JP3455180B2 - ベンゾチアジアゾールおよびその誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】本発明は、新規ベンゾチアジアゾールおよ
びその誘導体、それらの調製、医薬としての使用および
それらを含む医薬組成物に関する。
びその誘導体、それらの調製、医薬としての使用および
それらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】とりわけ、本発明は、遊離塩基または酸付
加塩の形態である、式Ｉ：
加塩の形態である、式Ｉ：
【化７】
〔ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3、ＣＨ＝ＣＨまた
はＣＡｌｋ＝ＣＡｌｋであり、Ａｌｋは独立して
(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル, (Ｃ1-4)アルコキシ
またはトリフルオロメチルであり、および、Ｈｅｔは下
記の式(a)から(p)の１つを有する基である：
はＣＡｌｋ＝ＣＡｌｋであり、Ａｌｋは独立して
(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ1およびＲ2は、独立して、
水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル, (Ｃ1-4)アルコキシ
またはトリフルオロメチルであり、および、Ｈｅｔは下
記の式(a)から(p)の１つを有する基である：
【化８】
【化９】
（ここで、Ｒ3およびＲ8は、独立して水素または
(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ
1-4)アルキル、シアノ、ニトロ、ホルミルまたは
(Ｃ1-4)アルキルカルボニルであり、Ｒ5およびＲ6は、
独立して、水素、(Ｃ1-7)アルキル、(Ｃ3-7)アルケニ
ル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル
(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ2-5)アルキル
またはベンジルであり、Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ
1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、Ｗは、
Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ
−Ａｌｋであり、Ａｌｋは上記のとおりであり、およ
び、Ｘは上記のとおりである。）〕で表わされる化合物
を製造する。
(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ
1-4)アルキル、シアノ、ニトロ、ホルミルまたは
(Ｃ1-4)アルキルカルボニルであり、Ｒ5およびＲ6は、
独立して、水素、(Ｃ1-7)アルキル、(Ｃ3-7)アルケニ
ル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル
(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ2-5)アルキル
またはベンジルであり、Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ
1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、Ｗは、
Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ
−Ａｌｋであり、Ａｌｋは上記のとおりであり、およ
び、Ｘは上記のとおりである。）〕で表わされる化合物
を製造する。
【０００３】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であり、好ましくはフッ素または塩素である。Ｈｅ
ｔ基は、好ましくは、式Ｉの複素環式部に隣接した炭素
原子上に位置する。好ましいＨｅｔは式(a)から(k)であ
り、特に式(a)が好ましい。
ウ素であり、好ましくはフッ素または塩素である。Ｈｅ
ｔ基は、好ましくは、式Ｉの複素環式部に隣接した炭素
原子上に位置する。好ましいＨｅｔは式(a)から(k)であ
り、特に式(a)が好ましい。
【０００４】さらなる態様として、本発明は、式II
【化１０】
〔ここで、Ｘ、Ｒ1、およびＲ2は上記定義のとおりであ
り、Ｙは以下の式(a')から(p')の１つを有する基であ
る：
り、Ｙは以下の式(a')から(p')の１つを有する基であ
る：
【化１１】
【化１２】
（ここで、Ｒ3からＲ8、ＷおよびＸは上記定義のとおり
であり、Ｈａｌはハロゲンである。）〕で表わされる化
合物を、式III
であり、Ｈａｌはハロゲンである。）〕で表わされる化
合物を、式III
【化１３】
〔ここで、Ｒ5およびＲ6は上述のとおりである。〕で表
わされる化合物と反応させ、得られた化合物を遊離塩基
形態または酸付加塩の形態で回収する、式Ｉの化合物お
よびそれらの塩の製造法を提供する。
