JPH06184155A - ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法 - Google Patents
４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法Info
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- JPH06184155A JPH06184155A JP5205046A JP20504693A JPH06184155A JP H06184155 A JPH06184155 A JP H06184155A JP 5205046 A JP5205046 A JP 5205046A JP 20504693 A JP20504693 A JP 20504693A JP H06184155 A JPH06184155 A JP H06184155A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ
［１，２−ａ］キノキサリンを提供する。 【構成】 式Ｉで示される化合物およびその塩、それら
の製造方法ならびに当該化合物もしくはその塩を含有す
る医薬品。 ［式中Ｒ１はピペリジン−１−イル（ＣＨ２）ｎ−（但
しピペリジンの４位はフェニル、ベンズヒドリル等で置
換されており、ｎ＝１〜６）等；Ｒ２，Ｒ３はＨ、ハロ
ゲン、アルコキシ等；Ｒ４はＨ、ハロゲン；をそれぞれ
表す。又フェニル環のＣＨはＮで置きかえることもでき
る］ 【効果】 該化合物は、抗アレルギ性および抗喘息性作
用、不安解消作用、低血圧作用、血管拡張作用および積
極的筋収縮作用を有する。
［１，２−ａ］キノキサリンを提供する。 【構成】 式Ｉで示される化合物およびその塩、それら
の製造方法ならびに当該化合物もしくはその塩を含有す
る医薬品。 ［式中Ｒ１はピペリジン−１−イル（ＣＨ２）ｎ−（但
しピペリジンの４位はフェニル、ベンズヒドリル等で置
換されており、ｎ＝１〜６）等；Ｒ２，Ｒ３はＨ、ハロ
ゲン、アルコキシ等；Ｒ４はＨ、ハロゲン；をそれぞれ
表す。又フェニル環のＣＨはＮで置きかえることもでき
る］ 【効果】 該化合物は、抗アレルギ性および抗喘息性作
用、不安解消作用、低血圧作用、血管拡張作用および積
極的筋収縮作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよび
相当するアザ類似体およびこれらの製造方法に関する。
４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよび
相当するアザ類似体およびこれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許第０４００５８３号明細書は、
以下の一般式：
以下の一般式：
【０００３】
【化１５】
【０００４】［式中、Ａは窒素原子またはＣＨを表し、
ＢおよびＤは窒素原子またはＣＨを表し、ＢおよびＤは
窒素原子またはＣＨもしくは置換された炭素原子を表
し、基Ｒ、Ｒ1およびＲ2は水素原子または種々の有機置
換基を表す］のイミドキノキサリンおよびそのアザ類似
体に関する。
ＢおよびＤは窒素原子またはＣＨを表し、ＢおよびＤは
窒素原子またはＣＨもしくは置換された炭素原子を表
し、基Ｒ、Ｒ1およびＲ2は水素原子または種々の有機置
換基を表す］のイミドキノキサリンおよびそのアザ類似
体に関する。
【０００５】これらの化合物は積極的な筋収縮性の血管
拡張作用を有するとして記載されている。
拡張作用を有するとして記載されている。
【０００６】更に、Indian Journal of Chemistry，第
１０巻，１９７２年，３４４〜３５０頁には、特に式：
１０巻，１９７２年，３４４〜３５０頁には、特に式：
【０００７】
【化１６】
【０００８】［基Ｒは３−ジメチルアミノプロピル−
（１）、２−モルホリノエチル−(１)、２−ピロリジノ
エチル−（１）または２−ジメチルアミノエチル−
（１）であってもよい］の化合物の製造が記載されてい
る。薬理効果は記載されていない。
（１）、２−モルホリノエチル−(１)、２−ピロリジノ
エチル−（１）または２−ジメチルアミノエチル−
（１）であってもよい］の化合物の製造が記載されてい
る。薬理効果は記載されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は好まし
いおよび改良された薬理的特性を有する新規化合物を提
供することであった。
いおよび改良された薬理的特性を有する新規化合物を提
供することであった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り請求項１記載の化合物により解決される。
り請求項１記載の化合物により解決される。
【００１１】本発明の新規化合物は薬理的に有効であ
り、特に抗アレルギ性および抗喘息性作用、不安解消作
用、低血圧作用（たとえば選択的α2−阻害）、血管拡
張作用（線維拡張性）および積極的筋収縮作用（選択的
ＰＤＥ−ＩＩＩ抑制）を有する。
り、特に抗アレルギ性および抗喘息性作用、不安解消作
用、低血圧作用（たとえば選択的α2−阻害）、血管拡
張作用（線維拡張性）および積極的筋収縮作用（選択的
ＰＤＥ−ＩＩＩ抑制）を有する。
【００１２】更に本発明は、Ｒ1およびＲ4は水素原子を
表し、基Ｒ2およびＲ3は同じかまたは異なり、水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−
ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ2〜Ｃ6−アル
カノイルアミノ、−ＮＯ2、ヒドロキシ、−ＳＯ3Ｈ、−
ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯＮＨ−
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル）2、−ＮＨＲ5またはＮＲ5Ｒ6を表し、Ｒ5およびＲ6
は請求項１に記載のものを表す、式Ｉの出発物質の新規
の改良された製造方法に関する。
表し、基Ｒ2およびＲ3は同じかまたは異なり、水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−
ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ2〜Ｃ6−アル
カノイルアミノ、−ＮＯ2、ヒドロキシ、−ＳＯ3Ｈ、−
ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯＮＨ−
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル）2、−ＮＨＲ5またはＮＲ5Ｒ6を表し、Ｒ5およびＲ6
は請求項１に記載のものを表す、式Ｉの出発物質の新規
の改良された製造方法に関する。
【００１３】以下の記載は例として重要な情報である：
式Ｉ中に存在するアルキル基、ハロゲンアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルア
ミノ基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルオキシ基
またはごく一般的にアルカノイル基は、直鎖または分枝
鎖であってもよい。同じことはアルキル基およびアルキ
ルオキシ基（＝アルコキシ基）にも、これらがたとえば
モノアルキル−またはジアルキルアミノ基、アルカノイ
ルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボア
ルコキシ基および類似の基の形の異なる組成の基の成分
である場合にあてはまる。Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基
は有利にはシクロペンチル基またはシクロヘキシル基で
ある。Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル基は有利にはプロペニル基
である。Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル基は有利にはプロピニル
基である。
式Ｉ中に存在するアルキル基、ハロゲンアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルア
ミノ基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルオキシ基
またはごく一般的にアルカノイル基は、直鎖または分枝
鎖であってもよい。同じことはアルキル基およびアルキ
ルオキシ基（＝アルコキシ基）にも、これらがたとえば
モノアルキル−またはジアルキルアミノ基、アルカノイ
ルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボア
ルコキシ基および類似の基の形の異なる組成の基の成分
である場合にあてはまる。Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル基
は有利にはシクロペンチル基またはシクロヘキシル基で
ある。Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル基は有利にはプロペニル基
である。Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル基は有利にはプロピニル
基である。
【００１４】ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子または
フッ素原子であり、特に塩素原子およびフッ素原子であ
る。そのようなものとしてまたは異なる組成の基の成分
としてアルキル基およびアルコキシ基は特に１〜４個の
炭素原子から、有利には１または２個の炭素原子からな
る。たとえばアルカノイルアミノ基またはアルカノイル
オキシ基のようなアルカノイル基は、特に２〜４個の、
有利には２〜３個の炭素原子からなる。Ａｌｋは特に１
〜４個の、有利には２〜３個の炭素原子からなる。
フッ素原子であり、特に塩素原子およびフッ素原子であ
る。そのようなものとしてまたは異なる組成の基の成分
としてアルキル基およびアルコキシ基は特に１〜４個の
炭素原子から、有利には１または２個の炭素原子からな
る。たとえばアルカノイルアミノ基またはアルカノイル
オキシ基のようなアルカノイル基は、特に２〜４個の、
有利には２〜３個の炭素原子からなる。Ａｌｋは特に１
〜４個の、有利には２〜３個の炭素原子からなる。
【００１５】式Ｉの化合物は有利には基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4が以下のものを表す化合物である： Ｒ1：水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは
およびＲ4が以下のものを表す化合物である： Ｒ1：水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは
【００１６】
【化１７】
【００１７】（１または２個のフェニル基はハロゲン原
子、特にフッ素原子により置換されていてもよい）の
基。
子、特にフッ素原子により置換されていてもよい）の
基。
【００１８】Ｒ2：水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシま
たはＧ−Ａｌｋ−Ａの基（Ｇは酸素原子を表し、Ａｌｋ
は２〜４個の炭素原子からなり、かつＡはＣＯ−ＮＲ5
Ｒ6の基を表し、Ｒ5はＣ1〜Ｃ4−アルキルおよびＲ6は
Ｃ4〜Ｃ7−シクロアルキルを表す）。
たはＧ−Ａｌｋ−Ａの基（Ｇは酸素原子を表し、Ａｌｋ
は２〜４個の炭素原子からなり、かつＡはＣＯ−ＮＲ5
Ｒ6の基を表し、Ｒ5はＣ1〜Ｃ4−アルキルおよびＲ6は
Ｃ4〜Ｃ7−シクロアルキルを表す）。
【００１９】基Ｒ2は有利には８位に位置する。
【００２０】Ｒ3およびＲ4：水素原子。
【００２１】特に有利な特性は、たとえば式Ｉの以下の
化合物により示される：Ｄ２１２４７（例１）、Ｄ１９
８９７（例１２）、Ｄ２０９７１（例２８）、Ｄ２０４
６７、Ｄ２０９７２（例２９）、Ｄ２０４６９、Ｄ２０
８９６（例１１）、Ｄ２０３５４。
化合物により示される：Ｄ２１２４７（例１）、Ｄ１９
８９７（例１２）、Ｄ２０９７１（例２８）、Ｄ２０４
６７、Ｄ２０９７２（例２９）、Ｄ２０４６９、Ｄ２０
８９６（例１１）、Ｄ２０３５４。
【００２２】Ｄ２０３５４＝４，５−ジヒドロ−８−
［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）−プロピルオキシ］−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン塩酸塩。
［２−ヒドロキシ−３−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）−プロピルオキシ］−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン塩酸塩。
【００２３】Ｄ２０４６７＝４，５−ジヒドロ−８−
［２−ヒドロキシ−３−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ン−１−イル）−プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリ
ド−［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン二塩
酸塩一水和物。
［２−ヒドロキシ−３−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ン−１−イル）−プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリ
ド−［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン二塩
酸塩一水和物。
【００２４】Ｄ２０４６９＝４，５−ジヒドロ−８−
［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペリジン−１
−イル）−プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩。
［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペリジン−１
−イル）−プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩。
【００２５】不斉の炭素原子を有し、一般にラセミ体と
して存在する式Ｉの化合物は常法で、たとえば光学的に
活性の酸を使用して光学的に活性の異性体に分離するこ
とができる。しかしながら、始めから光学的に活性の出
発物質を使用することも可能であり、この場合には相当
する光学的に活性のまたはジアステレオマーの形が最終
生成物として得られる。従って本発明にはまた、式Ｉの
化合物が不斉の炭素原子を有する場合にはＤＬ混合物と
同様にＤおよびＬ形が、および２個以上の不斉の炭素原
子の場合には同様に相当するジアステレオマーの形が含
まれる。
して存在する式Ｉの化合物は常法で、たとえば光学的に
活性の酸を使用して光学的に活性の異性体に分離するこ
とができる。しかしながら、始めから光学的に活性の出
発物質を使用することも可能であり、この場合には相当
する光学的に活性のまたはジアステレオマーの形が最終
生成物として得られる。従って本発明にはまた、式Ｉの
化合物が不斉の炭素原子を有する場合にはＤＬ混合物と
同様にＤおよびＬ形が、および２個以上の不斉の炭素原
子の場合には同様に相当するジアステレオマーの形が含
まれる。
【００２６】実施条件および出発物質に応じて、式Ｉの
最終物質は遊離した形でまたはその塩の形で得られる。
最終物質の塩は常法で、たとえばアルカリまたはイオン
交換体を使用して塩基に転化することができる。後者か
ら有機または無機酸、特に治療に使用可能の塩を形成す
るために適当なものと反応させることにより塩を取得す
ることができる。
最終物質は遊離した形でまたはその塩の形で得られる。
最終物質の塩は常法で、たとえばアルカリまたはイオン
交換体を使用して塩基に転化することができる。後者か
ら有機または無機酸、特に治療に使用可能の塩を形成す
るために適当なものと反応させることにより塩を取得す
ることができる。
【００２７】本発明の化合物は製薬的組成物を製造する
ために適当である。製薬的組成物または薬剤は本発明の
化合物の１種以上を含有することができる。従来の担体
および補助物質を製薬的製剤を製造するために使用する
ことができる。
ために適当である。製薬的組成物または薬剤は本発明の
化合物の１種以上を含有することができる。従来の担体
および補助物質を製薬的製剤を製造するために使用する
ことができる。
【００２８】請求項２の方法に関して、該方法は溶剤を
使用せずにまたは適当な溶剤または分散剤中で実施する
ことができる。溶剤または分散剤としてはたとえば、芳
香族炭化水素、たとえばベンゼン、メシチレン、トルエ
ン、キシレン、ピリジン、低級脂肪族ケトン、たとえば
アセトン、メチルエチルケトン、ハロゲン化炭化水素、
たとえばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩
化炭素、クロロベンゼン、塩化メチレン、エーテル、た
とえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピ
ルエーテル、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキ
シド、第３酸アミド、たとえばジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、
テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、低級アルコ
ール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、アミルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノー
ル、同様に前記剤の混合物、場合により水との混合物が
該当する。保護ガス雰囲気下で反応を実施するのが好ま
しい。保護ガスとしてはたとえば窒素、アルゴンが該当
する。
使用せずにまたは適当な溶剤または分散剤中で実施する
ことができる。溶剤または分散剤としてはたとえば、芳
香族炭化水素、たとえばベンゼン、メシチレン、トルエ
ン、キシレン、ピリジン、低級脂肪族ケトン、たとえば
アセトン、メチルエチルケトン、ハロゲン化炭化水素、
たとえばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩
化炭素、クロロベンゼン、塩化メチレン、エーテル、た
とえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピ
ルエーテル、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキ
シド、第３酸アミド、たとえばジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、
テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、低級アルコ
ール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、アミルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノー
ル、同様に前記剤の混合物、場合により水との混合物が
該当する。保護ガス雰囲気下で反応を実施するのが好ま
しい。保護ガスとしてはたとえば窒素、アルゴンが該当
する。
【００２９】反応はたとえば２０〜２００℃、有利には
４０〜１６０℃または５０〜１２０℃の温度で実施す
る。溶剤または分散剤を使用する場合は、しばしばこの
剤の還流温度で実施する。反応はすでに室温でまたは４
０〜１２０℃の温度で頻繁に行われる。出発成分Ｒ1Ｈ
ａｌにおいて、Ｈａｌは有利には塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を表す。このことは出発成分Ｈａｌ−Ａ
ｌｋ−Ａにもあてはまる。
４０〜１６０℃または５０〜１２０℃の温度で実施す
る。溶剤または分散剤を使用する場合は、しばしばこの
剤の還流温度で実施する。反応はすでに室温でまたは４
０〜１２０℃の温度で頻繁に行われる。出発成分Ｒ1Ｈ
ａｌにおいて、Ｈａｌは有利には塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を表す。このことは出発成分Ｈａｌ−Ａ
ｌｋ−Ａにもあてはまる。
【００３０】反応は有利には酸形成剤、たとえばアルカ
リ金属炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）、アル
カリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第３塩基
