JP2002502853A - ベンゾチアジアゾールおよびその誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
ここでＸ、Ｒ1、Ｒ2およびＨｅｔは明細書中で定められいる、およびこれらの調製プロセスを示す。式Ｉの化合物は、医薬として有用である。
Description
【０００１】 本発明は、新規ベンゾチアジアゾールおよびその誘導体、それらの調製、医薬
としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】 とりわけ、本発明は式１：
【化７】 ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＡｌｋ＝ＣＡｌｋであ り、 Ａｌｋは独立して(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル, (Ｃ1-4)アルコ
キシまたはトリフルオロメチルであり、および、 Ｈｅｔは下記の式(a)から(p)の１つを有する基である：
キシまたはトリフルオロメチルであり、および、 Ｈｅｔは下記の式(a)から(p)の１つを有する基である：
【化８】
【化９】 ここで、Ｒ3およびＲ8は、独立して水素または(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、シアノ、ニトロ、ホルミルまたは( Ｃ1-4)アルキルカルボニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、(Ｃ1- 7)アルキル、(Ｃ3-7)アルケニル、(Ｃ3 -7 )シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキ
シ(Ｃ2-5)アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、 Ｗは、Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ−Ａｌｋであり、 Ａｌｋは上記のとおりであり、および、 Ｘは上記のとおりである、 遊離塩基または酸付加塩の形態である化合物を調製する。
シ(Ｃ2-5)アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、 Ｗは、Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ−Ａｌｋであり、 Ａｌｋは上記のとおりであり、および、 Ｘは上記のとおりである、 遊離塩基または酸付加塩の形態である化合物を調製する。
【０００３】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素また
は塩素である。 Ｈｅｔ基は、好ましくは、式Ｉの複素環式部に隣接した炭素原子上に位置する
。好ましいＨｅｔは式(a)から(k)であり、特に式(a)が好ましい。
は塩素である。 Ｈｅｔ基は、好ましくは、式Ｉの複素環式部に隣接した炭素原子上に位置する
。好ましいＨｅｔは式(a)から(k)であり、特に式(a)が好ましい。
【０００４】 さらなる態様として、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩の調製プロセ
スを提供し、従って、式II
スを提供し、従って、式II
【化１０】 ここで、Ｘ、Ｒ1、およびＲ2は上記定義のとおりであり、Ｙは以下の式(a')から
(p')の１つを有する基であり：
(p')の１つを有する基であり：
【化１１】
【化１２】 ここで、Ｒ3からＲ8、ＷおよびＸは上記定義のとおりであり、Ｈａｌはハロゲン
である、化合物が、 式III
である、化合物が、 式III
【化１３】 ここでＲ5およびＲ6は上述のとおりである、の化合物と反応し、得られた化合物
が遊離塩基形態または酸付加塩の形態で回収される。
が遊離塩基形態または酸付加塩の形態で回収される。
【０００５】 この反応は、例えば実施例１に記載の公知方法で成し遂げ得る。Ｈａｌは好ま
しくは塩素、臭素またはヨウ素であり、特に塩素が好ましい。 上記プロセスによって得られる反応混合物の後処理およびこうして得られた化
合物の精製を、公知手順に従って行うことができる。 酸付加塩を遊離塩基形態から公知方法で調製することができ、その逆もまた同
様に調製できる。本発明に従って使用される、医薬的に許容され得る適切な酸付
加塩として、例えば、塩酸塩、マレイン酸水素塩、フマル酸水素塩、およびマロ
ン酸水素塩がある。
しくは塩素、臭素またはヨウ素であり、特に塩素が好ましい。 上記プロセスによって得られる反応混合物の後処理およびこうして得られた化
合物の精製を、公知手順に従って行うことができる。 酸付加塩を遊離塩基形態から公知方法で調製することができ、その逆もまた同
様に調製できる。本発明に従って使用される、医薬的に許容され得る適切な酸付
加塩として、例えば、塩酸塩、マレイン酸水素塩、フマル酸水素塩、およびマロ
ン酸水素塩がある。
