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Technisches
Gebiet
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Diese
Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wirksam
ist, um eine HIV-Infektion und andere virale Infektionen zu verhindern.
Die Zusammensetzung kann verwendet werden, um virale Infektionen,
besonders Hepatitis, einschließlich
Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-B-Virus (HBV), das humane Immunschwächesyndrom
(HIV) und Kaposi-Sarkom zu behandeln. Die Zusammensetzung umfasst
eines oder mehr (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoff-
oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivate.
Das Verfahren der Prävention
viraler Infektionen ist ebenfalls offenbart.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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HIV
und andere virale Infektionen wie beispielsweise Hepatitis gehören zu den
führenden
Todesursachen. HIV ist das Virus, das bekannterweise das erworbene
Immunschwächesyndrom
(Aquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) beim Menschen verursacht.
HIV ist eine Krankheit, bei der ein Virus im Körper bzw. in Wirtszellen repliziert
wird. Das Virus greift das Immunsystem des Körpers an.
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Mehrere
Arzneimittel sind für
die Behandlung dieser schweren Krankheit zugelassen worden, einschließlich Azidovudin
(AZT), Didanosin (Didesoxyinosin, ddI), d4T, Zalcitabin (Didesoxycytosin,
ddC), Nevirapin, Lamivudin (Epivir, 3TC), Saquinavir (Invirase),
Ritonavir (Norvir), Indinavir (Crixivan) und Delavirdin (Rescriptor).
Siehe M. I. Johnston & D.
F. Hoth, Science, 260 (5112), 1286–1293 (1993) und D. D. Richman,
Science, 272 (5270), 1886–1888
(1996). Ein AIDS-Impfstoff
(Salk-Impfstoff) ist getestet worden und es sind mehrere Proteine,
bei denen es sich um Chemokine von CD8 handelt, entdeckt worden,
die supprimierende Wirkung auf HIV haben. Es stellte sich heraus,
dass außer
den oben erwähnten,
synthetischen Nukleosidanaloga Proteine und Antikörper, mehrere
Pflanzen und pflanzliche Substanzen in vitro Anti-HIV-Aktivität besitzen.
Das HIV-Virus kann jedoch nicht einfach zerstört werden und es gibt keinen
wirkungsvollen Mechanismus, mit dem die Wirtszellen von der Replikation
des Virus abgehalten werden können.
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Medizinische
Experten suchen deshalb weiterhin nach Arzneimitteln, um HIV und
retrovirale Infektionen verhindern zu können, um HIV-Träger behandeln
zu können,
damit deren Krankheit nicht weiter zu dem tödlichen Gesamtsymptomkomplex
AIDS fortschreitet, und um AIDS-Patienten behandeln zu können.
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Die
Herpes-Simplex-Virus(HSV)-Typen 1 und 2 sind persistierende Viren,
die häufig
Menschen infizieren; sie verursachen verschiedene, problematische
Erkrankungen des Menschen. HSV-Typ
1 verursacht orale „Fieberbläschen" (rezidivierender
Herpes labialis) und HSV-Typ 2 verursacht genitalen Herpes, welcher
in vielen Teilen der Welt eine schwere Geschlechtskrankheit hervorruft.
Derzeit gibt es keine vollkommen zufrieden stellende Behandlung
gegen genitalen Herpes. Darüber
hinaus kann HSV, obgleich dies ungewöhnlich ist, auch Enzephalitis,
eine lebensgefährliche
Infektion des Gehirns verursachen (The Merck Manual, Holvey, Ed., 1972;
Whitley, Herpes Simplex Viruses, In: Virology, 2. Auflage, Raven
Press (1990)). Eine sehr schwere, durch HSV verursachte Krankheit
ist dendritische Keratitis, eine Augeninfektion, die eine verästelte Läsion der Hornhaut
hervorruft, welche wiederum zu bleibender Vernarbung und einem Verlust
des Sehvermögens
führen kann.
Augeninfektionen durch HSV sind eine der häufigsten Ursachen von Erblindung.
HSV ist außerdem
ein Virus, das schwer, wenn nicht sogar unmöglich, zu heilen ist.
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Hepatitis
ist eine Erkrankung der menschlichen Leber. Sie drückt sich
durch eine Entzündung
der Leber aus und wird in der Regel durch virale Infektionen und
manchmal durch toxische Stoffe verursacht. Hepatitis kann zu Leberzirrhose,
Leberkrebs und schließlich
Tod führen.
Mehrere Viren, darunter Hepatitis A, B, C, D, E und G sind bekannt
dafür,
verschiedene Arten einer viralen Hepatitis zu verursachen. Unter
ihnen sind HBV und HCV die gefährlichsten.
HBV ist ein DNA-Virus mit einer Viriongröße von 42 nm. HCV ist ein RNA-Virus
mit einer Viriongröße von 30–60 nm.
Siehe D. S. Chen, J. Formos. Med. Assoc., 95(1), 6–12 (1996).
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Hepatitis
C infiziert 4- bis 5-Mal so viele Menschen wie HIV. Hepatitis C
ist schwierig zu behandeln und es wird geschätzt, dass weltweit etwa 500
Millionen Menschen damit infiziert sind (etwa 15-mal mehr als mit HIV).
Derzeit ist keine wirksame Immunisierung verfügbar und Hepatitis C kann nur
durch andere Vorbeugungsmaßnahmen
wie beispielsweise bessere Hygiene und Sanitärbedingungen und Unterbrechen
des Übertragungsweges
kontrolliert werden. Derzeit ist die einzige annehmbare Behandlung
gegen chronische Hepatitis C Interferon, was jedoch mindestens sechs
(6) Monate an Behandlung erfordert, und/oder Ribavirin, was die
virale Replikation in infizierten Zellen hemmen kann und bei manchen
Menschen sogar die Leberfunktion verbessert. Eine Behandlung mit
Interferon hat jedoch eingeschränkte
Langzeitwirkung mit einer Response-Rate von etwa 25 %.
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Eine
Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus kann zu einem breiten Spektrum
an Leberschäden
führen. Darüber hinaus
wurde eine chronische Hepatitis-B-Infektion mit der späteren Entwicklung
von Leberzellkarzinom verknüpft,
was eine hauptsächliche
Todesursache darstellt. Derzeit erfolgt die Prävention einer HBV-Infektion
durch eine Hepatitis-B-Impfung, die sicher und wirksam ist. Bei
bereits Infizierten (d.h. bei Trägern
und Patienten) ist eine Impfung jedoch unwirksam. Viele Arzneistoffe
wurden zur Behandlung von chronischer Hepatitis B angewandt und
keines davon, außer
Interferon, hat sich als wirksam erwiesen.