（トリエチルアミン、ピリジン）の存在下で実施する。
リ金属炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）、アル
カリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第３塩基
（トリエチルアミン、ピリジン）の存在下で実施する。
【００３１】出発化合物ＩＩは有利には金属塩の形で使
用する。この場合に特にアルカリ金属塩（Ｎａ，Ｋ，Ｌ
ｉ）が該当する。アルカリ金属塩はたとえば相当するア
ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金
属アルコラートまたはアルカリ金属を使用して溶剤（低
級アルコール、芳香族炭化水素）中でまたはアルカリ水
溶液（たとえばＮａＯＨ）を使用して製造する。
用する。この場合に特にアルカリ金属塩（Ｎａ，Ｋ，Ｌ
ｉ）が該当する。アルカリ金属塩はたとえば相当するア
ルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金
属アルコラートまたはアルカリ金属を使用して溶剤（低
級アルコール、芳香族炭化水素）中でまたはアルカリ水
溶液（たとえばＮａＯＨ）を使用して製造する。
【００３２】アルキル化、アシル化およびアミノ化 これには特に、アミノ基および／またはヒドロキシ基の
アシル化またはアルキル化、またはハロゲン原子のＮＨ
2またはアルキル置換されたアミノ基による置換が該当
する。アルキル化またはアシル化は、たとえば式：Ｒ−
Ｈａｌ，ＡｒＳＯ2ＯＲおよびＳＯ2（ＯＲ）2の化合物
との反応により行われ、この場合にＨａｌはハロゲン原
子（特に塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）を表
し、Ａｒは芳香族の基（たとえば場合により１つ以上の
低級アルキル基により置換されたフェニル基またはナフ
チル基）を表し、かつＲはたとえばＣ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ
2〜Ｃ6−アルカノイル、ベンゾイル、モルホリノカルボ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6
−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−ジアルキルア
ミノカルボニルの基、ＣＯＤ基（Ｄは請求項に記載のも
のを表す）またはＡｒ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表す。
アシル化またはアルキル化、またはハロゲン原子のＮＨ
2またはアルキル置換されたアミノ基による置換が該当
する。アルキル化またはアシル化は、たとえば式：Ｒ−
Ｈａｌ，ＡｒＳＯ2ＯＲおよびＳＯ2（ＯＲ）2の化合物
との反応により行われ、この場合にＨａｌはハロゲン原
子（特に塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）を表
し、Ａｒは芳香族の基（たとえば場合により１つ以上の
低級アルキル基により置換されたフェニル基またはナフ
チル基）を表し、かつＲはたとえばＣ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ
2〜Ｃ6−アルカノイル、ベンゾイル、モルホリノカルボ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6
−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−ジアルキルア
ミノカルボニルの基、ＣＯＤ基（Ｄは請求項に記載のも
のを表す）またはＡｒ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルを表す。
【００３３】例としては相当するｐ−トルエンスルホン
酸アルキルエステル、相当するジアルキルスルフェー
ト、相当するアルキルハロゲン化物等が該当する。アル
キル化およびアシル化反応は、場合により一般的な酸形
成剤、たとえばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属炭水化物、アルカリ金属炭酸水素
塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属酢酸
塩、第３アミン（たとえばトリエチルアミンのようなト
リアルキルアミン）、ピリジンまたはアルカリ金属水素
化物を添加して、０〜２００℃で、有利には４０〜１４
０℃で不活性溶剤または懸濁剤中で行う。溶剤または分
散剤としてはたとえば、芳香族炭化水素、たとえばベン
ゼン、トルエン、キシレン、脂肪族ケトン、たとえばア
セトン、メチルエチルケトン、ハロゲン化炭化水素、た
とえばクロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、塩
化メチレン、脂肪族エーテル、たとえばブチルエーテ
ル、環式エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシ
ド、第３酸アミド、たとえばジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、脂
肪族アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、アミルアルコール、ｔ−ブタノール、
脂環式炭化水素、たとえばシクロヘキサン等が該当す
る。前記溶剤の水性混合物を使用することも可能であ
る。使用される溶剤または分散剤の還流温度でしばしば
実施する。アルキル化反応成分はしばしば過剰で使用す
る。アルキル化は第４アルキルアンモニウム塩（特にハ
ロゲン化物）の存在下でアルカリ金属水酸化物と組み合
わせて０〜１００℃、有利には２０〜８０℃の温度で非
プロトン性溶剤中でまたはクロロホルムまたは塩化メチ
レン中で実施することもできる。非プロトン性溶剤とし
ては特に、第３アミド（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド）、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタ
ン、アセトン、テトラヒドロフランが該当する。
酸アルキルエステル、相当するジアルキルスルフェー
ト、相当するアルキルハロゲン化物等が該当する。アル
キル化およびアシル化反応は、場合により一般的な酸形
成剤、たとえばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属炭水化物、アルカリ金属炭酸水素
塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属酢酸
塩、第３アミン（たとえばトリエチルアミンのようなト
リアルキルアミン）、ピリジンまたはアルカリ金属水素
化物を添加して、０〜２００℃で、有利には４０〜１４
０℃で不活性溶剤または懸濁剤中で行う。溶剤または分
散剤としてはたとえば、芳香族炭化水素、たとえばベン
ゼン、トルエン、キシレン、脂肪族ケトン、たとえばア
セトン、メチルエチルケトン、ハロゲン化炭化水素、た
とえばクロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、塩
化メチレン、脂肪族エーテル、たとえばブチルエーテ
ル、環式エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシ
ド、第３酸アミド、たとえばジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、脂
肪族アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、アミルアルコール、ｔ−ブタノール、
脂環式炭化水素、たとえばシクロヘキサン等が該当す
る。前記溶剤の水性混合物を使用することも可能であ
る。使用される溶剤または分散剤の還流温度でしばしば
実施する。アルキル化反応成分はしばしば過剰で使用す
る。アルキル化は第４アルキルアンモニウム塩（特にハ
ロゲン化物）の存在下でアルカリ金属水酸化物と組み合
わせて０〜１００℃、有利には２０〜８０℃の温度で非
プロトン性溶剤中でまたはクロロホルムまたは塩化メチ
レン中で実施することもできる。非プロトン性溶剤とし
ては特に、第３アミド（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド）、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタ
ン、アセトン、テトラヒドロフランが該当する。
【００３４】アシル化の際には、基−ＣＯＤ（Ｄは請求
項に記載のものを表す）の基、−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル、ベンゾイルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニ
ル基をたとえばアミノ基またはヒドロキシ基に導入す
る。この場合には常法で、たとえば相当する酸ハロゲン
化物（塩化物、臭化物）、たとえばカルボ−Ｃ1〜Ｃ6−
アルコキシハロゲン化物または相当する無水物を使用し
て実施する。反応温度は有利には３０〜１２０℃であ
る。
項に記載のものを表す）の基、−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル、ベンゾイルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニ
ル基をたとえばアミノ基またはヒドロキシ基に導入す
る。この場合には常法で、たとえば相当する酸ハロゲン
化物（塩化物、臭化物）、たとえばカルボ−Ｃ1〜Ｃ6−
アルコキシハロゲン化物または相当する無水物を使用し
て実施する。反応温度は有利には３０〜１２０℃であ
る。
【００３５】場合によりアルキル化およびアシル化の際
に、まずアルキル化またはアシル化されるべき化合物か
ら該化合物を不活性溶剤、たとえばジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエン中で０〜１５
０℃の温度でアルカリ金属、アルカリ金属水素化物また
はアルカリ金属アミド（特にナトリウムまたはナトリウ
ム化合物）またはブチルリチウムと反応させることによ
りアルカリ金属化合物（例としてナトリウム、カリウム
またはリチウム塩）を製造し、次いでアルキル化剤を加
えるようにして実施することも可能である。
に、まずアルキル化またはアシル化されるべき化合物か
ら該化合物を不活性溶剤、たとえばジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼンまたはトルエン中で０〜１５
０℃の温度でアルカリ金属、アルカリ金属水素化物また
はアルカリ金属アミド（特にナトリウムまたはナトリウ
ム化合物）またはブチルリチウムと反応させることによ
りアルカリ金属化合物（例としてナトリウム、カリウム
またはリチウム塩）を製造し、次いでアルキル化剤を加
えるようにして実施することも可能である。
【００３６】記載されたアルキル化およびアシル化剤の
代わりに化学で一般に使用される化学的に当量の剤を使
用することも可能である（たとえばＬ．Ｆ．およびＭａ
ｒｙＦｉｅｓｅｒ “Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，１９６７，第１巻、１３０３〜４頁および第２巻、
４７１頁参照）。
代わりに化学で一般に使用される化学的に当量の剤を使
用することも可能である（たとえばＬ．Ｆ．およびＭａ
ｒｙＦｉｅｓｅｒ “Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，１９６７，第１巻、１３０３〜４頁および第２巻、
４７１頁参照）。
【００３７】存在するアシル基、たとえばカルボ−Ｃ1
〜Ｃ6−アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイル基およ
び類似の基は加溶媒分解により分離することができる。
この分離は１０〜１５０℃、特に２０〜１００℃の温度
で、常法で、たとえば酸（無機酸、たとえば塩酸、硫
酸、特に濃縮したハロゲン化水素酸、たとえばＨＢｒ／
氷酢酸）を用いた鹸化によりまたは塩基性物質（炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、アルカリ水溶液、アルコール
性アルカリ溶液、水性ＮＨ3）を使用することにより実
施する。
〜Ｃ6−アルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイル基およ
び類似の基は加溶媒分解により分離することができる。
この分離は１０〜１５０℃、特に２０〜１００℃の温度
で、常法で、たとえば酸（無機酸、たとえば塩酸、硫
酸、特に濃縮したハロゲン化水素酸、たとえばＨＢｒ／
氷酢酸）を用いた鹸化によりまたは塩基性物質（炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、アルカリ水溶液、アルコール
性アルカリ溶液、水性ＮＨ3）を使用することにより実
施する。
【００３８】アミノ化は、ハロゲンアルキル官能基（た
とえばＲ1はＡｌｋ−Ａでありおよび／またはＲ2、Ｒ3
はＧ−Ａｌｋ−Ａであり、Ａはハロゲン原子、たとえば
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である）と、−Ｎ
ＨＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ7、ピリジルアミノ、イ
ミダゾリル、ピロリジニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルピ
ロリジニル、ピペリジルアミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル）−ピペリジルアミノ［Ｒ5およびＲ6
は同じかまたは異なり、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−ヒドロキシ
シクロアルキル、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フ
ェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはフェニル
−Ｃ2〜Ｃ6−オキシアルキルを表し、フェニル基はハロ
ゲン原子により置換されていてもよく、Ｒ7は水素原子
またはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表す］との反応またはこの
種のハロゲンアルキル官能基と以下の式：
とえばＲ1はＡｌｋ−Ａでありおよび／またはＲ2、Ｒ3
はＧ−Ａｌｋ−Ａであり、Ａはハロゲン原子、たとえば
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である）と、−Ｎ
ＨＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ7、ピリジルアミノ、イ
ミダゾリル、ピロリジニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルピ
ロリジニル、ピペリジルアミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル）−ピペリジルアミノ［Ｒ5およびＲ6
は同じかまたは異なり、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−ヒドロキシ
シクロアルキル、モルホリノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フ
ェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはフェニル
−Ｃ2〜Ｃ6−オキシアルキルを表し、フェニル基はハロ
ゲン原子により置換されていてもよく、Ｒ7は水素原子
またはＣ1〜Ｃ6−アルキルを表す］との反応またはこの
種のハロゲンアルキル官能基と以下の式：
【００３９】
【化１８】
【００４０】［ｎは１〜３の整数を表し、ＥはＣＨ2、
酸素原子、硫黄原子、ＮＨ、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｃ1〜Ｃ6
−アルキルオキシ、ＣＨ−Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキ
シ、ＣＨＣ6Ｈ5、ＣＨＣＯＤ、ＣＨ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｎ
−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−ヒドロキシアル
キル、Ｎ−Ｃ6Ｈ5、Ｎ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｎ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ
5）2、Ｎ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、Ｎ−（ＣＨ2）3−ＯＨま
たはＮＣＯＤを表し、フェニル基（Ｃ6Ｈ5）はハロゲン
原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル、メチレンジオキシ、シアンにより置
換されていてもよく、Ｄはフェニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6
−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、モル
ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピ
ペラジノ、−ＮＨＲ5または−ＮＲ5Ｒ6を表し、Ｒ5およ
びＲ6は前記のものを表す］のアミンとの反応である。
酸素原子、硫黄原子、ＮＨ、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｃ1〜Ｃ6
−アルキルオキシ、ＣＨ−Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキ
シ、ＣＨＣ6Ｈ5、ＣＨＣＯＤ、ＣＨ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｎ
−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−ヒドロキシアル
キル、Ｎ−Ｃ6Ｈ5、Ｎ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｎ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ
5）2、Ｎ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、Ｎ−（ＣＨ2）3−ＯＨま
たはＮＣＯＤを表し、フェニル基（Ｃ6Ｈ5）はハロゲン
原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル、メチレンジオキシ、シアンにより置
換されていてもよく、Ｄはフェニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6
−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、モル
ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピ
ペラジノ、−ＮＨＲ5または−ＮＲ5Ｒ6を表し、Ｒ5およ
びＲ6は前記のものを表す］のアミンとの反応である。
【００４１】この反応は請求項２記載の方法に記載の条
件下で行う。
件下で行う。
【００４２】エーテル基の分離はたとえば溶剤を使用せ
ずにまたは不活性溶剤中で、三臭化硼素、三弗化硼素、
塩化アルミニウム、四塩化珪素、三臭化アルミニウム、
ナトリウムエチルチオレート、（ＣＨ3）3ＳｉＣｌ＋Ｎ
ａＩを使用して−７０℃〜２００℃の温度で行う。たと
えばこのエーテル分離のための溶剤としては、脂肪族ハ
ロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、芳香族炭化
水素、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ハロゲ
ン化芳香族炭化水素、たとえばクロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが
該当する。
ずにまたは不活性溶剤中で、三臭化硼素、三弗化硼素、
塩化アルミニウム、四塩化珪素、三臭化アルミニウム、
ナトリウムエチルチオレート、（ＣＨ3）3ＳｉＣｌ＋Ｎ
ａＩを使用して−７０℃〜２００℃の温度で行う。たと
えばこのエーテル分離のための溶剤としては、脂肪族ハ
ロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、芳香族炭化
