FI76578C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider. - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider. Download PDF

Info

Publication number
FI76578C
FI76578C FI840107A FI840107A FI76578C FI 76578 C FI76578 C FI 76578C FI 840107 A FI840107 A FI 840107A FI 840107 A FI840107 A FI 840107A FI 76578 C FI76578 C FI 76578C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
group
color
total
Prior art date
Application number
FI840107A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840107A (fi
FI840107A0 (fi
FI76578B (fi
Inventor
Daniel Farge
Jean-Louis Fabre
Claude James
Daniel Lave
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of FI840107A0 publication Critical patent/FI840107A0/fi
Publication of FI840107A publication Critical patent/FI840107A/fi
Priority to FI871307A priority Critical patent/FI78482C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76578B publication Critical patent/FI76578B/fi
Publication of FI76578C publication Critical patent/FI76578C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

1 76578
Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£“1,2-o7tiatsoli-7-karboksi- ja -karbotioamidien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiät3oli-7-karboksi“ja -karbotioamidien .valmistamiseksi, joiden yleinen kaavan on (I)
X
10 </ 15 jossa on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai fehyyliryhmä ja a) X on rikkiatomi tai imino- tai hydroksi-imino-ryhmä ja Y on aminoryhmä, tai b) X on iminoryhmä ja Y on piperidinoryhmä, tai 20 c) X on happiatomi ja Y on ryhmä, jonka yleinen kaava on (II) /Rl -N (II) 25 r2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat molemmat vetyatomia tai R^ on vetyatomi ja R2 on hydroksiryhmä tai 1-5 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu 30 karboksilla, aminolla, dialkyyliaminolla, morfolinolla, imidatsolyylillä, tai 4-asemassa alkyylillä substituoi-dulla 1-piperatsinyyliryhmällä tai R2 on hydroksietyyli-aminoetyyli, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpi-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, morfoliiiniren-35 kaan tai piperatsiinirenkaan, joka voi olla subsituoitu 2 76578 alkyylillä, hydroksialkyyIillä, bentsyylillä, tai 1-pyrro-lidinyylikarbonyylialkyylillä, tai d) X on dialkyylihydratsono ja Y on amino, jolloin alkyyliryhmät ja -osat ovat suoraketjuisia tai haaratunei-5 ta ja sisältävät, ellei toisin mainita, 1-4 hiiliatomia, ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tautomeeristen muotojen valmistamiseksi sekä niiden happoadditiosuolojen ja, kun sellaisia on olemassa, niiden metallisuolojen ja niiden typpiemästen kanssa muodostettujen additiosuolojen 10 valmistamiseksi.
Pyrrolo/T, 2-c7tiatsolien valmistusta on kuvattu mm. julkaisussa Journal of Heterocyclic Chemistry 18 (1981); 5, s. 1047.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 15 on määritelty kuten edellä, X on happiatomi ja muut symbolit on määritelty kuten edellä c) kohdassa, voidaan valmistaa saattamalla ammoniakki tai amiini, jonka kaava on: ^*1 20 HN (III)
Xr2 jossa ja R2 on määritelty kuten edellä kohdassa c), reagoimaan happokloridin kanssa, jonka yleinen kaava on: 25 COC1 - , -Οώίφ jossa R3 on määritelty kuten edellä.
Yleensä on suotavaa saattaa suorittaa reaktio orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa tai metyleeni-35 kloridissa lämpötilassa, joka on 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
3 76578
Happoja, jotka aktivoidaan yleisen kaavan (IV) mukaisiksi happoklorideiksi, voidaan valmistaa hydrolysoimalla nitriili, jonka yleinen kaava on
CN
10 jossa R3 on määritelty kuten edellä, kaikilla alan asiantuntijan tuntemilla menetelmillä nitriilin muuttamiseksi hapoksi koskematta muuhun molekyyliin. Yleensä on edullista suorittaa hydrolyysi emäksisessä ympäris- 15 tössä korkealla kiehuvassa alkoholissa, esimerkiksi kaliumkarbonaatin avulla etyleeniglykolissa lämpötilassa, joka on 100°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Yleisen kaavan (V) mukaisia nitriileitä voidaan 20 valmistaa saattamalla 2-klooriakrylonitriili, jonka kaava on: /C1 CH9=C (VI) 1 x
25 CN
reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
on * COOH
30 S
r3 -1-I —/"j^ <VII> 1 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä.
4 76578
Reaktio suoritetaan yleensä etikkahappoanhydridis-sä lämmittämällä lämpötilassa, joka on 80-130°C.
Yleisen kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan saada kondensoimalla yhdiste, jonka kaava on: 5 - C0ZO (VIII) 10 jossa ZQ on happoaktivaattoriyhmä kuten halogeeniatomi, yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on:
-COOR
15 | ° (IX) jossa Rc on vetyatomi tai alkyyliryhmä, ja kun R0 on al-20 kyyliryhmä, reaktiota seuraa hydrolyysi.
Yleisen kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen konden-sointi yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa happoakseptorin, kuten trietyyli-25 amiinin läsnäollessa lämpötilassa 0-65°C.
Kun Rq on alkyyliryhmä, hydrolyysi suoritetaan kaikilla alan asiantuntijalle tuntemilla menetelmillä esterin muuttamiseksi hapoksi kajoamatta muuhun molekyyliin, etenkin käsittelemällä emäksisessä ympäristös-30 sä vedessä tai vesipitoisessa alkoholi liuottimessa kuten vesi-etanoliseoksessa 20-80°C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan saada soveltamalla tai käyttämällä mentelmiä, joita ovat kuvanneet H.T. NAGASAWA, J.A. ELBERLING, P.S.