わされる化合物と反応させ、得られた化合物を遊離塩基
形態または酸付加塩の形態で回収する、式Ｉの化合物お
よびそれらの塩の製造法を提供する。
【０００５】この反応は、例えば実施例１に記載の公知
方法で成し遂げ得る。Ｈａｌは好ましくは塩素、臭素ま
たはヨウ素であり、特に塩素が好ましい。上記プロセス
によって得られる反応混合物の後処理およびこうして得
られた化合物の精製を、公知手順に従って行うことがで
きる。酸付加塩を遊離塩基形態から公知方法で調製する
ことができ、その逆もまた同様に調製できる。本発明に
従って使用される、医薬的に許容され得る適切な酸付加
塩として、例えば、塩酸塩、マレイン酸水素塩、フマル
酸水素塩、およびマロン酸水素塩がある。
方法で成し遂げ得る。Ｈａｌは好ましくは塩素、臭素ま
たはヨウ素であり、特に塩素が好ましい。上記プロセス
によって得られる反応混合物の後処理およびこうして得
られた化合物の精製を、公知手順に従って行うことがで
きる。酸付加塩を遊離塩基形態から公知方法で調製する
ことができ、その逆もまた同様に調製できる。本発明に
従って使用される、医薬的に許容され得る適切な酸付加
塩として、例えば、塩酸塩、マレイン酸水素塩、フマル
酸水素塩、およびマロン酸水素塩がある。
【０００６】式IIの出発物質は下記のとおり得ることが
できる：式IIの化合物（ここでＹは式(a')および(d')の
１つを有する基である）は、式IV
できる：式IIの化合物（ここでＹは式(a')および(d')の
１つを有する基である）は、式IV
【化１４】
〔ここで、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上記定義のとおりであ
る。〕で表わされる化合物と、式ＶaまたはＶd
る。〕で表わされる化合物と、式ＶaまたはＶd
【化１５】
〔ここでＲ3およびＲ4は上記定義のとおりであり、Ｈａ
ｌは、独立して、ハロゲンである。〕で有らされる化合
物との反応によって得ることができる。
ｌは、独立して、ハロゲンである。〕で有らされる化合
物との反応によって得ることができる。
【０００７】式IIの化合物（ここでＹは式(b')、(c')お
よび(e')から(l')の１つを有する基である）は、式VI
よび(e')から(l')の１つを有する基である）は、式VI
【化１６】
〔ここで、Ｙ'は、以下の式(b'')、(c'')および(e'')か
ら(l'')の１つを有する基である：
ら(l'')の１つを有する基である：
【化１７】
【化１８】
（ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＷは上記定義のとお
りである。）〕で表わされる化合物と、ＰＯＣｌ3 を用
いる反応で得ることができる。
りである。）〕で表わされる化合物と、ＰＯＣｌ3 を用
いる反応で得ることができる。
【０００８】上記の反応はすべて慣用的なものである。
【０００９】式III、IV、Ｖa、ＶdおよびVIの化合物
は、公知であるか、または公知化合物から慣用手順を使
用して得ることができる。
は、公知であるか、または公知化合物から慣用手順を使
用して得ることができる。
【００１０】この発明の薬剤として下記する式Ｉの化合
物およびそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩は、イ
ンビトロでコルチコトロピン放出因子(ＣＲＦ)レセプタ
ー発現細胞培養を使用しておよび動物で試験したとき有
用な薬理学的性質を示し、それゆえに医薬として有用で
ある。
物およびそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩は、イ
ンビトロでコルチコトロピン放出因子(ＣＲＦ)レセプタ
ー発現細胞培養を使用しておよび動物で試験したとき有
用な薬理学的性質を示し、それゆえに医薬として有用で
ある。
【００１１】とりわけ、本発明の薬剤はＣＲＦレセプタ
ーに結合する。特にこれらは、インビトロにおける下記
のアッセイで測定されるように、ＣＲＦ1レセプターで
のアンタゴニスト活性を示す：
ーに結合する。特にこれらは、インビトロにおける下記
のアッセイで測定されるように、ＣＲＦ1レセプターで
のアンタゴニスト活性を示す：
【００１２】チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞
発現ヒト組換え型ＣＲＦ1(Chen etal., Proc Natl Acad
Sci USA 90, 8967-8971, 1993)を増殖させ、ダルベッ
コの修飾のイーグル培地中に、１０％ウシ胎児血清、非
必須アミノ酸、１００Ｕ/mlペニシリン、１００mg/ｌ
ストレプトマイシンおよび１g/ｌジェネテシン(Ｇ４１
８)を補う。サイクリックＡＭＰ法用に、細胞を２４-マ
ルチウェルでコンフルエントとなるまで増殖させる。Ｃ
ＲＦ(ヒト/ラット形態)によるサイクリックＡＭＰ蓄積
の刺激を、[3Ｈ]アデニン標識法を既述のとおり(Schoef
fter et al., Neuropharmacology 36, 429-437, 1997)
使用して、無処置細胞で測定する。ＣＲＦの濃度−レス
ポンス曲線をアンタゴニスト候補(１０μＭ)または担体
(ジメチルスルホキシド １％vol)の存在下で作成する。
