JPH08245384A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
抗ウイルス剤Info
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- JPH08245384A JPH08245384A JP7052706A JP5270695A JPH08245384A JP H08245384 A JPH08245384 A JP H08245384A JP 7052706 A JP7052706 A JP 7052706A JP 5270695 A JP5270695 A JP 5270695A JP H08245384 A JPH08245384 A JP H08245384A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 特にHIVに対して優れた薬理作用を有する
抗ウイルス剤を提供する。 【構成】 一般式(I) 【化1】 (具体例:3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イ
ソチアゾリル N,N−ジメチルカーバメート)で表わ
される5員複素環誘導体を有効成分として含有すること
を特徴とする抗ウイルス剤。
抗ウイルス剤を提供する。 【構成】 一般式(I) 【化1】 (具体例:3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イ
ソチアゾリル N,N−ジメチルカーバメート)で表わ
される5員複素環誘導体を有効成分として含有すること
を特徴とする抗ウイルス剤。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な5員複素環誘導
体および新規な抗ウイルス剤に関するものである。
体および新規な抗ウイルス剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】これまで、抗ウイルス剤として、既にア
シクロビル(抗ヘルペス剤)、アマンタジン(抗インフ
ルエンザ剤)、アジドチミジン(抗HIV剤、HIV:
Humanimmunodeficiency virus)等が知られている。
シクロビル(抗ヘルペス剤)、アマンタジン(抗インフ
ルエンザ剤)、アジドチミジン(抗HIV剤、HIV:
Humanimmunodeficiency virus)等が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
抗ウイルス剤は、各種のウイルス性疾患に対して満足の
いく治療効果を有していないのが現状である。特に、H
IVに対して有効な抗ウイルス剤はないため、抗HIV
作用を有する新たな抗ウイルス剤の開発が望まれてい
る。
抗ウイルス剤は、各種のウイルス性疾患に対して満足の
いく治療効果を有していないのが現状である。特に、H
IVに対して有効な抗ウイルス剤はないため、抗HIV
作用を有する新たな抗ウイルス剤の開発が望まれてい
る。
【0004】本発明の課題は、特にHIVに対して優れ
た薬理作用を有する抗ウイルス剤を提供することにあ
る。
た薬理作用を有する抗ウイルス剤を提供することにあ
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
を重ねた結果、新規な特定の5員複素環誘導体が優れた
抗ウイルス活性を有することを見い出し、本発明を完成
するに至った。
を重ねた結果、新規な特定の5員複素環誘導体が優れた
抗ウイルス活性を有することを見い出し、本発明を完成
するに至った。
【0006】すなわち本発明は、一般式(I)
【0007】
【化3】
【0008】〔式中、Wは酸素原子または硫黄原子、Y
は酸素原子、硫黄原子または−NR6−、Arはイソチ
アゾール−3,4−ジイル基、チアゾール−2,4−ジ
イル基、ピラゾール−1,5−ジイル基、フロキサン−
3,4−ジイル基またはフラザン−3,4−ジイル基、
R1,R2およびR3は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜4
のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、
シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜4のアルコキシ
基で置換されていてもよいカルボニル基、炭素数l〜6
のアルキル基で独立に一つまたは二つ置換されていても
よいカルバモイル基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキ
ル基または炭素数1〜5のアシル基で独立に一つまたは
二つ置換されていてもよいアミノ基、R4,R5およびR
6は同一または異なって、水素原子または炭素数1〜6
のアルキル基を示す。〕で表される5員複素環誘導体お
よび該5員複素環誘導体を有効成分として含有すること
を特徴とする抗ウイルス剤に関するものである。
は酸素原子、硫黄原子または−NR6−、Arはイソチ
アゾール−3,4−ジイル基、チアゾール−2,4−ジ
イル基、ピラゾール−1,5−ジイル基、フロキサン−
3,4−ジイル基またはフラザン−3,4−ジイル基、
R1,R2およびR3は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜4
のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、
シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜4のアルコキシ
基で置換されていてもよいカルボニル基、炭素数l〜6
のアルキル基で独立に一つまたは二つ置換されていても
よいカルバモイル基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキ
ル基または炭素数1〜5のアシル基で独立に一つまたは
二つ置換されていてもよいアミノ基、R4,R5およびR
6は同一または異なって、水素原子または炭素数1〜6
のアルキル基を示す。〕で表される5員複素環誘導体お
よび該5員複素環誘導体を有効成分として含有すること
を特徴とする抗ウイルス剤に関するものである。
【0009】以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【0010】本発明の5員複素環誘導体は、前記一般式
(I)で表わされる新規な化合物であるが、一般式
(I)のR1,R2,R3,R4,R5およびR6における炭
素数1〜6のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、
イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペン
チル基、シクロペンチル基、n−ヘキシル基、シクロヘ
キシル基等の炭素数1〜6の直鎖、分枝あるいは環状ア
ルキル基を挙げることができる。
(I)で表わされる新規な化合物であるが、一般式
(I)のR1,R2,R3,R4,R5およびR6における炭
素数1〜6のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、
イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペン
チル基、シクロペンチル基、n−ヘキシル基、シクロヘ
キシル基等の炭素数1〜6の直鎖、分枝あるいは環状ア
ルキル基を挙げることができる。
【0011】また、一般式(I)のR1,R2およびR3
における炭素数1〜4のアルコキシ基としては、メトキ
シ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ
基、t−ブトキシ基を挙げることができる。
における炭素数1〜4のアルコキシ基としては、メトキ
シ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ
基、t−ブトキシ基を挙げることができる。
【0012】一般式(I)のR1,R2およびR3におけ