水素、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ハロゲ
ン化芳香族炭化水素、たとえばクロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが
該当する。
【００４３】更にこのエーテル分離は、ヨウ化水素酸、
塩酸（たとえばアルコール性ＨＣｌ）、ピリジン塩酸
塩、臭化水素酸、ヨウ化メチルマグネシウムを使用して
溶剤を使用してまたは使用せずに０℃〜１５０℃の温度
で行ってもよい。最後に記載の分離のための溶剤として
はたとえば、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する
脂肪族エーテルと水が該当する。
塩酸（たとえばアルコール性ＨＣｌ）、ピリジン塩酸
塩、臭化水素酸、ヨウ化メチルマグネシウムを使用して
溶剤を使用してまたは使用せずに０℃〜１５０℃の温度
で行ってもよい。最後に記載の分離のための溶剤として
はたとえば、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する
脂肪族エーテルと水が該当する。
【００４４】前記反応の反応条件および反応成分の詳細
は出発物質の製造のための説明から明らかである。
は出発物質の製造のための説明から明らかである。
【００４５】化合物ＩＩＩと化合物ＩＶの反応は、溶剤
または懸濁剤（低級脂肪族アルコール、ジメチルスルホ
キシド、水および水性混合物）中で、１０〜１５０℃、
有利には２０〜８０℃の温度で行う。塩基性物質、たと
えばアルカリ金属炭酸塩、第３脂肪族アミン、ピリジン
の存在下で適当に行う。
または懸濁剤（低級脂肪族アルコール、ジメチルスルホ
キシド、水および水性混合物）中で、１０〜１５０℃、
有利には２０〜８０℃の温度で行う。塩基性物質、たと
えばアルカリ金属炭酸塩、第３脂肪族アミン、ピリジン
の存在下で適当に行う。
【００４６】化合物Ｖの還元処理による化合物ＶＩの製
造触媒による水素化がこの還元のために特に適当である
ことが判明した。触媒としてはたとえば、担体、たとえ
ば炭、硫酸バリウム、硫酸カルシウム等を使用したまた
は使用しない、ラネーニッケル、貴金属、たとえばパラ
ジウムおよび白金、およびその化合物が該当する。ニト
ロ基の水素化を２０〜１００℃の温度でおよび約１〜７
０バールの圧力で溶剤中で実施するのが好ましい。溶剤
としてはたとえば、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノール、Ｃ2〜Ｃ4
−ジオールおよびそれらの低級アルキルエーテル、環式
エーテル、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、
メトキシエタノール、水、芳香族炭化水素（ベンゼン、
トルエン、キシレン）およびこれらの剤の混合物が適当
である。始めに水素化すべき混合物に乾燥剤、たとえば
水不含の硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを加え
る場合は、若干の場合に還元した化合物の引き続く単離
が有利である。
造触媒による水素化がこの還元のために特に適当である
ことが判明した。触媒としてはたとえば、担体、たとえ
ば炭、硫酸バリウム、硫酸カルシウム等を使用したまた
は使用しない、ラネーニッケル、貴金属、たとえばパラ
ジウムおよび白金、およびその化合物が該当する。ニト
ロ基の水素化を２０〜１００℃の温度でおよび約１〜７
０バールの圧力で溶剤中で実施するのが好ましい。溶剤
としてはたとえば、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノール、Ｃ2〜Ｃ4
−ジオールおよびそれらの低級アルキルエーテル、環式
エーテル、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、
メトキシエタノール、水、芳香族炭化水素（ベンゼン、
トルエン、キシレン）およびこれらの剤の混合物が適当
である。始めに水素化すべき混合物に乾燥剤、たとえば
水不含の硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを加え
る場合は、若干の場合に還元した化合物の引き続く単離
が有利である。
【００４７】しかしながら、還元は発生期の水素、たと
えば亜鉛／塩酸、錫／塩酸、鉄／塩酸、鉄／氷酢酸を使
用してまたは硫化水素の塩を使用してアルコール／水中
で約７０〜約１２０℃でまたは活性化したアルミニウム
を使用して水性エーテル中で２０〜４０℃でまたは塩化
錫（ＩＩ）／塩酸を使用してまたは蟻酸アンモニウムを
使用して行ってもよい。
えば亜鉛／塩酸、錫／塩酸、鉄／塩酸、鉄／氷酢酸を使
用してまたは硫化水素の塩を使用してアルコール／水中
で約７０〜約１２０℃でまたは活性化したアルミニウム
を使用して水性エーテル中で２０〜４０℃でまたは塩化
錫（ＩＩ）／塩酸を使用してまたは蟻酸アンモニウムを
使用して行ってもよい。
【００４８】請求項３記載の本発明の新規方法の詳細な
説明 Ｎ−アリール−またはＮ−ピリジル−２−エトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジン（式Ｖの化合物）を
製造するための一般的な合成の説明 製造変更例Ａ エタノール２ｌ中の適当なｏ−ハロゲンニトロ芳香族性
物質１モル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリンエチルエステ
ル塩酸塩２３４．８ｇ（１．２モル）および炭酸カリウ
ム４１４．６ｇ（３モル）の混合物を撹拌しながら２０
〜１２０時間かけて５０〜６０℃に加熱した。室温に冷
却後溶解しない成分を濾過し、反応混合物を真空中で濃
縮した。残留する油状の残留物をジクロロメタン１ｌ中
に収容し、半濃縮した塩酸４００ｍｌおよび水２００ｍ
ｌでそれぞれ１回抽出した。有機相を塩化カルシウムで
乾燥させ、引続き真空中で濃縮した。真空中で乾燥後相
当するＮ−アリール−またはＮ−ピリジル−２−エトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンが収率６５〜
９５％で得られ、これを更に精製せずに次の製造工程で
通常のように使用した。
説明 Ｎ−アリール−またはＮ−ピリジル−２−エトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジン（式Ｖの化合物）を
製造するための一般的な合成の説明 製造変更例Ａ エタノール２ｌ中の適当なｏ−ハロゲンニトロ芳香族性
物質１モル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリンエチルエステ
ル塩酸塩２３４．８ｇ（１．２モル）および炭酸カリウ
ム４１４．６ｇ（３モル）の混合物を撹拌しながら２０
〜１２０時間かけて５０〜６０℃に加熱した。室温に冷
却後溶解しない成分を濾過し、反応混合物を真空中で濃
縮した。残留する油状の残留物をジクロロメタン１ｌ中
に収容し、半濃縮した塩酸４００ｍｌおよび水２００ｍ
ｌでそれぞれ１回抽出した。有機相を塩化カルシウムで
乾燥させ、引続き真空中で濃縮した。真空中で乾燥後相
当するＮ−アリール−またはＮ−ピリジル−２−エトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンが収率６５〜
９５％で得られ、これを更に精製せずに次の製造工程で
通常のように使用した。
【００４９】製造変更例Ｂ ジメチルスルホキシド１．５ｌ中の適当なｏ−ハロゲン
ニトロ芳香族性物質１モル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリ
ン１５７．４ｇ（１．２モル）およびトリエチルアミン
２０２．４ｇ（２モル）の混合物を撹拌しながら２０〜
１２０時間かけて５０〜７０℃に加熱した。室温に冷却
後反応混合物を水４．５ｌと混合し、得られた溶液をエ
ーテル５００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。エーテル抽
出物を取り除き、濃塩酸で水相をｐＨ＝２〜３に調整し
た。引続き水相をジクロロメタン７５０ｍｌでそれぞれ
４回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、引続き真空中で濃縮した。真空中
で乾燥後相当するＮ−アリール−またはＮ−ピリジル−
２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジンが収率６５
〜９５％で得られ、これを更に精製せずに次の製造工程
で通常のように使用した。
ニトロ芳香族性物質１モル、Ｌ−４−ヒドロキシプロリ
ン１５７．４ｇ（１．２モル）およびトリエチルアミン
２０２．４ｇ（２モル）の混合物を撹拌しながら２０〜
１２０時間かけて５０〜７０℃に加熱した。室温に冷却
後反応混合物を水４．５ｌと混合し、得られた溶液をエ
ーテル５００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。エーテル抽
出物を取り除き、濃塩酸で水相をｐＨ＝２〜３に調整し
た。引続き水相をジクロロメタン７５０ｍｌでそれぞれ
４回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、引続き真空中で濃縮した。真空中
で乾燥後相当するＮ−アリール−またはＮ−ピリジル−
２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジンが収率６５
〜９５％で得られ、これを更に精製せずに次の製造工程
で通常のように使用した。
【００５０】たとえば以下の化合物を製造変更例Ａによ
り製造した：２−［１−（２−エトキシカルボニル−４
−ヒドロキシ）ピロリジニル］−６−メトキシ−３−ニ
トロピリジン：橙黄色の油状物。
り製造した：２−［１−（２−エトキシカルボニル−４
−ヒドロキシ）ピロリジニル］−６−メトキシ−３−ニ
トロピリジン：橙黄色の油状物。
【００５１】１−［１−（２−エトキシカルボニル−４
−ヒドロキシ）ピロリジニル］−２−ニトロベンゼン：
橙黄色の油状物。
−ヒドロキシ）ピロリジニル］−２−ニトロベンゼン：
橙黄色の油状物。
【００５２】縮合環化したピロロ［１，２−ａ］−ピラ
ジノン（式ＶＩの化合物）の製造および該化合物の式Ｖ
ＩＩの化合物への酸化のための一般的合成の説明 製造変更例Ａ メタノール１．５ｌ中の適当なｏ−［１−（２−エトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシ）−ピロリジニル］−ニ
トロ芳香族性物質またはｏ−［１−（２−カルボキシ−
４−ヒドロキシ）−ピロリジニル］−ニトロ芳香族性物
質０．５モルの溶液を活性炭上のパラジウムの存在下で
常圧下でほぼ６０℃で水素化した。水素の吸収が終了す
ると、触媒を濾過し、濾液をメタノール３ｌで希釈し、
メタノール性塩酸で酸性化し（ｐＨ＝１〜２）、得られ
た溶液を１〜５日間室温で空気を通過させて撹拌した。
溶液を真空中でほぼ３００ｍｌに濃縮し、０〜４℃で夜
通し晶出させた。沈殿した結晶を吸引濾過し、メタノー
ル１００ｍｌで再び洗浄し、かつ真空中で乾燥させた。
ジノン（式ＶＩの化合物）の製造および該化合物の式Ｖ
ＩＩの化合物への酸化のための一般的合成の説明 製造変更例Ａ メタノール１．５ｌ中の適当なｏ−［１−（２−エトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシ）−ピロリジニル］−ニ
トロ芳香族性物質またはｏ−［１−（２−カルボキシ−
４−ヒドロキシ）−ピロリジニル］−ニトロ芳香族性物
質０．５モルの溶液を活性炭上のパラジウムの存在下で
常圧下でほぼ６０℃で水素化した。水素の吸収が終了す
ると、触媒を濾過し、濾液をメタノール３ｌで希釈し、
メタノール性塩酸で酸性化し（ｐＨ＝１〜２）、得られ
た溶液を１〜５日間室温で空気を通過させて撹拌した。
溶液を真空中でほぼ３００ｍｌに濃縮し、０〜４℃で夜
通し晶出させた。沈殿した結晶を吸引濾過し、メタノー
ル１００ｍｌで再び洗浄し、かつ真空中で乾燥させた。
【００５３】製造変更例Ｂ 氷酢酸１ｌ中の適当なｏ−［１−（２−エトキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシ）−ピロリジニル］−ニトロ芳香
族性物質またはｏ−［１−（２−カルボキシ−４−ヒド
ロキシ）−ピロリジニル］−ニトロ芳香族性物質０．５
モルの溶液を少量ずつ撹拌しながらおよび窒素雰囲気下
で鉄粉７５ｇと混合した。添加が終了すると、反応混合
物を３〜５時間で６０〜７０℃に加熱した。室温に冷却
後溶解しない成分を濾過し、濾液を真空中で乾燥するま
で濃縮した。残留する残留物をジクロロメタンで徹底的
に抽出した。塩化メチレン相を真空中で濃縮し、残留物
をメタノール３ｌ中に収容し、得られた溶液をメタノー
ル性塩酸で酸性化した（ｐＨ＝１〜２）。引続き混合物
を室温で１〜５日間空気を通過させて撹拌した。反応溶
液を約３００ｍｌに濃縮し、０〜４℃で夜通し晶出させ
た。結晶物を吸引濾過し、メタノールで再び洗浄し、か
つ真空中で乾燥させた。
ニル−４−ヒドロキシ）−ピロリジニル］−ニトロ芳香
族性物質またはｏ−［１−（２−カルボキシ−４−ヒド
ロキシ）−ピロリジニル］−ニトロ芳香族性物質０．５
モルの溶液を少量ずつ撹拌しながらおよび窒素雰囲気下
で鉄粉７５ｇと混合した。添加が終了すると、反応混合
物を３〜５時間で６０〜７０℃に加熱した。室温に冷却
後溶解しない成分を濾過し、濾液を真空中で乾燥するま
で濃縮した。残留する残留物をジクロロメタンで徹底的
に抽出した。塩化メチレン相を真空中で濃縮し、残留物
をメタノール３ｌ中に収容し、得られた溶液をメタノー
ル性塩酸で酸性化した（ｐＨ＝１〜２）。引続き混合物
を室温で１〜５日間空気を通過させて撹拌した。反応溶
液を約３００ｍｌに濃縮し、０〜４℃で夜通し晶出させ
た。結晶物を吸引濾過し、メタノールで再び洗浄し、か
つ真空中で乾燥させた。
【００５４】製造変更例Ａによりたとえば以下の化合物
が得られた：４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジン（Ｎｏ．Ｄ１７５００）。
が得られた：４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジン（Ｎｏ．Ｄ１７５００）。
【００５５】無色〜ベージュの結晶、融点２７４〜２７
６℃。
６℃。
【００５６】４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ
［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１８５４３）。
［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１８５４３）。
【００５７】無色〜ベージュの結晶、融点２７１〜２７
３℃。
３℃。
【００５８】４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．
Ｄ１８３６７）。
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．
Ｄ１８３６７）。
【００５９】無色〜ベージュの結晶、融点２８１〜２８
４℃。
４℃。
【００６０】８−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン（Ｎｏ．Ｄ１８３７０）。
ソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン（Ｎｏ．Ｄ１８３７０）。
【００６１】無色〜ベージュの結晶、融点２９７〜２９
９℃。
９℃。
【００６２】４，５−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１９
７８６）。
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１９
７８６）。
【００６３】無色〜ベージュの結晶、融点２８３〜２８
５℃。
５℃。
【００６４】製造変更例Ｂによりたとえば以下の化合物
が得られた：４，５−ジヒドロ−７−メチル−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１９
７７７）。
が得られた：４，５−ジヒドロ−７−メチル−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１９
７７７）。
【００６５】無色〜ベージュの結晶、融点２５８℃。
【００６６】７−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン塩酸塩（Ｎｏ．
Ｄ１９４５７）。
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン塩酸塩（Ｎｏ．
Ｄ１９４５７）。
【００６７】暗いベージュの結晶、融点３２４〜３２８
℃。
℃。
【００６８】４，５−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン
（Ｎｏ．Ｄ１９８０１）。
ル−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン
（Ｎｏ．Ｄ１９８０１）。
【００６９】無色〜ベージュの結晶、融点２４０〜２４
１℃。
１℃。
【００７０】４，５−ジヒドロ−８−フルオロ−４−オ
キソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１
９８２３）。
キソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１
９８２３）。
【００７１】無色〜ベージュの結晶、融点３１８℃。
【００７２】４，５−ジヒドロ−７−フルオロ−４−オ
キソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１
９８５７）。
キソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１
９８５７）。
【００７３】無色〜ベージュの結晶、融点２８１℃。
【００７４】９−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１９
８５８）。
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ１９
８５８）。
【００７５】無色〜ベージュの結晶、融点３０９℃。
【００７６】７−シアノ−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ２０
３５３）。
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（Ｎｏ．Ｄ２０
３５３）。
【００７７】無色〜ベージュの結晶、融点３１２℃。
【００７８】請求項１の化合物を製造するための出発物
質は公知であるかまたは請求項３の方法によりおよび／
または以下の例に類似して製造することができる。
質は公知であるかまたは請求項３の方法によりおよび／
または以下の例に類似して製造することができる。
【００７９】例１ ４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリ
ド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎ
ｏ．Ｄ１９４５９）。
ド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎ
ｏ．Ｄ１９４５９）。
【００８０】４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−ピリド［３，２−ｅ］−ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン１０７．６ｇ（０．５モル）および４８％臭化水
素酸水溶液２ｌの混合物を撹拌しながらおよび保護ガス
雰囲気下で５時間かけて還流加熱した。室温に冷却後沈
殿した生成物を吸引濾過し、水５００ｍｌで洗浄した。
固形物を水１０００ｍｌ中に収容し、かつ得られた懸濁
液を濃縮したアンモニアを使用して撹拌しながらアルカ
リ性（ｐＨ≧１０）に調整した。溶剤を濾過し、フィル
タケーキをエタノール１０００ｍｌ中で撹拌しながら１
時間還流加熱した。冷却後固形物を吸引濾過し、エタノ
ール２００ｍｌで再び洗浄し、かつ真空中で乾燥した。
ベージュ色の結晶として、４，５−ジヒドロ−８−ヒド
ロキシ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン８７．９ｇが得られた。融点３
６４〜３６８℃。
キソ−ピリド［３，２−ｅ］−ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン１０７．６ｇ（０．５モル）および４８％臭化水
素酸水溶液２ｌの混合物を撹拌しながらおよび保護ガス
雰囲気下で５時間かけて還流加熱した。室温に冷却後沈
殿した生成物を吸引濾過し、水５００ｍｌで洗浄した。
固形物を水１０００ｍｌ中に収容し、かつ得られた懸濁