式：ＫB＝[アンタゴニスト,Ｍ]/濃度-割合-１)によって
対照曲線の右方移行からＫB値を算出する。濃度-比率は
アンタゴニストのＣＲＦ ＥＣ50値(存在)/ＣＲＦ ＥＣ
50値(不在)を示す[Furchgott, In:catechol amines(Bla
schko H and Muscholl E 編集) pp. 283-335. Springe
r, Berlin, 1972]。
発現ヒト組換え型ＣＲＦ1(Chen etal., Proc Natl Acad
Sci USA 90, 8967-8971, 1993)を増殖させ、ダルベッ
コの修飾のイーグル培地中に、１０％ウシ胎児血清、非
必須アミノ酸、１００Ｕ/mlペニシリン、１００mg/ｌ
ストレプトマイシンおよび１g/ｌジェネテシン(Ｇ４１
８)を補う。サイクリックＡＭＰ法用に、細胞を２４-マ
ルチウェルでコンフルエントとなるまで増殖させる。Ｃ
ＲＦ(ヒト/ラット形態)によるサイクリックＡＭＰ蓄積
の刺激を、[3Ｈ]アデニン標識法を既述のとおり(Schoef
fter et al., Neuropharmacology 36, 429-437, 1997)
使用して、無処置細胞で測定する。ＣＲＦの濃度−レス
ポンス曲線をアンタゴニスト候補(１０μＭ)または担体
(ジメチルスルホキシド １％vol)の存在下で作成する。
式：ＫB＝[アンタゴニスト,Ｍ]/濃度-割合-１)によって
対照曲線の右方移行からＫB値を算出する。濃度-比率は
アンタゴニストのＣＲＦ ＥＣ50値(存在)/ＣＲＦ ＥＣ
50値(不在)を示す[Furchgott, In:catechol amines(Bla
schko H and Muscholl E 編集) pp. 283-335. Springe
r, Berlin, 1972]。
【００１３】この試験で、本発明の薬剤は、約１から５
００nＭのＫBＣＲＦ1値を有するＣＲＦ1アンタゴニスト
活性を示す。
００nＭのＫBＣＲＦ1値を有するＣＲＦ1アンタゴニスト
活性を示す。
【００１４】本発明による薬剤は、従って、ＣＲＦの増
加した内因性段階、または、ＨＰＡ(視床下部下垂体軸)
の調節不全、または、関節炎などの炎症性障害、喘息お
よびアレルギー；一般不安を含む不安症；発作および不
安発作；うつ病；過労症候群；頭痛；例えば炎症性また
は神経障害性の痛み；腫瘍；クローン病、直腸痙攣およ
び過敏性結腸などの過敏性大腸症候群、；免疫機能不
全；ヒト免疫不全症ウイルス(ＨＩＶ)感染；老年痴呆、
アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性
疾患；脳卒中および頭部外傷；癲癇；胃腸疾患；肥満症
および拒食症などの摂食および体重障害；出血ストレ
ス；薬物およびアルコール禁断症状；薬物嗜癖；睡眠異
常；ホルモン調節不全；皮膚障害；ストレス誘発的精神
的発症；生殖力問題；性的機能障害および早産、等のＣ
ＲＦによって誘発されるまたは起こりやすくなる種々の
疾患の、何れかの状態の処置で有用である。
加した内因性段階、または、ＨＰＡ(視床下部下垂体軸)
の調節不全、または、関節炎などの炎症性障害、喘息お
よびアレルギー；一般不安を含む不安症；発作および不
安発作；うつ病；過労症候群；頭痛；例えば炎症性また
は神経障害性の痛み；腫瘍；クローン病、直腸痙攣およ
び過敏性結腸などの過敏性大腸症候群、；免疫機能不
全；ヒト免疫不全症ウイルス(ＨＩＶ)感染；老年痴呆、
アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性
疾患；脳卒中および頭部外傷；癲癇；胃腸疾患；肥満症
および拒食症などの摂食および体重障害；出血ストレ
ス；薬物およびアルコール禁断症状；薬物嗜癖；睡眠異
常；ホルモン調節不全；皮膚障害；ストレス誘発的精神
的発症；生殖力問題；性的機能障害および早産、等のＣ
ＲＦによって誘発されるまたは起こりやすくなる種々の
疾患の、何れかの状態の処置で有用である。
【００１５】この薬剤の上記疾患における有用性を、標
準的な試験の範囲で確認することができる：例えば、本
発明の薬剤の抗不安活性を、マウスの高度プラス迷路(e
levated plus-maze)で確認することができる[例えばRod
gers R.J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (19
97)参照、高度プラス迷路の関連部はp.486に記載されて
いる；方法としてRodgers R.J. et al. Ethology and P
sychopharmacology (Eds SJCooper and CA Hendrie), p
p 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。この試験
において、本発明の薬剤は０.１から３０mg/kg p.o.の
投与で抗不安薬様の効果を示す。
準的な試験の範囲で確認することができる：例えば、本
発明の薬剤の抗不安活性を、マウスの高度プラス迷路(e
levated plus-maze)で確認することができる[例えばRod
gers R.J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (19
