有効量の適用方法は、治
療するウイルス感染症および所望の血中濃度に応じても変化する。適用を容易に
するために、適当な担体、追加のウイルス阻害化合物、または希釈剤とともに製
剤化した、（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア
誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘
導体の静脈内、皮下、または筋肉内適用による非経口治療は、哺乳類または温血
動物への本化合物の好ましい投与方法であると信じる。

【００８７】以下の実施例は、例示するものであって、本発明を限定するものではない。

【００８８】（Ｈ．試験方法）（予防試験）本発明とＣＥＭＳＳ細胞とを組み合わせることにより、非感染細胞を本化合物
でそれぞれ１週間、３週間、４週間および５週間予備処理した。培養期間の終了
時に、細胞を洗浄して試験化合物を除去し、該細胞を標的細胞として用いて、Ｈ
ＩＶウイルスの保存溶液を力価測定した。簡単にいうと、各細胞系で、ウイルス
を既知の希釈率（１：１から１：１０００）で丸底マイクロタイタープレートに
添加することによって既知ウイルス保存物を力価測定し、ＣＥＭＳＳ細胞に増殖
的に感染させ死滅させるのに必要なウイルス量を定量した。終了時の定量化はＸ
ＸＴアッセイにより実施した。

【００８９】（スクリーニングプレートのＸＴＴ染色）３７℃、５％二酸化炭素のインキュベータ中で６日間（または実験期間）イン
キュベーションした後、試験プレートをテトラゾリウム色素、ＸＴＴで染色する
ことによって分析した。ＸＴＴ−テトラゾリウムは、代謝活性のある細胞のミト
コンドリア酵素によって代謝されて可溶性ホルマザン生成物になり、抗ＨＩＶ試
験物質によるＨＩＶ誘導細胞の死滅阻害の迅速な定量分析が可能になる。感染後
６日目、プレートをインキュベータから出して観察する。丸底マイクロタイター
プレートを用いることにより、ペレットサイズを評価することによって所与の試
験化合物活性の迅速な顕微鏡分析が可能となる。さらに顕微鏡分析することによ
って顕微鏡観察の結果が確認され改善された。

【００９０】ＸＴＴ溶液は、毎日ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌの保存液として調製する。フェナジ
ンメトスルフェート（ＰＭＳ）溶液は、ＰＢＳ中１５ｍｇ／ｍｌとして調製し、
暗所において２０℃で保存する。ＸＴＴ／ＰＭＳ保存液は、使用直前にＰＭＳを
ＰＢＳで１：１００に希釈し、ＸＴＴ溶液ｍｌ当たり４０ｍｌ添加することによ
って調製する。ＸＴＴ／ＰＭＳ５０マイクロリットルをプレートの各ウェルに添
加し、プレートを３７℃で４時間再びインキュベートする。接着プレートシーラ
ーをふたの代わりに用い、密封したプレートを数回反転させて溶解性ホルマザン
生成物を混合する。該プレートをＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＶｍａ
ｘプレートリーダーで４５０ｎｍで分光光学的に読み取る。次いで細胞減少率、
細胞生存率、ＩＣ_25、50&95を算出することができる。

【００９１】（実施例１）ＣＥＭＳＳ細胞を、１週間から５週間、（５−フェニル−１，２，４−チアジ
アゾル）−３−イルチオウレアによりｉｎｖｉｔｒｏで処理した。次いで、１
週間、３週間、４週間および５週間後にそれぞれ、該細胞をＨＩＶ１で試験した
。細胞感染に必要なＨＩＶの濃度をμＬ／ウェルで測定した。

【００９２】

【表１】

【００９３】（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアでの処理
４週間後、全ての投与濃度において、ＨＩＶ感染から細胞を防御する能力が１０
０倍増加していた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 31/14 Ａ６１Ｐ 31/14 31/18 31/18 Ｃ０７Ｄ 285/08 Ｃ０７Ｄ 285/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C036 AD05 AD22 AD30 4C076 AA11 AA16 AA19 AA36 AA53 BB01 BB11 CC35 DD27 DD29 DD38 DD41 DD67 DD68 EE31 EE42 EE53 4C086 AA01 AA02 BC86 MA01 MA02 MA04 MA05 MA16 MA23 MA24 MA34 NA14 ZB33 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ＨＩＶおよびレトロウイルス感染症の予防に用いる薬剤組成
物の使用であって、前記組成物が治療上有効量の次式の（５−アリール−１，２
，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，
２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体【化１】［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは１〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃ （ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその
薬剤として許容される酸付加塩またはそのプロドラッグを含むことを特徴とする
薬剤組成物の使用。
【請求項２】前記組成物が（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）
−３−イルチオウレア誘導体またはその薬剤付加塩またはそのプロドラッグを含
む治療上有効量の薬剤組成物を含むことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】前記組成物が、ｍｇ／ｋｇ体重から１００００ｍｇ／ｋｇ体
重の前記（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘
導体を送達するのに十分な量であることを特徴とする請求項１または２のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項４】前記組成物が（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）
−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル
）−３−イルウレア誘導体による補助治療を含むことを特徴とする請求項１、２
または３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】前記補助治療がＡＺＴ、ＴＣ−３およびプロテアーゼ阻害剤
から成る群から選択された構成要素を含むことを特徴とする請求項４に記載の使
用。
【請求項６】前記（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イ
ルチオウレアが固形形態であり、前記固形形態が、ラクトース、スクロース、ゼ
ラチンおよび寒天から選択された担体を含むことを特徴とする請求項１、２、３
、４または５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】前記（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イ
ルチオウレアが液体形態であり、前記液体剤形が、水性液剤、アルコール液剤、
乳剤、懸濁剤、リポソーム剤、または非発泡性製剤および発泡性製剤から再構成
された懸濁剤、および薬剤として許容される脂肪または油での懸濁剤から成る群
から選択されることを特徴とする請求項１、２、３、４または５のいずれか１項
に記載の使用。
【請求項８】前記組成物が（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）
−３−イルチオウレアを含むことを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６ま
たは７のいずれか１項に記載の使用。