る炭素数1〜5のアシル基としては、ホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、2−メチルブチリル
基、ピバロイル基を挙げることができる。
る炭素数1〜5のアシル基としては、ホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、2−メチルブチリル
基、ピバロイル基を挙げることができる。
【0013】一般式(I)のR1,R2およびR3におけ
るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
【0014】本発明の一般式(I)で表される5員複素
環誘導体の製造方法はとくに限定されないが、以下に代
表的な製造方法(製法1〜5)を示す。
環誘導体の製造方法はとくに限定されないが、以下に代
表的な製造方法(製法1〜5)を示す。
【0015】(製法1) 一般式(II)
【0016】
【化4】
【0017】(式中、R1、R2、R3、ArおよびYは
前記定義と同じである。)で表される化合物と、一般式
(III)
前記定義と同じである。)で表される化合物と、一般式
(III)
【0018】
【化5】
【0019】(式中、Xはハロゲン原子、W、R4およ
びR5は前記と同じである。)で表わされる化合物と
を、塩基および溶媒の存在下に、0〜150℃、好まし
くは10〜100℃で、1分〜24時間、好ましくは1
〜12時間縮合反応させることにより製造することがで
きる。
びR5は前記と同じである。)で表わされる化合物と
を、塩基および溶媒の存在下に、0〜150℃、好まし
くは10〜100℃で、1分〜24時間、好ましくは1
〜12時間縮合反応させることにより製造することがで
きる。
【0020】縮合反応に用いられる溶媒としては、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ピリジン、トリエチルアミン等のアミン類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、1,3−ジメチルー2−イミダ
ゾリジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド等の極性溶
媒、水等を挙げることができる。
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ピリジン、トリエチルアミン等のアミン類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、1,3−ジメチルー2−イミダ
ゾリジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド等の極性溶
媒、水等を挙げることができる。
【0021】縮合反応に用いられる塩基としてはピリジ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、
1,8−ジアザビシクロ[5,4,O]−7−ウンデセ
ン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド等を挙げることがで
きる。
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、
1,8−ジアザビシクロ[5,4,O]−7−ウンデセ
ン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド等を挙げることがで
きる。
【0022】反応に供する試薬の量は、一般式(II)で
表される化合物1当量に対して、一般式(III)で表わ
される化合物は1〜10当量、好ましくは1〜5当量、
塩基は1〜10当量、好ましくは1〜6当量である。
表される化合物1当量に対して、一般式(III)で表わ
される化合物は1〜10当量、好ましくは1〜5当量、
塩基は1〜10当量、好ましくは1〜6当量である。
【0023】(製法2)前記一般式(II)で表される化
合物を、(チオ)カルボニル化剤と、塩基の存在下また
は非存在下に反応させ、次いで、一般式(IV) HNR4R5 (IV) (式中、R4およびR5は前記定義と同じである。)で表
されるアミン類を塩基の存在下または非存在下に反応さ
せることにより製造することができる。
合物を、(チオ)カルボニル化剤と、塩基の存在下また
は非存在下に反応させ、次いで、一般式(IV) HNR4R5 (IV) (式中、R4およびR5は前記定義と同じである。)で表
されるアミン類を塩基の存在下または非存在下に反応さ
せることにより製造することができる。
【0024】第1段の一般式(II)で表わされる化合物
と(チオ)カルボニル化剤との反応は溶媒中、塩基の存
在下あるいは非存在下、0〜100℃、好ましくは10
〜50℃で、数分〜24時間、好ましくは1〜12時間
で行う。
と(チオ)カルボニル化剤との反応は溶媒中、塩基の存
在下あるいは非存在下、0〜100℃、好ましくは10
〜50℃で、数分〜24時間、好ましくは1〜12時間
で行う。
【0025】第1段の反応に供する試薬の量は、一般式
(II)で表される化合物1当量に対して、(チオ)カル
ボニル化剤は1〜3当量、好ましくは1〜2当量、塩基
は1〜5当量、好ましくは1〜3当量である。
(II)で表される化合物1当量に対して、(チオ)カル
ボニル化剤は1〜3当量、好ましくは1〜2当量、塩基
は1〜5当量、好ましくは1〜3当量である。
【0026】(チオ)カルボニル化剤としては、ホスゲ
ン、チオホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメー
ト、ビス(トリクロロメチル)カーボネート、1,1’
−チオカルボニルジイミダゾール、1,1’一カルボニ
ルジイミダゾール、ジメチルカ−ボネート等を挙げるこ
とができる。
ン、チオホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメー
ト、ビス(トリクロロメチル)カーボネート、1,1’
−チオカルボニルジイミダゾール、1,1’一カルボニ
ルジイミダゾール、ジメチルカ−ボネート等を挙げるこ
とができる。
【0027】第1段の反応に用いる溶媒としては、ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等を挙
げることができる。
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等を挙
げることができる。
【0028】塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジ
アザビシクロ[5,4,O]−7−ウンデセン等の有機
塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド
等を挙げることができる。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジ
アザビシクロ[5,4,O]−7−ウンデセン等の有機
塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド
等を挙げることができる。
【0029】続く一般式(IV)で表されるアミン類との
反応は溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、0〜1
00℃、好ましくは10〜50℃で、数分〜24時間、
好ましくは1〜12時間で行う。
反応は溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、0〜1
00℃、好ましくは10〜50℃で、数分〜24時間、
好ましくは1〜12時間で行う。
【0030】この第2段の反応に供する試薬の量は、一
般式(II)で表される化合物1当量に対して、一般式
(IV)で表わされるアミン類は1〜5当量、好ましくは
1〜3当量、塩基は1〜5当量、好ましくは1〜3当量
である。
般式(II)で表される化合物1当量に対して、一般式
(IV)で表わされるアミン類は1〜5当量、好ましくは
1〜3当量、塩基は1〜5当量、好ましくは1〜3当量
である。
【0031】第2段の反応に用いられる溶媒としては、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等