97)参照、高度プラス迷路の関連部はp.486に記載されて
いる；方法としてRodgers R.J. et al. Ethology and P
sychopharmacology (Eds SJCooper and CA Hendrie), p
p 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。この試験
において、本発明の薬剤は０.１から３０mg/kg p.o.の
投与で抗不安薬様の効果を示す。
【００１６】上記の徴候用として、適切な投与量を、例
えば化合物の使用、患者、投与形態および性質および処
置される状態の重症度に従って当然に変えることができ
る。しかしながら、一般的には動物体において満足でき
る結果は、約０.１から約１００、好ましくは約０.５か
ら約１００mg/kg動物体重の１日用量で投与したときに
示されている。例えばヒトなどの、より大きな哺乳類で
は、適用１日用量は、本発明の薬剤を約１から約５０
０、好ましくは約１から約３００mgの範囲であり、例え
ば１日に４度にまで分けてまたは持続的に放出する形態
で、都合よく投与される。
えば化合物の使用、患者、投与形態および性質および処
置される状態の重症度に従って当然に変えることができ
る。しかしながら、一般的には動物体において満足でき
る結果は、約０.１から約１００、好ましくは約０.５か
ら約１００mg/kg動物体重の１日用量で投与したときに
示されている。例えばヒトなどの、より大きな哺乳類で
は、適用１日用量は、本発明の薬剤を約１から約５０
０、好ましくは約１から約３００mgの範囲であり、例え
ば１日に４度にまで分けてまたは持続的に放出する形態
で、都合よく投与される。
【００１７】本発明の薬剤は何れかの慣用経路、とりわ
け、経腸、好ましくは例えば錠剤またはカプセルでの経
口、または例えば注入可能な溶液または懸濁液の形態の
非経腸で投与することができる。上記の適応用におい
て、好ましい化合物は下記実施例１の化合物である。上
述のバインディングテストにおいて、該化合物は３６n
ＭのＫB ＣＲＦ1を有するＣＲＦ1アンタゴニスト活性を
示す。上述の高度プラス迷路において、０.１から１０m
g/kg p.o.(最大３mg/kg)の投与量が不安関連行動パラメ
ーターに顕著に影響する。標準的なクロルジアゼポキシ
ドと対照的に、モーター刺激に共感するパラメーターは
影響されず、それは、観測した抗不安効果は一般的なモ
ーター刺激に帰因しないことを示している。
け、経腸、好ましくは例えば錠剤またはカプセルでの経
口、または例えば注入可能な溶液または懸濁液の形態の
非経腸で投与することができる。上記の適応用におい
て、好ましい化合物は下記実施例１の化合物である。上
述のバインディングテストにおいて、該化合物は３６n
ＭのＫB ＣＲＦ1を有するＣＲＦ1アンタゴニスト活性を
示す。上述の高度プラス迷路において、０.１から１０m
g/kg p.o.(最大３mg/kg)の投与量が不安関連行動パラメ
ーターに顕著に影響する。標準的なクロルジアゼポキシ
ドと対照的に、モーター刺激に共感するパラメーターは
影響されず、それは、観測した抗不安効果は一般的なモ
ーター刺激に帰因しないことを示している。
【００１８】前記に基づき、本発明は、例えば、ＣＲＦ
によって誘発または促進される上記などの疾患の処置に
おいて、医薬として使用できる発明の薬剤も調製する。
その上、本発明は、少なくとも１つの医薬担体または希
釈剤と共同した、本発明の薬剤を含む医薬組成物を調製
する。これらの組成物は従来方法で製造できる。単位用
量形態は、本発明による化合物を例えば約０.２５から
約１５０、好ましくは０.２５から約２５mg含む。
によって誘発または促進される上記などの疾患の処置に
おいて、医薬として使用できる発明の薬剤も調製する。
その上、本発明は、少なくとも１つの医薬担体または希
釈剤と共同した、本発明の薬剤を含む医薬組成物を調製
する。これらの組成物は従来方法で製造できる。単位用
量形態は、本発明による化合物を例えば約０.２５から
約１５０、好ましくは０.２５から約２５mg含む。
【００１９】本発明は、さらに、上記何れかの状況の処
置での薬剤の製造における、この発明の化合物の使用を
提供する。更なる態様として、本発明は、上記何れかの
状況で、該処置にかかる処置用の方法を提供する。それ
には本発明の薬剤の治療上有効な量を該被検者に投与す
ることが含まれる。下記実施例で本発明を説明する。温
度は摂氏度であり補正されていない。
置での薬剤の製造における、この発明の化合物の使用を
提供する。更なる態様として、本発明は、上記何れかの
状況で、該処置にかかる処置用の方法を提供する。それ
には本発明の薬剤の治療上有効な量を該被検者に投与す
ることが含まれる。下記実施例で本発明を説明する。温
度は摂氏度であり補正されていない。
【００２０】実施例１：５,７-ジメチル-４-[２,５-ジ
メチル-６-(ジ-n-プロピル)-アミノ-ピリミジン-４-イ
ル]-アミノ-２,１,３-ベンゾチアジアゾール ４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン-６-イル)-
アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾー
ル (３.５ g)およびジ-n-プロピルアミン(５.３５ml)の
無水n-メチルピロリドン(３５ml)溶液を、封管中、１５
７℃で９６時間撹拌する。反応物を、薄層クロマトグラ
フィーを使用して観察する。反応混合物を冷却し、水５
０mlを加え、この水層をメチル-t-ブチルエーテルで２
度(２×２００ml)抽出する。有機層を乾燥し、蒸発留去
し、シクロヘキサン/メチル-t-ブチルエタン(５:１)を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離する。適
切な画分を蒸発留去し、この残渣をメタノールから再結
晶し、表題化合物を得る。Ｍｐ＝１１７-１１９℃
メチル-６-(ジ-n-プロピル)-アミノ-ピリミジン-４-イ
ル]-アミノ-２,１,３-ベンゾチアジアゾール ４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン-６-イル)-
アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾー
ル (３.５ g)およびジ-n-プロピルアミン(５.３５ml)の
無水n-メチルピロリドン(３５ml)溶液を、封管中、１５
７℃で９６時間撹拌する。反応物を、薄層クロマトグラ
フィーを使用して観察する。反応混合物を冷却し、水５
０mlを加え、この水層をメチル-t-ブチルエーテルで２
度(２×２００ml)抽出する。有機層を乾燥し、蒸発留去
し、シクロヘキサン/メチル-t-ブチルエタン(５:１)を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離する。適
切な画分を蒸発留去し、この残渣をメタノールから再結
晶し、表題化合物を得る。Ｍｐ＝１１７-１１９℃
【００２１】出発物質４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-
ピリミジン-６-イル)-アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３
-ベンゾチアジアゾールを、次のとおり調製する：４,６
-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾール(７.７g)を
濃硫酸(２０ml)に溶かし、撹拌しながら０−５℃に冷却
し、硝酸(２.５ml；密度=１.５２)を滴下して加える。
透明な溶液を氷中に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過
し、水で洗浄する。得られた５,７-ジメチル-４-ニトロ
-２,１,３-ベンゾチアジアゾールをシクロヘキサンから
再結晶する。Ｍｐ＝１０５-１０６℃
ピリミジン-６-イル)-アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３
-ベンゾチアジアゾールを、次のとおり調製する：４,６
-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾール(７.７g)を
濃硫酸(２０ml)に溶かし、撹拌しながら０−５℃に冷却
し、硝酸(２.５ml；密度=１.５２)を滴下して加える。
透明な溶液を氷中に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過
し、水で洗浄する。得られた５,７-ジメチル-４-ニトロ
-２,１,３-ベンゾチアジアゾールをシクロヘキサンから
再結晶する。Ｍｐ＝１０５-１０６℃
【００２２】５,７-ジメチル-４-ニトロ-２,１,３-ベン
ゾチアジアゾール(２０g)を、水(２.２l)およびエタノ
ール(２.２1)中で加熱して沸騰させ、亜ジチオン酸ナト
リウムを少しづつ加える(強い発熱反応)。反応混合物を
氷浴中ですぐに冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層
を蒸発留去して濃縮し、残渣を水中で再結晶し、４-ア
ミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾール
を得る。Ｍｐ＝１１３−１１４℃
ゾチアジアゾール(２０g)を、水(２.２l)およびエタノ
ール(２.２1)中で加熱して沸騰させ、亜ジチオン酸ナト
リウムを少しづつ加える(強い発熱反応)。反応混合物を
氷浴中ですぐに冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層
を蒸発留去して濃縮し、残渣を水中で再結晶し、４-ア
ミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾール
を得る。Ｍｐ＝１１３−１１４℃
【００２３】４-アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベン
ゾチアジアゾール(４g)を、アルゴン雰囲気下で水素化
ナトリウム５５％分散物(２.７２g)の無水テトラヒドロ
フラン(５０ml)溶液中に少しづつ加える。この混合物を
２５−３０℃で３時間撹拌し、それから４,５-ジクロロ