35 FRASER, ja N.S. NIZUNO; J. Med. Chem. 14, 501 (1971) tai B. BELLEAU, J.J. Med. Chem. 2, 553 (1960) tai 5 76578 J.C. WRISTON ja C.G. Mc KENZIE, J. Biol.Chem., 225, 607 (1957) tai S. WOLFF, G. MILITELLO et al., Tet. Letters, 3913 (1979) tai H. Gershon ja A. Scala, J.Org.Chem. 26, 2347 (1961) tai R. RIEMSCHEIDER ja 5 G.A. HOYER, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962 tai H.
MÖHRLE ja C. KARL, Arch.Pharm. 301, 728 (1968) tax R.K. HILL; T.H. CHAN ja J.A. JOULE, Tetrahedron 21, 147 (1965).
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yh-10 disteitä, joissa Rj on määritelty kuten edellä, X tarkoittaa happiatomia ja Y on aminoryhmä -NH2, jossa ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyatomia, voidaan valmistaa suoraan hydrolysoimalla yleisen kaavan (V) mukainen nitriili.
15 Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yh disteitä, joissa R3 on määritelty kuten edellä, X tarkoittaa hydroksi-8-iminoryhmää ja Y on amino, voidaan valmistaa saattamalla hydroksyyliamiini reagoimaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jonka ylei-20 nen kaava on: csnh2 jossa symbolilla R3 on vastaava merkitys.
30 Yleensä käytetään hydroksyyliamiinin hydro- kloridia ja reaktio suoritetaan merkurikloridin läsnäollessa pyridiinissä tai orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa tai metanolissa happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 20-80°C:n lämpöti-35 lassa.
6 76578
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on määritelty kuten edellä, X on iminoryhmä ja Y on amino tai piperidino, voidaan valmistaa saattamalla ammoniakki tai piperidiini reagoimaan 5 iminotioeetterin kanssa, jonka yleinen kaava on:
NH
C
j ^SR
10 U20U/3 jossa R on alkyyliryhmä, edullisesti metyyliryhmä, 15 ja R3 on määritelty kuten edellä.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuot-timessa kuten kloroformissa heikon hapon kuten etikka-hapon läsnäollessa 20-65°C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (XIII) mukaista iminotioeetteriä 20 voidaan valmistaa saattamalla alkyylihalogenidi, jonka yleinen kaava on: R-Z (XIV) 25 jossa R on määritelty kuten edellä ja Z on halogeeni-atomi, edullisesti jodiatomi, reagoimaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3 on määritelty kuten edellä, X on rikkiatomi ja on aminoryhmä -NH2 eli yhdisteen XII kanssa.
7 76578
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuotti-messa, kuten asetonissa tai asetonin ja dimetyyliforma-midin seoksessa 0-50°C:n lämpötilassa.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdis-5 teitä, jossa Rgon määritelty kuten edellä, X on rikkiatomi, t on amino eli yhdistettä, jonka yleinen kaava on XII, jossa symbolilla R3 on vastaava merkitys, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina yleisen kaavan (V) mukaisia nitriileitä kaikilla asiantuntijan tuntemilla melo netelmillä nitriilin muuttamiseksi tioamidiksi kajoamatta muuhun molekyyliin. On erityisen edullista saattaa yleisen kaavan (V) mukainen nitriili reagoimaan rikkivedyn kanssa liuottimessa kuten pyridiinissä trietyyliamiinin läsnäollessa 0-50°C:n lämpötilassa.
ib Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yh disteitä, jossa R3 on määritelty kuten edellä, ja X on dialkyylihydratsono ja Y on amino, voidaan valmistaa saattamalla dialkyylihydratsiini, jonka yleinen kaava on: R’ 20 HoN-N^" (XVI) R" jossa R' ja R" esittävät samanlaisia tai erilaisia al-kyyliryhmiä, yleisen kaavan (XIII) mukaisen iminotioeet-25 terin kanssa.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa 20-80°C:n lämpötilassa.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa R3 on määritelty kuten edellä, X on hap-3Ö piatomi ja Y on yleisen kaavan(II) mukainen ryhmä, jossa R^ on veytatomi ja R2 on etyyliryhmä, joka on substi- 8 76578 tuoitu hydroksyylialkyyliaminoryhmällä, voidaan valmistaa saattamalla etanoliamiini reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisen nitriilin kanssa.
Reaktio suoritetaan yleensä ylimäärässä eta- 5 noliamiinia litiumkloridin läsnäollessa ja lämpötilassa, joka on 100°C:n ja reaktioseoksen kiehumisläm-pötilan välillä.
Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa R3 on määritelty kuten edellä ja Y on 10 yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety-atomia ja R2 on 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mä, joka on substituoitu karboksiryhmällä, voidaan valmistaa myös saippuoimalla yleisen kaavan mukainen yhdiste :
15 O
/
CN
I NH-(CH2)n-COOAlc jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, n on luku 1-5 ja Ale on alkyyliryhmä.
25 Reaktio suoritetaan kaikilla asiantuntijan tunte milla menetelmillä esterin muuttamiseksi hapoksi kajoamatta muuhun molekyyliin, etenkin saippuoimalla alkaali-metallihydroksidin avulla kuten natrium- tai kalium-hydroksidin avulla alkoholissa kuten etanolissa.