【０００６】 式IIの出発物質は下記のとおり得ることができる： 式IIの化合物（ここでＹは式(a')および(d')の１つを有する基である）は、 式IV
【化１４】 ここでＸ、Ｒ1およびＲ2は上記定義のとおりである、の化合物と、式Ｖaまたは Ｖdの化合物
【化１５】 ここでＲ3およびＲ4は上記定義のとおりであり、Ｈａｌは、独立して、ハロゲン
である、 の反応によって得ることができる。
である、 の反応によって得ることができる。
【０００７】 式IIの化合物（ここでＹは式(b')、(c')および(e')から(l')の１つを有する基
である）は、式VI
である）は、式VI
【化１６】 ここでＹ'は、以下の式(b'')、(c'')および(e'')から(l'')の１つを有する基で ある
【化１７】
【化１８】 ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＷは上記定義のとおりである、 の化合物と、ＰＯＣｌ3 を用いる反応で得ることができる。
【０００８】 上記の反応はすべて慣用的なものである。
【０００９】 式III、IV、Ｖa、ＶdおよびVIの化合物は、公知であるか、または公知化合物 から慣用手順を使用して得ることができる。
【００１０】 この発明の薬剤として下記する式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容され
得る酸付加塩は、インビトロでコルチコトロピン放出因子(ＣＲＦ)レセプター発
現細胞培養を使用しておよび動物で試験したとき有用な薬理学的性質を示し、そ
れゆえに医薬として有用である。
得る酸付加塩は、インビトロでコルチコトロピン放出因子(ＣＲＦ)レセプター発
現細胞培養を使用しておよび動物で試験したとき有用な薬理学的性質を示し、そ
れゆえに医薬として有用である。
【００１１】 とりわけ、本発明の薬剤はＣＲＦレセプターに結合する。特にこれらは、イン
ビトロにおける下記のアッセイで測定されるように、ＣＲＦ1レセプターでのア ンタゴニスト活性を示す：
ビトロにおける下記のアッセイで測定されるように、ＣＲＦ1レセプターでのア ンタゴニスト活性を示す：
【００１２】 チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞発現ヒト組換え型ＣＲＦ1(Chen et
al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993)を増殖させ、ダルベッコの
修飾のイーグル培地中に、１０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００Ｕ/ml
ペニシリン、１００mg/ｌ ストレプトマイシンおよび１g/ｌジェネテシン(Ｇ４ １８)を補う。サイクリックＡＭＰ法用に、細胞を２４-マルチウェルでコンフル
エントとなるまで増殖させる。ＣＲＦ(ヒト/ラット形態)によるサイクリックＡ ＭＰ蓄積の刺激を、[3Ｈ]アデニン標識法を既述のとおり(Schoeffter et al., N
europharmacology 36, 429-437, 1997)使用して、無処置細胞で測定する。ＣＲ Ｆの濃度−レスポンス曲線をアンタゴニスト候補(１０μＭ)または担体(ジメチ ルスルホキシド １％vol)の存在下で作成する。式：ＫB＝[アンタゴニスト,Ｍ]/
濃度-割合-１)によって対照曲線の右方移行からＫB値を算出する。濃度-比率は アンタゴニストのＣＲＦ ＥＣ50値(存在)/ＣＲＦ ＥＣ50値(不在)を示す[Furchg
ott, In:catechol amines(Blaschko H and Muscholl E 編集) pp. 283-335. Sp
ringer, Berlin, 1972]。
al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993)を増殖させ、ダルベッコの
修飾のイーグル培地中に、１０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００Ｕ/ml
ペニシリン、１００mg/ｌ ストレプトマイシンおよび１g/ｌジェネテシン(Ｇ４ １８)を補う。サイクリックＡＭＰ法用に、細胞を２４-マルチウェルでコンフル
エントとなるまで増殖させる。ＣＲＦ(ヒト/ラット形態)によるサイクリックＡ ＭＰ蓄積の刺激を、[3Ｈ]アデニン標識法を既述のとおり(Schoeffter et al., N
europharmacology 36, 429-437, 1997)使用して、無処置細胞で測定する。ＣＲ Ｆの濃度−レスポンス曲線をアンタゴニスト候補(１０μＭ)または担体(ジメチ ルスルホキシド １％vol)の存在下で作成する。式：ＫB＝[アンタゴニスト,Ｍ]/
濃度-割合-１)によって対照曲線の右方移行からＫB値を算出する。濃度-比率は アンタゴニストのＣＲＦ ＥＣ50値(存在)/ＣＲＦ ＥＣ50値(不在)を示す[Furchg
ott, In:catechol amines(Blaschko H and Muscholl E 編集) pp. 283-335. Sp