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Die
Behandlung von HCV und HBV mit Interferon hat eingeschränkten Erfolg
und wurde häufig
mit unerwünschten
Nebenwirkungen wie beispielsweise Erschöpfung, Fieber, Schüttelfrost,
Kopfschmerzen, Myalgien, Arthralgien, schwacher Alopezie, psychiatrischen
Effekten und Begleitstörungen,
Autoimmunphänomene und
Begleitstörungen
und Schilddrüsenfunktionsstörungen in
Zusammenhang gebracht.
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Da
die Interferontherapie nur eingeschränkt wirksam ist und häufig mit
Nebenwirkungen einhergeht, wird eine wirksamere Behandlungsform
benötigt.
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In
der vorliegenden Erfindung ist entdeckt worden, dass die oben beschriebenen
Verbindungen für
die Behandlung von Hepatitis-C-Virus, Hepatitis-B-Virus, Herpes
simplex und für
die Behandlung einer HIV-Infektion und anderer viraler Infektionen
verwendet werden können.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es
ist ein Verfahren zum Verhindern einer HIV-Infektion und anderer
viraler Infektionen offenbart, umfassend das Verabreichen einer
therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend
ein Mitglied ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivat
oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivat mit folgender Formel:
wobei X ein Sauerstoff oder
Schwefel ist, R ein Wasserstoff oder Alkyl mit 1–3 Kohlenstoffen ist, n 0–4 ist,
R
1 unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit zwischen
1 und 7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom o der Fluor, Oxychloro, Alkoxy
mit der Formel -O(CH
2)
yCH
3, wobei y zwischen 0 und 6 ist, oder ein
pharmazeutisches Additionssalz oder ein Prodrug davon, an einen
Patienten, der dies benötigt.
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Vorzugsweise
umfassen die antiviralen, vorbeugenden Zusammensetzungen eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel:
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Verwendung zur Prävention
einer HIV-Infektion bei einem Patienten, der dies benötigt, bereit,
umfassend die Verwendung einer pharmazeutisch oder therapeutisch
wirksamen bzw. annehmbaren Menge der oben beschriebenen Zusammensetzung.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung einer Kombinationstherapie
bei der Prävention
viraler Infektionen, insbesondere der Prävention von HIV.
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Die
Zusammensetzungen können
in Verbindung mit anderen Behandlungen verwendet werden.
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Der
Verabreichungsweg ist derselbe wie für andere medizinische Behandlungen.
Das Arzneimittel kann täglich
oder zwischen 1- bis 4-mal pro Woche gegeben werden.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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A. DEFINITIONEN
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Wie
hierin verwendet, ist eine „pharmazeutisch
annehmbare" Zusammensetzung
eine, die für
die Verwendung beim Menschen und/oder Tieren geeignet ist, ohne
unzulässige
Nebenwirkungen (wie beispielsweise Toxizität, Reizungen und allergische
Reaktionen) entsprechend einem angemessenen Nutzen/Risiko-Verhältnis.
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „sichere und wirksame Menge" auf eine Menge eines Bestandteils,
der ausreichend ist, um eine gewünschte
therapeutische Reaktion ohne unzulässige Nebenwirkungen (wie beispielsweise
Toxizität,
Reizungen und allergische Reaktionen) entsprechend einem angemessenen
Nutzen/Risiko-Verhältnis
zu ergeben, wenn er in der Art dieser Erfindung verwendet wird.
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Wie
hierin verwendet ist mit dem Begriff „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer
Verbindung der vorliegenden Erfindung gemeint, welche die erwünschte therapeutische
Reaktion ergeben kann, um beispielsweise eine HIV-Infektion zu hemmen
oder die Symptome einer Infektion bei einem Wirt zu behandeln, oder
eine Menge zur Behandlung von Hepatitis. Die spezielle, therapeutisch
wirksame Menge wird eindeutig je nach den Faktoren der jeweiligen
zu behandelnden Kondition, dem physischen Zustand des zu behandelnden
Patienten, der Art des zu behandelnden Säugetiers oder Tiers, der Dauer
der Behandlung, der Art der Begleittherapie (gegebenenfalls) und
der speziellen, angewandten Formulierungen und der Struktur der
Verbindungen oder seiner Derivate unterschiedlich sein.
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Wie
hierin verwendet, ist ein „pharmazeutisches
Additionssalz" ein
Salz des Arylthiazolylthioharnstoffs oder – harnstoffs, die modifiziert
sind, indem ein Säure-
oder Basensalz der Verbindungen hergestellt wird. Zu den Beispielen
für pharmazeutische
Additionssalze gehören,
jedoch nicht ausschließlich,
mineralische oder organische Säuresalze
von basischen Resten wie beispielsweise Amine, Alkalisalze oder
organische Salze saurer Reste wie beispielsweise Carboxylsäuren. Vorzugsweise
werden die Salze durch Verwendung einer organischen oder anorganischen
Säure hergestellt.
Diese bevorzugten Säureadditionssalze
sind Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate,
Formate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und
dergleichen.
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Wie
hierin verwendet ist ein „pharmazeutischer
Träger" ein pharmazeutisch
annehmbares Lösungsmittel,
ein Suspensionsmittel oder ein Vehikel zum Verabreichen des antiviralen
Stoffes an das Tier oder den Menschen. Der Träger kann flüssig oder fest sein und ist
unter Berücksichtigung
der geplanten Verabreichungsweise ausgewählt.
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Wie
hierin verwendet sind die Begriffe „antivirale Verbindungen" die (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivate
oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivat und die pharmazeutischen
Additionssalze oder Prodrugs davon. Die bevorzugte antivirale Verbindung
ist 5-Phenyl-3-thioureido-1,2,4-thiadiazol.
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Wie
hierin verwendet beinhaltet der Begriff „(5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivate" oder „(5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivate" oder „Arylthiadiazolylthioharnstoff-
oder -harnstoffderiva-te" Verbindungen
mit der Formel:
wobei X ein Sauerstoff oder
Schwefel ist, R ein Wasserstoff oder Alkyl mit 1–3 Kohlenstoffen ist, n 0–4 ist,
R
1 unabhängig
ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Alkyl mit zwischen 1 und 7 Kohlenstoffatomen,
Chlor, Brom oder Fluor, Oxychloro, Alkoxy mit der Formel -O(CH
2)
yCH
3,
wobei y zwischen 1 und 6 liegt, oder ein pharmazeutisches Additionssalz
oder ein Prodrug davon.
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Wie
hierin verwendet, kann „Alkyl" jede verzweigte,
gerade Kette oder jedes zyklische Alkan oder Alken sein, das in
der Regel weniger als 8 Kohlenstoffe hat.
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Wie
hierin verwendet, kann „Aryl" jede substituierte
Phenylverbindung und einschließlich
Phenyl selbst sein, wobei R Wasserstoff ist und n 5 ist.
