PL194838B1 - Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL194838B1
PL194838B1 PL342008A PL34200899A PL194838B1 PL 194838 B1 PL194838 B1 PL 194838B1 PL 342008 A PL342008 A PL 342008A PL 34200899 A PL34200899 A PL 34200899A PL 194838 B1 PL194838 B1 PL 194838B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
acid addition
propyl
addition salts
butyl
Prior art date
Application number
PL342008A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342008A1 (en
Inventor
Bernhard Peter Neumann
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL342008A1 publication Critical patent/PL342008A1/xx
Publication of PL194838B1 publication Critical patent/PL194838B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1. Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza O, S albo -CH=CH- R 1 oznacza metyl, atom bromu albo chloru, R 2 oznacza atom wodoru, metyl albo atom chloru, Het oznacza rodnik o wzorze ………………………………………………………………………………………………………………… w którym R 3 oznacza metyl, R 4 oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru albo grupe cyjanowa, R 5 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl, 3-pentyl, metoksyetyl albo allil, R 6 oznacza atom wodoru, etyl, n-propyl, izobutyl, n-butyl, cyklopropylometyl, metoksyetyl, allil albo benzyl, R 7 oznacza metyl, R 8 oznacza metyl, oraz W oznacza atom azotu, w postaci wolnych zasad lub w postaci addycyjnych soli z kwasami. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych benzotiadiazoli, benzooksadiazoli i chinoksalin, ich wytwarzania, kompozycji je zawierających oraz ich zastosowania.
Przedmiotem wynalazku są nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny o ogólnym wzorze (I)
w którym
X oznacza O, S albo -CH=CHRi oznacza metyl, atom bromu albo chloru,
R2 oznacza atom wodoru, metyl albo atom chloru, Het oznacza rodnik o wzorze
w którym
R3 oznacza metyl,
R4 oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru albo grupę cyjanową,
R5 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl, 3-pentyl, metoksyetyl albo allil,
R6 oznacza atom wodoru, etyl, n-propyl, izobutyl, n-butyl, cyklopropylometyl, metoksyetyl, allil albo benzyl,
R7 oznacza metyl,
R8 oznacza metyl, oraz
W oznacza atom azotu, w postaci wolnych zasad lub w postaci addycyjnych soli z kwasami.
Korzystnie nowy benzotiadiazol stanowi 5,7-dimetylo-4-[2,5-dimetylo-6-(di-n-propylo)-amino-pirymidyn-4-ylo]-amino-2,1,3-benzotiadiazol w postaci wolnej zasady lub w postaci addycyjnej soli z kwasem.
Przedmiotem wynalazku są również nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny określone powyżej, w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do zastosowania jako środki farmaceutyczne.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku są nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny określone powyżej, w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do zastosowania jako środki farmaceutyczne do leczenia wszelkich stanów
PL 194 838 B1 o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których rozregulowany jest HPA, albo chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna.
Istotą wynalazku jest to, że kompozycja nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny określone powyżej, w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami w połączeniu z farmaceutycznymi nośnikami lub rozcieńczalnikami.
Jeszcze jednym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków określonych powyżej, w postaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia wszelkich stanów o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których rozregulowany jest HPA, albo chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych benzotiadiazoli, benzooksadiazoli i chinoksalin o ogólnym wzorze I określonych powyżej.
Istotą wynalazku jest to, że przeprowadza się reakcję związku o ogólnym wzorze II
w którym X, R1 oraz R2 oznaczają to samo, co określono powyżej, a Y oznacza rodnik o wzorze ogólnym
w którym rodniki od R3, R4, R8 oraz W oznaczają to samo, co określono powyżej, a Hal oznacza atom fluorowca, ze związkami o ogólnym wzorze (III):
w którym R5 oraz R6 oznaczają to samo, co określono powyżej, po czym odzyskuje się związki o wzorze I w postaci wolnej zasady albo w postaci addycyjnych soli z kwasami.