ringer, Berlin, 1972]。
【００１３】 この試験で、本発明の薬剤は、約１から５００nＭのＫBＣＲＦ1値を有するＣ ＲＦ1アンタゴニスト活性を示す。
【００１４】 本発明による薬剤は、従って、ＣＲＦの増加した内因性段階、または、ＨＰＡ
(視床下部下垂体軸)の調節不全、または、関節炎などの炎症性障害、喘息および
アレルギー；一般不安を含む不安症；発作および不安発作；うつ病；過労症候群
；頭痛；例えば炎症性または神経障害性の痛み；腫瘍；クローン病、直腸痙攣お
よび過敏性結腸などの過敏性大腸症候群、；免疫機能不全；ヒト免疫不全症ウイ
ルス(ＨＩＶ)感染；老年痴呆、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神
経変性疾患；脳卒中および頭部外傷；癲癇；胃腸疾患；肥満症および拒食症など
の摂食および体重障害；出血ストレス；薬物およびアルコール禁断症状；薬物嗜
癖；睡眠異常；ホルモン調節不全；皮膚障害；ストレス誘発的精神的発症；生殖
力問題；性的機能障害および早産、等のＣＲＦによって誘発されるまたは起こり
やすくなる種々の疾患の、何れかの状態の処置で有用である。
(視床下部下垂体軸)の調節不全、または、関節炎などの炎症性障害、喘息および
アレルギー；一般不安を含む不安症；発作および不安発作；うつ病；過労症候群
；頭痛；例えば炎症性または神経障害性の痛み；腫瘍；クローン病、直腸痙攣お
よび過敏性結腸などの過敏性大腸症候群、；免疫機能不全；ヒト免疫不全症ウイ
ルス(ＨＩＶ)感染；老年痴呆、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神
経変性疾患；脳卒中および頭部外傷；癲癇；胃腸疾患；肥満症および拒食症など
の摂食および体重障害；出血ストレス；薬物およびアルコール禁断症状；薬物嗜
癖；睡眠異常；ホルモン調節不全；皮膚障害；ストレス誘発的精神的発症；生殖
力問題；性的機能障害および早産、等のＣＲＦによって誘発されるまたは起こり
やすくなる種々の疾患の、何れかの状態の処置で有用である。
【００１５】 この薬剤の上記疾患における有用性を、標準的な試験の範囲で確認することが
できる： 例えば、本発明の薬剤の抗不安活性を、マウスの高度プラス迷路(elevated pl
us-maze)で確認することができる[例えばRodgers R.J., Behavioural Pharmacol
ogy 8: 477-496 (1997)参照、高度プラス迷路の関連部はp.486に記載されている
；方法としてRodgers R.J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ
Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。この 試験において、本発明の薬剤は０.１から３０mg/kg p.o.の投与で抗不安薬様の 効果を示す。
できる： 例えば、本発明の薬剤の抗不安活性を、マウスの高度プラス迷路(elevated pl
us-maze)で確認することができる[例えばRodgers R.J., Behavioural Pharmacol
ogy 8: 477-496 (1997)参照、高度プラス迷路の関連部はp.486に記載されている
；方法としてRodgers R.J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ
Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。この 試験において、本発明の薬剤は０.１から３０mg/kg p.o.の投与で抗不安薬様の 効果を示す。
【００１６】 上記の徴候用として、適切な投与量を、例えば化合物の使用、患者、投与形態
および性質および処置される状態の重症度に従って当然に変えることができる。
しかしながら、一般的には動物体において満足できる結果は、約０.１から約１ ００、好ましくは約０.５から約１００mg/kg動物体重の１日用量で投与したとき
に示されている。例えばヒトなどの、より大きな哺乳類では、適用１日用量は、
本発明の薬剤を約１から約５００、好ましくは約１から約３００mgの範囲であり
、例えば１日に４度にまで分けてまたは持続的に放出する形態で、都合よく投与
される。
および性質および処置される状態の重症度に従って当然に変えることができる。
しかしながら、一般的には動物体において満足できる結果は、約０.１から約１ ００、好ましくは約０.５から約１００mg/kg動物体重の１日用量で投与したとき
に示されている。例えばヒトなどの、より大きな哺乳類では、適用１日用量は、
本発明の薬剤を約１から約５００、好ましくは約１から約３００mgの範囲であり
、例えば１日に４度にまで分けてまたは持続的に放出する形態で、都合よく投与
される。
【００１７】 本発明の薬剤は何れかの慣用経路、とりわけ、経腸、好ましくは例えば錠剤ま