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Wie
hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „Prodrug" alle kovalent gebundenen Träger, die
den aktiven Originalwirkstoff (parent drug) entsprechend der Formel
der oben beschriebenen Derivate in vivo freisetzen, wenn ein solches
Prodrug einem behandlungsbedürftigen
Säugetier
oder Patienten verabreicht wird. Prodrugs der Arylthiadiazolylthioharnstoff-
oder – harnstoffderivate
werden durch Modifizieren in den Verbindungen vorhandener, funktioneller
Gruppen auf solche Weise hergestellt, dass die Modifikationen zu
den Originalverbindungen gespalten werden, entweder durch routinemäßige Manipulation
oder in vivo. Prodrugs umfassen Verbindungen, in denen freie Hydroxyl-,
Sulfhydryl- oder Amingruppen an eine beliebige Gruppe gebunden werden,
die bei Verabreichung an ein Säugetier
gespalten wird, um eine freie Hydroxyl-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe
zu bilden. Beispiele für
Prodrugs umfassen, jedoch nicht ausschließlich, Acetat-, Format- oder
Benzoatderivate von Alkohol und funktionelle Amingruppen in den
Arylthiadiazolylthioharnstoffderivaten oder in dem Arylthiazoloylharnstoffderivat;
Phosphatester, Dimethylglycinester, Aminoalkylbenzylester, Aminoalkylester
und Carboxyalkylester von Alkohol und funktionelle Phenolgruppen
oder die Aminoalkylbenzylamide, Aminoalkylamide und Carboxyalkylamide
der funktionellen Aminogruppen in den Arylthiadiazolylthioharnstoffderivaten
oder in dem Arylthiazoloylharnstoffderivat und dergleichen.
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Wie
hierin verwendet, umfasst „Viren" Viren, die Tiere
bzw. Säugetiere
infizieren, einschließlich
dem Menschen. Viren umfassen, HIV, Grippe, Polioviren, Herpes simplex,
Hepatitis B, Hepatitis C und andere virale Hepatitisstämme, Kaposi-Sarkom,
Rhinoviren und dergleichen.
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Wie
hierin verwendet, bedeutet „Kombinationstherapie", dass der das Arzneimittel
benötigende
Patient in Verbindung mit den Arylthiazolylthioharnstoffderivaten
oder Arylthiazolylharnstoffderivaten mit einem anderen Arzneimittel
behandelt wird bzw. ein anderes Arzneimittel gegen die Krankheit
erhält.
Die Kombinationstherapie kann eine sequenzielle Therapie sein, in
welcher der Patient zuerst mit einem Arzneimittel bzw. mehreren
Arzneimitteln und dann mit dem anderen Arzneimittel behandelt wird,
oder zwei oder mehr Arzneimittel werden gleichzeitig gegeben.
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B. DIE ANTIVIRALEN VERBINDUNGEN
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Das
antivirale Material ist ein (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivat
oder ein (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivat oder deren pharmazeutischen
Additionssalz oder Prodrugs mit der Formel:
wobei X ein Sauerstoff oder
Schwefel ist, R ein Wasserstoff oder Alkyl mit 1–3 Kohlenstoffen ist, n 0–4 ist,
R
1 unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit zwischen
1 und 7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom oder Fluor, Oxychloro, Alkoxy
mit der Formel -O(CH
2)
yCH
3, wobei y zwischen 0 und 6 ist, vorzugsweise
zwischen 2 und 4. Vorzugsweise ist das (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoff- oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivat
mit einem Alkyl mit weniger als 4 Kohlenstoffen, einem Halogen,
vorzugsweise einem Chlor, an Position 7 oder 8 substituiert und
die verbleibenden Substituenten des Benzolrings sind Wasserstoffe.
Die am meisten bevorzugte antivirale Verbindung ist (5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoff.
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Zu
den pharmazeutischen Additionssalzen der Arylthiazolylthioharnstoff-
oder Arylthiazolylharnstoffderivate gehören herkömmliche, nicht-toxische Salze
bzw. das quaternäre
Ammoniumsalz der gebildeten Arylthiazolylthioharnstoff- oder Arylthiazolylharnstoffderivate,
beispielsweise von nicht-toxischen anorganishenoder organischen
Säuren.
Solche herkömmlichen
nicht-toxischen Salze umfassen die aus anorganischen Säuren, wie
beispielsweise aus Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Sulfaminsäure,
Phosphorsäure,
Salpetersäure
und dergleichen, abgeleiteten; und die aus organischen Säuren, wie
beispielsweise Essigsäure,
Propionsäure,
Bernsteinsäure,
Glykolsäure,
Stearinsäure,
Milchsäure,
Apfelsäure,
Weinsäure,
Zitronensäure,
Ascorbinsäure,
Maleinsäure,
Hydroxymaleinsäure,
Phenylessigsäure,
Glutaminsäure,
Benzoesäure,
Salicylsäure,
Sulfanilsäure,
2-Acetoxybenzoesäure,
Fumarsäure,
Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und
dergleichen, hergestellten Salze.
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C. SYNTHESE
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Die
Arylthiazolylthioharnstoff- oder Arylthiazolylharnstoffderivate
können
auf einer Reihe von Wegen, die einem Experten auf dem Gebiet der
organischen Synthese gut bekannt sind, hergestellt werden. Die Arylthiazolylthioharnstoff-
oder Arylthiazolylharnstoffderivate können anhand der nachfolgend
beschriebenen Verfahren und mit Syntheseverfahren, die aus dem Stand
der Technik der synthetischen, organischen Chemie bekannt sind,
synthetisiert werden oder durch Variationen davon, wie einem Fachmann
bekannt sein wird. Bevorzugte Verfahren umfassen die nachfolgend
beschriebenen Verfahren, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Alle
nachfolgend zitierten Quellen sind hierin durch Bezugnahme enthalten.
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Die
Verbindungen können
durch eine Entschwefelung aromatischer Thioharnstoffe oder Harnstoffverbindungen
unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Alkali synthetisiert
werden oder indem das entsprechende 3-Amino-5-aryl-1,2,4-thiadiazol
mit Ethoxycarbonylisothiocyanat umgesetzt wird, um den Ethoxycarbonyl-3-(5'-aryl-1',2',4-thiadiazol-3'-yl)thioharnstoff
oder 3-(5'-Aryl-1',2',4-thiadiazol-3'-yl)harnstoff herzustellen,
der dann mit Natriumhydroxid in Ethanol umgesetzt und dann angesäuert wird.
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(5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoff
wird durch das von Kurzer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1
(2), 311–314
(1985) und Kurzer et al., J. Heterocycl. Chem , 26 (2), 355-60 (1989) beschriebene
Verfahren hergestellt.
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(5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoff
kann auch durch die Hydrolyse von 3-[N-benzoylthioureido]-5-phenyl-1,2,4-thiadiazol
unter Verwendung von 3-molarem Kaliumhydroxid bei etwa 60 °C hergestellt werden.