Rodnik Het korzystnie jest przyłączony do atomu węgla, który sąsiaduje z heterocyklicznym fragmentem w ogólnym wzorze (I).
Reakcje opisane w sposobie według wynalazku można prowadzić w znany sposób, np. jak to opisano w przykładzie I.
PL 194 838 B1
Obróbkę mieszanin reakcyjnych, wytworzonych wyżej przedstawionym sposobem, oraz oczyszczanie wytworzonych w ten sposób związków można prowadzić według znanych sposobów postępowania.
Addycyjne sole z kwasami można wytwarzać w znany sposób z postaci wolnych zasad i odwrotnie. Odpowiednie farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, przeznaczone do stosowania według niniejszego wynalazku obejmują np. chlorowodorki, wodoromaleiniany, wodorofumarany i wodoromaloniany.
Wyjściowe substancje o ogólnym wzorze (II) można wytwarzać w następujący sposób:
Związki o ogólnym wzorze (II), w których Y oznacza rodnik o wzorze:
można wytwarzać przez reakcje związków o ogólnym wzorze (IV):
w którym X, R1 oraz R2 oznaczają to samo, co określono powyżej, ze związkami o ogólnym wzorze (Va)
w którym R3 oraz R4 oznaczają to samo, co określono powyżej, zaś Hal niezależnie oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu.
Związki o ogólnym wzorze (II), w których Y oznacza rodnik wzorze:
PL 194 838 B1 można wytwarzać przez reakcje POCI3 ze związkami o ogólnym wzorze (VI):
w których Y1 oznacza rodnik o wzorze (e):
w którym R3, R7 oraz R8 oznaczają to samo, co określono powyżej.
Wszystkie wyżej wymienione reakcje są konwencjonalne.
Związki o ogólnych wzorach (III), (IV), (Va) oraz (VI) są znane, albo można je wytwarzać ze znanych związków powszechnie stosowanymi sposobami postępowania.
Związki o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami, zwane tu dalej środkami według niniejszego wynalazku, wykazują cenne własności farmakologiczne w próbach in vitro z zastosowaniem hodowli komórkowych wyrażających receptory czynnika uwalniania kortykotropiny (CRF) oraz na zwierzętach i są dzięki temu użyteczne jako środki farmaceutyczne.
W szczególności środki według niniejszego wynalazku wiążą receptory CRF. Ściślej biorąc wykazują one antagonistyczne działanie wobec receptorów CRF1, określone in vitro w następującej próbie:
Komórki jajników chińskich chomików (CHO), wyrażające ludzkie rekombinowane CRF1 (Chen i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 8967-8971, 1993) hoduje się na pożywce Eagle'a zmodyfikowanej według Dulbecco, uzupełnionej 10% płodową surowicą cielącą, aminokwasami egzogennymi, 100 U/cm3 penicyliny, 100 mg/dm3 streptomycyny i 1 g/dm3 genetycyny (G418). W celu oznaczania cyklicznego AMP, komórki te hoduje się do ich zlewania się na płytkach z 24 wgłębieniami. Pobudzanie akumulacji cyklicznego AMP przez CRF (postać ludzka/szczurza) mierzy się w nieuszkodzonych komórkach, stosując technikę znakowanej [3H]adepiny, opisaną wcześniej (Schoeffter i in., Neuropharmacology 36, 429-437, 1997). Krzywe odpowiedzi na stężenia dla CRF budowano w obecności potencjonalnych antagonistów (10 μΜ) lub zaróbki (1% objętościowy sulfotlenku dimetylowego). Wartości Kb obliczano z przesunięć w prawo krzywej kontrolnej według wzoru: Kb = (antagonista, M]/stosunek stężeń - 1), gdzie stosunek stężeń oznacza stosunek wartości CRF EC50 w obecności antagonisty do wartości CRF EC50 w nieobecności antagonisty [Furchgott, w publikacji: Catecholamines (wydawcy: Blaschko H. i Muscholl E.), strony 283-335, Springer, Berlin, 1972].