を挙げることができる第2段の反応に用いられる塩基と
しては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,
4,O]−7−ウンデセン等の有機塩基、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド等を挙げることが
できる。
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等
を挙げることができる第2段の反応に用いられる塩基と
しては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,
4,O]−7−ウンデセン等の有機塩基、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド等を挙げることが
できる。
【0032】(製法3)前記一般式(I)においてR5
=Hの場合、前記一般式(II)で表される化合物を、一
般式(V) R4−N=C=W (V) (式中、R4およびWは前記と同じである。)で表され
るイソシアネート類と反応させることにより製造するこ
ともできる。
=Hの場合、前記一般式(II)で表される化合物を、一
般式(V) R4−N=C=W (V) (式中、R4およびWは前記と同じである。)で表され
るイソシアネート類と反応させることにより製造するこ
ともできる。
【0033】反応は無溶媒あるいは溶媒中、塩基あるい
は酸の存在下あるいは非存在下、0〜150℃、好まし
くは20〜100℃で、数分〜24時間、好ましくは1
〜12時間行う。
は酸の存在下あるいは非存在下、0〜150℃、好まし
くは20〜100℃で、数分〜24時間、好ましくは1
〜12時間行う。
【0034】反応に供する試薬の量は、一般式(II)で
表される化合物1当量に対して一般式(V)で表わされ
るイソシアネート類は1〜30当量、好ましくは1〜1
0当量、酸または塩基は0.01〜3当量、好ましくは
0.0l〜1当量である。
表される化合物1当量に対して一般式(V)で表わされ
るイソシアネート類は1〜30当量、好ましくは1〜1
0当量、酸または塩基は0.01〜3当量、好ましくは
0.0l〜1当量である。
【0035】溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾ
リジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニト
リル等の極性溶媒等を挙げることができる。
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾ
リジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニト
リル等の極性溶媒等を挙げることができる。
【0036】塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩
基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等
を挙げることができる。
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩
基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等
を挙げることができる。
【0037】酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
ッ酸、塩酸、臭酸、硫酸等のプロトン酸、塩化アルミニ
ウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等
のルイス酸を挙げることができる。
ッ酸、塩酸、臭酸、硫酸等のプロトン酸、塩化アルミニ
ウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等
のルイス酸を挙げることができる。
【0038】(製法4)前記一般式(I)において、R
1、R2、R3のうち少なくとも一つが、炭素数1〜6の
アルキル基または炭素数1〜5のアシル基が独立に一つ
または二つ置換していてもよいアミノ基である化合物
は、前記一般式(I)において、R1,R2,R3のうち少
なくとも一つが、ニトロ基である化合物を、触媒の存在
下、水素で還元することにより製造することもできる。
さらに必要により、炭素数1〜6のアルキル化剤または
炭素数l〜5のアシル化剤と反応させることにより製造
することもできる。
1、R2、R3のうち少なくとも一つが、炭素数1〜6の
アルキル基または炭素数1〜5のアシル基が独立に一つ
または二つ置換していてもよいアミノ基である化合物
は、前記一般式(I)において、R1,R2,R3のうち少
なくとも一つが、ニトロ基である化合物を、触媒の存在
下、水素で還元することにより製造することもできる。
さらに必要により、炭素数1〜6のアルキル化剤または
炭素数l〜5のアシル化剤と反応させることにより製造
することもできる。
【0039】還元反応は、溶媒中、酸の存在下あるいは
非存在下、0〜80℃、好ましくは10〜50℃、水素
圧は1〜5気圧、好ましくは1〜2気圧で、数分〜24
時間、好ましくはl〜12時間行う。
非存在下、0〜80℃、好ましくは10〜50℃、水素
圧は1〜5気圧、好ましくは1〜2気圧で、数分〜24
時間、好ましくはl〜12時間行う。
【0040】反応に供する試薬の量は、R1,R2,R3
のうち少なくとも一つが、ニトロ基である一般式(I)
で表わされる化合物1重量部に対して、触媒は0.01
〜1重量部、好ましくは0.03〜0.3重量部、酸は
0.1〜10重量部、好ましくは0.5〜3重量部であ
る。
のうち少なくとも一つが、ニトロ基である一般式(I)
で表わされる化合物1重量部に対して、触媒は0.01
〜1重量部、好ましくは0.03〜0.3重量部、酸は
0.1〜10重量部、好ましくは0.5〜3重量部であ
る。
【0041】還元反応に用いる溶媒としては、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジ
ノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニトリ
ル、酢酸エチル等の極性溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアル
コール類、酢酸、水等を挙げることができる。
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジ
ノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニトリ
ル、酢酸エチル等の極性溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアル
コール類、酢酸、水等を挙げることができる。
【0042】還元触媒としては、酸化白金、白金、白金
炭素、硫化白金炭素、パラジウム−炭素等を挙げること
ができる。
炭素、硫化白金炭素、パラジウム−炭素等を挙げること
ができる。
【0043】還元反応に用いる酸としては、酢酸、塩
酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等を挙
げることができる。
酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等を挙
げることができる。
【0044】炭素数1〜6のアルキル化剤との反応は溶
媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、0〜130℃、
好ましくは20〜100℃、数分〜24時間、好ましく
は1〜12時間で行う。
媒中、塩基の存在下あるいは非存在下、0〜130℃、
好ましくは20〜100℃、数分〜24時間、好ましく
は1〜12時間で行う。
【0045】アルキル化反応に供される試薬の量は、基
質1当量に対して、炭素数1〜6のアルキル化剤を0.
5〜5当量、好ましくは1〜3当量用いればよい。
質1当量に対して、炭素数1〜6のアルキル化剤を0.