Die Mischung wird abgekühlt
und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dann wird konzentriertes
Ammoniumhydroxid verwendet, um das daraus resultierende Produkt
basisch zu machen. Das Material aus diesem Hydrolysevorgang ist
rein (etwa 99 %) und der Ertrag ist hoch.
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Das
pharmazeutische Additionssalz der vorliegenden Erfindung kann anhand
der üblichen
chemischen Verfahren aus den Arylthiazolylthioharnstoff- oder Arylthiazolylharnstoffderivaten
synthetisiert werden, die eine basische oder saure Hälfte enthalten.
Im Allgemeinen können
solche Salze hergestellt werden, indem die freien Säuren bzw.
Basen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten
Base oder Säure
in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung
der beiden umgesetzt werden; im Allgemeinen sind nicht-wässrige Medien
wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt.
Listen geeigneter Salze findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack
Publishing Company, Easton, Pa., 1985, S. 1418, deren Offenbarung
hierin durch Bezugnahme enthalten ist. Die Offenbarungen aller hierin
zitierter Quellen sind hierin in Gänze durch Bezugnahme enthalten.
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D. DOSIS
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Die
Verbindungen können
während
des gesamten Verlaufs der Behandlung in einer Dosis, kontinuierlich
oder intermittierend verabreicht werden. Verfahren zum Bestimmen
der wirkungsvollsten Verabreichungsart und der wirkungsvollsten
Verabreichungsdosis sind Fachleuten gut bekannt. Die Verbindungen
können während des
gesamten Verlaufs der Behandlung in einer Dosis, kontinuierlich
oder intermittierend verabreicht werden. Die Verbindungen können ferner
täglich
oder ein- bis viermal pro Woche gegeben werden. Die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
täglich
oder ein- bis dreimal pro Woche in einer Dosis oder in mehreren
Dosismengen gegeben werden. Bevorzugt ist eine Dosierung zweimal
wöchentlich über einen
Zeitraum von mindestens einigen Wochen. Die antiviralen Verbindungen
werden häufig über längere Zeit
verabreicht und können
dem Patienten auch ein Leben lang verabreicht werden. Verfahren
zum Bestimmen der wirkungsvollsten Verabreichungsart und der wirkungsvollsten
Verabreichungsdosis sind Fachleuten gut bekannt. Mit einer Dosisstufe
und einem Dosierungsmuster können
einzelne oder mehrere Applikationen durchgeführt werden, was von der verabreichenden
Person ausgewählt
wird.
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Die
Verbindungen sind in der Regel unbedenklich. Der orale LD50-Wert liegt bei Mäusen über 6000 mg/kg und es gibt
keine besonderen Maßgaben
in Bezug auf die Handhabung. Als allgemeine Richtlinie gilt, dass
eine Dosis von nur 1 Milligramm (mg) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht
und vorzugsweise nur 10 mg/kg und bis zu 10.000 mg pro kg Körpergewicht
geeignet ist. Vorzugsweise werden zwischen 10 mg/kg und 5.000 mg/kg
Körpergewicht
verwendet. Am bevorzugtesten liegen die Dosismengen zwischen 250
mg/kg und etwa 5.000 mg/kg. Im Allgemeinen ist die Dosis für den Menschen
geringer als für
kleine warmblütige
Säugetüre wie Mäuse. Als
Richtlinie gilt, dass die menschliche Dosis etwa 1/12 der Dosis
einer Maus beträgt.
Wenn daher bei einer Maus 25 mg/kg wirksam sind, würde bei
einer 60 kg schweren Person eine Dosis von 2 mg/kg verwendet werden
und eine typische Dosierung wäre
120 mg.
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Die
verabreichte Dosis variiert natürlich
je nach den bekannten Faktoren, beispielsweise den pharmakodynamischen
Eigenschaften des jeweiligen Wirkstoffes und der Art und Weise seiner
Verabreichung, dem Alter/Gesundheitszustand und/oder Körpergewicht
des Empfängers,
der Art und Schwere der Symptome, der Art der Begleitbehandlung,
der Häufigkeit
der Behandlung und dem gewünschten
Effekt.
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E. VERFAHREN DER VERABREICHUNG
UND FORMEN DER DOSISVERABREICHUNG
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes geeignete
Mittel verabreicht werden, einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, beispielsweise
oral, rektal, nasal, topisch (einschließlich transdermal, aerosolisch,
bukkal und sublingual), vaginal, parenteral (einschließlich subkutan,
intramuskulär,
intravenös
und intradermal), intravesikulär
oder per Injektion in das Virus oder in der Gegend des Virus.
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Die
Dosismengen beruhen auf den in antiviralen Studien beobachteten,
wirksamen hemmenden Konzentrationen. Die bevorzugte Route richtet
sich nach (1) dem Zustand und Alter des Empfängers, (2) dem Virus und der
behandelten (3) Art der Infektion und (4) der gewünschten
Blutspiegel. Es wird angenommen, dass eine parenterale Behandlung
durch intravenöse,
subkutane oder intramuskuläre
Applikation der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, formuliert
mit einem geeigneten Träger
oder antiviralen Wirkstoffen oder Verbindungen oder Verdünnungsmitteln
zur Vereinfachung der Verabreichung, das bevorzugte Verfahren zum
Verabreichen der Verbindungen an Warmblüter ist.
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Die
(5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivate oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivate
sind vor zugsweise mikronisiert oder pulverisiert, so dass sie vom
Körper
leichter verteilt und gelöst
werden. Verfahren zum Zermahlen oder Pulverisieren von Arzneimitteln
sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispielsweise können eine
Hammermühle
oder eine ähnliche
Mahlvorrichtung verwendet werden. Die bevorzugte Partikelgröße liegt
unter 100 μ und
vorzugsweise unter 50 μ.
Diese Verbindungen sind nicht sehr löslich und werden daher vorzugsweise
in Tablettenform oder als eine Suspension gegeben. Geeignete Verfahren des
Verabreichens der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Dosisformen
sind nachfolgend hierin gegeben.
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Die
(5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivate oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivate
dieser Erfindung können
als Behandlung für
virale Infektionen durch jedes Mittel gegeben werden, das eine Berührung des
aktiven Wirkstoffes mit dem Wirkungsort des Wirkstoffes im Körper hervorbringt.
Sie können
durch jedes herkömmliche
Mittel verabreicht werden, das für
die Anwendung in Verbindung mit Pharmazeutika zur Verfügung steht,
entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder in einer Kombination
von Therapeutika. Vorzugsweise werden die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung als eine pharmazeutische Formulierung verabreicht, umfassend
mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, wie oben
definiert, zusammen mit einem oder mehreren, pharmazeutisch annehmbaren
Trägern.