W próbie tej środki według niniejszego wynalazku wykazują działanie antagonistyczne wobec CRF1 z wartościami Kb CRF1 od około 1 do 500 nM. Środki według niniejszego wynalazku są więc użyteczne w leczeniu wszelkich stanów o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których rozregulowany jest HPA (podwzgórzowy układ przysadkowy), albo różnych schorzeń wywołanych lub ułatwionych przez CRF, w tym zaburzeń zapalnych, takich jak zapalenie stawów, astma i alergie; lęków włącznie z lękami uogólnionymi; napadów fobii i paniki; depresji; zespołu zmęczeniowego; bólów głowy; bólów, np. bólów zapalnych lub neuropatycznych; raka; zespołu nadwrażliwości jelita grubego, w tym choroby Crohna, spastyczności okrężnicy i zespołu nadwrażliwości jelita; zaburzeń
PL 194 838 B1 czynności immunologicznych; zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV); chorób neurozwyrodnieniowych, takich jak otępienie starcze, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona; udarów oraz urazów głowy; padaczki; chorób żołądkowo-jelitowych; zaburzeń związanych z jedzeniem i wagą ciała, takich jak otyłość i jadłowstręt psychiczny; stresów krwotocznych; objawów abstynencji po odstawieniu narkotyków i alkoholu; narkomanii; zaburzeń snu; rozregulowań hormonalnych; zaburzeń skórnych; epizodów psychotycznych wywołanych stresami; problemów płodności; seksualnych zaburzeń czynnościowych i przedwczesnych porodów.
Użyteczność środków według niniejszego wynalazku w przypadku wyżej wskazanych chorób można potwierdzić licznymi standardowymi próbami:
Na przykład działanie przeciwlękowe środków według niniejszego wynalazku można potwierdzić podwyższonym wynikiem testu labiryntowego u myszy [patrz np. Rodgers R.J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997), gdzie omówiono istotność podwyższonego testu labiryntowego na stronie 486; w kwestii tej metody patrz Rodgers R.J. i in. T Ethology and Psychopharmacology (wydawcy: S.J. Cooper i C.A. Hendrie), strony 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. W teście tym środki według niniejszego wynalazku wykazują działania podobne do przeciwlękowych przy podawaniu doustnym od 0,1 do 30 mg/kg.
W przypadku wyżej wymienionych wskazań odpowiednie dawkowanie będzie oczywiście różniło się w zależności np. od stosowanego związku, pacjenta, sposobu podawania oraz rodzaju i ciężkości leczonego stanu. Zazwyczaj jednak wykazuje się, że zadowalające wyniki u zwierząt uzyskuje się przy dziennych dawkach, wynoszących od około 0,1 do około 100, korzystnie od około 0,5 do około 100 mg/kg wagi ciała zwierzęcia. W przypadku większych ssaków, np. ludzi, wskazane dzienne dawki zawierają się w zakresie od około 1 do około 500, korzystnie od około 1 do około 300 mg środków według niniejszego wynalazku, podawanych korzystnie np. w podzielonych dawkach do czterech razy dziennie lub w postaci o długotrwałym uwalnianiu.
Środki według niniejszego wynalazku można podawać dowolnym powszechnie stosowanym sposobem, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, albo pozajelitowo, np. postaci roztworów lub zawiesin, nadających się do wstrzykiwania. W przypadku wyżej wymienionych wskazań korzystnym związkiem jest związek z przedstawionego niżej przykładu 1. W opisanej wyżej próbie wiązania wymieniony związek wykazuje antagonistycznie działanie wobec CRF-, z wartością Kb CRF1 wynoszącą 36 nM. W wyżej przedstawionym podwyższonych teście labiryntowym podawane doustnie dawki, wynoszące od 0,1 do 10 mg/kg (z maksimum przy 3 mg/kg), silnie wpływają na parametry odnoszące się do lękowego zachowania się. W przeciwieństwie do standardowego chlorodiazoepoksydu nie wpływają one na parametry odnoszące się do stymulacji ruchowej, co wskazuje, że obserwowanych skutków przedwiekowych nie można przypisywać ogólnej stymulacji ruchowej.