たはカプセルでの経口、または例えば注入可能な溶液または懸濁液の形態の非経
腸で投与することができる。 上記の適応用において、好ましい化合物は下記実施例１の化合物である。上述
のバインディングテストにおいて、該化合物は３６nＭのＫB ＣＲＦ1を有するＣ
ＲＦ1アンタゴニスト活性を示す。上述の高度プラス迷路において、０.１から１
０mg/kg p.o.(最大３mg/kg)の投与量が不安関連行動パラメーターに顕著に影響 する。標準的なクロルジアゼポキシドと対照的に、モーター刺激に共感するパラ
メーターは影響されず、それは、観測した抗不安効果は一般的なモーター刺激に
帰因しないことを示している。
たはカプセルでの経口、または例えば注入可能な溶液または懸濁液の形態の非経
腸で投与することができる。 上記の適応用において、好ましい化合物は下記実施例１の化合物である。上述
のバインディングテストにおいて、該化合物は３６nＭのＫB ＣＲＦ1を有するＣ
ＲＦ1アンタゴニスト活性を示す。上述の高度プラス迷路において、０.１から１
０mg/kg p.o.(最大３mg/kg)の投与量が不安関連行動パラメーターに顕著に影響 する。標準的なクロルジアゼポキシドと対照的に、モーター刺激に共感するパラ
メーターは影響されず、それは、観測した抗不安効果は一般的なモーター刺激に
帰因しないことを示している。
【００１８】 前記に基づき、本発明は、例えば、ＣＲＦによって誘発または促進される上記
などの疾患の処置において、医薬として使用できる発明の薬剤も調製する。 その上、本発明は、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤と共同した、本発
明の薬剤を含む医薬組成物を調製する。これらの組成物は従来方法で製造できる
。単位用量形態は、本発明による化合物を例えば約０.２５から約１５０、好ま しくは０.２５から約２５mg含む。
などの疾患の処置において、医薬として使用できる発明の薬剤も調製する。 その上、本発明は、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤と共同した、本発
明の薬剤を含む医薬組成物を調製する。これらの組成物は従来方法で製造できる
。単位用量形態は、本発明による化合物を例えば約０.２５から約１５０、好ま しくは０.２５から約２５mg含む。
【００１９】 本発明は、さらに、上記何れかの状況の処置での薬剤の製造における、この発
明の化合物の使用を提供する。 更なる態様として、本発明は、上記何れかの状況で、該処置にかかる処置用の
方法を提供する。それには本発明の薬剤の治療上有効な量を該被検者に投与する
ことが含まれる。 下記実施例で本発明を説明する。温度は摂氏度であり補正されていない。
明の化合物の使用を提供する。 更なる態様として、本発明は、上記何れかの状況で、該処置にかかる処置用の
方法を提供する。それには本発明の薬剤の治療上有効な量を該被検者に投与する
ことが含まれる。 下記実施例で本発明を説明する。温度は摂氏度であり補正されていない。
【００２０】実施例１ ：５,７-ジメチル-４-[２,５-ジメチル-６-(ジ-n-プロピル)-アミノ-ピ
リミジン-４-イル]-アミノ-２,１,３-ベンゾチアジアゾール ４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン-６-イル)-アミノ-５,７-ジメチル
-２,１,３-ベンゾチアジアゾール (３.５ g)およびジ-n-プロピルアミン(５.３ ５ml)の無水n-メチルピロリドン(３５ml)溶液を、封管中、１５７℃で９６時間 撹拌する。反応物を、薄層クロマトグラフィーを使用して観察する。反応混合物
を冷却し、水５０mlを加え、この水層をメチル-t-ブチルエーテルで２度(２×２
００ml)抽出する。有機層を乾燥し、蒸発留去し、シクロヘキサン/メチル-t-ブ チルエタン(５:１)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離する。適切 な画分を蒸発留去し、この残渣をメタノールから再結晶し、表題化合物を得る。
Ｍｐ＝１１７-１１９℃
リミジン-４-イル]-アミノ-２,１,３-ベンゾチアジアゾール ４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン-６-イル)-アミノ-５,７-ジメチル
-２,１,３-ベンゾチアジアゾール (３.５ g)およびジ-n-プロピルアミン(５.３ ５ml)の無水n-メチルピロリドン(３５ml)溶液を、封管中、１５７℃で９６時間 撹拌する。反応物を、薄層クロマトグラフィーを使用して観察する。反応混合物
を冷却し、水５０mlを加え、この水層をメチル-t-ブチルエーテルで２度(２×２
００ml)抽出する。有機層を乾燥し、蒸発留去し、シクロヘキサン/メチル-t-ブ チルエタン(５:１)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離する。適切 な画分を蒸発留去し、この残渣をメタノールから再結晶し、表題化合物を得る。