Sie kann zusammen in Form einer Tablette oder Kapsel als ein agglomeriertes
Pulver oder in einer flüssigen
Form oder als ein Liposom verabreicht werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form eines Liposomtransportsystems verabreicht
werden, beispielsweise als kleine, unilamellare Vesikel, große, unilamellare
Vesikel und multilamellare Vesikel. Liposome können von einer Vielzahl von
Phospholipiden wie beispielsweise Cholesterin, Stearylamin oder
Phosphatidylcholinen gebildet werden.
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Die
(5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivate oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivate
der vorliegenden Erfindung können
auch mit löslichen
Polymeren als angestrebte Arzneimittelträger gekoppelt werden. Solche
Polymere können
umfassen Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin substituiert
mit Palmitoylresten. Des Weiteren können die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung mit einer Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt
werden, die beim Erzielen einer kontrollierten Freisetzung eines
Arzneimittels verwendbar sind, beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere
von Polymilchsäure
und Polyglykolsäure,
Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale,
Polydihydropyrane, Polycyanoacylate und vernetzte oder amphipathische
Blockcopolymere von Hydrogelen.
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1. Kombinationstherapie
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können darüber hinaus mit anderen antiviralen
Verbindungen kombiniert werden, um eine funktionelle Verbindung
zu erhalten. Es ist vorgesehen, jede beliebige, chemisch kompatible
Kombination einer Verbindung dieser erfinderischen Gruppe mit anderen
Verbindungen der erfinderischen Gruppe oder anderen Verbindungen
außerhalb
der erfinderischen Gruppe einzuschließen, sofern die Kombination
die antivirale Aktivität
der Verbindung dieser erfinderischen Gruppe nicht beseitigt. Beispielsweise
können
eines oder mehr (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivate oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivate
mit anderen antiviralen Wirkstoffen oder Verstärkern kombiniert werden. Verstärker sind
Materialien, die die Reaktion des Körpers auf den antiviralen Wirkstoff
beeinflussen. Im Falle von HIV ist eine Kombinationstherapie mit
AZT, TC-3 oder Proteaseinhibitoren wirksam. Im Falle von Hepatitis
werden Cyclovir, Famcyclovir oder Valacyclovir, Ribavirin, Interferon
oder Kombinationen von Ribavirin und Interferon oder Betaglobulin
als eine Kombinationstherapie ver abreicht. Bei Herpes kann ein rekombinantes
Alpha-Interferon als eine Kombinationstherapie verwendet werden.
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In
einigen Ausführungsformen
der Erfindung wird ein (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivat
oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivat
in Kombination mit einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen
verwendet, wie beispielsweise entzündungshemmenden, antiviralen,
fungiziden, amöbiziden,
trichomoniziden, analgetischen, antineoplastischen, antihypertonisch
wirkenden, antimikrobiellen Arzneimitteln und/oder Steroidarzneimitteln
verwendet, um antivirale Infektionen zu behandeln. In manchen bevorzugten
Ausführungsformen
werden virale Infektionen mit einer Kombination aus einem oder mehreren (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivaten
oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivaten
und einem oder mehreren Betalactamantibiotika, Tetracyclinen, Chloramphenicol,
Neomycin, Gramicidin, Bacitracin, Sulfonamiden, Nitrofurazon, Nalidixinsäure, Cortison,
Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, Fluocortolon, Prednisolon,
Triamcinolon, Indomethacin, Sulindac, Acyclovir, Amantadin, Rimantadin,
rekombinantem, löslichem
CD4 (rsCD4), Anti-Rezeptor-Antikörpern
(gegen Rhinoviren), Nevirapin, Cidofovir (VistideTM), Trinatriumphosphonoformat
(FoscarnetTM), Famcyclovir, Pencyclovir,
Valacyclovir, Nukleinsäure-/Replikationsinhibitoren,
Interferon, Zidovudin (AZT, RetrovirTM),
Didanosin (Didesoxyinosin, ddI, VidexTM),
Stavudin (d4T, ZeritTM), Zalcitabin (Didesoxycytosin,
ddC, HividTM), Nevirapin (ViramuneTM), Lamivudin (EpivirTM,
3TC), Proteaseinhibitoren, Saquinavir (InviraseTM,
FortovaseTM), Ritonavir (NorvirTM )
, Nelfinavir (ViraceptTM), Efavirenz (SustivaTM) , Abacavir (ZiagenTM),
Amprenavir (AgeneraseTM), Indinavir (CrixivanTM), Ganciclovir, AzDU, Delavirdin (RescriptorTM), Rifampin, Clathiromycin, Erythropoietin,
koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF und GM-CSF), Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren,
Nukleosidinhibitoren, Adriamycin, Fluoruracil, Methotrexat, Asparaginase
und Kombinationen davon behandelt.
-
Ein „Verstärker" kann jedes Material
sein, das die Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung verbessert
bzw. verstärkt
oder als ein Immunmodulator wirkt. Ein solcher Verstärker ist
Triprolidin und sein cis-Isomer, das in Kombination mit mehr (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivaten
oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivaten und optional einem
weiteren therapeutischen Wirkstoff und/oder einem antiviralen Wirkstoff
verwendet wird. Triprolidin ist beschrieben in
US 5,114,951 (1992). Ein anderer Verstärker ist
Procodazol, 1H-Benzimidazol-2-propionsäure; [b-(2-Benzimidazol)propionsäure, 2-(2-Carboxyethyl)benzimidazol,
Propazol]. Procodazol ist ein unspezifischer immunprotektiver Wirkstoff
gegen virale und bakterielle Infektionen, der mit den hierin beanspruchten
Zusammensetzungen verwendet wird. Er ist wirksam mit einem oder
mehreren (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivaten oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivaten
beim Behandeln viraler Infektionen und kann mit einem oder mehreren
anderen therapeutischen Wirkstoffen kombiniert werden.
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Die
Kombinationstherapie kann sequenziell sein, dass heißt, es erfolgt
zuerst die Behandlung mit einem Wirkstoff und dann mit dem zweiten
Wirkstoff, oder sie kann aus einer Behandlung mit beiden Wirkstoffen gleichzeitig
bestehen. Die sequenzielle Therapie kann innerhalb eines angemessenen
Zeitraums nach Abschluss der ersten Therapie stattfinden, bevor
mit der zweiten Therapie begonnen wird. Die Behandlung mit beiden
Wirkstoffen zur gleichen Zeit kann in derselben täglichen
Dosis oder in gesonderten Dosismengen erfolgen. Beispielsweise kann
die Behandlung mit einem Wirkstoff an Tag 1 und die andere an Tag
2 stattfinden. Der genaue Behandlungsplan richtet sich nach der
zu behandelnden Krankheit, der Schwere der Infektion und der Reaktion
auf die Behandlung.