5〜5当量、好ましくは1〜3当量用いればよい。
【0046】アルキル化反応に用いる溶媒としては、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリ
ジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニトリ
ル、酢酸エチル等の極性溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアル
コール類、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン等のアミン類、水等を挙げるこ
とができる。
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリ
ジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニトリ
ル、酢酸エチル等の極性溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、tert−ブタノール等のアル
コール類、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン等のアミン類、水等を挙げるこ
とができる。
【0047】アルキル化反応に用いる塩基としては、ピ
リジン、卜リエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエ
チルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムtert一ブトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド等を挙げることができる。
リジン、卜リエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエ
チルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムtert一ブトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド等を挙げることができる。
【0048】アルキル化剤としては、臭化メチル、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチ
ル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシルなどのアルキルハ
ライドあるいはジメチル硫酸、ジエチル硫酸などのアル
キル硫酸エステルなどをあげることができる。
化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチ
ル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシルなどのアルキルハ
ライドあるいはジメチル硫酸、ジエチル硫酸などのアル
キル硫酸エステルなどをあげることができる。
【0049】炭素数1〜5のアシル化剤との反応は、溶
媒中、塩基または縮合剤の存在下あるいは非存在下、0
〜130℃、好ましくは20〜100℃、数分〜24時
間好ましくは1〜12時間で行う。
媒中、塩基または縮合剤の存在下あるいは非存在下、0
〜130℃、好ましくは20〜100℃、数分〜24時
間好ましくは1〜12時間で行う。
【0050】アシル化反応に供される試薬の量は、基質
1当量に対して、炭素数1〜5のアシル化剤0.5〜5
当量、好ましくは1〜3当量である。
1当量に対して、炭素数1〜5のアシル化剤0.5〜5
当量、好ましくは1〜3当量である。
【0051】アシル化反応に用いる溶媒としては、ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イ
ミダゾリジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセ
トニトリル、酢酸エチルなどの極性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン
などのアミン類、水等をあげることができる。
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イ
ミダゾリジノン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセ
トニトリル、酢酸エチルなどの極性溶媒、ピリジン、ト
リエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン
などのアミン類、水等をあげることができる。
【0052】アシル化反応に用いる塩基としては、ピリ
ジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミンなどの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムtertーブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシドなどを挙げることができる。
ジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミンなどの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムtertーブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシドなどを挙げることができる。
【0053】アシル化反応で用いる縮合剤としては、
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル
ー3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ドなどをあげることができる。
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル
ー3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ドなどをあげることができる。
【0054】アシル化剤としては、ギ酸、無水酢酸、塩
化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化バ
レリル、塩化ピバロイルなどをあげることができる。
化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化バ
レリル、塩化ピバロイルなどをあげることができる。
【0055】(製法5)前記一般式(I)において、R
1,R2,R3のうち少なくとも一つが、ヒドロキシ基あ
るいはヒドロキシメチル基で表される化合物は、前記一
般式(I)において、R1,R2,R3のうち少なくとも
一つが、保護基で保護されたヒドロキシ基あるいはヒド
ロキシメチル基である化合物を、加水分解することによ
り製造することもできる。
1,R2,R3のうち少なくとも一つが、ヒドロキシ基あ
るいはヒドロキシメチル基で表される化合物は、前記一
般式(I)において、R1,R2,R3のうち少なくとも
一つが、保護基で保護されたヒドロキシ基あるいはヒド
ロキシメチル基である化合物を、加水分解することによ
り製造することもできる。
【0056】反応は、溶媒中、酸あるいは塩基の存在
下、0〜120℃、好ましくは20〜100℃、数分〜
12時間、好ましくは1〜6時間で行う。
下、0〜120℃、好ましくは20〜100℃、数分〜
12時間、好ましくは1〜6時間で行う。
【0057】加水分解反応に供される試薬の量は、基質
1当量に対して、酸あるいは塩基を1〜50当量、好ま
しくは1〜20当量用いればよい。
1当量に対して、酸あるいは塩基を1〜50当量、好ま
しくは1〜20当量用いればよい。
【0058】ヒドロキシ基を保護する保護基としては、
メチル基、tert−ブチル基、トリチル基、メトキシ
メチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチ
ルジメチルシリル基等を挙げることができる。
メチル基、tert−ブチル基、トリチル基、メトキシ
メチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチ
ルジメチルシリル基等を挙げることができる。
【0059】溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノ
ン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニトリル等
の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、tert−ブタノール等のアルコール類、水等を挙
げることができる。
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノ
ン、リン酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニトリル等