Ｍｐ＝１１７-１１９℃
【００２１】 出発物質４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン-６-イル)-アミノ-５,７-
ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾールを、次のとおり調製する： ４,６-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾール(７.７g)を濃硫酸(２０ml)に溶
かし、撹拌しながら０−５℃に冷却し、硝酸(２.５ml；密度=１.５２)を滴下し て加える。透明な溶液を氷中に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄す
る。得られた５,７-ジメチル-４-ニトロ-２,１,３-ベンゾチアジアゾールをシク
ロヘキサンから再結晶する。Ｍｐ＝１０５-１０６℃
ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾールを、次のとおり調製する： ４,６-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾール(７.７g)を濃硫酸(２０ml)に溶
かし、撹拌しながら０−５℃に冷却し、硝酸(２.５ml；密度=１.５２)を滴下し て加える。透明な溶液を氷中に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄す
る。得られた５,７-ジメチル-４-ニトロ-２,１,３-ベンゾチアジアゾールをシク
ロヘキサンから再結晶する。Ｍｐ＝１０５-１０６℃
【００２２】 ５,７-ジメチル-４-ニトロ-２,１,３-ベンゾチアジアゾール(２０g)を、水(２
.２l)およびエタノール(２.２1)中で加熱して沸騰させ、亜ジチオン酸ナトリウ ムを少しづつ加える(強い発熱反応)。反応混合物を氷浴中ですぐに冷却し、酢酸
エチルで抽出する。有機層を蒸発留去して濃縮し、残渣を水中で再結晶し、４- アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾールを得る。Ｍｐ＝１１３ −１１４℃
.２l)およびエタノール(２.２1)中で加熱して沸騰させ、亜ジチオン酸ナトリウ ムを少しづつ加える(強い発熱反応)。反応混合物を氷浴中ですぐに冷却し、酢酸
エチルで抽出する。有機層を蒸発留去して濃縮し、残渣を水中で再結晶し、４- アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾールを得る。Ｍｐ＝１１３ −１１４℃
【００２３】 ４-アミノ-５,７-ジメチル-２,１,３-ベンゾチアジアゾール(４g)を、アルゴ ン雰囲気下で水素化ナトリウム５５％分散物(２.７２g)の無水テトラヒドロフラ
ン(５０ml)溶液中に少しづつ加える。この混合物を２５−３０℃で３時間撹拌し
、それから４,５-ジクロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン(４g)の無水テトラヒド ロフラン(２０ml)溶液を、５℃で３０分間かけて滴下する。反応混合物を室温で
さらに１６時間撹拌し、それから氷水を注意深く加える。得られた沈殿物を水と
少量のメタノールで洗浄する。メタノールまたはシクロヘキサンから再結晶し、
４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン-６-イル)-アミノ-５,７-ジメチル- ２,１,３-ベンゾチアジアゾールを得る。Ｍｐ＝１７４−１７７℃
ン(５０ml)溶液中に少しづつ加える。この混合物を２５−３０℃で３時間撹拌し
、それから４,５-ジクロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン(４g)の無水テトラヒド ロフラン(２０ml)溶液を、５℃で３０分間かけて滴下する。反応混合物を室温で
さらに１６時間撹拌し、それから氷水を注意深く加える。得られた沈殿物を水と
少量のメタノールで洗浄する。メタノールまたはシクロヘキサンから再結晶し、
４-(４-クロロ-２,５-ジメチル-ピリミジン-６-イル)-アミノ-５,７-ジメチル- ２,１,３-ベンゾチアジアゾールを得る。Ｍｐ＝１７４−１７７℃
【００２４】 下記の式Ｉの化合物を実施例１と同じように調製する： a)化合物の式
【表１】
【表２】 Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；*：フマル酸塩 b) 化合物の式
【表３】 Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル c) 化合物の式
【表４】 Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル d) 化合物の式
【表５】 Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル e) 化合物の式