液を濃縮したアンモニアを使用して撹拌しながらアルカ
リ性（ｐＨ≧１０）に調整した。溶剤を濾過し、フィル
タケーキをエタノール１０００ｍｌ中で撹拌しながら１
時間還流加熱した。冷却後固形物を吸引濾過し、エタノ
ール２００ｍｌで再び洗浄し、かつ真空中で乾燥した。
ベージュ色の結晶として、４，５−ジヒドロ−８−ヒド
ロキシ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン８７．９ｇが得られた。融点３
６４〜３６８℃。
【００８１】例ＩＩ ４，５−ジヒドロ−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）プ
ロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］−
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３
５４）。
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）プ
ロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］−
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３
５４）。
【００８２】ジメチルホルムアミド６５ｍｌ中の４，５
−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン４．０ｇ
（２０ミリモル）の懸濁液に、撹拌しながら水分を排除
して少量ずつホワイトオイル中の８０％水素化ナトリウ
ム０．８ｇ（２０ミリモル）を加えた。添加が終了する
と混合物を室温で２時間更に撹拌し、引続きジメチルホ
ルムアミド３０ｍｌ中の１−（３−クロロ−２−ヒドロ
キシプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン５．７ｇ（２０ミリモル）の溶液を撹拌しながら
および保護ガス雰囲気下で滴加した。滴加が終了すると
混合物を約１００〜１１０℃に徐々に加熱し、この温度
で３時間後反応させた。室温に冷却後溶解しない成分を
濾過し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。残留す
る残留物をエタノール中に収容し、濾過後生じる溶液を
エタノール性塩酸で酸性化した（ｐＨ≦２）。沈殿した
固形物を吸引濾過し、エタノール／水混合物から再結晶
させた。真空中で乾燥後前記の化合物Ｄ２０３５４
３．８ｇがベージュ色の結晶として得られた。融点２５
１〜２５５℃。
−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン４．０ｇ
（２０ミリモル）の懸濁液に、撹拌しながら水分を排除
して少量ずつホワイトオイル中の８０％水素化ナトリウ
ム０．８ｇ（２０ミリモル）を加えた。添加が終了する
と混合物を室温で２時間更に撹拌し、引続きジメチルホ
ルムアミド３０ｍｌ中の１−（３−クロロ−２−ヒドロ
キシプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン５．７ｇ（２０ミリモル）の溶液を撹拌しながら
および保護ガス雰囲気下で滴加した。滴加が終了すると
混合物を約１００〜１１０℃に徐々に加熱し、この温度
で３時間後反応させた。室温に冷却後溶解しない成分を
濾過し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。残留す
る残留物をエタノール中に収容し、濾過後生じる溶液を
エタノール性塩酸で酸性化した（ｐＨ≦２）。沈殿した
固形物を吸引濾過し、エタノール／水混合物から再結晶
させた。真空中で乾燥後前記の化合物Ｄ２０３５４
３．８ｇがベージュ色の結晶として得られた。融点２５
１〜２５５℃。
【００８３】同様にして以下の化合物が得られた：４，
５−ジヒドロ−８−［２−（４−（２−フルオロフェニ
ルピペラジン）−１−イル）エトキシ］−４−オキソ−
ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩
酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３６６）。
５−ジヒドロ−８−［２−（４−（２−フルオロフェニ
ルピペラジン）−１−イル）エトキシ］−４−オキソ−
ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩
酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３６６）。
【００８４】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピペラジン４．６ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
３６６ １．５ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピペラジン４．６ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
３６６ １．５ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【００８５】８−［３−（４−（３−クロロフェニルピ
ペラジン）−１−イル）−プロピルオキシ］−４，５−
ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３６
７）。
ペラジン）−１−イル）−プロピルオキシ］−４，５−
ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３６
７）。
【００８６】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン５．５ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
３６７ ４．１ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン５．５ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
３６７ ４．１ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【００８７】４，５−ジヒドロ−８−［３−（４−（２
−フルオロフェニルピペラジン）−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３６
８）。
−フルオロフェニルピペラジン）−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３６
８）。
【００８８】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロプロピル）−４−（２−フルオロフェ
ニル）ピペラジン５．１ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０３６８ ２．１ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロプロピル）−４−（２−フルオロフェ
ニル）ピペラジン５．１ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０３６８ ２．１ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【００８９】４，５−ジヒドロ−８−［２−（４−（２
−ニトロフェニルピペラジン）−１−イル）エトキシ］
−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３６９）。
−ニトロフェニルピペラジン）−１−イル）エトキシ］
−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３６９）。
【００９０】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピペラジン５．４ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
３６９ ２．４ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピペラジン５．４ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
３６９ ２．４ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【００９１】４，５−ジヒドロ−８−［２−ヒドロキシ
−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３８
１）。
−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０３８
１）。
【００９２】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−フェニルピペラジン
５．１ｇ（２０ミリモル）と反応させ、適当に後処理し
た。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０３８１ １．７
ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−フェニルピペラジン
５．１ｇ（２０ミリモル）と反応させ、適当に後処理し
た。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０３８１ １．７
ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【００９３】４，５−ジヒドロ−８−［２−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−オキソ−
ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩
酸塩一水和物（Ｎｏ．Ｄ２０３９１）。
ニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−オキソ−
ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩
酸塩一水和物（Ｎｏ．Ｄ２０３９１）。
【００９４】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−フェニルピペラジン
４．５ｇ（２０ミリモル）と反応させ、適当に後処理し
た。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０３９１ ２．２
ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−フェニルピペラジン
４．５ｇ（２０ミリモル）と反応させ、適当に後処理し
た。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０３９１ ２．２
ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【００９５】４，５−ジヒドロ−８−［２−（４−（３
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ］
−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン塩酸塩一水和物（Ｎｏ．Ｄ２０４０８）。
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ］
−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン塩酸塩一水和物（Ｎｏ．Ｄ２０４０８）。
【００９６】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン４．９ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
４０８ ２．９ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン４．９ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
４０８ ２．９ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【００９７】４，５−ジヒドロ−８−［２−（４−（２
−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ］
−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン二塩酸塩一水和物（Ｎｏ．Ｄ２０４０
９）。
−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ］
−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン二塩酸塩一水和物（Ｎｏ．Ｄ２０４０
９）。
【００９８】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（２−アミノフェニ
ル）ピペラジン４．２ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
４０９ １．５ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（２−アミノフェニ
ル）ピペラジン４．２ｇ（２０ミリモル）と反応させ、
適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０
４０９ １．５ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【００９９】４，５−ジヒドロ−８−［２−ヒドロキシ
−３−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ
２０４１０）。
−３−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ
２０４１０）。
【０１００】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン５．４ｇ（２０ミリ
モル）と反応させ、適当に後処理した。ベージュ色の結
晶として物質Ｄ２０４１０ １．７ｇが得られた。融点
＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン５．４ｇ（２０ミリ
モル）と反応させ、適当に後処理した。ベージュ色の結
晶として物質Ｄ２０４１０ １．７ｇが得られた。融点
＞２６０℃。
【０１０１】４，５−ジヒドロ−８−［３−（４−ベン
ジルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ］−４−オ
キソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０４２６）。
ジルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ］−４−オ
キソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０４２６）。
【０１０２】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロプロピル）−４−ベンジルピペラジン
４．５ｇ（２０ミリモル）と反応させ、適当に後処理し
た。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０４２６ ２．３
ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロプロピル）−４−ベンジルピペラジン
４．５ｇ（２０ミリモル）と反応させ、適当に後処理し
た。ベージュ色の結晶として物質Ｄ２０４２６ ２．３
ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【０１０３】４，５−ジヒドロ−８−［２−ヒドロキシ
−３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プ
ロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩一水和物（Ｎｏ．
Ｄ２０４６７）。
−３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プ
ロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩一水和物（Ｎｏ．
Ｄ２０４６７）。
【０１０４】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
４−ベンズヒドリル−１−（３−クロロ−２−ヒドロキ
シプロピル）−ピペラジン６．９ｇ（２０ミリモル）と
反応させ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として
物質Ｄ２０４６７ ３．８ｇが得られた。融点＞２６０
℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
４−ベンズヒドリル−１−（３−クロロ−２−ヒドロキ
シプロピル）−ピペラジン６．９ｇ（２０ミリモル）と
反応させ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として
物質Ｄ２０４６７ ３．８ｇが得られた。融点＞２６０
℃。
【０１０５】４，５−ジヒドロ−８−［２−ヒドロキシ
−３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩一水和物（Ｎｏ．Ｄ２
０４６８）。
−３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩一水和物（Ｎｏ．Ｄ２
０４６８）。
【０１０６】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
４−ベンジル−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロ
ピル）−ピペラジン４．８ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０４６８ ２．６ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
４−ベンジル−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロ
ピル）−ピペラジン４．８ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０４６８ ２．６ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【０１０７】４，５−ジヒドロ−８−［２−ヒドロキシ
−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０４６
９）。
−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０４６
９）。
【０１０８】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−４−フ
ェニルピペリジン５．１ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０４６９ ３．０ｇが得られた。融点＞２６０℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−４−フ
ェニルピペリジン５．１ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０４６９ ３．０ｇが得られた。融点＞２６０℃。
【０１０９】４，５−ジヒドロ−８−［２−（４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキ
シ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，
２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０２１４）。
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エトキ
シ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，
２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０２１４）。