Kompozycje według wynalazku można wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami. Postacie dawek jednostkowych zawierają np. od około 0,25 do około 150, korzystnie od 0,25 do około 25 mg związków według niniejszego wynalazku.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek. Temperatury podaje się w stopniach Celsjusza i nie są one korygowane.
P r z y k ł a d 1: 5,7-dimetylo-4-[2,5-dimetylo-6-(di-n-propylo)-amino-pirymidyn-4-ylo]-amino-2,1,3-benzotiadiazol
Roztwór 4-(4-chloro-2,5-dimetylo-pirymidyn-6-ylo)-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazolu (3,5 g) i di-n-propyloaminy (5,35 cm3) w bezwodnym n-metylopirolidonie (35 cm3) miesza się w 157° w uszczelnionym naczyniu przez 96 godzin. Reakcją kontroluje się z zastosowaniem chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, dodaje 50 cm3 wody i dwukrotnie ekstrahuje wodną fazę eterem metylo-tert-butylowym (2 x 15 200 cm3). Organiczną fazę suszy się, odparowuje i rozdziela chromatograficznie na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny cykloheksan/metylo-tertbutyloetan (5:1). Odpowiednią frakcję odparowuje się, a pozostałość rekrystalizowuje z metanolu, uzyskując tytułowy produkt. Temperatura topnienia (t.t.) = 117-119°.
Wyjściową substancję, 4-(4-chloro-2,5-dimetylo-pirymidyn-6-ylo)-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol wytwarza się w następujący sposób:
4,6-Dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol (7,7 g) rozpuszcza się w stężonym kwasie siarkowym (20 cm3), chłodzi podczas mieszania do temperatury 0-5° i dodaje kroplami kwas azotowy (2,5 cm3; d = 1,52). Klarowny roztwór wlewa się na lód i otrzymany w ten sposób osad odsącza i przemywa wodą. Wytworzony 5,7-dimetylo-4-nitro-2,1,3-benzotiadiazol rekrystalizowuje się z cykloheksanu. T.t. = 105-106°.
PL 194 838 B1
5,7-Dimetylo-4-nitro-2,1,3-benzotiadiazol (20 g) ogrzewa się do wrzenia w wodzie (2,2 dm3) oraz etanolu (2,2 dm3) i dodaje porcjami dwutionian sodowy (reakcja silnie egzotermiczna). Mieszaninę reakcyjną natychmiast chłodzi się na łaźni lodowej i ekstrahuje octanem etylowym. Organiczną fazę zatęża się przez odparowanie, a pozostałość rekrystalizowuje z wody, uzyskując 4-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol. T.t. = 113-114°.
4-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol (4 g) dodaje się porcjami do 55% zawiesiny wodorku sodowego (2,72 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 cm3) w atmosferze argonu. Mieszaninę tę miesza się w 25-30° przez 3 godziny, a następnie dodaje kroplami w temperaturze 5° przez 30 minut roztwór 4,5-dichloro-2,5-dimetylo-pirymidyny (4 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez dalsze 16 godzin, a następnie ostrożnie dodaje wodę z lodem. Wytworzony osad przemywa się wodą i niewielką ilością metanolu. Po przekrystalizowaniu z metanolu lub cykloheksanu uzyskuje się 4-(4-chloro-2,5-dimetylo-pirymidyn-6-ylo)-amino-5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiadiazol. T.t. = 174-177°.