-２,５-ジメチル-ピリミジン(４g)の無水テトラヒドロ
フラン(２０ml)溶液を、５℃で３０分間かけて滴下す
る。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、それか
ら氷水を注意深く加える。得られた沈殿物を水と少量の
メタノールで洗浄する。メタノールまたはシクロヘキサ
ンから再結晶し、４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリ
ミジン-６-イル)-アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベ
ンゾチアジアゾールを得る。Ｍｐ＝１７４−１７７℃
ゾチアジアゾール(４g)を、アルゴン雰囲気下で水素化
ナトリウム５５％分散物(２.７２g)の無水テトラヒドロ
フラン(５０ml)溶液中に少しづつ加える。この混合物を
２５−３０℃で３時間撹拌し、それから４,５-ジクロロ
-２,５-ジメチル-ピリミジン(４g)の無水テトラヒドロ
フラン(２０ml)溶液を、５℃で３０分間かけて滴下す
る。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、それか
ら氷水を注意深く加える。得られた沈殿物を水と少量の
メタノールで洗浄する。メタノールまたはシクロヘキサ
ンから再結晶し、４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリ
ミジン-６-イル)-アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベ
ンゾチアジアゾールを得る。Ｍｐ＝１７４−１７７℃
【００２４】下記の式Ｉの化合物を実施例１と同じよう
に調製する： a)化合物の式
に調製する： a)化合物の式
【表１】
【表２】
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；*：フマル酸塩
b) 化合物の式
【表３】
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル
c) 化合物の式
【表４】
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル
d) 化合物の式
【表５】
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル
e) 化合物の式
【表６】
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519
31/52 31/52
31/53 31/53
Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04
1/06 1/06
1/14 1/14
3/04 3/04
11/06 11/06
15/00 15/00
17/00 17/00
19/02 19/02
25/04 25/04
25/08 25/08
25/16 25/16
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
25/30 25/30
29/00 29/00
31/18 31/18
35/00 35/00
37/06 37/06
37/08 37/08
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12
413/12 413/12
471/04 １０１ 471/04 １０１
１２０ １２０
473/34 ３２１ 473/34 ３２１
３６１ ３６１
475/10 475/10
487/04 １４０ 487/04 １４０
１４１ １４１
１４３ １４３
１４４ １４４
１４６ １４６
１４７ １４７
495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ
498/04 １０５ 498/04 １０５
513/04 ３４３ 513/04 ３４３
３５１ ３５１
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 417/12
C07D 403/12
C07D 413/12
C07D 471/04
C07D 473/34
C07D 475/10
C07D 487/04
C07D 495/04
C07D 498/04
C07D 513/04
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 遊離塩基または酸付加塩の形態である、
式Ｉ 【化１】 〔ここで、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨまたは
ＣＡｌｋ＝ＣＡｌｋであり、Ａｌｋは独立して、
(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)ア
ルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはトリフルオロメチル
であり、および Ｈｅｔは以下の式(a)または(e)の基である： 【化２】 (ここで、Ｒ3およびＲ8は独立して、水素または