【表６】 Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル f) 化合物の式
【表７】 Ｍｅ＝メチル；*：フマル酸塩
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１０月２０日（２０００．１０．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＡｌｋ＝ＣＡｌｋで あり、Ａｌｋは、独立して、(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコ
キシまたはトリフルオロメチルであり、および Ｈｅｔは、以下の式(a)から(p)の１つを有する基である：
キシまたはトリフルオロメチルであり、および Ｈｅｔは、以下の式(a)から(p)の１つを有する基である：
【化２】
【化３】 (ここで Ｒ3およびＲ8は、独立して、水素または (Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、シアノ、ニトロ、ホルミルまたは (
Ｃ1-4)アルキルカルボニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、(Ｃ1 -7)アルキル、(Ｃ3-7)アルケニル、(Ｃ3 -7 )シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキ
シ(Ｃ2-5)アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1 - 4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、 Ｗは、Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ−Ａｌｋであり、 Ａｌｋは上記のとおりであり、および、 Ｘは上記のとおりである。)〕 で表わされる、化合物。
Ｃ1-4)アルキルカルボニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、(Ｃ1 -7)アルキル、(Ｃ3-7)アルケニル、(Ｃ3 -7 )シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキ
シ(Ｃ2-5)アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1 - 4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、 Ｗは、Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ−Ａｌｋであり、 Ａｌｋは上記のとおりであり、および、 Ｘは上記のとおりである。)〕 で表わされる、化合物。
【化４】 〔ここでＸ、Ｒ1およびＲ2 は請求項１に定義のとおりであり、および、Ｙは以 下の式(a')から(p')の１つを有する基である：
【化５】 （ここでＲ3からＲ8、ＷおよびＸは請求項１に定義のとおりであり、Ｈａｌはハ
ロゲンである。）〕 で表わされる化合物と、 式III
ロゲンである。）〕 で表わされる化合物と、 式III
【化６】 （ここでＲ5およびＲ6は請求項１に定義のとおりである。） で表わされる化合物とを反応させ、こうして得られた式Ｉの化合物を遊離塩基ま
たは酸付加塩の形態で回収することを特徴とする方法。
たは酸付加塩の形態で回収することを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】 とりわけ、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態である、式Ｉ：
【化７】 〔ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＡｌｋ＝ＣＡｌｋで あり、 Ａｌｋは独立して(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル, (Ｃ1-4)アルコ
キシまたはトリフルオロメチルであり、および、 Ｈｅｔは下記の式(a)から(p)の１つを有する基である：
キシまたはトリフルオロメチルであり、および、 Ｈｅｔは下記の式(a)から(p)の１つを有する基である：
【化８】
【化９】 （ここで、Ｒ3およびＲ8は、独立して水素または(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、シアノ、ニトロ、ホルミルまたは( Ｃ1-4)アルキルカルボニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、(Ｃ1- 7)アルキル、(Ｃ3-7)アルケニル、(Ｃ3 -7 )シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキ
シ(Ｃ2-5)アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、 Ｗは、Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ−Ａｌｋであり、 Ａｌｋは上記のとおりであり、および、 Ｘは上記のとおりである。）〕 で表わされる化合物を製造する。
シ(Ｃ2-5)アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、 Ｗは、Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ−Ａｌｋであり、 Ａｌｋは上記のとおりであり、および、 Ｘは上記のとおりである。）〕 で表わされる化合物を製造する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】 さらなる態様として、本発明は、式II
【化１０】 〔ここで、Ｘ、Ｒ1、およびＲ2は上記定義のとおりであり、Ｙは以下の式(a')か
ら(p')の１つを有する基である：
ら(p')の１つを有する基である：
【化１１】
【化１２】 （ここで、Ｒ3からＲ8、ＷおよびＸは上記定義のとおりであり、Ｈａｌはハロゲ
ンである。）〕 で表わされる化合物を、 式III
ンである。）〕 で表わされる化合物を、 式III
【化１３】 〔ここで、Ｒ5およびＲ6は上述のとおりである。〕 で表わされる化合物と反応させ、得られた化合物を遊離塩基形態または酸付加塩
の形態で回収する、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造法を提供する。
の形態で回収する、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】 式IIの出発物質は下記のとおり得ることができる： 式IIの化合物（ここでＹは式(a')および(d')の１つを有する基である）は、 式IV
【化１４】 〔ここで、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上記定義のとおりである。〕 で表わされる化合物と、式ＶaまたはＶd
【化１５】 〔ここでＲ3およびＲ4は上記定義のとおりであり、Ｈａｌは、独立して、ハロゲ
ンである。〕 で有らされる化合物との反応によって得ることができる。
ンである。〕 で有らされる化合物との反応によって得ることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】 式IIの化合物（ここでＹは式(b')、(c')および(e')から(l')の１つを有する基
である）は、式VI
である）は、式VI
【化１６】 〔ここで、Ｙ'は、以下の式(b'')、(c'')および(e'')から(l'')の１つを有する 基である：
【化１７】
【化１８】 （ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＷは上記定義のとおりである。）〕 で表わされる化合物と、ＰＯＣｌ3 を用いる反応で得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 ４Ｃ０８６ 31/52 31/52 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/06 1/06 1/14 1/14 3/04 3/04 11/06 11/06 15/00 15/00 17/00 17/00 19/02 19/02 25/04 25/04 25/08 25/08 25/16 25/16 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 29/00 29/00 31/18 31/18 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 413/12 413/12 471/04 １０１ 471/04 １０１ １２０ １２０ 473/34 ３２１ 473/34 ３２１ ３６１ ３６１ 475/10 475/10 487/04 １４０ 487/04 １４０ １４１ １４１ １４３ １４３ １４４ １４４ １４６ １４６ １４７ １４７ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ ３５１ ３５１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB05 BB06 CC08 EE03 EE04 EE05 GG04 HH04 4C063 AA01 BB09 CC29 CC34 CC58 CC67 DD26 DD31 EE01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH02 JJ04 PP06 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 GG01 HH08 JJ05 LL01 4C072 AA01 BB02 CC03 CC04 CC11 CC16 EE02 EE12 FF07 FF09 GG01 GG08 HH07 4C086 AA01 AA03 BC42 CA01 CA04 CB05 GA07 GA09 GA10 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA70 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB26 ZC42