Analogicznie jak w przykładzie 1 wytwarza się następujące związki o ogólnym wzorze (1):
a) Związki o ogólnym wzorze (100)
Przykład R1 R2 R3 R4 Rs R6 T.t.
1 2 3 4 5 6 7 8
II Me Me Me Me n-propyl -CH2-cyklopropyl 120-121°
III Me Me Me H n-propyl -CH2-cyklopropyl 124-127°*
IV Me Me Me H n-propyl n-propyl 177-179°*
V Me Me Me Cl n-propyl n-propyl 106-108°
VI Me Me Me Cl n-propyl -CH2-cyklopropyl 111-113°
VII Me Me Me Me n-propyl Et 101-102°
VIII Me Me Me Me n-butyl Et 83-84°
IX Me Me Me Me -CH2CH2OCH3 -CH2CH2OCH3 70-73°
X Me Me Me Me -CH2CH(CH3)-CH3 -CH2-CH(CHa)-CHa 104-105°
XI Me Me Me Me 3-pentyl H 113-115°
XII Me Me Me Me 2-butyl H 88°
XIII Me Me Me CN n-propyl n-propyl 171-173°
PL 194 838 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
XIV Me Me Me CN n-propyl -CH2-cyklopropyl 165-167°
XV Cl Cl Me Me Me Et 116°
XVI Cl Cl Me Me Me n-butyl 105°
XVII Cl Cl Me Me Et Et 189-193°*
XVIII Cl Cl Me Me Et n-propyl 107°
XIX Cl Cl Me Me Et n-butyl 101°
XX Cl Cl Me Me n-propyl n-propyl 118-121°
XXI Cl Cl Me Me n-propyl -CH2-cyklopropyl 120-123°
XXII Cl Cl Me Me n-butyl n-butyl 56°
XXIII Cl Cl Me Me allil allil 112°
XXIV Cl Cl Me Me H benzyl 126°
XXV Cl Cl Me Me Me benzyl 138°
XXVI Me Cl Me Me n-propyl n-propyl 102-104°
XXVII Me Cl Me Me n-propyl -CH2-cyklopropyl 131-132°
XXVIII Ci Me Me Me n-propyl -CH2-cyklopropyl 110-112°
XXIX Cl Me Me Me n-propyl n-propyl 112-114°
XXX Cl H Me Me n-propyl n-propyl 77-80°
XXXI Me H Me Me n-propyl n-propyl 95-98°
Me = metyl; Et = etyl; *: fumaran
b) Zwiąąkio o gglnnm wzorze( 101)
PL 194 838 B1
Przykład Ro R2 Ra R4 Rs Re T.t.
XXXII Me Me Me Me y-prgpyl y-prgpyl 023°
XXXIII Cl Me Me Me y-prgpyl y-prgpyl 022°
XXXIV Me Me Me Me y-prgpyl -CH2-cyklgprgpyl 025°
XXXV Cl Me Me Me y-prgpyl -CH2-cyklgprgpyl 86°
XXXVI Me Me Me Me y-prgpyl Et 022°
XXXVII Me Me Me Me y-butyl Et 70°
Me = metyl; Et = etyl
c) Związki o o gólnym wzoree( 102)
Przykład R0 R2 Ra R4 Rs Re T.t.
XXXVIII Me Me Me Me y-prgpyl y-prgpyl 94-96°
XXXIX Cl Cl Me Me y-prgpyl y-prgpyl 026-028°
XL Cl Me Me Me y-prgpyl y-prgpyl 027-029°
XLI Cl Me Me Me y-prgpyl -CH2-cyklgprgpyl 0 05-0 07°
XLII Me Me Me Me y-prgpyl -CH2-cyklgprgpyl 025-026°
XLIII Cl Cl Me Me y-prgpyl -CH2-cyklgprgpyl 026-027°
XLIV Cl Cl Me Me Et y-prgpyl 022-023°
XLV Me Me Me Me Et y-prgpyl 029-0 02°
XLVI Cl Cl Me Me Et y-butyl 0 07-0 09°
XLVII Me Me Me Me Et y-butyl 026-027°
Me = metyl; Et = etyl
PL 194 838 B1
d) związkio ogólnym wzoree(103)
Przykład X R1 R3 R4 R5 Re T.t.