30 Yleisen kaavan (XXIV) mukaisia yhdisteitä voi daan valmistaa saattamalla aminoesteri, jonka kaava on: H2N-(CH2)n-COOAlc (XXV) 35 jossa Ale on alkyyliryhmä, reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa.
9 76578
Reaktio voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin edellä saatettaessa yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (IV) tai (III) mukaisen yhdisteen kanssa.
5 Asiantuntijalle on selvää, että edellä kuvattujen keksinnön mukaisten menetelmien toteuttamiseksi voi olla tarpeen lisätä suojaavia ryhmiä sellaisiin ryhmiin, joita voi olla erilaisissa radikaaleissa, jotta vältyttäisiin sekundäärireaktioilta. Erityisesti, kun R2-ryhmässä 10 on karboksyyli- tai alkyylioksikarbonyyliryhmä, on välttämätöntä estää mainittu ryhmä reagoimasta, esimerkiksi 4,4-dimetyyli-1,3-oksatsoliinin muodossa, joka sitten regeneroidaan hydrolysoimalla vettä tai alkoholia sisältävässä ympäristössä, kun sopiva menetelmä on toteutettu.
15 Lisäksi, kun tässä ryhmässä on amino- tai alkyyliamino-ryhmä, voi olla välttämätöntä estää mainittu ryhmä reagoimasta esimerkiksi trifluorimetyyliasetamidin muodossa, joka sitten regeneroidaan ammoniakkipitoisella metanolilla sopivan menetelmän toteuttamisen jälkeen.
20 Yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä voi daan puhdistaa tavallisilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografiällä tai peräkkäisillä uutoksilla happamassa ja emäksisessä ympäristössä.
Yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä voi-25 daan muuttaa happoadditiosuoloiksi orgaanisessa liuotti-messa kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Muodostunut suola saostuu mahdollisesti konsentroimalla liuoksesta; se erotetaan dekan-toiraalla tai suodattamalla.
10 76578
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa Y on yleisen kaavan (II) mukainen ryhmä, jossa on vetyatomi ja R2 on hydroksiryhmä, 1-5 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu karbok-5 si- tai fenyyliryhmällä, joka on substituoitu yhdellä karboksiryhmällä, voidaan muuttaa metallisuoloik-si tai additiosuoloiksi typpeä sisältävillä emäksillä kaikilla asiantuntijan tuntemilla menetelmillä tämän muunnoksen aikaansaamiseksi kajoamatta muuhun 10 molekyyliin.
Uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne hyödyllisiksi hoidettaessa ja ennaltaehkäistessä veritulppia.
15 Ne ovat osoittautuneet vaikuttaviksi alle 50 mg/1 konsentraatioissa mitattaessa niiden inhiboivaa vaikutusta in vitro kollageenin indusoimassa trombo-syyttien aggregaatiokokeessa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet BORN G.V.R et ai. £5. Physiol., 20 168, 178 (1963)7.
Yleisen kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on lisäksi vähäinen toksisuus. Niiden LDjjq on yleensä 200-900 mg/kg suun kautta nautittuna hiirillä.
25 Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat yhdisteet: - 5-Z33-pyridyyli-lH,3H-pyrroliZI,2-c7-tiatsoli-7-karboksamicU7, - 5- (3-pyridyyli-lH,3H-pyrrolo£I, 2-_c7tiatsoli-7-karbo-30 tioamidi, - 5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo/l, 2j^c/tiatsoli-7-karboksamidin 2,2-dioksidi, - 7-ZT-metyyli-l-piperatsinyyli)7karbonyyli-5-(3-py-ridyyli-lH, 3H-pyrrolo/X, 2-^£7tiatsoli, 11 76578 - 5-(3-pyridyyli-lH,3H-pyrroloZl,2ic7tiatsoli-7-kar-boksamidioksiimi, - 5-(3-pyridyyli)-1H.3H-pyrrolo/T# 2-c7tiatsoli-7-karboks-amididimetyylihydratsoni, 5 - 7-(1-piperatsinyyli)karbonyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo^l, 2-^cJtiatsoli.
Uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, eli ei-toksisina 10 käyttöannoksina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita additiosuolat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen kanssa, 15 kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaa-tit, fumaraatit, raalaatit, raetaanisulfonaatit, iso-tionaatit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenol-ftalinaatit, metyleeni-bis-^-oksinaftoaatit tai näiden yhdisteiden substituutiojohdannaiset. Voidaan 20 vielä mainita alkaalimetallisuolat kuten natrium-, kalium- tai litiumsuolat, maa-alkaalimetallisuolat kuten kalsium- tai magnesiumsuolat ja additiosuolat orgaanisten emästen kanssa kuten etanoliamiini- tai lysiinisuolat.
25 Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksin tö voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1
Suspensiota, jossa on 11,35 g 5-(3-pyridyyli-lH-3H-pyrrolo/J,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä ja 30 14 g kaliumhydroksidia jauheena 100 cm^:ssä tert- butyylialkoholia, kuumennetaan 85°C:ssa tunnin ajan.