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2. Dosiseinheiten
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Dosiseinheiten
verabreicht und durch alle im Stand der Technik gut bekannten Verfahren
hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen das Kombinieren der
Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem Träger oder
Verdünnungsmittel,
welches aus einem oder mehreren Zusatzbestandteilen besteht. Typischerweise
werden die Formulierungen hergestellt, indem der aktive Bestandteil
einheitlich mit flüssigen
Trägern
oder fein unterteilten, festen Trägern oder beiden gemischt und
dann das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. Ein pharmazeutischer
Träger
wird je nach dem ausgewählten
Verabreichungsweg und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt. Jeder Träger muss „annehmbar" sein, d.h. er muss
mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein und
darf den Patienten nicht verletzen. Dieser Träger kann fest oder flüssig sein,
und die Art wird in der Regel je nach Art der verwendeten Verabreichung
gewählt.
Beispiele geeigneter fester Träger
umfassen Lactose, Saccharose, Gelatine, Agar und rauchschwache Pulver.
Beispiele geeigneter flüssiger
Träger
umfassen Wasser, pharmazeutisch annehmbare Fette und Öle, Alkohole
oder andere organische Lösungsmittel,
einschließlich
Ester, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere, Suspensionen, Lösungen und/oder
Suspensionen und Lösungen und/oder
Suspensionen, die aus nicht-sprudelnden Granula und sprudelnden,
aus sprudelnden Granula rekonstituierten Zubereitungen rekonstituiert
werden. Solche flüssigen
Träger
können
beispielsweise geeignete Lösungsmittel,
Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel,
Süßstoffe,
Verdickungsmittel und Schmelzmittel enthalten. Bevorzugte Träger sind
essbare Öle,
beispielsweise Mais- oder Kanolaöl.
Polyethylenglykole, z.B. PEG, sind ebenfalls gute Träger.
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Dosisformen
(für die
Verabreichung geeignete Zusammensetzungen) umfassen zwischen 1 Milligramm
und 1000 Milligramm aktiven Bestandteil pro Dosiseinheit. Vorzugsweise
enthalten die Dosisformen zwischen 10 mg und 500 mg. In diesen pharmazeutischen
Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil in der Regel, je nach
dem Gesamtgewicht der Dosiseinheit, in einer Menge zwischen 0,5
bis 95 % Gew.-% vorhanden.
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3. Pharmazeutische
Ausstattungen
-
Die
vorliegende Erfindung umfasst außerdem pharmazeutische Ausstattungen,
die beispielsweise für die
Behandlung einer Hepatitisinfektion eingesetzt werden können, die
einen oder mehrere Behälter
mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend eine therapeutische
wirksame Menge eines (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivats
oder eines (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivats umfassen.
Solche Ausstattungen können,
falls gewünscht,
des Weiteren einen oder mehrere der verschiedenen, üblichen
pharmazeutischen Ausstattungsbestandteile enthalten, beispielsweise
Behälter
mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, weitere
Behälter,
etc., wie einem Fachmann sofort offensichtlich ist. Die Ausstattung
kann auch gedruckte Anleitungen, entweder als Beilagen oder als
Etiketten enthalten, welche die zu verabreichenden Mengen der Bestandteile,
Richtlinien für
die Verabreichung und/oder Richtlinien für das Mischen der Bestandteile
angeben. Es sollte klar sein, dass in der vorliegenden Offenbarung die
spezifizierten Materialien und Bedingungen bei der Anwendung der
Erfindung wichtig sind, aber dass unspezifizierte Materialien und
Bedingungen nicht ausgeschlossen sind, sofern sie nicht verhindern,
dass die Vorteile der Erfindung verwirklicht werden.
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Spezifische
Beispiele der pharmazeutisch annehmbaren Träger und Exzipienten, die zur
Formulierung oraler Dosisformen der vorliegenden Erfindung verwendet
werden können,
sind in US-Patent
Nr. 3,903,297 an Robert, ausgegeben am 2. Sept. 1975, beschrieben.
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Techniken
und Zusammensetzungen, um die Dosisformen in der vorliegenden Erfindung
verwendbar zu machen, sind nachfolgend hierin beschrieben.
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Orale
Formulierungen, die für
die Verwendung in der Anwendung der vorliegenden Erfindung geeignet sind,
umfassen Kapseln, Gele, Kapseln aus Stärkemasse, Tabletten, sprudelnde
oder nicht-sprudelnde Pulver oder Tabletten, Pulver oder Granula,
als eine Lösung
oder Suspension in wässriger
oder nichtwässriger
Flüssigkeit
oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine
Wasser-in-Öl-Emulsion.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als ein Bolus, Electuarium
oder als eine Paste präsentiert
sein.
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Die
Formulierungen für
die orale Verabreichung können
einen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger wie
beispielsweise Laktose, Stärke,
Saccharose, Glukose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat,
Calciumsulfat, Mannitol, Sorbitol, Cyclodextrin und Cyclodextrinderivate und
dergleichen umfassen.
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Kapseln
oder Tabletten können
leicht formuliert werden und können
so hergestellt werden, dass sie leicht zu schlucken oder zu kauen
sind. Tabletten können
geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Auflösungsmittel,
Farbstoffe, Geschmacksstoffe, fluss-auslösende Mittel und Schmelzstoffe
enthalten. Eine Tablette kann durch Tablettierung oder Formpressen,
optional mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen hergestellt
werden. Tablettierte Tabletten können
hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil in einer frei fließenden Form
(z.B. Pulver, Granula), optional gemischt mit einem Bindemittel
(z.B. Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Gleitmittel, nicht
reaktiven Verdünnungsmittel,
Konservierungsmittel, Auflösungsmittel
(z.B. Natriumstärkeglycolat,
vernetzte Carboxymethylcellulose), einem oberflächenaktiven Mittel oder einem
Dispersionsmittel, tablettiert wird. Geeignete Bindemittel umfassen
Stärke,
Gelatine, natürliche
Zucker wie Glukose oder Betalaktose, Getreidesüßstoffe, natürliche und
künstliche
Gummiarten wie beispielsweise Akazie, Tragantgummi oder Natriumalginat,
Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen.
Zu den in diesen Dosisformen verwendeten Gleitmitteln gehören Natriumoleat,
Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat,
Natriumchlorid und derglei chen. Auflösungsmittel umfassen ohne Einschränkung Stärke, Methylcellulose,
Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen. Pressgeformte Tabletten
können
hergestellt werden, indem eine Mischung des pulverisierten aktiven
Bestandteils, der mit einem nicht reaktiven, flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist,
in einer geeigneten Maschine pressgeformt wird.