(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ4は水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、シアノ、ニト
ロ、ホルミルまたは (Ｃ1-4)アルキルカルボニルであ
り、 Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、(Ｃ1-7)アルキル、(Ｃ
3-7)アルケニル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シク
ロアルキル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ
(Ｃ2-5)アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ
1-4)アルコキシである。)〕 で表わされる化合物。 - 【請求項２】 遊離塩基または酸付加塩の形態である、
５,７-ジメチル-４-[２,５-ジメチル-６-(ジ-n-プロピ
ル)-アミノ-ピリミジン-４-イル]アミノ-２,１,３-ベン
ゾチアジアゾール。 - 【請求項３】 遊離塩基または酸付加塩の形態である、
請求項１に定義した式Ｉの化合物の製造法であって、式
II 【化３】 〔ここで、Ｘ、Ｒ1およびＲ2 は請求項１に定義のとお
りであり、Ｙは以下の式(a')または(e')の基である： 【化４】 （ここでＲ3、Ｒ４、Ｒ７およびＲ8は請求項１に定義の
とおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。）〕 で表わされる化合物と、 式III 【化５】 （ここでＲ5およびＲ6は請求項１に定義のとおりであ
る。） で表わされる化合物とを反応させ、生成した式Ｉの化合
物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収することを特
徴とする方法。 - 【請求項４】 遊離塩基または医薬的に許容され得る酸
付加塩の形態であり、医薬用途のための、請求項１また
は２に記載の化合物。 - 【請求項５】 遊離塩基または医薬的に許容され得る酸
付加塩の形態であり、コルチコトロピン放出因子（ＣＲ
Ｆ）の内因性レベルの増加または視床下部下垂体軸（Ｈ
ＰＡ）が調節不全である、またはＣＲＦによって誘発さ
れるまたは起こりやすくなる疾患の何れかの状態を処置
するための、請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項６】 医薬担体または希釈剤ととともに、遊離
塩基または医薬的に許容され得る酸付加塩の形態である
請求項１または２に記載の化合物を含む、医薬組成物。 - 【請求項７】 ＣＲＦの内因性レベルの増加またはＨＰ
Ａが調節不全である、またはＣＲＦによって誘発される
または起こりやすくなる疾患の何れかの状態を処置する
ための、請求項６に記載の組成物。 - 【請求項８】 遊離塩基または医薬的に許容され得る酸
付加塩の形態であり、ＣＲＦの内因性レベルの増加また
はＨＰＡが調節不全である、またはＣＲＦによって誘発
されるまたは起こりやすくなる疾患の何れかの状態を処
置するための薬剤の製造用として使用する、請求項１ま
たは２に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9802251.0A GB9802251D0 (en) | 1998-02-03 | 1998-02-03 | Organic compounds |
| GB9802251.0 | 1998-02-03 | ||
| PCT/EP1999/000622 WO1999040089A1 (en) | 1998-02-03 | 1999-02-01 | Benzothiadiazoles and derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002502853A JP2002502853A (ja) | 2002-01-29 |
| JP3455180B2 true JP3455180B2 (ja) | 2003-10-14 |
Family
ID=10826354
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000530518A Expired - Fee Related JP3455180B2 (ja) | 1998-02-03 | 1999-02-01 | ベンゾチアジアゾールおよびその誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1049694B1 (ja) |
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| KR (2) | KR100502880B1 (ja) |
| CN (1) | CN1119346C (ja) |
| AR (1) | AR015222A1 (ja) |
| AT (1) | ATE217622T1 (ja) |
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