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ここでＸは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＡｌｋ＝ＣＡｌｋであり 、Ａｌｋは、独立して、(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコ
キシまたはトリフルオロメチルであり、および Ｈｅｔは、以下の式(a)から(p)の１つを有する基であり： 【化２】 【化３】 ここで Ｒ3およびＲ8は、独立して、水素または (Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｒ4は、水素、(Ｃ1-4)アルキル、シアノ、ニトロ、ホルミルまたは (Ｃ1-4)アル
キルカルボニルであり、 Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、(Ｃ1 -7)アルキル、(Ｃ3-7)アルケニル、(Ｃ3 -7 )シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキ
シ(Ｃ2-5)アルキルまたはベンジルであり、 Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、(Ｃ1 - 4)アルキルまたは(Ｃ1-4)アルコキシであり、 Ｗは、Ｎ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ2、Ｃ−ＣＯＨまたはＣ−ＣＯ−Ａｌｋであり、 Ａｌｋは上記のとおりであり、および、 Ｘは上記のとおりである、 遊離塩基または酸付加塩の形態である、化合物。 - 【請求項２】 遊離塩基または酸付加塩の形態である、５,７-ジメチル-４-
[２,５-ジメチル-６-(ジ-n-プロピル)-アミノ-ピリミジン-４-イル]アミノ-２, １,３-ベンゾチアゾール。 - 【請求項３】 請求項１に定義した式Ｉの化合物またはそれらの塩であり、
、式II 【化４】 ここでＸ、Ｒ1およびＲ2 は請求項１に定義のとおりであり、および、Ｙは以下 の式(a')から(p')の１つを有する基であり： 【化５】 ここでＲ3からＲ8、ＷおよびＸは請求項１に定義のとおりでありＨａｌはハロゲ
ンである、化合物と、 式III 【化６】 ここでＲ5およびＲ6は請求項１に定義のとおりである、化合物が反応し、こうし
て得られる式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収される、ステッ
プを含む、調製プロセス。 - 【請求項４】 遊離塩基または医薬的に許容され得る酸付加塩の形態であり
、医薬用途のための、請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項５】 遊離塩基または医薬的に許容され得る酸付加塩の形態であり
、ＣＲＦの内因性レベルの増加またはＨＰＡが調節不全である、またはＣＲＦに
よって誘発されるまたは起こりやすくなる疾患の何れかの状態を処置するための
、請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項６】 医薬担体または希釈剤ととともに、遊離塩基または医薬的に
許容され得る酸付加塩の形態である、請求項１または２に記載の化合物を含む医
薬組成物。 - 【請求項７】 遊離塩基または医薬的に許容され得る酸付加塩の形態であり
、ＣＲＦの内因性レベルの増加またはＨＰＡが調節不全である、またはＣＲＦに
よって誘発されるまたは起こりやすくなる疾患、の何れかの状態を処置するため
の、請求項１または２に記載の化合物の使用。 - 【請求項８】 遊離塩基または医薬的に許容され得る酸付加塩の形態であり
、ＣＲＦの内因性レベルの増加またはＨＰＡが調節不全である、またはＣＲＦに
よって誘発されるまたは起こりやすくなる疾患の何れかの状態を処置するための
薬剤の製造用としての、請求項１または２に記載の化合物の使用。 - 【請求項９】 遊離塩基または医薬的に許容され得る酸付加塩の形態である
、請求項１または２の化合物の治療上有効な量を、該被検者に投与することを含
む、ＣＲＦの内因性レベルの増加またはＨＰＡが調節不全である、またはＣＲＦ
によって誘発されるまたは起こりやすくなる疾患の何れかの状態の処置方法。
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