16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20°C:een lämpötilassa, reaktioseos kaadetaan 2 litraan tislattua vettä. Suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpö- 12 76578 tilassa 15 minuutin ajan, sitten muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 8 kertaa kaikkiaan
O
1200 cmJ:llä tislattua vettä, sitten 3 kertaa kaik-
O
kiaan 150 cm :llä etanolia ja kuivataan alennetussa 5 paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 10,5 g raakatuotetta, joka yhdistetään 3,9 g:aan yhdistettä, joka on valmistettu samalla tavalla edellisellä kerralla ja liuotetaan
O
10 850 cm:iin kiehuvaa etanolia. Liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan ja pidetään siinä 3 päivää. Muodostuneet kiteet erotetaan suodat-
O
tamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä noin 15 4°C:een lämpötilaan jäähdytettyä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 11,3 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T, 2-c7tiatsoli-7-karboks-20 amidia kermanvärisinä kiteinä jotka sulavat 215°C:ssa.
5- (3-pyridyyli) -1H,^3H-pyrrolo/!X72^c7tiatsoli- 7-karbonitriiliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla : 25 Suspensiota, jossa on 403 g N-nikotinyylitiatso- lidin-4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 1350 cm^ 2-klooriakrylonitriiliä ja 1750 cm^ etikkahappoanhydri-diä, kuumennetaan 90°C:ssa 2 tuntia ja 40 minuuttia. Tänä aikana havaitaan, kuinka seos muuttuu tasaisesti kirk-30 kaaksi 30 minuutin kuluttua, jonka jälkeen 10 minuutin kuluttua tapahtuu saostumista. Kun seosta on jäähdytetty noin 4°C:een lämpötilassa 16 tuntia, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan
O
200 cmJ:llä etikkahappoanhydridiä, 3 kertaa kaikkiaan 35 300 cm :llä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 ran Hg; 2,7 kPa) noin 20°C;een lämpötilassa tabletteina olevan 13 76578 kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saatu yhdiste suspen-3 doidaan 2400 cm :iin 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Tunnin ja 30 minuutin sekoituksen jälkeen noin 20°C:een lämpötilassa muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 5 pestään 5 kertaan kaikkiaan 1250 cm :llä tislattua vettä, 3 3 kertaa kaikkiaan 1200 cm :llä etanolia, 3 kertaa kaikkiaan 900 cm3:llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:seen lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. 10 Näin saadaan 159,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7~ tiatsoli-7-karbonitriiliä kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 170°C:ssa.
N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 Liuokseen, jossa on 400 g 4-tiatsolidinkarboksyyli- 3 happoa ja 613 g trietyyliamiinia 4500 cm :ssä kloroformia, lisätään tunnin aikana 30-52°C:een lämpötilassa, 534 g nikotinyylikloridin hydrokloridia. Saatua liuosta lämmitetään noin 64°C:een lämpötilassa 4 tuntia. 16 tunnin 20 sekoituksen jälkeen noin 20°C:een lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 1500 cm3:llä kloroformia, sitten 3 kertaa 3 kaikkiaan 1500 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tablettei-25 na olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 403 g N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 190°C:ssa.
Esimerkki 2
Suspensio, jossa on 22,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-30 pyrrolo/ί,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä 14 cm3:n trietyy-liamiinin ja 32 cm3;n pyridiinin seoksessa, kyllästetään 5 tunnin aikana noin 20°C:een lämpötilassa rikkivetykaasu-virralla. 3 päivän sekoituksen jälkeen noin 20°C:ssa, 3 lisätään 32 cm pyridiiniä reaktioseokseen ja suspensio 1 kyllästetään uudestaan 8 tunnin aikana noin 20°C:een läm- 14 76578 pötilassa kaasumaisella rikkivedyllä, sitten sekoitusta jatketaan 16 tuntia noin 20°C:een lämpötilassa. Sama toistetaan 2 kertaa. Suspensiota kyllästetään vielä 3 tuntia lisää noin 20°C:een lämpötilassa rikkivetykaasuvir-5 ralla, sitten reaktioseos kaadetaan 500 cm^:iin tislattua vettä. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään 4 kertaa kaikkiaan 200 cm :llä tislattua vettä, 3 sitten kaikkiaan 100 cm :llä etanolia, sitten 2 kertaa kaikkiaan 100 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan 10 alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 26 g raakatuotetta, joka sulaa 230°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 250 cm^:iin dimetyyli-formamidia noin 100°C:een lämpötilassa. Saatuun liuokseen 15 lisätään 1 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään 4°C;seen 2 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 3 3 40 cm :llä dimetyyliformamidia, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm : 3 llä etanolia, sitten kaikkiaan 150 cm :llä isopropyyliok-20 sidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 21 g 5-(3-pyridyy-li)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tlatsoli-7-karbotioamidia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 243°C:ssa.
25 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/I,2-c7tiatsoli-7-kar- bonitriilia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 3
Suspensiota, jossa on 8,8 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo-tiatsoli-7-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 3 3 30 6,25 cm tionyylikloridia, 0,05 cm dimetyyliformamidia ja 100 cm^ 1,2-dikloorietaania, kuumennetaan kiehumisläm-pötilassa pystyjäähdyttäjän alla sekoittaen 2 tunnin ja 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytetään noin 20°C:een lämpötilaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm 35 Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Saatu jäännös 15 76578 3 suspendoidaan 150 cm :iin sykloheksaania ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Sama toistetaan 2 kertaa. Näin saadaan 10 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli-pyrrolo/l,2-c/-5 tiatsolin hydrokloridia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 220°C:ssa.