XLVIII S Cl Me Me Et n-butyl 85°
XLIX S Cl Me Me y-prgpyl -CH-cyklgprgpyl 84°
L -CH=CH- Br Me Me Et y-butyl 113°
LI -CH=CH- Br Me Me y-prgpyl -CH-cyklgprgpyl 135°
Me = metyl; Et = etyl
e) związkio ορό^η! μ/ζοοο(113)
Przykład X Ri R2 R) R5 Re R7 R8 T.t.
LII S Me Me Me Et y-butyl Me Me 93-92°
LIII -CH=CH- Me Me Me Et y-butyl Me Me 136-138°
LIV S Me Me Me y-prgpyl y-prgpyl Me Me 126-128°
LV -CH=CH- Me Me Me y-prgpyl y-prgpyl Me Me 156-158°C
LVI S Cl Me Me y-prgpyl y-prgpyl Me Me 135-136°C
LVII -CH=CH- Cl Me Me y-prgpyl y-prgpyl Me Me 133-131°C
LVIII S Cl Me Me Et y-butyl Me Me 93-92°C
LIX -CH=CH- Cl Me Me Et y-butyl Me Me 177-178°C
Me = metyl; Et = etyl
PL 194 838 B1
f) związek o o gólnym wzorze( 105)
Preykład Ro R2 R5 Re T.t.
LX Me Me n-propyl -CH-cyklopropyl 234-237°*
Me = metyl; *: fumaray

Claims (7)

  1. 0. Nowzkeezotiadiazolgib eezoorsadiazolg ichinoOsaliriyo g gólnymwzooe(l ) w którym
    X wenacea O, S albo -CH=CHRo wenacea metyl, atom bromu albo chloru,
    R2 oenacea atom wodoru, metyl albo atom chloru, Het oenacea rodnik o weoiOe
    PL 194 838 B1 w którym
    R3 oznacza metyl,
    R4 oznacza atom wodoru, metyl, atom chloru albo grupę cyjanową,
    R5 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl, 3-pentyl, metoksyetyl albo allil,
    R6 oznacza atom wodoru, etyl, n-propyl, izobutyl, n-butyl, cyklopropylometyl, metoksyetyl, allil albo benzyl,
    R7 oznacza metyl,
    R8 oznacza metyl, oraz
    W oznacza atom azotu, w postaci wolnych zasad lub w postaci addycyjnych soli z kwasami.
  2. 2. Nowy bbnzztiaaiaazlweeług zzstrz. 1,znamiennytym. że stanowi 5,7-dimetylo-4-[2,5<limetylo-6-(di-n-propylo)-amino-pirymidyn-4-ylo]-amino-2,1,3-benzotiadiazol w postaci wolnej zasady lub w postaci addycyjnej soli z kwasem.
  3. 3. Nowe bbr^zztiaaiasole, bbnzzoSkaaiaazle i chinzkkslinz okrenlznz w zza^z. 1 albo 2 w ppstaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do zastosowania jako środki farmaceutyczne.
  4. 4. Noww bbr^zz-iaaiaszle, bbnzzokkaaiaazle i chinzkkslinz okrznlznz w zaa^. 1 allDb 2 w ppstaci wolnych zasad albo w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami do zastosowania jako środki farmaceutyczne do leczenia wszelkich stanów o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których rozregulowany jest HPA, albo chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF.
  5. 5. Kzmeozacja fasmescutyccaz, znamienna tym, że zzwieta nnww bbnzz-iadiasale, bbnzaoksadiazole i chinoksaliny określone w zastrz. 1 albo 2 w postaci wolnych zasad lub w postaci farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami w połączeniu z farmaceutycznymi nośnikami lub rozcieńczalnikami.