の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、tert−ブタノール等のアルコール類、水等を挙
げることができる。
【0060】塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド等を挙げることができる。酸としては、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、フッ酸、塩酸、臭酸、硫酸等のプロトン
酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ
素、三臭化ホウ素、臭化亜鉛、ヨウ化トリメチルシリ
ル、フッ化テトラブチルアンモニウム等のルイス酸を挙
げることができる。
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド等を挙げることができる。酸としては、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、フッ酸、塩酸、臭酸、硫酸等のプロトン
酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ
素、三臭化ホウ素、臭化亜鉛、ヨウ化トリメチルシリ
ル、フッ化テトラブチルアンモニウム等のルイス酸を挙
げることができる。
【0061】以下に、一般式(I)で表される本発明の
5員複素環誘導体の具体例を表1〜10に示すが、本発
明はこれらの化合物のみに限定されるものではない。
5員複素環誘導体の具体例を表1〜10に示すが、本発
明はこれらの化合物のみに限定されるものではない。
【0062】
【表1】
【0063】
【表2】
【0064】
【表3】
【0065】
【表4】
【0066】
【表5】
【0067】
【表6】
【0068】
【表7】
【0069】
【表8】
【0070】
【表9】
【0071】
【表10】
【0072】一般式(I)で表される5員複素環誘導体
は、有用な薬理学的性質、特に抗ウイルス作用を有して
おり、これらを有効成分として含有する医薬組成物は、
ウイルスに感染した人間あるいは感染する恐れのある人
間の予防的または治療的処置に有用である。
は、有用な薬理学的性質、特に抗ウイルス作用を有して
おり、これらを有効成分として含有する医薬組成物は、
ウイルスに感染した人間あるいは感染する恐れのある人
間の予防的または治療的処置に有用である。
【0073】本発明の抗ウイルス剤の適用対象となるウ
イルスとしては例えば、DNA型ウイルスでは、ヘルペ
スウイルス科(Herpesviridae)の単純ヘルペスウイル
ス1型(Herpes simplex virus type 1)、単純ヘルペ
スウイルス2型(Herpes simplex virus type 2)、ヒ
トサイトメガロウイルス(Human cytomegalovirus)、
エプスタイン−バールウイルス(Epstein-Barr viru
s)、水痘帯状疱疹ウイルス(Varicella zoster viru
s)、ヘルペスウイルス6型(Human herpes virus
6)、アデノウイルス科(Adenoviridae)のヒトアデノ
ウイルス(Human adeno virus)、ヘパドナウイルス科
(Hepadnaviridae)のB型肝炎ウイルス(Hepatitis Bv
irus)、パポーバウイルス科(Papovaviridae)のヒト
パピローマウイルス(Human papilloma virus)等を挙
げることができる。
イルスとしては例えば、DNA型ウイルスでは、ヘルペ
スウイルス科(Herpesviridae)の単純ヘルペスウイル
ス1型(Herpes simplex virus type 1)、単純ヘルペ
スウイルス2型(Herpes simplex virus type 2)、ヒ
トサイトメガロウイルス(Human cytomegalovirus)、
エプスタイン−バールウイルス(Epstein-Barr viru
s)、水痘帯状疱疹ウイルス(Varicella zoster viru
s)、ヘルペスウイルス6型(Human herpes virus
6)、アデノウイルス科(Adenoviridae)のヒトアデノ
ウイルス(Human adeno virus)、ヘパドナウイルス科
(Hepadnaviridae)のB型肝炎ウイルス(Hepatitis Bv
irus)、パポーバウイルス科(Papovaviridae)のヒト
パピローマウイルス(Human papilloma virus)等を挙
げることができる。
【0074】RNA型ウイルスでは、トガウイルス科
(Togaviridae)の風疹ウイルス(Rubella virus)、日
本脳炎ウイルス(Japanese encephalitis virus)、C
型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus)、パラミクソウ
イルス科(Paramyxoviridae)のはしかウイルス(Measl
es virus)、RSウイルス(Respiratory syncytial vi
rus)、おたふくかぜウイルス(Humps virus)、オルソ
ミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)のインフルエン
ザウイルス(Influenza virus)、ラブドウイルス科(R
habdoviridae)の狂犬病ウイルス(Rabies virus)、レ
トロウイルス科(Retroviridae)のT細胞白血病ウイル
ス(Human T-lymphotoropic virus)、ヒト免疫不全ウ
イルス(Human immunodeficiency virus)、ピコルナウ
イルス科(Picornaviridae)のヒトポリオウイルス(Hu
man polio virus)、A型肝炎ウイルス(Hepatitis A v
irus)等を挙げることができる。その中で特にヒト免疫
不全ウイルス(HIV)に有効である。
(Togaviridae)の風疹ウイルス(Rubella virus)、日
本脳炎ウイルス(Japanese encephalitis virus)、C
型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus)、パラミクソウ
イルス科(Paramyxoviridae)のはしかウイルス(Measl
es virus)、RSウイルス(Respiratory syncytial vi
rus)、おたふくかぜウイルス(Humps virus)、オルソ
ミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)のインフルエン
ザウイルス(Influenza virus)、ラブドウイルス科(R
habdoviridae)の狂犬病ウイルス(Rabies virus)、レ
トロウイルス科(Retroviridae)のT細胞白血病ウイル
ス(Human T-lymphotoropic virus)、ヒト免疫不全ウ
イルス(Human immunodeficiency virus)、ピコルナウ
イルス科(Picornaviridae)のヒトポリオウイルス(Hu
man polio virus)、A型肝炎ウイルス(Hepatitis A v
irus)等を挙げることができる。その中で特にヒト免疫
不全ウイルス(HIV)に有効である。
【0075】一般式(I)で表される5員複素環誘導体
を抗ウイルス剤として使用する場合、経口投与、非経口
投与(皮下、静脈、筋肉、胸骨注射等)または直腸投与
等により供することができる。
を抗ウイルス剤として使用する場合、経口投与、非経口
投与(皮下、静脈、筋肉、胸骨注射等)または直腸投与
等により供することができる。
【0076】この場合、一般式(I)で表される5員複
素環誘導体は適当な製剤用担体と混合して調製した製剤
の形で投与される。製剤の剤形としては、特に限定され
ないが、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏剤または坐剤等を挙げるこ
とができる。製剤に含まれる有効成分量は約0.01〜
99.99%である。投与量は、対象とするウイルスの
種類、症状、年齢、投与方法によつても異なるが、通
常、有効成分量として約0.01〜500mg/kg/
日である。
素環誘導体は適当な製剤用担体と混合して調製した製剤
の形で投与される。製剤の剤形としては、特に限定され
ないが、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏剤または坐剤等を挙げるこ
とができる。製剤に含まれる有効成分量は約0.01〜
99.99%である。投与量は、対象とするウイルスの
種類、症状、年齢、投与方法によつても異なるが、通
常、有効成分量として約0.01〜500mg/kg/
日である。
【0077】
【実施例】次に、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもの
ではない。
するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもの
ではない。