3 Tämä yhdiste liuotetaan 200 cm :iin metyleeniklo-ridia. Näin saatuun liuokseen lisätään sitten 20 minuutin aikana 23-31°C:een lämpötilassa liuos, joka sisältää 6,2 g 10 N-(3-aminopropyyli)morfoliinia ja 8,7 g trietyyliamiinia 3 70 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Liuokseen lisätään 3 3 250 cm metyleenikloridia ja 250 cm tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 2 kertaa kaikkiaan 500 3 15 cm :llä tislattua vettä, siihen lisätään 0,5 g aktiivi- hiiltä, kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 1,6 g raakatuo-tetta öljynä. Tämä yhdiste yhdistetään 2,7 g:aan samalla tavalla aikaisemmin valmistettua yhdistettä ja liuotetaan 3 20 150 cm :iin kiehuvaa 2-propanolia. Lisätään 0,5 g aktiivi- hiiltä saatuun liuokseen ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan 1 tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :11a 2-propanolia, 3 kertaa kaik- 3 25 kiaan 75 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 11,6 g yhdistettä, joka sulaa 156°C:ssa.
3 Tämä yhdiste liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa etanolia.
30 Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 1 tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suo-dattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä etanolia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 75 emeillä isopropyylioksidia 35 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 16 76578 noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kalium-hydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 10,5 g yhdistettä, joka sulaa 158°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 3 200 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatu liuos suo-5 datetaan kuumana, sitten saatu suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan 15 minuutiksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 45 3 3 cm :llä asetonitriiliä ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa 10 (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tablettei na olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 9 g N-(3-morfolinopropyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-lo^l,2-a7tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 158°C:ssa.
15 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7- karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 18,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr- rolo/1,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä, 16,3 g tabletteina 3 olevaa kaliumhydroksidiä ja 160 cm etyleeniglykolia, kuu-20 mennetaan sekoittaen noin 155°C:een lämpötilassa 2 tunnin ajan. 16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20°C:een lämpötilassa liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (2 mm Hg; 0,27 kPa) noin 100°C:een lämpötilassa. Jäännös liuo- 3 tetaan 100 cm :iin tislattua vettä ja saatu liuos sääde-25 tään noin pH 5 reen lisäämällä 2N kloorivetyhapon vesiliuosta. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäolles-30 sa. Näin saadaan 17,7 g raakatuotetta, joka sulaa 264°C:ssa. Tämä yhdiste yhdistetään samalla tavalla edellisellä kerralla valmistettuun yhdisteeseen ja liuotetaan seokseen, 3 3 jossa on 650 cm 1-butanolia ja 150 cm dimetyyliformami-dia, joka on etukäteen lämmitetty noin 115°C:een lämpöti-35 laan. Lisätään saatuun liuokseen 0,5 g aktiivihiiltä ja 17 76578 suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 cm3:llä di-
O
metyyliformamidia, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä eta- 3 5 nolia, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä isopropyylioksidia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 150 emeillä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksi-din läsnäollessa. Näin saadaan 16,1 g yhdistettä, joka 10 sulaa 266°C:ssa. Tämä yhdiste suspendoidaan 250 cm3:iin tislattua vettä ja suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 2 tunnin ajan. Muodostuneet kiteet erote- 3 taan suodattamalla, pestään 5 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä 3 tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 90 cm :llä etanolia, 15 3 kertaa kaikkiaan 90 cm3:llä isopropyylioksidia, sitten 3 3 kertaa kaikkiaan 90 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 100°C:seen lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 15,5 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-20 /l,2-c7tiatsoli-7-karboksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 266°C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-kar-bonitriiliä valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 4 25 Suspensioon, jossa on 12,5 g 7-klooriformyyli-5- (3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolin hydrokloridia 3 250 cm :ssä metyleenikloriddia, lisätään 20 minuutin aikana 22-30°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 13,2 g N-me- 3 tyylipiperatsiinia 120 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua 30 liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tunnin 3 3 ajan. Sitten lisätään 250 cm metyleenikloridia ja 150 cm tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, 3 se pestään 2 kertaa kaikkiaan 3Q0 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, siihen li- 35 sätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. 24 tunnin kuluttua tässä lämpötilassa muodostu- is 76578 neet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 75 cmJ:llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä-5 ollessa. Näin saadaan 10,8 g raakatuotetta, joka sulaa 90°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 250 emaliin kiehuvaa hiilitetrakloridia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan
O
10 suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä hiilitetrakloridia, sitten 4 kertaa kaikkiaan 100 emeillä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 15 5,8 g yhdistettä, joka sulaa 104°C:ssa. 5,4 g tätä yh-
O
distettä liuotetaan 12 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatu liuos jäähdytetään noin 4°C:seen lämpötilaan 2 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla,
O
pestään 3 kertaa kaikkiaan 6 cm :llä asetonitriiliä, 20 3 kertaa kaikkiaan 30 cm^:llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 4 g 7-/J4-metyy-li-l-piperatsinyyliL7karbonyyli-5-(3-pyridyyli-lH,3H-25 pyrroloZI.2-c7tiatsolia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 108°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/T,2^c7tiatsolia valmistetaan kuten esimerkissä 3.