【０１１０】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン５．１ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０２１４ ３．２ｇが得られた。融点２６０〜２６２
℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジン５．１ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０２１４ ３．２ｇが得られた。融点２６０〜２６２
℃。
【０１１１】４，５−ジヒドロ−８−［３−（４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０２１
５）。
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル
オキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｎｏ．Ｄ２０２１
５）。
【０１１２】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン５．４ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０２１５ ４．１ｇが得られた。融点２６５〜２６７
℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン５．４ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せ、適当に後処理した。ベージュ色の結晶として物質Ｄ
２０２１５ ４．１ｇが得られた。融点２６５〜２６７
℃。
【０１１３】４，５−ジヒドロ−８−［エトキシカルボ
ニル−メトキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ１９９１
９）。
ニル−メトキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ１９９１
９）。
【０１１４】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
クロロ酢酸エチルエステル２．５ｇ（２０ミリモル）と
反応させ、適当に後処理した。無色の結晶として物質Ｄ
１９９１９ １．８ｇが得られた。融点＞１９８〜１９
９℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
クロロ酢酸エチルエステル２．５ｇ（２０ミリモル）と
反応させ、適当に後処理した。無色の結晶として物質Ｄ
１９９１９ １．８ｇが得られた。融点＞１９８〜１９
９℃。
【０１１５】４，５−ジヒドロ−８−［３−エトキシカ
ルボニル−ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，
２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ１９
９３７）。
ルボニル−ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，
２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ１９
９３７）。
【０１１６】４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
５−ブロモ吉草酸エチルエステル３．９ｇ（２０ミリモ
ル）と反応させ、適当に後処理した。無色の結晶として
物質Ｄ１９９３７ ２．８ｇが得られた。融点＞１４７
〜１４９℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を例ＩＩと同様にして
５−ブロモ吉草酸エチルエステル３．９ｇ（２０ミリモ
ル）と反応させ、適当に後処理した。無色の結晶として
物質Ｄ１９９３７ ２．８ｇが得られた。融点＞１４７
〜１４９℃。
【０１１７】生体内で種々の喘息の例においておよび生
体外でメディエータ遊離の阻害において本発明による化
合物は、良好な抗アレルギ性、抗喘息性および抗炎症性
作用、およびたとえば乾せんにおける良好な作用および
これに関連した特性を示す。
体外でメディエータ遊離の阻害において本発明による化
合物は、良好な抗アレルギ性、抗喘息性および抗炎症性
作用、およびたとえば乾せんにおける良好な作用および
これに関連した特性を示す。
【０１１８】前記の動物実験における最も低いすでに有
効な用量は、たとえば 経口１０ｍｇ／ｋｇ、 静脈内０．１ｍｇ／ｋｇ、 吸入１ｍｇ／ｍｌである。
効な用量は、たとえば 経口１０ｍｇ／ｋｇ、 静脈内０．１ｍｇ／ｋｇ、 吸入１ｍｇ／ｍｌである。
【０１１９】作用（前記の動物実験）のための一般的な
用量としては、たとえば、 経口１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に２０〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ、 静脈内０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に０．３〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇ、 吸入１〜３０ｍｇ／ｍｌ、特に５〜１５ｍｇ／ｍｌの範
囲内である。
用量としては、たとえば、 経口１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に２０〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ、 静脈内０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、特に０．３〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇ、 吸入１〜３０ｍｇ／ｍｌ、特に５〜１５ｍｇ／ｍｌの範
囲内である。
【０１２０】本発明の化合物の作用の方向は、特にこれ
に関して以下の違いが存在するにもかかわらず、周知の
医薬品の作用物質ＤＮＣＧの作用に匹敵する：ヒスタミ
ンのほかのメディエータがより強力に阻害される。
に関して以下の違いが存在するにもかかわらず、周知の
医薬品の作用物質ＤＮＣＧの作用に匹敵する：ヒスタミ
ンのほかのメディエータがより強力に阻害される。
【０１２１】本発明の化合物に該当する症状は、喘息、
アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、乾せん、限局
性回腸炎、潰瘍性大腸炎である。
アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、乾せん、限局
性回腸炎、潰瘍性大腸炎である。
【０１２２】製薬的製剤は一般に本発明の活性成分を
０．０１〜１０％、有利には０．１〜１％含有する。
０．０１〜１０％、有利には０．１〜１％含有する。
【０１２３】投与はたとえば錠剤、カプセル、丸薬、糖
衣錠、座薬、軟膏、ゲル、クリーム、散剤、粉末の散
剤、エアーゾルまたは液体の形であってもよい。液体の
使用形態としてはたとえば、油性、アルコール性または
水性溶液、および懸濁液およびエマルジョンが挙げられ
る。有利な使用形態は活性物質０．０１〜１０重量％を
含有する溶液である。
衣錠、座薬、軟膏、ゲル、クリーム、散剤、粉末の散
剤、エアーゾルまたは液体の形であってもよい。液体の
使用形態としてはたとえば、油性、アルコール性または
水性溶液、および懸濁液およびエマルジョンが挙げられ
る。有利な使用形態は活性物質０．０１〜１０重量％を
含有する溶液である。
【０１２４】本発明の活性成分の個々の用量はたとえ
ば、 ａ）経口の医薬の形のためには１０〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、有利には２０〜５０ｍｇ／ｋｇ、 ｂ）経口外の医薬の形（たとえば静脈内、筋肉内）のた
めには０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、有利には０．２〜０．
５ｍｇ／ｋｇ、 ｃ）吸入の医薬（溶液またはエアーゾル）の形のために
は１ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌ、有利には５〜１５ｍ
ｇ／ｍｌであってもよい。
ば、 ａ）経口の医薬の形のためには１０〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、有利には２０〜５０ｍｇ／ｋｇ、 ｂ）経口外の医薬の形（たとえば静脈内、筋肉内）のた
めには０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、有利には０．２〜０．
５ｍｇ／ｋｇ、 ｃ）吸入の医薬（溶液またはエアーゾル）の形のために
は１ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌ、有利には５〜１５ｍ
ｇ／ｍｌであってもよい。
【０１２５】（用量はそれぞれの場合に遊離塩基に関し
てである。）たとえば、有効物質２３０〜２４００ｍｇ
を含有する錠剤１錠を毎日３回またはたとえば静脈内注
射の場合は有効物質７〜７０ｍｇを含有する１〜５ｍｌ
のアンプルで毎日１回が好ましい。経口投与の場合は最
も少ない一日の用量はたとえば７００ｍｇであり、経口
投与での最も多い一日の用量は７ｇをこえるべきでな
い。
てである。）たとえば、有効物質２３０〜２４００ｍｇ
を含有する錠剤１錠を毎日３回またはたとえば静脈内注
射の場合は有効物質７〜７０ｍｇを含有する１〜５ｍｌ
のアンプルで毎日１回が好ましい。経口投与の場合は最
も少ない一日の用量はたとえば７００ｍｇであり、経口
投与での最も多い一日の用量は７ｇをこえるべきでな
い。
【０１２６】マウスにおける本発明の化合物の急性毒性
（ＬＤ５０ｍｇ／ｋｇにより表される、Ｍｉｌｌｅｒ
ａｎｄ Ｔａｉｎｔｅｒによる方法：Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐｅｒ．Ｂｉｏｌ．ａ．Ｍｅｄ．５７（１９４
４）２６１）は、経口投与においてはたとえば１０００
ｍｇ／ｋｇより多い。
（ＬＤ５０ｍｇ／ｋｇにより表される、Ｍｉｌｌｅｒ
ａｎｄ Ｔａｉｎｔｅｒによる方法：Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐｅｒ．Ｂｉｏｌ．ａ．Ｍｅｄ．５７（１９４
４）２６１）は、経口投与においてはたとえば１０００
ｍｇ／ｋｇより多い。
【０１２７】すでに記載した試験モデルの詳細な説明。
【０１２８】記載された数値は本発明の化合物、特に例
１による化合物に関する。
１による化合物に関する。
【０１２９】生体内 １．肺（テンジクネズミ）におけるオボアルブミン誘発
性の喘息の後期段階の好酸球増加症 文献：Ｌｕｎｇ，１６９，１９９１，２２７〜２４０頁 ５ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．：６７％阻害 １０ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．：９８％阻害。
性の喘息の後期段階の好酸球増加症 文献：Ｌｕｎｇ，１６９，１９９１，２２７〜２４０頁 ５ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．：６７％阻害 １０ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．：９８％阻害。
【０１３０】２．イエダニにより誘発された喘息（ウサ
ギ） 文献：Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．８７，１９９１，３１２頁 適用／用量：１０ｍｇ／ｍｌ、エアーゾルとして２分間 気管支収縮：４９％阻害 喘息の後期段階：５１％阻害 気管支の過剰反応性：５１％阻害。
ギ） 文献：Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．８７，１９９１，３１２頁 適用／用量：１０ｍｇ／ｍｌ、エアーゾルとして２分間 気管支収縮：４９％阻害 喘息の後期段階：５１％阻害 気管支の過剰反応性：５１％阻害。
【０１３１】３． Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ
（ラット）によるアレルギ性気管支収縮 文献：Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ．Ａｒｃｈ．
Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９５，
１９４０，７１〜７４頁 ０．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．：ＥＤ50 生体外 １．肥満細胞（ラット）からのアレルギ誘発性ヒスタミ
ン排出 文献：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．３０，１９７
９，５５〜６８頁 ０．７μｍｏｌ／ｌ：ＩＣ50 ２．単球（ヒト）のリポポリサッカリド誘発性インター
ロイシン−１β製造 文献：Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２５，１９９０，
１４２〜１５０頁 ４．５μｍｏｌ／ｌ：ＩＣ50 ３．血小板活性因子（Ｐａｆ）誘発性の肺胞大食細胞
（テンジクネズミ）からの酸素基遊離 文献：Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄ．５，１９９１，１３〜
２２頁 ６．１μｍｏｌ／ｌ：ＩＣ50 ４．腹膜の大食細胞（ラット）での５−リポキシゲナー
ゼ阻害 １２μｍｏｌ／ｌ：ＩＣ50 ４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリ
ド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの名称
の化合物は、燐酸ジエステラーゼ阻害において３２．２
μｍｏｌ／ｌのＩＣ50を示す。同じ実験において例９８
による化合物は１５．１μｍｏｌ／ｌのＩＣ50を示す。
Ｎｏ．Ｄ２０１６９の化合物は燐酸ジエステラーゼ阻害
において７．３４μｍｏｌ／ｌのＩＣ50値を示す。
（ラット）によるアレルギ性気管支収縮 文献：Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ．Ａｒｃｈ．
Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９５，
１９４０，７１〜７４頁 ０．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．：ＥＤ50 生体外 １．肥満細胞（ラット）からのアレルギ誘発性ヒスタミ
ン排出 文献：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．３０，１９７
９，５５〜６８頁 ０．７μｍｏｌ／ｌ：ＩＣ50 ２．単球（ヒト）のリポポリサッカリド誘発性インター
ロイシン−１β製造 文献：Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２５，１９９０，
１４２〜１５０頁 ４．５μｍｏｌ／ｌ：ＩＣ50 ３．血小板活性因子（Ｐａｆ）誘発性の肺胞大食細胞
（テンジクネズミ）からの酸素基遊離 文献：Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄ．５，１９９１，１３〜
２２頁 ６．１μｍｏｌ／ｌ：ＩＣ50 ４．腹膜の大食細胞（ラット）での５−リポキシゲナー
ゼ阻害 １２μｍｏｌ／ｌ：ＩＣ50 ４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−ピリ
ド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの名称
の化合物は、燐酸ジエステラーゼ阻害において３２．２
μｍｏｌ／ｌのＩＣ50を示す。同じ実験において例９８
による化合物は１５．１μｍｏｌ／ｌのＩＣ50を示す。
Ｎｏ．Ｄ２０１６９の化合物は燐酸ジエステラーゼ阻害
において７．３４μｍｏｌ／ｌのＩＣ50値を示す。
【０１３２】
式Ｉの化合物の例 例１（Ｎｏ．Ｄ２１２４７） ５−エチル−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チルカルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，
２−ａ］ピラジン
チルカルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，
２−ａ］ピラジン
【０１３３】
【化１９】
【０１３４】ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の８−
［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン３．８ｇ（１０ミリモル）の懸濁液に、撹拌しながら
および保護ガス雰囲気下でホワイト油中の８０％水素化
ナトリウム０．２６ｇ（１１ミリモル）を少量ずつ加え
た。添加が終了すると混合物を室温で２時間撹拌し、引
続きジメチルホルムアミド５ｍｌ中の臭化エチル１．２
ｇ（１１ミリモル）の溶液を撹拌しながらおよび保護ガ
ス雰囲気（窒素、アルゴン）下で滴加した。滴加が終了
すると混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、
濾過し、溶解しない成分を除去した。真空中で濃縮しお
よび２−プロパノールから再結晶した後、前記反応生成
物３．５ｇ（理論値の８５％）が無色の結晶として得ら
れた。融点１５６〜１５７℃。
［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン３．８ｇ（１０ミリモル）の懸濁液に、撹拌しながら
および保護ガス雰囲気下でホワイト油中の８０％水素化
ナトリウム０．２６ｇ（１１ミリモル）を少量ずつ加え
た。添加が終了すると混合物を室温で２時間撹拌し、引
続きジメチルホルムアミド５ｍｌ中の臭化エチル１．２
ｇ（１１ミリモル）の溶液を撹拌しながらおよび保護ガ
ス雰囲気（窒素、アルゴン）下で滴加した。滴加が終了
すると混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、
濾過し、溶解しない成分を除去した。真空中で濃縮しお
よび２−プロパノールから再結晶した後、前記反応生成
物３．５ｇ（理論値の８５％）が無色の結晶として得ら
れた。融点１５６〜１５７℃。
【０１３５】出発化合物（Ｒ1＝Ｈ）はたとえば以下の
ようにして得られた：４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２
−ａ］ピラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を４−ブロモ
酪酸エチルエステル３．９ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せた。出発物質の製造のために記載の処理方法と同様に
して８−ヒドロキシ基をエーテル化した。４，５−ジヒ
ドロ−８−［３−エトキシカルボニル−プロピルオキ
シ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，
２−ａ］ピラジン１．５ｇが無色の結晶として得られた
（融点１４８〜１５１℃）。
ようにして得られた：４，５−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２
−ａ］ピラジン４．０ｇ（２０ミリモル）を４−ブロモ
酪酸エチルエステル３．９ｇ（２０ミリモル）と反応さ
せた。出発物質の製造のために記載の処理方法と同様に
して８−ヒドロキシ基をエーテル化した。４，５−ジヒ
ドロ−８−［３−エトキシカルボニル−プロピルオキ
シ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，
２−ａ］ピラジン１．５ｇが無色の結晶として得られた
（融点１４８〜１５１℃）。
【０１３６】こうして得られた３−エトキシカルボニル
化合物９．５ｇ（３０ミリモル）、水酸化カリウム１
１．２ｇ（０．２ミリモル）およびメタノール／水混合
物（４：１）２５０ｍｌの混合物を１６時間撹拌しなが
ら還流加熱した。室温に冷却後混合物を撹拌しながら濃
塩酸を加えて酸性にし、沈殿した固形物を吸引濾過し、
かつ混合物を水で中性に洗浄した。引続き生成物をアセ
トン中で抽出し、冷却後再び吸引濾過し、真空中で乾燥
した。４，５−ジヒドロ−８−［３−カルボキシ−プロ
ピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロ
ロ［１，２−ａ］ピラジン７．９ｇが無色の結晶として
得られた（融点２６８〜２７２℃）。
化合物９．５ｇ（３０ミリモル）、水酸化カリウム１