【0078】実施例13−(2,6−ジクロロフェニル)−4−イソチアゾリ
ル N,N−ジメチルカーバメートの製造(化合物番号
6) 3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシイ
ソチアゾール100mg、炭酸カリウム85mg、ジメ
チルカルバモイルクロリド53mgをアセトニトリル
中、3時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物を水中に
注ぎエーテルで抽出した。エーテル層は希水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、3−(2,6−ジクロロフェニ
ル)−4−イソチアゾリル N,N−ジメチルカーバメ
ート95mgを得た。このものの分析値は、以下のとお
りである。 ・融点:112〜113℃ ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
2.77(s,3H),2.95(s,3H),7.26-7.44(m,3H),8.77(s,1H) ・IR(KBr,cm-1):1730,1430,1375,1225,117
0,1155,790。
ル N,N−ジメチルカーバメートの製造(化合物番号
6) 3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシイ
ソチアゾール100mg、炭酸カリウム85mg、ジメ
チルカルバモイルクロリド53mgをアセトニトリル
中、3時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物を水中に
注ぎエーテルで抽出した。エーテル層は希水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、3−(2,6−ジクロロフェニ
ル)−4−イソチアゾリル N,N−ジメチルカーバメ
ート95mgを得た。このものの分析値は、以下のとお
りである。 ・融点:112〜113℃ ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
2.77(s,3H),2.95(s,3H),7.26-7.44(m,3H),8.77(s,1H) ・IR(KBr,cm-1):1730,1430,1375,1225,117
0,1155,790。
【0079】実施例24−(2−クロロフェニル)−2−チアゾリル N,N
−ジメチルカーバメートの製造(化合物番号33) 実施例1と同様な方法により、4−(2−クロロフェニ
ル)−2−チアゾリルN,N−ジメチルカーバメートを
得た。このものの分析値を以下に示す。 ・外観:油状物 ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
3.08(s,3H),3.18(s,3H),7.20-7.48(m,3H),7.51(s,1H),
7.87(dd,J=7.7,2.1Hz,1H)・ IR(neat、cm-1):1735,1385,1210,1155,74
0。
−ジメチルカーバメートの製造(化合物番号33) 実施例1と同様な方法により、4−(2−クロロフェニ
ル)−2−チアゾリルN,N−ジメチルカーバメートを
得た。このものの分析値を以下に示す。 ・外観:油状物 ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
3.08(s,3H),3.18(s,3H),7.20-7.48(m,3H),7.51(s,1H),
7.87(dd,J=7.7,2.1Hz,1H)・ IR(neat、cm-1):1735,1385,1210,1155,74
0。
【0080】実施例33−フェニルー4−フロキサニル N−メチルーN−プ
ロピルカーバメートの製造(化合物番号92) 水素化ナトリウム(60%油性)14mgのテトラヒド
ロフラン懸濁液に3−フェニル−4−ヒドロキシフロキ
サン50mgを加え、室温にて撹拌した。10分後、N
−メチル−N−プロピルカルバモイルクロリド46mg
を加え、3時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を水
中に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層は希塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3−フェニル
−4−フロキサニル N−メチルーN−プロピルカーバ
メート28mgを得た。このもの分析値を以下に示す。 ・外観:油状物 ・1H−NMR(溶媒:CDC13、単位:δppm):
[0.89(t,J=7.3Hz),1.00(t,J=7.3Hz),3H],[1.60(tq,J=7.
3,7.3Hz),1.72(tq,J=7.3,7.3Hz),2H],[3.00(s),3.16
(s),3H],[3.30(t,J=7.3Hz),3.45(t,J=7.3Hz),2H],7.48-
7.52(m,3H),7.75-7.95(m,2H)・ IR(CHCl3、cm-1):3025,1760,1600,1400,116
0。
ロピルカーバメートの製造(化合物番号92) 水素化ナトリウム(60%油性)14mgのテトラヒド
ロフラン懸濁液に3−フェニル−4−ヒドロキシフロキ
サン50mgを加え、室温にて撹拌した。10分後、N
−メチル−N−プロピルカルバモイルクロリド46mg
を加え、3時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を水
中に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層は希塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3−フェニル
−4−フロキサニル N−メチルーN−プロピルカーバ
メート28mgを得た。このもの分析値を以下に示す。 ・外観:油状物 ・1H−NMR(溶媒:CDC13、単位:δppm):
[0.89(t,J=7.3Hz),1.00(t,J=7.3Hz),3H],[1.60(tq,J=7.
3,7.3Hz),1.72(tq,J=7.3,7.3Hz),2H],[3.00(s),3.16
(s),3H],[3.30(t,J=7.3Hz),3.45(t,J=7.3Hz),2H],7.48-
7.52(m,3H),7.75-7.95(m,2H)・ IR(CHCl3、cm-1):3025,1760,1600,1400,116
0。
【0081】実施例43−(2,6−ジクロロフェニル)−4−フロキサニル
N−メチルーN−プロピルカーバメートの製造(化合
物番号97) 実施例3と同様な方法により、3−(2,6−ジクロロ
フェニル)−4−フロキサニル N−メチルーN−プロ
ピルカーバメートを製造した。このものに分析値を以下
に示す。 ・融点:85〜86℃ ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
[0.71(t,J=7.3Hz),0.86(t,J=7.3Hz),3H],[1.42(tq,J=7.
3,7.3Hz),1.57(tq,J=7.3,7.3Hz),2H],[2.88(s),3.01
(s),3H],[3.16(t,J=7.3Hz),3.31(t,J=7.3Hz),2H],7.39-
7.46(m,3H)・ IR(KBr、cm-1):2940,1760,1630,1510,1400。
N−メチルーN−プロピルカーバメートの製造(化合
物番号97) 実施例3と同様な方法により、3−(2,6−ジクロロ
フェニル)−4−フロキサニル N−メチルーN−プロ
ピルカーバメートを製造した。このものに分析値を以下
に示す。 ・融点:85〜86℃ ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
[0.71(t,J=7.3Hz),0.86(t,J=7.3Hz),3H],[1.42(tq,J=7.
3,7.3Hz),1.57(tq,J=7.3,7.3Hz),2H],[2.88(s),3.01
(s),3H],[3.16(t,J=7.3Hz),3.31(t,J=7.3Hz),2H],7.39-
7.46(m,3H)・ IR(KBr、cm-1):2940,1760,1630,1510,1400。
【0082】実施例53−フェニル−4−フラザニル N−メチル−N−プロ
ピルカーバメートの製造(化合物番号122) 3−フェニル−4−フロキサニル N−メチルーN−プ
ロピルカーバメート54.8mg、トリエチルホスファ
イト1mlをアルゴン気流下、100℃、2時間撹拌
し、次に120℃、2時間撹拌後、更に150℃、18
時間撹拌した。放冷後、トリエチルホスファイトを減圧
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て精製し、3−フェニル−4−フラザニル N−メチル
ーN−プロピルカーバメート30.1mgを得た。 ・油状物 ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
[0.90(t,J=7.3Hz),0.99(t,J=7.3Hz),3H],[1.61(tq,J=7.