Esimerkki 5 30 Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3- pyridyyli)-1H, 3H-pyrroloZXf 2-^c7tiatsolia 200 emissä metyleenikloridia, lisätään 20 minuutin aikana noin 20°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 13,9 g 2-dietyyliami-
O
noetyyliamiinia 50 cmJ:ssä metyleenikloridia. Saatua liuos- 1 ta sekoitetaan 16 tuntia noin 20°C:een lämpötilassa. Yh-
O
diste saostuu. Sitten lisätään 250 cm metyleenikloridia 3 19 76578 ja 100 cm 2N natriumhydroksidin vesiliuosta; orgaani- 3 nen faasi erotetaan dekantoimalla, pestään 100 cm :llä 2N natriumhydroksidin vesiliuosta, sitten 3 kertaa kaikkiaan 600 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä 5 kaliumkarbonaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saa- 3 daan 12 g raakatuotetta. Tämä yhdiste liuotetaan 60 cm : iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 10 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdy tetään noin 4°C:een lämpötilaan 2 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 emillä noin 4°C:een jäähdytetyllä asetonitriilillä, sitten 3 kertaa kaikkiaan 150 cm:llä isopropyylioksidia 15 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydr-oksidin läsnäollessa. Näin saadaan 6,4 g N-(2-dietyyliami-noetyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia kirkkaan vaaleanruskeina kiteinä, jotka su-20 lavat 106°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7~ tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 3. Esimerkki 6
Suspensioon, jossa on 10,4 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-25 pyrrolo7[i/2-c7tiatsoli-7-karbotioamidia ja 8,4 g hydroksyy-liamiinin hydrokloridia 100 cm^tssä pyridiiniä, lisätään 10 minuutin aikana 20-30°C:een lämpötilassa 10,9 g merku-rikloridia. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een 3 lämpötilassa 48 tuntia, kaadetaan sitten 1000 cm :iin tis-30 lattua vettä. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 300 cm3:llä tislattua vettä ja uutetaan jat- 3 kuvasti 4 tunnin ajan 750 cm :llä kiehuvaa metanolia Soxh-let-uuttolaitteen avulla. Näin saadaan 8 g yhdistettä. Tämä 3 yhdiste liuotetaan 130 cm :iin Q,5N kloorivetyhapon vesi- 1 liuosta. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, 20 76578 suodatetaan, laimennetaan 150 emätila tislattua vettä ja säädetään pH noin 10:een lisäämällä 5N natriumhydrok- sidiliuosta. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä tislattua vettä, 3 3 5 2 kertaa kaikkiaan 50 cm :llä etanolia, sitten 50 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa 820 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 5,8 g raakatuotetta, joka sulaa 200°C:ssa. Tämä yhdiste kromato-10 grafoidaan halkaisijaltaan 2,5 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 60 g silikageeliä (0,063-0,2 mm) ja kerä- 3 tään 100 cm :in fraktioita. Kolme ensimmäistä fraktiota, jotka saadaan eluoimalla puhtaalla metyleenikloridilla, seuraavat 2 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla metyleeni-15 kloridin ja metanolin seoksella (98-2), seuraavat 2 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla metyleeniklrodin ja metanolin seoksella (96-4 tilavuuksina) ja seuraavat 2 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (94-6 tilavuuksina) heitetään pois. Seuraa-20 vat 7 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (90-10 tilavuuksina) ja seuraavat 4 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (80-20 tilavuuksina) yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm 25 Hg;2,7 kPa) noin 40°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 5 g yhdistettä joka sulaa 208°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 3 3 seokseen, jossa on 35 cm 1-butanolia ja 25 cm dimetyyli-formamidia, noin 115°C:een lämpötilassa. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan; suodos jääh-30 dytetään noin 4°C:een lämpötilaan 2 tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 3 2 kaikkiaan 20 cm :llä 1-butanolia, 2 kertaa kaikkiaan 50 cm : 3 llä etanolia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä iso-propyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm 35 Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan - 21 76578 kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 3,7 g 5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo^l,2-q7tiatsoli-7-karboksami-dioksiimia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 214°C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-5 karbotioamidia valmistetaan kuten esimerkissä 2.
Esimerkki 7
Suspensiota, jossa on 20,2 g S-metyyli-5-(3-pyridyyli) -1H,3H-pyrroli/l,2-c7tiatsoli-7-tiokarboksimidaat-tia ja 3,4 g N,N-dimetyylihydratsiinia 100 emeissä eta-10 nolia, kuumennetaan kiehumispisteessä 5 tuntia ja 30 minuuttia sitten suodatetaan kuumana. Noin 20°C:seen jäähdyt- 3 tämisen jälkeen suodokseen lisätään 350 cm dietyylieette-riä. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:seen lämpötilassa 30 minuuttia. Muodostuneet kiteet erotetaan suo-15 dattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 100 cm:llä etanolin ja dietyylieetterin seosta (50-50 tilavuuksina) ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C: een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Saatu yhdiste suspendoidaan seokseen, jossa on 3 3 2o 300 cm vettä ja 300 cm etyyliasetaattia. Tähän suspen- 3 sioon lisätään 100 cm 10N natriumhydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan 2 kertaa kaikkiaan 300 emeillä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 25 300 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesium- sulfaatin päällä, lisätään 0,5 aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa): 3 Tämä yhdiste liuotetaan 10 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan 30 kuumana; suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä etanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen lämpötilaan, ja 3 kertaa kaikkiaan 3 60 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa pai- 35 neessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tab- 22 7 6 5 7 8 letteinä oleva kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 4,95 g 5-(3-ovridvvli)-1H.3H-pyrrolo/i.2-c7tiatsoli-7-karboksamidi-dimetYVlihvdratsonia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 170°C:ssa.