１．２ｇ（０．２ミリモル）およびメタノール／水混合
物（４：１）２５０ｍｌの混合物を１６時間撹拌しなが
ら還流加熱した。室温に冷却後混合物を撹拌しながら濃
塩酸を加えて酸性にし、沈殿した固形物を吸引濾過し、
かつ混合物を水で中性に洗浄した。引続き生成物をアセ
トン中で抽出し、冷却後再び吸引濾過し、真空中で乾燥
した。４，５−ジヒドロ−８−［３−カルボキシ−プロ
ピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロ
ロ［１，２−ａ］ピラジン７．９ｇが無色の結晶として
得られた（融点２６８〜２７２℃）。
【０１３７】塩化オキサリル３．２ｇ（２５ミリモル）
を、こうして得られた３−カルボキシ化合物５．８ｇ
（２０ミリモル）、ジメチルホルムアミド０．５ｍｌお
よびトルエン３００ｍｌの混合物に撹拌しながらおよび
水分を排除して滴加し、５０〜５５℃で２時間更に撹拌
した。その後トルエンを真空中で蒸留し、残留物をテト
ラヒドロフラン５０ｍｌ中に収容し、かつ混合物を再び
真空中で乾燥するまで濃縮した。蒸留残留物をテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌ中に収容した。
を、こうして得られた３−カルボキシ化合物５．８ｇ
（２０ミリモル）、ジメチルホルムアミド０．５ｍｌお
よびトルエン３００ｍｌの混合物に撹拌しながらおよび
水分を排除して滴加し、５０〜５５℃で２時間更に撹拌
した。その後トルエンを真空中で蒸留し、残留物をテト
ラヒドロフラン５０ｍｌ中に収容し、かつ混合物を再び
真空中で乾燥するまで濃縮した。蒸留残留物をテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌ中に収容した。
【０１３８】得られた懸濁液を、撹拌しながらおよび水
分を排除して０〜５℃で、テトラヒドロフラン／水混合
物（２５：１）１２０ｍｌ中のＮ−メチルシクロヘキシ
ルアミン５．６ｇ（５０ミリモル）および炭酸ナトリウ
ム２．６ｇ（２５ミリモル）の混合物に滴加した。滴加
が終了すると混合物を撹拌しながら室温に加温し、夜通
し後反応させた。溶解しない成分を濾過し、濾液を真空
中で濃縮し、かつ残留物を２−プロパノールから再結晶
させた。８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
カルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ
−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン６．１ｇが無色の結晶として得られた（融
点１９２〜１９３℃）。
分を排除して０〜５℃で、テトラヒドロフラン／水混合
物（２５：１）１２０ｍｌ中のＮ−メチルシクロヘキシ
ルアミン５．６ｇ（５０ミリモル）および炭酸ナトリウ
ム２．６ｇ（２５ミリモル）の混合物に滴加した。滴加
が終了すると混合物を撹拌しながら室温に加温し、夜通
し後反応させた。溶解しない成分を濾過し、濾液を真空
中で濃縮し、かつ残留物を２−プロパノールから再結晶
させた。８−［３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
カルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ
−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン６．１ｇが無色の結晶として得られた（融
点１９２〜１９３℃）。
【０１３９】前記の加水分解によるアルコキシ基（エト
キシ基）の除去と同様の方法により以下の出発化合物が
得られた：４，５−ジヒドロ−８−［４−カルボキシブ
チルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロ
ロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ２００９８）。
キシ基）の除去と同様の方法により以下の出発化合物が
得られた：４，５−ジヒドロ−８−［４−カルボキシブ
チルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロ
ロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ２００９８）。
【０１４０】４，５−ジヒドロ−８−［４−エトキシカ
ルボニルブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン９．９ｇ（３０ミ
リモル）、水酸化カリウム１１．２ｇ（０．２モル）お
よびメタノール／水混合物（４：１）２５０ｍｌの混合
物を前記のように反応させ、かつ後処理した。真空中で
乾燥後物質Ｄ２００９８ ８．５ｇが無色の結晶として
得られた。融点２２９〜２３３℃。
ルボニルブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン９．９ｇ（３０ミ
リモル）、水酸化カリウム１１．２ｇ（０．２モル）お
よびメタノール／水混合物（４：１）２５０ｍｌの混合
物を前記のように反応させ、かつ後処理した。真空中で
乾燥後物質Ｄ２００９８ ８．５ｇが無色の結晶として
得られた。融点２２９〜２３３℃。
【０１４１】４，５−ジヒドロ−８−［カルボキシメト
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ２００９７）。
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ２００９７）。
【０１４２】４，５−ジヒドロ−８−［エトキシカルボ
ニルメトキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン８．６ｇ（３０ミリモ
ル）、水酸化カリウム１１．２ｇ（０．２モル）および
メタノール／水混合物（４：１）２５０ｍｌの混合物を
前記のように反応させ、かつ後処理した。真空中で乾燥
後物質Ｄ２００９７ ７．３ｇが無色の結晶として得ら
れた。融点２９６〜２９８℃。
ニルメトキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン８．６ｇ（３０ミリモ
ル）、水酸化カリウム１１．２ｇ（０．２モル）および
メタノール／水混合物（４：１）２５０ｍｌの混合物を
前記のように反応させ、かつ後処理した。真空中で乾燥
後物質Ｄ２００９７ ７．３ｇが無色の結晶として得ら
れた。融点２９６〜２９８℃。
【０１４３】前記のアミノ化（カルボキシ化合物のカル
ボキシル基をクロロカルボニル基に転化し、引続きＮ−
メチルシクロヘキシルアミンと反応させる）と同様の方
法によりたとえば以下の出発物質が得られた：８−［３
−（４−モルホリニルカルボニル）−プロピルオキシ］
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−
ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ１９８９
７）。
ボキシル基をクロロカルボニル基に転化し、引続きＮ−
メチルシクロヘキシルアミンと反応させる）と同様の方
法によりたとえば以下の出発物質が得られた：８−［３
−（４−モルホリニルカルボニル）−プロピルオキシ］
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−
ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ１９８９
７）。
【０１４４】４，５−ジヒドロ−８−［３−カルボキシ
プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．８ｇ（２０ミリモ
ル）およびモルホリン４．４ｇ（５０ミリモル）から無
色の結晶として物質Ｄ１９８９７ ５．４ｇが得られ
た。融点２０５〜２０７℃。
プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．８ｇ（２０ミリモ
ル）およびモルホリン４．４ｇ（５０ミリモル）から無
色の結晶として物質Ｄ１９８９７ ５．４ｇが得られ
た。融点２０５〜２０７℃。
【０１４５】８−［３−（１−ピペリジニルカルボニ
ル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン（Ｎｏ．Ｄ１９８９８）。
ル）−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン（Ｎｏ．Ｄ１９８９８）。
【０１４６】４，５−ジヒドロ−８−［３−カルボキシ
プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．８ｇ（２０ミリモ
ル）およびピペリジン４．３ｇ（５０ミリモル）から無
色の結晶として物質Ｄ１９８９８ ５．５ｇが得られ
た。融点１９０〜１９２℃。
プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．８ｇ（２０ミリモ
ル）およびピペリジン４．３ｇ（５０ミリモル）から無
色の結晶として物質Ｄ１９８９８ ５．５ｇが得られ
た。融点１９０〜１９２℃。
【０１４７】８−［３−（Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−カルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジ
ヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ１９８９９）。
ル）−カルバモイル）−プロピルオキシ］−４，５−ジ
ヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ１９８９９）。
【０１４８】４，５−ジヒドロ−８−［３−カルボキシ
プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．８ｇ（２０ミリモ
ル）および４−フルオロベンジルアミン６．３ｇ（５０
ミリモル）から無色の結晶として物質Ｄ１９８９９
６．１ｇが得られた。融点２４６〜２４８℃。
プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．８ｇ（２０ミリモ
ル）および４−フルオロベンジルアミン６．３ｇ（５０
ミリモル）から無色の結晶として物質Ｄ１９８９９
６．１ｇが得られた。融点２４６〜２４８℃。
【０１４９】８−［３−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）
−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−
ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｎｏ．Ｄ１９９１８）。
−プロピルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−
ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｎｏ．Ｄ１９９１８）。
【０１５０】４，５−ジヒドロ−８−［３−カルボキシ
プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．８ｇ（２０ミリモ
ル）およびベンジルアミン５．６ｇ（５０ミリモル）か
ら無色の結晶として物質Ｄ１９９１８ ５．５ｇが得ら
れた。融点２３２〜２３４℃。
プロピルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．８ｇ（２０ミリモ
ル）およびベンジルアミン５．６ｇ（５０ミリモル）か
ら無色の結晶として物質Ｄ１９９１８ ５．５ｇが得ら
れた。融点２３２〜２３４℃。
【０１５１】８−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チルカルバモイル）−メトキシ］−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ２００９９）。
チルカルバモイル）−メトキシ］−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ２００９９）。
【０１５２】４，５−ジヒドロ−８−［カルボキシメト
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
びＮ−メチルシクロヘキシルアミン５．６ｇ（５０ミリ
モル）から無色の結晶として物質Ｄ２００９９ ５．１
ｇが得られた。融点２０８〜２０９℃。
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
びＮ−メチルシクロヘキシルアミン５．６ｇ（５０ミリ
モル）から無色の結晶として物質Ｄ２００９９ ５．１
ｇが得られた。融点２０８〜２０９℃。
【０１５３】８−［（４−モルホリニルカルボニル）−
メトキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．
Ｄ２０１１５）。
メトキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．
Ｄ２０１１５）。
【０１５４】４，５−ジヒドロ−８−［カルボキシメト
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
びモルホリン４．４ｇ（５０ミリモル）から無色の結晶
として物質Ｄ２０１１５ ５．０ｇが得られた。融点２
６３〜２６４℃。
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
びモルホリン４．４ｇ（５０ミリモル）から無色の結晶
として物質Ｄ２０１１５ ５．０ｇが得られた。融点２
６３〜２６４℃。
【０１５５】８−［（１−ピペリジニルカルボニル）−
メトキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．
Ｄ２０１７２）。
メトキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．
Ｄ２０１７２）。
【０１５６】４，５−ジヒドロ−８−［カルボキシメト
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
びピペリジン４．３ｇ（５０ミリモル）から無色の結晶
として物質Ｄ２０１７２ ５．０ｇが得られた。融点２
１４〜２１６℃。
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
びピペリジン４．３ｇ（５０ミリモル）から無色の結晶
として物質Ｄ２０１７２ ５．０ｇが得られた。融点２
１４〜２１６℃。
【０１５７】８−［（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−メ
トキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．
Ｄ２０１７０）。
トキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎｏ．
Ｄ２０１７０）。
【０１５８】４，５−ジヒドロ−８−［カルボキシメト
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
びベンジルアミン５．４ｇ（５０ミリモル）から無色の
結晶として物質Ｄ２０１７０ ５．７ｇが得られた。融
点２８０〜２８１℃。
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
びベンジルアミン５．４ｇ（５０ミリモル）から無色の
結晶として物質Ｄ２０１７０ ５．７ｇが得られた。融
点２８０〜２８１℃。
【０１５９】８−［（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−
カルバモイル）−メトキシ］−４，５−ジヒドロ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン（Ｎｏ．Ｄ２０１７３）。
カルバモイル）−メトキシ］−４，５−ジヒドロ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン（Ｎｏ．Ｄ２０１７３）。
【０１６０】４，５−ジヒドロ−８−［カルボキシメト
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
び４−フルオロベンジルアミン６．３ｇ（５０ミリモ
ル）から無色の結晶として物質Ｄ２０１７３ ５．９ｇ
が得られた。融点３０１〜３０４℃。
キシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇ（２０ミリモル）およ
び４−フルオロベンジルアミン６．３ｇ（５０ミリモ
ル）から無色の結晶として物質Ｄ２０１７３ ５．９ｇ
が得られた。融点３０１〜３０４℃。
【０１６１】８−［４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チルカルバモイル）−ブチルオキシ］−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２
−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ２０１６９）。
チルカルバモイル）−ブチルオキシ］−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２
−ａ］ピラジン（Ｎｏ．Ｄ２０１６９）。
【０１６２】４，５−ジヒドロ−８−［４−カルボキシ
ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２０ミリモル）
およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン５．６ｇ（５０
ミリモル）から無色の結晶として物質Ｄ２０１６９
５．７ｇが得られた。融点１３０〜１３３℃。
ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２０ミリモル）
およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン５．６ｇ（５０
ミリモル）から無色の結晶として物質Ｄ２０１６９
５．７ｇが得られた。融点１３０〜１３３℃。
【０１６３】８−［４−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）
−ブチルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピ
リド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎ
ｏ．Ｄ２０１７１）。
−ブチルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピ
リド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｎ
ｏ．Ｄ２０１７１）。
【０１６４】４，５−ジヒドロ−８−［４−カルボキシ
ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２０ミリモル）
およびベンジルアミン５．４ｇ（５０ミリモル）から無
色の結晶として物質Ｄ２０１７１ ５．９ｇが得られ
た。融点２３８〜２４０℃。
ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２０ミリモル）
およびベンジルアミン５．４ｇ（５０ミリモル）から無
色の結晶として物質Ｄ２０１７１ ５．９ｇが得られ
た。融点２３８〜２４０℃。
【０１６５】８−［４−（４−モルホリニルカルボニ
ル）−ブチルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｎｏ．Ｄ２０２１１）。
ル）−ブチルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｎｏ．Ｄ２０２１１）。
【０１６６】４，５−ジヒドロ−８−［４−カルボキシ
ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２０ミリモル）
およびモルホリン４．４ｇ（５０ミリモル）から無色の
結晶として物質Ｄ２０２１１５．５ｇが得られた。融点
１９９〜２０２℃。
ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２０ミリモル）
およびモルホリン４．４ｇ（５０ミリモル）から無色の
結晶として物質Ｄ２０２１１５．５ｇが得られた。融点
１９９〜２０２℃。
【０１６７】８−［４−（１−ピペリジニルカルボニ
ル）−ブチルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｎｏ．Ｄ２０２１２）。
ル）−ブチルオキシ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ
−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｎｏ．Ｄ２０２１２）。
【０１６８】４，５−ジヒドロ−８−［４−カルボキシ
ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２０ミリモル）
およびピペリジン４．３ｇ（５０ミリモル）から無色の
結晶として物質Ｄ２０２１２５．５ｇが得られた。融点
１９１〜１９３℃。
ブチルオキシ］−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン６．０ｇ（２０ミリモル）
およびピペリジン４．３ｇ（５０ミリモル）から無色の
結晶として物質Ｄ２０２１２５．５ｇが得られた。融点
１９１〜１９３℃。
【０１６９】例２ａ（Ｎｏ．Ｄ１９５９２） １−クロロ−５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン
【０１７０】
【化２０】
【０１７１】エタノール／水混合物（１：１）１２００
ｍｌ中の２−［１−（２−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ）−ピロリジニル］−３−ニトロピリジン（２
−クロロ−３−ニトロピリジンおよびヒドロキシプロリ
ンエチルエステルから製造した、出発物質の製造を参
照）５０ｇ（１７８ミリモル）および塩化アンモニウム
３８ｇ（０．７ミリモル）の溶液を撹拌しながら亜鉛粉
末４６．５ｇと少量ずつ混合した。この操作の間に温度
が徐々に４０℃に上昇した。添加が終了すると混合物を
４０〜４５℃で１時間撹拌した。室温に冷却後溶液を濾
過し、残留する固形物をジメチルアセトアミド２００ｍ
ｌでそれぞれ４回抽出した。合わせた抽出物を真空中で
濃縮し、残留する残留物を撹拌しながらエタノール性塩
酸に加えた。０〜４℃で夜通し放置した後混合物を吸引
濾過し、固形物を１．５ｌの熱いメタノール中に収容
し、２０日間室温で空気を通過させて撹拌した。結晶質
の沈殿物を吸引濾過し、メタノールで再び洗浄した。ジ
オキサンから再結晶後前記の反応生成物１１．５ｇ（理
論値の２７％）がベージュ色の結晶として得られた。融
点２６５〜２６７℃。
ｍｌ中の２−［１−（２−エトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ）−ピロリジニル］−３−ニトロピリジン（２
−クロロ−３−ニトロピリジンおよびヒドロキシプロリ
ンエチルエステルから製造した、出発物質の製造を参
照）５０ｇ（１７８ミリモル）および塩化アンモニウム
３８ｇ（０．７ミリモル）の溶液を撹拌しながら亜鉛粉
末４６．５ｇと少量ずつ混合した。この操作の間に温度
が徐々に４０℃に上昇した。添加が終了すると混合物を
４０〜４５℃で１時間撹拌した。室温に冷却後溶液を濾
過し、残留する固形物をジメチルアセトアミド２００ｍ
ｌでそれぞれ４回抽出した。合わせた抽出物を真空中で
濃縮し、残留する残留物を撹拌しながらエタノール性塩
酸に加えた。０〜４℃で夜通し放置した後混合物を吸引
濾過し、固形物を１．５ｌの熱いメタノール中に収容
し、２０日間室温で空気を通過させて撹拌した。結晶質
の沈殿物を吸引濾過し、メタノールで再び洗浄した。ジ
オキサンから再結晶後前記の反応生成物１１．５ｇ（理
論値の２７％）がベージュ色の結晶として得られた。融
点２６５〜２６７℃。
【０１７２】例２ｂ（Ｎｏ．Ｄ１９５２９） 例２ａの式、ただし塩素が１位に存在しない。
【０１７３】製造：例２と同様、 融点２３５〜２３６℃。
【０１７４】例３（Ｎｏ．Ｄ１９６９６） １−クロロ−５−ベンジルオキシ−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（例２）
２．４ｇ（１０ミリモル）の懸濁液を撹拌しながらおよ
び保護ガス雰囲気下でホワイト油中の８０％水素化ナト
リウム０．２６ｇ（１１ミリモル）と少量ずつ混合し
た。添加が終了すると混合物を室温で２時間撹拌し、引
続き混合物にジメチルホルムアミド５ｍｌ中のベンジル
ブロミド２．０ｇ（１１ミリモル）の溶液を撹拌しなが
らおよび保護ガス雰囲気下で滴加した。滴加が終了する
と混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、更に
濾過し、溶解しない成分を除去した。真空中で濃縮し、
アセトンから再結晶後無色の結晶として前記反応生成物
１．９ｇ（理論値の５８％）が得られた。
４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（例２）
２．４ｇ（１０ミリモル）の懸濁液を撹拌しながらおよ
び保護ガス雰囲気下でホワイト油中の８０％水素化ナト
リウム０．２６ｇ（１１ミリモル）と少量ずつ混合し
た。添加が終了すると混合物を室温で２時間撹拌し、引
続き混合物にジメチルホルムアミド５ｍｌ中のベンジル
ブロミド２．０ｇ（１１ミリモル）の溶液を撹拌しなが
らおよび保護ガス雰囲気下で滴加した。滴加が終了する
と混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、更に
濾過し、溶解しない成分を除去した。真空中で濃縮し、
アセトンから再結晶後無色の結晶として前記反応生成物
１．９ｇ（理論値の５８％）が得られた。
【０１７５】融点１７９〜１８０℃。
【０１７６】例４ａ（Ｎｏ．Ｄ１９６６８） １−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキ
シ）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（例２）
２．４ｇ（１０ミリモル）の懸濁液を例３の方法と同様
にしてＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド１．５ｇ
（１１ミリモル）と反応させた。酢酸エステルから再結
晶後無色の結晶として前記の反応生成物１．１ｇ（理論
値の３３％）が得られた。
シ）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の１−クロロ−５−ヒ
ドロキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（例２）
２．４ｇ（１０ミリモル）の懸濁液を例３の方法と同様
にしてＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド１．５ｇ
（１１ミリモル）と反応させた。酢酸エステルから再結
晶後無色の結晶として前記の反応生成物１．１ｇ（理論
値の３３％）が得られた。
【０１７７】融点１７３〜１７５℃。
【０１７８】例４ｂ（Ｎｏ．Ｄ１９５３７） ５−モルホリノカルボニルオキシ−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン 融点１７６〜１７７℃。
４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン 融点１７６〜１７７℃。
【０１７９】例４ｃ（Ｎｏ．Ｄ１９５９１） １−クロロ−５−エチルオキシカルボニルオキシ−４，
５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロ
ロ［１，２−ａ］ピラジン 融点１６３〜１６５℃。
５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロ
ロ［１，２−ａ］ピラジン 融点１６３〜１６５℃。
【０１８０】例４ｄ（Ｎｏ．Ｄ１９６２１） １−クロロ−５−ジメチルアミノカルボニルオキシ−
４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン 融点２１０〜２１１℃。
４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン 融点２１０〜２１１℃。
【０１８１】例４ｅ（Ｎｏ．Ｄ１９６２９） １−クロロ−５−モルホリノカルボニルオキシ−４，５
−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン 融点２０４〜２０５℃。
−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン 融点２０４〜２０５℃。
【０１８２】例４ｆ（Ｎｏ．Ｄ１９６６９） １−クロロ−５−アセトキシ−４，５−ジヒドロ−４−
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン 融点１９６〜１９８℃。
オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン 融点１９６〜１９８℃。
【０１８３】例４ｇ（Ｎｏ．Ｄ１９７００） １−クロロ−５−プロペン（２）−オキシ−４，５−ジ
ヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン 融点１０４〜１０６℃。
ヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン 融点１０４〜１０６℃。
【０１８４】例４ｈ（Ｎｏ．Ｄ１９７１１） １−クロロ−５−プロピン（２）−オキシ−４，５−ジ
ヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン 融点２０５〜２０７℃。
ヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン 融点２０５〜２０７℃。
【０１８５】例４ｂ〜４ｆに記載の化合物は例４ａと同
様にして製造した。
様にして製造した。
【０１８６】例５〜１０ Ｒ1がＣ1〜Ｃ6−ハロゲンアルキルである式Ｉの化合物
の例。
の例。
【０１８７】ジメチルホルムアミド（またはジメチルア
セトアミドまたはＮ−メチルピロリドン）１０００ｍｌ
中のＲ1が水素原子である式Ｉの化合物０．５モルの懸
濁液をホワイト油中の８０％水素化ナトリウム１６．５
〜２２．５ｇ（０．５５〜０．７５モル）と撹拌しなが
らおよび水分を排除して少量ずつ混合した。添加が終了
すると混合物を室温で２時間撹拌し、引続き反応混合物
をジメチルホルムアミド（またはジメチルアセトアミド
またはＮ−メチルピロリドン）中で撹拌しながらおよび
保護ガス雰囲気下で相当する１−ブロモ−ω−クロロア
ルカンまたは１，ω−ジハロゲンアルカン（両者のハロ
ゲン原子は同じである）の１〜１０モルの溶液に滴加し
た。添加が終了すると混合物を室温で３時間撹拌し、更
に溶解しない成分を濾過した。真空中で濃縮し、アセト
ニトリルから再結晶した後純粋なω−ハロゲンアルキル
誘導体または相当するω−ブロモまたはω−クロロアル
キル化合物の混合物が、使用される１，ω−ジハロゲン
アルカンに応じて得られ、その割合を１Ｈ−ＮＭＲデー
タから決定することができた。これらのハロゲンアルキ
ル化合物または相当する混合物は更に後処理せずにほか
の反応に使用することができた。
セトアミドまたはＮ−メチルピロリドン）１０００ｍｌ
中のＲ1が水素原子である式Ｉの化合物０．５モルの懸
濁液をホワイト油中の８０％水素化ナトリウム１６．５
〜２２．５ｇ（０．５５〜０．７５モル）と撹拌しなが
らおよび水分を排除して少量ずつ混合した。添加が終了
すると混合物を室温で２時間撹拌し、引続き反応混合物
をジメチルホルムアミド（またはジメチルアセトアミド
またはＮ−メチルピロリドン）中で撹拌しながらおよび
保護ガス雰囲気下で相当する１−ブロモ−ω−クロロア
ルカンまたは１，ω−ジハロゲンアルカン（両者のハロ
ゲン原子は同じである）の１〜１０モルの溶液に滴加し
た。添加が終了すると混合物を室温で３時間撹拌し、更
に溶解しない成分を濾過した。真空中で濃縮し、アセト
ニトリルから再結晶した後純粋なω−ハロゲンアルキル
誘導体または相当するω−ブロモまたはω−クロロアル
キル化合物の混合物が、使用される１，ω−ジハロゲン
アルカンに応じて得られ、その割合を１Ｈ−ＮＭＲデー
タから決定することができた。これらのハロゲンアルキ
ル化合物または相当する混合物は更に後処理せずにほか
の反応に使用することができた。
【０１８８】例５（Ｎｏ．ＲＤ６８０／Ｂｉ６０６６） ５−（２−クロロエチル）−および５−（２−ブロモエ
チル）−４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
の４：１混合物：
チル）−４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
の４：１混合物：
【０１８９】
【化２１】
【０１９０】無色〜ベージュの結晶。混合物は１７２〜
１７３℃で溶融した。
１７３℃で溶融した。
【０１９１】収率：理論値の５２％。
【０１９２】例６（Ｎｏ．ＲＤ５３７／Ｂｉ６０１７） ５−（３−ブロモプロピル）−および５−（３−クロロ
プロピル）−４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジンの３：２混合物。
プロピル）−４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラ
ジンの３：２混合物。
【０１９３】無色〜ベージュの結晶。融点１０５〜１０
７℃。
７℃。
【０１９４】収率：理論値の６８％。
【０１９５】例７（Ｎｏ．ＲＤ５４１／ＵＥ３） ５−（３−クロロプロピル）−および５−（３−ブロモ
プロピル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの９：１
混合物。
プロピル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド
［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジンの９：１
混合物。
【０１９６】無色〜ベージュの結晶。融点１４４〜１４
５℃。
５℃。
【０１９７】収率：理論値の７２％。
【０１９８】例８（Ｎｏ．ＲＤ７８１／ＭＢ８） ５−（６−ブロモヘキシル）−４，５−ジヒドロ−４−
オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン
オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン
【０１９９】
【化２２】
【０２００】無色〜ベージュの結晶。融点８３〜８５
℃。
℃。
【０２０１】収率：理論値の７７％。
【０２０２】例９（Ｎｏ．ＲＤ７８９／Ｔ７６２７） ５−（４−ブロモブチル）−および５−（４−クロロブ
チル）−４，５−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−
ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンの３：２混合物 無色〜ベージュの結晶。融点８７〜８８℃。
チル）−４，５−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−
ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンの３：２混合物 無色〜ベージュの結晶。融点８７〜８８℃。
【０２０３】収率：理論値の４９％。
【０２０４】例１０（Ｎｏ．ＲＤ７９０／Ｔ７６３２） ５−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−および５−
（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンの
７：３混合物 無色〜ベージュの結晶。融点１２２〜１２４℃。
（３−ブロモ−２−メチルプロピル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンの
７：３混合物 無色〜ベージュの結晶。融点１２２〜１２４℃。
【０２０５】収率：理論値の５３％。
【０２０６】例１１〜９７ これらの例の化合物を以下の一般式および相当する第１
表に記載した。
表に記載した。
【０２０７】
【化２３】
【０２０８】
【表１】
【０２０９】
【表２】
【０２１０】
【表３】
【０２１１】
【表４】
【０２１２】
【表５】
【０２１３】
【表６】
【０２１４】
【表７】
【０２１５】
【表８】
【０２１６】
【表９】
【０２１７】
【表１０】
【０２１８】
【表１１】
【０２１９】
【表１２】
【０２２０】
【表１３】
【０２２１】第１表の化合物の製造のための一般的説明 ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の５−（３−クロロプ
ロピル）−および５−（３−ブロモプロピル）−４，５
−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジンの９：１混合物（例７）２．７
ｇ（１０ミリモル）、１−ジフェニルメチルピペラジン
２．６ｇ（１０．５ミリモル）およびトリエチルアミン
１．１ｇ（１１ミリモル）の溶液を撹拌しながらおよび
保護ガス雰囲気下で３時間かけて１２０〜１３０℃に加
熱した。室温に冷却後反応混合物を乾燥するまで濃縮
し、かつ残留物をジクロロメタン１５０ｍｌ中に収容し
た。ジクロロメタン相を２Ｎ塩酸３０ｍｌおよび２Ｎ水
酸化ナトリウム３０ｍｌ溶液でそれぞれ１回抽出し、次
いで水４０ｍｌでそれぞれ３回中性に洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥後ジクロロメタン相を真空中で濃縮し、
残留物をエタノール８０ｍｌ中に収容し、かつエタノー
ル性塩酸の添加により晶出させた。得られた結晶物を吸
引濾過し、メタノールで再び洗浄し、かつ真空中で乾燥
させた。
ロピル）−および５−（３−ブロモプロピル）−４，５
−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］ピロロ
［１，２−ａ］ピラジンの９：１混合物（例７）２．７
ｇ（１０ミリモル）、１−ジフェニルメチルピペラジン
２．６ｇ（１０．５ミリモル）およびトリエチルアミン
１．１ｇ（１１ミリモル）の溶液を撹拌しながらおよび
保護ガス雰囲気下で３時間かけて１２０〜１３０℃に加
熱した。室温に冷却後反応混合物を乾燥するまで濃縮
し、かつ残留物をジクロロメタン１５０ｍｌ中に収容し
た。ジクロロメタン相を２Ｎ塩酸３０ｍｌおよび２Ｎ水
酸化ナトリウム３０ｍｌ溶液でそれぞれ１回抽出し、次
いで水４０ｍｌでそれぞれ３回中性に洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥後ジクロロメタン相を真空中で濃縮し、
残留物をエタノール８０ｍｌ中に収容し、かつエタノー
ル性塩酸の添加により晶出させた。得られた結晶物を吸
引濾過し、メタノールで再び洗浄し、かつ真空中で乾燥
させた。
【０２２２】例１３，１４および１５の出発物質はそれ
ぞれの場合に、５−（３−ブロモプロピル）−および５
−（クロロプロピル）−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチル−カルバモイル）−プロピルオキシ］−
４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよび１−ベンジルピペ
ラジン（例１３）、１−ジフェニルメチルピペラジン
（例１４）および１−（２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン（例１５）の２：１混合物であった。例１７にお
いて、出発物質は５−（３−ブロモプロピル）−および
５−（３−クロロプロピル）−８−［３−（Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキ
シ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（例１０）および
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの１：１混合
物であった。
ぞれの場合に、５−（３−ブロモプロピル）−および５
−（クロロプロピル）−８−［３−（Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチル−カルバモイル）−プロピルオキシ］−
４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２−ｅ］
ピロロ［１，２−ａ］ピラジンおよび１−ベンジルピペ
ラジン（例１３）、１−ジフェニルメチルピペラジン
（例１４）および１−（２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン（例１５）の２：１混合物であった。例１７にお
いて、出発物質は５−（３−ブロモプロピル）−および
５−（３−クロロプロピル）−８−［３−（Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピルオキ
シ］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピリド［３，２
−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（例１０）および