3,7.3Hz),1.72(tq,J=7.3,7.3Hz),2H],[3.01(s),3.16
(s),3H],[3.30(t,J=7.3Hz),3.45(t,J=7.3Hz),2H],7.47-
7.53(m,3H),7.76-7.79(m,2H)・ IR(CHC13、cm-1):3025,1760。
ピルカーバメートの製造(化合物番号122) 3−フェニル−4−フロキサニル N−メチルーN−プ
ロピルカーバメート54.8mg、トリエチルホスファ
イト1mlをアルゴン気流下、100℃、2時間撹拌
し、次に120℃、2時間撹拌後、更に150℃、18
時間撹拌した。放冷後、トリエチルホスファイトを減圧
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て精製し、3−フェニル−4−フラザニル N−メチル
ーN−プロピルカーバメート30.1mgを得た。 ・油状物 ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
[0.90(t,J=7.3Hz),0.99(t,J=7.3Hz),3H],[1.61(tq,J=7.
3,7.3Hz),1.72(tq,J=7.3,7.3Hz),2H],[3.01(s),3.16
(s),3H],[3.30(t,J=7.3Hz),3.45(t,J=7.3Hz),2H],7.47-
7.53(m,3H),7.76-7.79(m,2H)・ IR(CHC13、cm-1):3025,1760。
【0083】実施例61−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(3−メチル
ー3−プロピルウレイド)ピラゾールの製造(化合物番
号69) 5−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)ピラゾ
ール342mg、1,1’−カルボニルジイミダゾール
243mgを塩化メチレンに溶解し、DBU(1,8−
ジアザビシクロ[5,4,O]−7−ウンデセン)22
8mgを加え、室温にて、12時間撹拌した。次に、メ
チルプロピルアミン110mgを加え、室温にて、12
時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎエーテルで抽出
した。エーテル層は希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し1−(2,6−ジ
クロロフェニル)−5−(3−メチルー3−プロピルウ
レイド)ピラゾール290mgを得た。このものの分析
値を以下に示す。 ・融点:111〜112℃ ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
0.77(t,J=7.5Hz,3H),1.45(sextet,J=7.5Hz,2H),2.84(s,
3H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),6.04(bs,1H),6.54(d,J=1.9Hz,
1H),7.35-7.55(m,3H),7.70(d,J=1.9Hz,1H)・ IR(KBr、cm-1):3240,1650,1570,1505,1480,1
435,785。
ー3−プロピルウレイド)ピラゾールの製造(化合物番
号69) 5−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)ピラゾ
ール342mg、1,1’−カルボニルジイミダゾール
243mgを塩化メチレンに溶解し、DBU(1,8−
ジアザビシクロ[5,4,O]−7−ウンデセン)22
8mgを加え、室温にて、12時間撹拌した。次に、メ
チルプロピルアミン110mgを加え、室温にて、12
時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎエーテルで抽出
した。エーテル層は希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し1−(2,6−ジ
クロロフェニル)−5−(3−メチルー3−プロピルウ
レイド)ピラゾール290mgを得た。このものの分析
値を以下に示す。 ・融点:111〜112℃ ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
0.77(t,J=7.5Hz,3H),1.45(sextet,J=7.5Hz,2H),2.84(s,
3H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),6.04(bs,1H),6.54(d,J=1.9Hz,
1H),7.35-7.55(m,3H),7.70(d,J=1.9Hz,1H)・ IR(KBr、cm-1):3240,1650,1570,1505,1480,1
435,785。
【0084】実施例72−(3,3−ジメチルウレイド)−4−(2−クロロ
フェニル)チアゾールの製造(化合物番号34) 水素化ナトリウム(60%油性)69mgのテトラヒド
ロフラン懸濁液に2−アミノー4−(2−クロロフェニ
ル)チアゾール500mgを加え、室温にて撹拌した。
30分後、ジメチルカルバモイルクロリド384mgを
加え、室温にて、2時間撹拌した。反応混合物を水中に
注ぎエーテルで抽出した。エーテル層は希塩酸、水、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
2−(3,3−ジメチルウレイド)−4−(2−クロロ
フェニル)チアゾール300mgを得た。このものの分
析値を以下に示す。 ・融点:ガラス状物質のため測定不能 ・1H一NMR(溶媒CDC13、単位:δppm):3.
03(s,6H),7.20-7.36(m,3H),7.46(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),
7.77(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),8.4(bs,1H) IR(KBr、cm-1):3240,2950,1665,1540,1360,7
40。
フェニル)チアゾールの製造(化合物番号34) 水素化ナトリウム(60%油性)69mgのテトラヒド
ロフラン懸濁液に2−アミノー4−(2−クロロフェニ
ル)チアゾール500mgを加え、室温にて撹拌した。
30分後、ジメチルカルバモイルクロリド384mgを
加え、室温にて、2時間撹拌した。反応混合物を水中に
注ぎエーテルで抽出した。エーテル層は希塩酸、水、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
2−(3,3−ジメチルウレイド)−4−(2−クロロ
フェニル)チアゾール300mgを得た。このものの分
析値を以下に示す。 ・融点:ガラス状物質のため測定不能 ・1H一NMR(溶媒CDC13、単位:δppm):3.