5 S-metyyli-5-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo/I,2-c7tiat- soli-7-tiokarboksimidaatin hydrojodidia voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensiota, jossa on 81,3 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-karbotioamidia ja 49 g metyyli- 3 3 10 jodidia seoksessa, jossa on 3110 cm asetonia ja 1550 cm dimetyyliformamidia, sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 3 päivää. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä asetonia, sitten 3 2 kertaa kaikkiaan 500 cm :llä dietyylieetteriä ja kuiva-15 taan alennetussa paineessa (20 mm Hgj 2,7 kPa) noin 20°C: een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 113 g S-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-tiokarboksimidaatin hydro-jodidia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 262°C:ssa.
20 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo^I,2-c7tiatsoli-7- karbotioamidia voidaan valmistaa kuten esimerkissä 2. Esimerkki 8
Suspensioon, jossa on 15,7 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo,/i, 2-c7tiätsolin hydrokloridia " 3 25 ja 10/9 hydroksyyliamiinin hydrokloridia 390 cm :ssä mety-leenikloridia, lisätään 20 minuutin aikana 16-27°C:een lämpötilassa 26,4 g trietyyliamiinia. Saatua liuosta sekoitetaan 16 tunnin ajan noin 20°C:een lämpötilassa. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 ker-30 taa kaikkiaan 150 cm^rllä metyleenikloridia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä- 3 ollessa. Saadut kiteet suspendoidaan sekoittaen 250 cm :iin tislattua vettä noin 20°C:een lämpötilassa 70 minuutin ajan. 35 Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 23 7 6 5 7 8 3 3 150 cm :llä tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm : 3 llä asetonia, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä dietyyli-eetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan 5 kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 11,6 g raakatuotetta, joka sulaa 195°C:ssa. Tämä yhdiste yhdistetään 2 g:n kanssa edellisellä kerralla valmistettua yh- 3 distettä ja liuotetaan 500 cm :iin kiehuvaa 1-butanolia. Lisätään saatuun liuokseen 0,5 g aktiivihiiltä ja suoda-10 tetaan; suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan 1 tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään kaikkiaan 50 cm :llä 1-butanolia, 3 kertaa kaikkiaan 15Q emeillä etanolia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 150 3 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa painees-15 sa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 8,5 g 5-(pvridvvli)-1H.3H-pvrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-karbo-hydroksaamihappoa okranvärisinä kiteinä, jotka sulavat 210°C:ssa.
20 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- IX,2-c/tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 3.
Esimerkki 9
Sekoitetaan 20°C:ssa 3 tunnin ajan suspensiota, jos-25 sa on 20,2 g S-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7~ tiatsoli-7-tiokarboksimidaatin hydrojodidia, 8,6 g piperi-diiniä ja 10,5 g etikkahappoa 500 cm :ssä kloroformia.
3
Suspensioon lisätään sitten 360 cm 2,8 N natriumhydroksi- 3 din vesiliuosta ja 200 cm kloroformia. Orgaaninen faasi 1 2 3 4 5 6 erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan 2 kertaa 2 3 3 kaikkiaan 100 cm :llä kloroformia. Orgaaniset uutokset yh- 4 3 5 distetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja konsentroidaan kuiviin alen- 6 netussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 15 g yhdistettä, joka liuotetaan 24 76578 200 cm"*:iin kiehuvaa etyyliasetaattia. Noin 20°C:een jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een läm-5 pötilassa. Näin saadaan 14,1 g yhdistettä. Tämä yhdiste 3 liuotetaan 130 cm :iin etanolia ja saatuun liuokseen li- 3 sätään 19,3 cm 4,7 N kloorivetyhapon etanoliliuosta, sitten se jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 3 10 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 150 emillä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 13,7 g raakatuotetta dihydrokloridina, joka su-15 laa 264°C:ssa. Tämä yhdiste yhdistetään 2,4 g:aan edellisellä kerralla saatua yhdistettä ja liuotetaan 200 cm"*: iin etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan dekan-toimalla ja vesifaasi uutetaan 2 kertaa kaikkiaan 200 cm^: llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, kui-20 vataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 13 g yhdistettä. Tämä yhdiste kromatografoi-daan halkaisijaltaan 2,4 cm:n kokoisessa pylväässä, joka 25 sisältää 65 g silikageeliä (0,063-0,2 mm) eluoimalla ase-tonitriilin ja ammoniakin seoksella (d = 0,92) ja kerätään 100 cm^:n fraktioita. Kaksi ensimmäistä fraktiota, jotka saadaan eluoimalla asetonitriilin ja ammoniakin seoksella (95-5 tilavuuksina) heitetään pois. Kolmas fraktio, 30 joka saadaan eluoimalla asetonitriilin ja ammoniakin seoksella (95-5 tilavuuksina) ja seuraavat 9 fraktiota, jotka saadaan aluoimalla asetonitriilin ja ammoniakin seoksella (90-10 tilavuuksina) yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 40°C: 35 een lämpötilassa. Näin saadaan 11,3 g yhdistettä. Tämä yh- 25 7 6 5 7 8 diste kromatografoidaan uudelleen halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan metyleenikloridin, metanolin ja 20 % ammoniakin seoksella (12-6-1 tilavuuksina) 0,5 3 5 barin (51 kPa:n) paineessa ja kerätään 100 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 7 fraktiota heitetään pois, seuraavat 14 fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:een lämpötilassa.