  6. 6. Zastosowenie związaów weeług zzi^z. 1 i uu 2 w passaai wc^lr^^c^fi zzssS albb w ppssaai faamaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami, do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia wszelkich stanów o podwyższonym wewnątrzpochodnym poziomie CRF, albo w których rozregulowany jest HPA, albo chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF.
  7. 7. Sppsóó weCwenzznia zzweyh Zbnzz-iaSiasali, ZbnzzoSkaaiaazli i zhinzSkalin z zoglnzm wezrze I określonych w zastrz. 1, albo ich soli, znamienny tym, że p-aeprowadza się reakcję związku o ogólnym wzorze II w którym X, R1 oraz R2 oznaczają to samo, co określono w zastrz. 1, a Y oznacza rodnik o wzorze ogólnym
    PL 194 838 B1 w którym rodniki od R3, R4, R8 oraz W oznaczają to samo, co określono w zastrz. 1, a Hal oznacza atom fluorowca, ze związkami o ogólnym wzorze (III):
    w którym R5 oraz R6 oznaczają to samo, co określono w zastrz. 1, po czym odzyskuje się związki o wzorze I w postaci wolnej zasady albo w postaci addycyjnych soli z kwasami.
PL342008A 1998-02-03 1999-02-01 Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie PL194838B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802251.0A GB9802251D0 (en) 1998-02-03 1998-02-03 Organic compounds
PCT/EP1999/000622 WO1999040089A1 (en) 1998-02-03 1999-02-01 Benzothiadiazoles and derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342008A1 PL342008A1 (en) 2001-05-07
PL194838B1 true PL194838B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=10826354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342008A PL194838B1 (pl) 1998-02-03 1999-02-01 Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1049694B1 (pl)
JP (1) JP3455180B2 (pl)
KR (2) KR100502880B1 (pl)
CN (1) CN1119346C (pl)
AR (1) AR015222A1 (pl)
AT (1) ATE217622T1 (pl)
AU (1) AU745051B2 (pl)
BR (1) BR9909739A (pl)
CA (1) CA2318977A1 (pl)
CO (1) CO4990932A1 (pl)
DE (1) DE69901483T2 (pl)
DK (1) DK1049694T3 (pl)
ES (1) ES2178451T3 (pl)
GB (1) GB9802251D0 (pl)
HK (1) HK1033578A1 (pl)
HU (1) HUP0100978A3 (pl)
ID (1) ID26156A (pl)
IL (1) IL137332A (pl)
MY (1) MY122453A (pl)
NO (1) NO316913B1 (pl)
NZ (1) NZ505970A (pl)
PE (1) PE20000246A1 (pl)
PL (1) PL194838B1 (pl)
PT (1) PT1049694E (pl)
RU (1) RU2219177C2 (pl)
SK (1) SK283833B6 (pl)
TR (1) TR200002237T2 (pl)
TW (1) TW509689B (pl)
WO (1) WO1999040089A1 (pl)
ZA (1) ZA99800B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL139197A0 (en) * 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
GB0302876D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
PL2368553T3 (pl) 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharm Inc Preparaty farmaceutyczne zawierające metylonaltrekson
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2007149938A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 The Salk Institute Biological Studies Methods for promoting hair growth
AU2008233129B2 (en) 2007-03-29 2014-03-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
ES2540551T3 (es) 2007-03-29 2015-07-10 Wyeth Llc Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos
JP2010522756A (ja) 2007-03-29 2010-07-08 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 結晶形およびその使用
CN101959892B (zh) 2008-02-06 2014-01-08 普罗热尼奇制药公司 (r),(r)-2,2’-二-甲基纳曲酮的制备和用途
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