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの１：１混合
物であった。
【０２２３】例１９および２０のためには、一方の出発
物質はそれぞれの場合に、５−（３−クロロプロピル）
−および５−（３−ブロモプロピル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンの
４：１混合物であり、他方は、１−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン（例１９）および１−ジフェニルメ
チルピペラジン（例２０）であった。例２１および２２
のためには、一方の出発物質はそれぞれの場合に、５−
（６−ブロモヘキシル）−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（例９参照）の
３：２混合物であり、他方は１−ジフェニルメチルピペ
ラジン（例２１）または１−（ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−メチル）−ピペラジンであった。
物質はそれぞれの場合に、５−（３−クロロプロピル）
−および５−（３−ブロモプロピル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンの
４：１混合物であり、他方は、１−（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン（例１９）および１−ジフェニルメ
チルピペラジン（例２０）であった。例２１および２２
のためには、一方の出発物質はそれぞれの場合に、５−
（６−ブロモヘキシル）−４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（例９参照）の
３：２混合物であり、他方は１−ジフェニルメチルピペ
ラジン（例２１）または１−（ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−メチル）−ピペラジンであった。
【０２２４】例２３および２４のためには、一方の出発
物質はそれぞれの場合に５−（６−ブロモヘキシル）−
４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］
キノキサリン（例８参照）であり、他方は１−（ジ−
（Ｃ4−フルオロフェニル）−メチル）−ピペラジン
（例２３）または１−（２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン（例２４）であった。
物質はそれぞれの場合に５−（６−ブロモヘキシル）−
４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］
キノキサリン（例８参照）であり、他方は１−（ジ−
（Ｃ4−フルオロフェニル）−メチル）−ピペラジン
（例２３）または１−（２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジン（例２４）であった。
【０２２５】もちろん記載されたものと異なるほかの５
−ハロゲンアルキル混合物および純粋な５−ハロゲンア
ルキル化合物を使用することも可能である。
−ハロゲンアルキル混合物および純粋な５−ハロゲンア
ルキル化合物を使用することも可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤ 9360−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 471/14 8829−4Ｃ (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ ンヴェーク ３ (72)発明者 カール−ハインツ クリングラー ドイツ連邦共和国 ランゲン ベートーベ ンシュトラーセ 27 (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 マインタール １ シ ュトレーゼマンシュトラーセ ９ (72)発明者 シュテファン スツェレーニー ドイツ連邦共和国 シュヴァイク ヘンデ ルシュトラーセ 32 (72)発明者 ウテ アハテルラート−トゥッカーマン ドイツ連邦共和国 マインタール １ バ ーンホーフシュトラーセ 120 アー (72)発明者 ユルゲン シュミット ドイツ連邦共和国 グリュンダウ １ ヘ ルツベルクシュトラーセ 38 (72)発明者 ペーター メツェナウアー ドイツ連邦共和国 グリュンダウ ３ タ ウヌスシュトラーセ ９
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 フェニル環は６，７，８または９位にＣＨ基の代わりに
窒素原子を含有することもでき、かつ基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3
およびＲ4は以下のものを表す： Ｒ1：Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケ
ニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ6−
アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、モルホリノカ
ルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル
オキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1〜Ｃ6−ジアルキルアミノカルボニルオキシまたは 基：−Ａｌｋ−Ａ−、 上記式中、 ＡｌｋはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−ヒドロキシア
ルキルまたはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルを表し、かつ記
号Ａは以下のものを表す： １．水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−
アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、フェニ
ル。 ２．−ＮＨＲ5、−ＮＨＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ7、ピリジル
アミノ、イミダゾリル、ピロリジニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルピロリジニル、ピペリジルアミノ、Ｎ−（フェ
ニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペリジルアミノ、この
場合にＲ5およびＲ6は同じかまたは異なり、水素原子、
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3
〜Ｃ7−ヒドロキシシクロアルキル、モルホリノ−Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アル
キルまたはフェニル−Ｃ2〜Ｃ6−オキシアルキルを表
し、フェニル基はハロゲン原子により置換されていても
よく、かつＲ7は水素原子またはＣ1〜Ｃ6−アルキルを
表す。 ３．基：−ＣＯ−Ｄ− 式中、 Ｄは、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シク
ロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3
〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、モルホリノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、−ＮＨ
Ｒ5または−ＮＨＲ5Ｒ6を表し、かつＲ5およびＲ6は前
記のものを表す。 ４．基： 【化２】 式中、 ｎは１から３までの整数であってもよく、 ＥはＣＨ2、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ、ＣＨＯＨ、Ｃ
Ｈ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、ＣＨ−Ｃ2〜Ｃ6−アル
カノイルオキシ、ＣＨＣ6Ｈ5、ＣＨＣＯＤ、ＣＨ−ＣＨ
2Ｃ6Ｈ5、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−ヒ
ドロキシアルキル、Ｎ−Ｃ6Ｈ5、Ｎ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｎ
−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2、Ｎ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ
Ｈ2）3−ＯＨまたはＮＣＯＤを表し、かつフェニル基
（Ｃ6Ｈ5）はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ト
リフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、メチレンジオ
キシ、シアンにより置換されていてもよく、Ｄは前記の
ものを表す。 Ｒ2およびＲ3：同じかまたは異なっていてもよく、以下
のものを表す：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、Ｃ
1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ
3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、−ＮＨＲ5、−ＮＨＲ
5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ7（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は前記のものを表
す）または基：Ｇ−Ａｌｋ−Ａ、この場合にＡｌｋおよ
びＡは前記のものを表し、かつＧは酸素原子、硫黄原
子、ＮＨまたはＮＲ5を表す。 Ｒ4：水素原子またはハロゲン原子、この場合にＲ2が
基： 【化３】 を表し、Ｒ5がフェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシフェニ
ルまたはジフェニルメチルを表し、かつＲ3およびＲ4が
水素原子を表す場合は、Ｒ1は水素原子であってもよ
い、ただし式Ｉの化合物において、Ｒ1がメチル、ジメ
チルアミノプロピル、ジメチルアミノエチル、モルホリ
ノエチルまたはピロリジノエチルを表し、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4が水素原子を表し、かつフェニル環が窒素原子を
含有しないものを除く］で示される４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよび
その生理学的に認容される酸付加塩および第四アンモニ
ウム塩。 - 【請求項２】 式Ｉ： 【化４】 ［式中、 フェニル環は６，７，８または９位にＣＨ基の代わりに
窒素原子を含有することもでき、かつ基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3
およびＲ4は以下のものを表す： Ｒ1：Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケ
ニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ6−
アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、モルホリノカ
ルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシカルボニル
オキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1〜Ｃ6−ジアルキルアミノカルボニルオキシまたは
基：−Ａｌｋ−Ａ−、 上記式中、 ＡｌｋはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−ヒドロキシア
ルキルまたはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルを表し、かつ記
号Ａは以下のものを表す： １．水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−
アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、フェニ
ル。 ２．−ＮＨＲ5、−ＮＨＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ7、ピリジル
アミノ、イミダゾリル、ピロリジニル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルピロリジニル、ピペリジルアミノ、Ｎ−（フェ
ニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペリジルアミノ、この
場合にＲ5およびＲ6は同じかまたは異なり、水素原子、
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3
〜Ｃ7−ヒドロキシシクロアルキル、モルホリノ−Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6−アル
キルまたはフェニル−Ｃ2〜Ｃ6−オキシアルキルを表
し、フェニル基はハロゲン原子により置換されていても
よく、かつＲ7は水素原子またはＣ1〜Ｃ6−アルキルを
表す。 ３．基：−ＣＯ−Ｄ− 式中、 Ｄは、フェニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シク
ロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3
〜Ｃ7−シクロアルキルオキシ、モルホリノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、−ＮＨ
Ｒ5または−ＮＨＲ5Ｒ6を表し、かつＲ5およびＲ6は前
記のものを表す。 ４．基： 【化５】 式中、 ｎは１から３までの整数であってもよく、 ＥはＣＨ2、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ、ＣＨＯＨ、Ｃ
Ｈ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルオキシ、ＣＨ−Ｃ2〜Ｃ6−アル
カノイルオキシ、ＣＨＣ6Ｈ5、ＣＨＣＯＤ、ＣＨ−ＣＨ
2Ｃ6Ｈ5、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ6−ヒ
ドロキシアルキル、Ｎ−Ｃ6Ｈ5、Ｎ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、Ｎ
−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2、Ｎ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ
Ｈ2）3−ＯＨまたはＮＣＯＤを表し、かつフェニル基
（Ｃ6Ｈ5）はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ト
リフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、メチレンジオ
キシ、シアンにより置換されていてもよく、Ｄは前記の
ものを表す。 Ｒ2およびＲ3：同じかまたは異なっていてもよく、以下
のものを表す：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、Ｃ
1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ
3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、−ＮＨＲ5、−ＮＨＲ
5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6Ｒ7（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は前記のものを表
す）または基：Ｇ−Ａｌｋ−Ａ、この場合にＡｌｋおよ
びＡは前記のものを表し、かつＧは酸素原子、硫黄原
子、ＮＨまたはＮＲ5を表す。 Ｒ4：水素原子またはハロゲン原子、この場合にＲ2が
基： 【化６】 を表し、Ｒ5がフェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシフェニ
ルまたはジフェニルメチルを表し、Ｒ3およびＲ4が水素
原子を表す場合は、Ｒ1は水素原子であってもよい、た
だし式Ｉの化合物において、Ｒ1がメチル、ジメチルア
ミノプロピル、ジメチルアミノエチル、モルホリノエチ
ルまたはピロリジノエチルを表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
が水素原子を表し、かつフェニル環が窒素原子を含有し
ないものを除く］で示される化合物およびその生理学的
に認容される酸付加塩および第四アンモニウム塩を製造
する方法において、化合物Ｒ1Ｈａｌ（Ｒ1はヒドロキシ
基とは別の前記のものを表す）と反応することにより基
Ｒ1を式ＩＩ： 【化７】 （Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記のものを表してもよい）の
化合物に導入し、および／または化合物Ｈａｌ−Ａｌｋ
−Ａ（ＡｌｋおよびＡは前記のものを表す）と反応する
ことにより、基Ａｌｋ−Ａを、Ｒ2がヒドロキシを表
し、Ｒ3およびＲ4が前記のものを表す式ＩＩの化合物に
導入し、得られた化合物を所望の場合は基Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ1を完成するためにアルキル化、アシル化、アミノ
化しおよび／またはＲ1がＣ1〜Ｃ6−アルコキシ基を表
す場合はアルキルエーテル基を分離してヒドロキシ基を
生成し、かつ所望の場合は得られた化合物をその塩に転
化することを特徴とする、４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびその生理
学的に認容される酸付加塩および第四アンモニウム塩を
製造する方法。 - 【請求項３】 式： 【化８】 ［式中、 フェニル環は９位にＣＨ基の代わりに窒素原子を含有す
ることもでき、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以下のものを表
す： Ｒ1：水素原子、 Ｒ2、Ｒ3：同じかまたは異なり、水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＣＦ3、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−
アルコキシ、アミノ、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルアミノ、
−ＮＯ2、ヒドロキシ、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ
Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2、−ＮＨＲ5ま
たはＮＲ5Ｒ6、この場合にＲ5およびＲ6は請求項１記載
のものを表す］で示される化合物を製造する方法におい
て、式ＩＩＩ： 【化９】 （Ｒ2およびＲ3は予め定義されたものを表し、Ｙは窒素
原子またはＣＨを表し、かつＸはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）の化合物を式Ｉ
Ｖ： 【化１０】 の化合物と反応させ、式Ｖ： 【化１１】 の化合物を製造し、この化合物を還元することにより反
応させ、式ＶＩ： 【化１２】 の化合物を製造し、そのように得られた化合物から酸素
または酸素を供給する物質で処理することにより式ＶＩ
Ｉ： 【化１３】 の化合物を取得することを特徴とする式： 【化１４】 の化合物の製造方法。 - 【請求項４】 式Ｉの塩基性化合物をその塩に転化する
請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 従来の担持物質および／または希釈剤ま
たは補助物質のほかに一般式Ｉの化合物を含有する医薬
品。 - 【請求項６】 一般式Ｉの化合物を従来の製薬的担持物
質および／または希釈剤またはほかの補助物質で処理
し、製薬的製剤を製造するかまたは治療に使用可能の形
にする医薬品の製造方法。
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