03(s,6H),7.20-7.36(m,3H),7.46(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),
7.77(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),8.4(bs,1H) IR(KBr、cm-1):3240,2950,1665,1540,1360,7
40。
【0085】実施例83−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(3,3−ジ
メチルウレイド)イソチアゾールの製造(化合物番号
8) 4−アミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソチ
アゾール267mgをピリジンに溶かし、ジメチルカル
バモイルクロリド141mg、DBU(1,8−ジアザ
ビシクロ[5,4,O]−7−ウンデセン)199mg
を加え、室温にて、2時間撹拌した。反応混合物を水中
に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層は希塩酸、水、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
し3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(3,3−
ジメチルウレイド)イソチアゾール190mgを得た。
このもの分析値を以下に示す。 ・融点:136〜139℃ ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
2.88(s,6H),6.19(bs,1H),7.30-7.52(m,3H),9.03(s,1H)・ IR(KBr、cm-1):3450,1680,1525,1430,1190,7
80。
メチルウレイド)イソチアゾールの製造(化合物番号
8) 4−アミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソチ
アゾール267mgをピリジンに溶かし、ジメチルカル
バモイルクロリド141mg、DBU(1,8−ジアザ
ビシクロ[5,4,O]−7−ウンデセン)199mg
を加え、室温にて、2時間撹拌した。反応混合物を水中
に注ぎエーテルで抽出した。エーテル層は希塩酸、水、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
し3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(3,3−
ジメチルウレイド)イソチアゾール190mgを得た。
このもの分析値を以下に示す。 ・融点:136〜139℃ ・1H−NMR(溶媒:CDCl3、単位:δppm):
2.88(s,6H),6.19(bs,1H),7.30-7.52(m,3H),9.03(s,1H)・ IR(KBr、cm-1):3450,1680,1525,1430,1190,7
80。
【0086】実施例9HIVに対する抗ウイルス試験 20mMのヘペス緩衝液、10%の牛胎仔血清および2
0μg/mlのゲンタマイシンを含むRPMI1640
培地中でMT−4細胞(HIVの感染を受けると死滅す
る細胞)3×104個に、細胞1個当たり0.02個の
HIVを感染させ、直ちに表11に記載の化合物を含む
検体を所定量添加し、37℃で培養した。培養後5日後
に生細胞をMTT法により測定し、MT−4細胞の細胞
死を50%防ぐのに要する化合物濃度(EC50)を求め
た。また、HIVを感染させずに上記と同様に培養し、
MT−4細胞の50%が死滅する化合物濃度(CC50)
を求めた。更に、EC50およびCC50から安全係数
(S.I.(=CC50/EC50))を求めた。結果を表
11に示す。
0μg/mlのゲンタマイシンを含むRPMI1640
培地中でMT−4細胞(HIVの感染を受けると死滅す
る細胞)3×104個に、細胞1個当たり0.02個の
HIVを感染させ、直ちに表11に記載の化合物を含む
検体を所定量添加し、37℃で培養した。培養後5日後
に生細胞をMTT法により測定し、MT−4細胞の細胞
死を50%防ぐのに要する化合物濃度(EC50)を求め
た。また、HIVを感染させずに上記と同様に培養し、
MT−4細胞の50%が死滅する化合物濃度(CC50)
を求めた。更に、EC50およびCC50から安全係数
(S.I.(=CC50/EC50))を求めた。結果を表
11に示す。
【0087】
【表11】
【0088】表11の結果から明らかなように、本発明
の一般式(I)で表わされる5員複素環誘導体は、HI
Vに対して優れた抗ウイルス作用を有することがわか
る。
の一般式(I)で表わされる5員複素環誘導体は、HI
Vに対して優れた抗ウイルス作用を有することがわか
る。
【0089】
【発明の効果】一般式(I)で表される新規な5員複素
環誘導体は、抗ウイルス作用を有し抗ウイルス剤として
有用である。特に、一般式(I)で表される5員複素環
誘導体は、抗HIV剤として優れた薬理作用を有する。
環誘導体は、抗ウイルス作用を有し抗ウイルス剤として
有用である。特に、一般式(I)で表される5員複素環
誘導体は、抗HIV剤として優れた薬理作用を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 275/03 C07D 277/34 277/34 277/36 277/36 277/38 277/38 277/46 277/46 275/02 277/34 277/36 277/46 (72)発明者 勝浦 公男 東京都新宿区西落合2−23−3 (72)発明者 伊地知 功史 福島県福島市東浜町19−5 (72)発明者 茂田 士郎 福島県福島市大森久保内147−28 (72)発明者 馬場 昌範 鹿児島県鹿児島市西陵7丁目10−16 (72)発明者 藤原 将寿 福島県福島市蓬莱町34−92 (72)発明者 横田 智之 福島県福島市飯坂町平野字北下里20−1 (72)発明者 高山 廣光 千葉県千葉市稲毛区轟町3−7−15 千葉 大学宿舎4−102 (72)発明者 坂井 進一郎 千葉県千葉市中央区星久喜1075−13
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 〔式中、Wは酸素原子または硫黄原子、 Yは酸素原子、硫黄原子または−NR6−、 Arはイソチアゾール−3,4−ジイル基、チアゾール
−2,4−ジイル基、ピラゾール−1,5−ジイル基、
フロキサン−3,4−ジイル基またはフラザン−3,4
−ジイル基、 R1,R2およびR3は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜4
のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、
シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜4のアルコキシ
基で置換されていてもよいカルボニル基、炭素数l〜6
のアルキル基で独立に一つまたは二つ置換されていても
よいカルバモイル基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキ
ル基または炭素数1〜5のアシル基で独立に一つまたは
二つ置換されていてもよいアミノ基、 R4,R5およびR6は同一または異なって、水素原子ま
たは炭素数1〜6のアルキル基を示す。〕で表される5
員複素環誘導体。 - 【請求項2】 一般式(I) 【化2】 〔式中、W、Y、Ar、R1、R2、R3、R4およびR5
は前記定義に同じ〕で表される5員複素環誘導体を有効
成分として含有することを特徴とする抗ウイルス剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7052706A JPH08245384A (ja) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | 抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7052706A JPH08245384A (ja) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | 抗ウイルス剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08245384A true JPH08245384A (ja) | 1996-09-24 |
Family
ID=12922347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7052706A Pending JPH08245384A (ja) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08245384A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001039958A (ja) * | 1999-05-20 | 2001-02-13 | Ciba Specialty Chem Holding Inc | 4−ヒドロキシイソチアゾール化合物 |
JP2002540156A (ja) * | 1999-03-31 | 2002-11-26 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗ウイルス治療用チアジアゾリルウレアまたはチオウレア誘導体 |
JP2002540150A (ja) * | 1999-03-31 | 2002-11-26 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ウイルス治療 |
-
1995
- 1995-03-13 JP JP7052706A patent/JPH08245384A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002540156A (ja) * | 1999-03-31 | 2002-11-26 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗ウイルス治療用チアジアゾリルウレアまたはチオウレア誘導体 |
JP2002540150A (ja) * | 1999-03-31 | 2002-11-26 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ウイルス治療 |
JP2001039958A (ja) * | 1999-05-20 | 2001-02-13 | Ciba Specialty Chem Holding Inc | 4−ヒドロキシイソチアゾール化合物 |
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