CN109906222B (zh) * 2016-09-07 2023-08-01 加利福尼亚大学董事会 减少p-tau并且改善认知的变构促肾上腺皮质激素释放因子受体1(crfr1)拮抗剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2499991A1 (fr) * 1981-02-19 1982-08-20 Sandoz Sa Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments
JP2682741B2 (ja) * 1992-04-28 1997-11-26 山之内製薬株式会社 新規置換３級アミノ化合物又はその塩
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK1049694T3 (da) 2002-09-09
PT1049694E (pt) 2002-09-30
HK1033578A1 (en) 2001-09-07
IL137332A (en) 2005-11-20
GB9802251D0 (en) 1998-04-01
SK11572000A3 (sk) 2001-02-12
KR20010040550A (ko) 2001-05-15
JP3455180B2 (ja) 2003-10-14
NO20003916D0 (no) 2000-08-02
EP1049694B1 (en) 2002-05-15
RU2219177C2 (ru) 2003-12-20
DE69901483T2 (de) 2002-10-31
CN1289334A (zh) 2001-03-28
BR9909739A (pt) 2001-03-20
AU745051B2 (en) 2002-03-07
ZA99800B (en) 1999-08-03
AU3252199A (en) 1999-08-23
PE20000246A1 (es) 2000-05-15
HUP0100978A3 (en) 2003-08-28
PL342008A1 (en) 2001-05-07
CA2318977A1 (en) 1999-08-12
NO316913B1 (no) 2004-06-21
DE69901483D1 (de) 2002-06-20
ID26156A (id) 2000-11-30
EP1049694A1 (en) 2000-11-08
ES2178451T3 (es) 2002-12-16
JP2002502853A (ja) 2002-01-29
WO1999040089A1 (en) 1999-08-12
KR100502880B1 (ko) 2005-07-21
KR20040097226A (ko) 2004-11-17
TR200002237T2 (tr) 2000-12-21
CO4990932A1 (es) 2000-12-26
HUP0100978A2 (hu) 2002-05-29
MY122453A (en) 2006-04-29
IL137332A0 (en) 2001-07-24
NZ505970A (en) 2003-03-28
CN1119346C (zh) 2003-08-27
AR015222A1 (es) 2001-04-18
SK283833B6 (sk) 2004-03-02
ATE217622T1 (de) 2002-06-15
NO20003916L (no) 2000-09-28
KR100507250B1 (ko) 2005-08-10
TW509689B (en) 2002-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194838B1 (pl) Nowe benzotiadiazole, benzooksadiazole i chinoksaliny, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich zastosowanie
RU2007403C1 (ru) Способ получения пиразолпиридинового производного или его соли
CA2603063A1 (en) Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
HU204810B (en) Process for producing 2-(1-piperazinyl and 1-homopiperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
WO2008051533A2 (en) Benzimidazole compounds
JP3939246B2 (ja) インドロキナゾリノン類
US5217973A (en) Triazolopyrimidine derivatives which are angiotensin ii receptor antagonists processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US20100280053A1 (en) CyclopropylmethYl-[7-(5,7-dimethyl-benzo[1,2,5]thiodiazol-4-yl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-4-propyl-amine as a CRF Antagonist
WO2011024987A1 (ja) 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JPH06184155A (ja) ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
CA1203801A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
KR20010015787A (ko) 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도
NZ520120A (en) New octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0336835B2 (pl)
JPH02289518A (ja) アデノシン拮抗剤
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
SK99794A3 (en) Triazolopyrimidine derivatives as antiotensin ii receptor antagonists, method of their preparation, pharmaceutical agent and use
WO2007048643A1 (en) Novel compound
US6756367B2 (en) Benzo-oxadiazoles, -thiadiazoles and -1,4-diazines, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing them
JP6401156B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体、その製造方法、および医薬品としての使用
CA2005547C (en) Derivatives of 1,7&#39; (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5&#39;-(6&#39;h)ones
MXPA00007623A (en) Benzothiadiazoles and derivatives
JPS5931512B2 (ja) トリアゾロベンツアゼピン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110201