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Die
Tabletten können
optional beschichtet oder gekerbt sein und können formuliert sein, 50 dass
sie eine langsame bzw. kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils
liefern. Tabletten können
optional mit einer enterischen Beschichtung versehen sein, um eine
Freisetzung in Teilen des Darms und nicht im Magen zu liefern.
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Formulierungen,
die für
eine topische Verabreichung im Mund geeignet sind, wobei der aktive
Bestandteil gelöst
oder in einem geeigneten Träger
suspendiert ist, umfassen Pastillen, die den aktiven Bestandteil
in einem Geschmacksträger
umfassen können,
in der Regel Saccharose und Akazie oder Tragantgummi, Gelatine,
Glycerin oder Saccharose und Akazie und Mundwässer, umfassend den aktiven
Bestandteil in einem geeigneten, flüssigen Träger.
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Topische
Anwendungen zur Verabreichung entsprechend dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung umfassen Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver,
Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosol oder Öl. Alternativ kann eine Formulierung
ein transdermales Pflaster bzw. einen transdermalen Verband umfassen, wie
beispielsweise eine Bandage, die mit einem aktiven Bestandteil und
optional mit einem oder mehreren Trägern oder Verdünnungsmitteln
imprägniert
ist. Um in Form eines transdermalen Transportsystems verabreicht zu
werden, ist die Dosisverabreichung während des Dosierungsplans natürlich eher
kontinuierlich anstatt intermittierend.
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Die
topischen Formulierungen können
wünschenswerterweise
eine Verbindung umfassen, die die Resorption oder Penetration des aktiven
Bestandteils durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verstärkt. Beispiele
solcher Verstärker
der dermalen Penetration umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte
Analoga.
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Die Ölphase der
Emulsionen der in der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von
Patienten verwendeten Zusammensetzung kann aus bekannten Bestandteilen
in einer bekannten Weise bestehen. Diese Phase kann einen oder mehrere
Emulgatoren umfassen. Beispielsweise umfasst die ölige Phase
mindestens einen Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl
mit einem Fett als auch mit einem Öl oder es ist ein hydrophiler
Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator enthalten, der
als Stabilisator wirkt. Zusammen bildet der Emulgator/bilden die
Emulgatoren mit oder ohne Stabilisator (en) ein emulgierendes Wachs
und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und/oder Fett die Basis der
emulgierenden Salbe, welche die ölige, dispergierte
Phase der Cremeformulierungen bildet.
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Für die Verwendung
in der Formulierung geeignete Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren
umfassen Tween 60, Span 80, Cetosterylalkohol, Myristylalkohol,
Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulphat, Paraffin, gerade oder
verzweigte Ketten, mono- oder dibasische Alkylester, Mineralöl. Die Auswahl
geeigneter Öle
oder Fette für
die Formulierung richtet sich nach dem Erzielen der gewünschten
kosmetischen Eigenschaften, den erforderlichen Eigenschaften und
der Kompatibilität
mit dem aktiven Bestandteil.
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Die
Verbindungen können
auch vaginal verabreicht werden, beispielsweise als Pessare, Tampons, Cremes,
Gele, Pasten, Schäume
oder Sprayformulierungen, die außer dem aktiven Bestandteil...enthalten. Solche
Träger
sind aus dem Stand der Technik bekannt.
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Formulierungen
zur rektalen Verabreichung können
als ein Zäpfchen
mit einer geeigneten Basis umfassend beispielsweise Kakaobutter
oder ein Salicylat, präsentiert
sein.
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Für die nasale
Verabreichung geeignete Formulierungen können in einer flüssigen Form
verabreicht werden, beispielsweise als Nasenspray, Nasentropfen
oder durch Aerosolverabreichung durch einen Zerstäuber, einschließlich wässrige oder ölige Suspensionen
des aktiven Bestandteils. Formulierungen für die nasale Verabreichung,
in denen der Träger
fest ist, umfassen ein grobes Pulver mit einer Partikelgröße von beispielsweise
unter 100 Mikron, vorzugsweise unter 50 Mikron, welches auf die
Art und Weise verabreicht wird, wie auch ein Schnupftabak genommen
wird, d.h. durch schnelle Inhalation durch die Nasenwege aus einem
Behälter
mit dem Pulver, der dicht an die Nase gehalten wird.
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Für die parenterale
Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen wässrige und
nichtwässrige, die
isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind, und wässrige und
nicht-wässrige
sterile Suspensionen, die Suspensionssysteme umfassen können, welche
so konzipiert sind, dass sie die Verbindung zielgerecht zu Blutbestandteilen
oder einem oder mehreren Organen transportieren. Die Formulierungen
können
in Dosiseinheiten oder als verschlossene Behälter mit mehreren Dosismengen,
beispielsweise als Ampullen und Fläschchen präsentiert sein. Unvorbereitete
Injektionslösungen
und – suspensionen
können
aus sterilen Pulvern, Granula und Tabletten der zuvor beschriebenen
Art hergestellt werden.
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Im
Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Salzlösung, wässrige Dextroselösungen (Glukoselösungen)
und Lösungen
verwandter Zucker und Glycole, wie beispielsweise Propylenglycol
oder Polyethylenglycol, geeignete Träger für parenterale Lösungen.
Lösungen
zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches
Salz des aktiven Wirkstoffes, geeignete Stabilisatoren und gegebenenfalls
Puffersubstanzen. Oxidationshemmende Stoffe wie beispielsweise Natriumbisulfid,
Natriumsulfit oder Ascorbinsäure,
entweder alleine oder in Kombination sind geeignete Stabilisatoren.
Ebenso verwendet werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Darüber hinaus
können
parenterale Lösungen
Konservie rungsmittel wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben
und Chlorbutanol enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger sind
beschrieben in Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, das einen Standardreferenztext
auf diesem Gebiet darstellt.
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Intravenös können die
am meisten bevorzugten Dosismengen von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/Minute bei
einer Infusion mit konstanter Verabreichungsgeschwindigkeit reichen.
(5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Derivate
oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivate
können
als einmalige tägliche
Dosis verabreicht werden oder die gesamte Tagesdosis kann in geteilten
Dosismengen zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Die
(5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Derivate oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivate
können
in einer Dosis oder mehreren Dosismengen täglich oder zwischen ein- bis dreimal die
Woche gegeben werden.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst darüber hinaus das Verabreichen
von Verbindungen der hierin beschriebenen Formel für die Verwendung
in der Form von tiermedizinischen Formulierungen, die beispielsweise durch
im Stand der Technik übliche
Verfahren hergestellt werden können.
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Geeignete
pharmazeutische Dosisformen zur Verabreichung der Verbindungen dieser
Erfindung sind wie folgt veranschaulicht:
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Kapseln
-
Eine
große
Anzahl von Kapseleinheiten wird hergestellt, indem standardmäßige, aus
zwei Teilen bestehende, harte Gelatinekapseln jeweils mit 100 Milligramm
pulverförmigem
aktivem Bestandteil, 150 Milligramm Laktose, 50 Milligramm Zellulose
und 6 Milligramm Magnesiumstearat gefüllt werden.
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Weiche Gelatinekapseln
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Es
wird eine Mischung des aktiven Bestandteils in einem ver daulichen Öl wie beispielsweise
Sojaöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl hergestellt
und mithilfe einer Druckpumpe in Gelatine injiziert, um weiche Gelatinekapseln
zu bilden, die jeweils 100 Milligramm des aktiven Bestandteils enthalten.
Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
-
Tabletten
-
Es
wird eine große
Anzahl von Tabletten durch übliche
Verfahren hergestellt, so dass die Dosiseinheit 100 Milligramm des
aktiven Bestandteils, 0,2 Milligramm kolloidales Siliziumdioxid,
5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose,
11 Milligramm Stärke
und 98,8 Milligramm Laktose enthielt. Geeignete Beschichtungen können aufgetragen
werden, um die Schmackhaftigkeit zu erhöhen oder die Resorption zu
verzögern.
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Injizierbar
-
Eine
parenterale, für
die Verabreichung durch Injektion geeignete Zusammensetzung wird
hergestellt, indem 1,5 Gew.- % des aktiven Bestandteils in 10 Vol.-
% Propylenglycol und Wasser gerührt
werden. Die Lösung
wird mit Natriumchlorid isotonisch gemacht und sterilisiert.
-
Liposome
können
ebenfalls für
injizierbare Zusammensetzungen verwendet werden.
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Suspension
-
Eine
wässrige
Suspension wird für
die orale Verabreichung hergestellt, so dass jeweils 5 ml 100 mg fein
geteilten, aktiven Bestandteil, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose,
5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitollösung, U.S.P., und 0,025 ml
Vanillin enthalten.
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G. VERFAHREN DER BEHANDLUNG
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Das
Verfahren der Behandlung kann jedes geeignete Verfahren sein, dass
bei der Behandlung oder Prävention
des bestimmten Virus oder der viralen Infektion, die behandelt oder
verhindert wird, wirksam ist. Die Behandlung kann orale, rektale,
topische, parenterale oder intravenöse Verabreichung und dergleichen sein.
Das Verfahren zum Verabreichen einer wirksamen Menge unterscheidet
sich außerdem
je nach der zu behandelnden Virusinfektion und der gewünschten
Anreicherung im Blut. Es wird angenommen, dass eine parenterale
Behandlung durch intravenöse,
subkutane oder intramuskuläre
Verabreichung von (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivaten
oder (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivaten, formuliert
mit einem geeigneten Träger,
einer weiteren virushemmenden Verbindung bzw. Verbindungen oder
einem Verdünnungsmittel,
um die Verabreichung zu ermöglichen,
das bevorzugte Verfahren zum Verabreichen der Verbindungen an Säugetiere
oder Warmblüter
ist.
-
Das
folgende Beispiel ist veranschaulichend.
-
H. Testverfahren
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Präventionstest
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Nicht
infizierte Zellen wurden für
eine Woche, drei Wochen, vier Wochen und fünf Wochen mit der Verbindung
behandelt, indem das Arzneimittel mit den CEMSS-Zellen kombiniert
wurde. Am Ende des Kulturzeitraums wurde die Testverbindung von
den Zellen durch Waschen entfernt und Zellen wurden als Zielzellen
verwendet, um eine Stammlösung
von HIV-Virus zu titrieren. Kurz zusammengefasst wurde eine bekannte
Virusstammlösung
in jeder Zelllinie titriert, indem Virus in bekannten Verdünnungen
(1:1 bis 1:1000) in die Rundbodenmikrotiterplatte gegeben und die
Menge an Virus, die erforderlich ist, um die CEMSS-Zellen produktiv
zu infizieren und zu töten,
quantifiziert wurde. Die Endpunktquantifizierung erfolgte durch
XTT-Assay.
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XTT-Färbung der
Testplatten
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Nach
6 Tagen (bzw. dem Untersuchungszeitraum) der Inkubation bei 37°C in einem
Inkubator mit 5 % Kohlendioxid wurden die Testplatten durch Anfärben mit
dem Tetrazoliumfarbstoff XTT analysiert. XTT-Tetrazolium wird von
den mitochondrialen Enzymen metabolisch aktiver Zellen zu einem
löslichen
Formazanprodukt metabolisiert, was die schnelle, quantitative Analyse
der Hemmung der HIV-induzierten Zelltötung durch eine Anti-HIV-Testsubstanz
erlaubt. An Tag 6 nach der Infektion werden die Platten aus dem
Inkubator genommen und beobachtet. Die Verwendung von Rundbodenmikrotiterplatten
erlaubt eine schnelle makroskopische Analyse des aktiven Bestandteiles
einer gegebenen Testverbindung durch Evaluierung der Pelletgröße. Die Ergebnisse
der makroskopischen Beobachtungen wurden durch weitere mikroskopische
Analyse bestätigt
und verstärkt.
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XTT-Lösungen werden
täglich
als Stammlösung
mit 1 mg/ml in PBS hergestellt. Phenazinmethosulfat(PMS)-Lösung wird
mit 15 mg/ml in PBS hergestellt und im Dunkeln bei 20°C aufbewahrt. XTT/PMS-Stammlösung wird
unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt, indem PMS 1:100 in PBS
verdünnt und
40 ml pro ml XTT-Lösung
zugegeben werden. Fünfzig
Mikroliter XTT/PMS werden in jede Vertiefung der Platte gegeben
und die Platte wird nochmals 4 Stunden lang bei 37°C inkubiert.
Anstelle der Deckel werden klebende Plattenversiegelungsfolien verwendet
und die verschlossene Platte wird mehrere Male umgedreht, um das
lösliche
Formazanprodukt zu mischen. Die Platte wird spektrophotometrisch
bei 450 nm mit einem Vmax-Plattenlesegerät von Molecular
Devices gelesen. Dann können
die prozentuale Zellreduktion, der prozentuale Anteil der überlebenden
Zellen und IC25,50&95 berechnet werden.
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Beispiel 1
-
CEMSS-Zellen
wurden in vitro zwischen 1 und 5 Wochen lang mit (5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoff
behandelt. Die Zellen wurden dann nach der Behandlung 1 Woche, 3
Wochen, 4 Wochen und 5 Wochen lang jeweils HIV-1 ausgesetzt. Die
Konzentration von HIV, die zur Infektion der Zellen erforderlich
war, wurde in μl/Vertiefung
gemessen.
-
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Nach
vier Wochen der Behandlung mit (5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoff gab es
in allen Dosisstufen einen 100-fachen Anstieg der Fähigkeit
zum Schutz der Zellen vor Infektion mit HIV.