Näin saadaan 9,6 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 3 10 350 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia ja saatu suspensio suodatetaan kuumana; sitten suodos jäähdytetään noin 20°C:een lämpötilaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 9,1 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuo- 3 15 tetaan 100 cm :iin etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 12,4 g 4,7 N kloorivetyhapon etanoliliuosta ja jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan 2 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 cm3:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia, sitten 3 3 2Q kertaa kaikkiaan 150 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 9,7 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan kiehuvaan seokseen, jossa on 175 cm etanolia ja 10 cm tislattua 25 vettä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan 3 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan 3 suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä eta- 3 nolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä 30 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 4,5 g J7-piperidino-karboimidvvli-5-(3-Pvridvvli)-lH,3H-pyrrolo/i,2-c7tiat-solin dihvdrokloridia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka 35 sulavat 284°C:ssa.
26 76578 S-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/i,2-c7-tiatsoli-7-tiokarboksimidaatin hydrojodidia valmistetaan kuten esimerkissä 7.
Esimerkki 10 5 Suspensiota, jossa on 52,4 g S-metyyli-5-(3-pyri dyyli) -1H,3H-pyrrolo^l,2-c7tiatsoli-7-tiokarboksimidaa-tin hydrojodidia, 20 g ammoniumasetaattia ja 27,3 g etik- 3 kahappoa 1300 cm kloroformissa, kuumennetaan kiehumispisteessä 20 tuntia. Sitten suspensio jäähdytetään noin 30 20°C:een lämpötilaan ja muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 450 emillä kloro- 3 formia ja 3 kertaa kaikkiaan 450 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kalium-15 hydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 52 g yhdistettä.
49,5 tätä yhdistettä liuotetaan 1800 cm^siin kiehuvaa tislattua vettä. Saatu liuos jäähdytetään noin 50°C:een läm- 3 pötilaan ja siihen lisätään 600 cm etyyliasetaattia ja 3 25Q cm 10N natriumhydroksidin vesiliuosta. Tapahtuneen 20 10 minuutin sekoituksen jälkeen ja noin 50°C:een lämpöti lassa noin 20°C:een jäähdyttämisen ja dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi heitetään pois ja vesifaasi uutetaan 3 2 kertaa kaikkiaan 1100 cm :llä etyyliasetaattia. Vesi-faasiin lisätään seos, jossa on 1100 cm^ etyyliasetaattia 25 ja 2800 cm^ 10N natriumhydroksidin vesiliuosta, ja pidetään lämpötila noin 25°C:ssa. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan 2 kertaa kaikkiaan 3 1200 cm sllä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 750 cm^:llä tislattua 30 vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 14,5 g yhdistettä.
3 Tämä yhdiste liuotetaan 200 cm :iin kiehuvaa metanolia.
27 7 6 5 7 8
Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan; suodos jäähdytetään noin 4°C;een lämpötilaan 3 päivän ajaksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa 20 emeillä metanolia, joka 5 on jäähdytetty noin 4°C:een lämpötilaan, sitten 3 kertaa kaikkiaan 75 cm3:llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 8,3 g yhdistettä. Tämä yhdiste
O
10 liuotetaan 150 cm :iin tislattua vettä. Saatuun liuok-
O
seen lisätään 150 cm 10N natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 3 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan
O
suodattamalla, pestään 5 kertaa kaikkiaan 170 emeillä 15 tislattua vettä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 5,5 g raakatuotetta. Tämä yhdiste yhdistetään 4,3 g:aan samalla tavalla edellisellä kerralla vai-20 mistettua yhdistettä ja liuotetaan 180 cmJ:iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan; suodos jäähdytetään noin 4°C;een lämpötilaan 2 tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa 25 kaikkiaan 30 cm3:llä etanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:een lämpötilaan, ja 3 kertaa kaikkiaan o 75 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäol-30 lessa. Näin saadaan 6,5 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-roloZl,2-c7tiatsoli-7-karboksamidiinia kermanvärisi-nä kiteinä, jotka sulavat 200°C:ssa.
S-metyyli-5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloZTi 2-~c7- 28 7 6 5 7 8 tiatsoli-7-tiokarboksimidaatin hydrojodidia valmistetaan kuten esimerkissä 7.
Esimerkki 11
Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-5 (3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloZr,2-c7tiatsolia 200 emeissä metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 24-33°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 10,45 g morfo-
O
liinia 50 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, 10 laimennetaan sitten 250 cm :llä metyleenikloridia,
O
pestään sitten 2 kertaa kaikkiaan 400 cmJ:llä tislat- o tua vettä, kerran 200 cm :llä 2N natriumhydroksidin vesiliuosta, sitten 2 kertaa kaikkiaan 400 cirr:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaa-15 tin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg? 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa.
Näin saadaan 12,7 g raakatuotetta. Yhdiste liuotetaan
O
125 cmJ:iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuok-20 seen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suo- o dattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 10 cmJ:llä noin 4°C:een jäähdytettyä asetonitriiliä ja 3 kertaa 25 kaikkiaan 75 emeillä isopropyylioksidia, sitten kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kalium-hydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 7,5 g 7-mor-folinokarbonyyli-5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloZj., 2-g7~ 30 tiatsolia vaaleanruskeina kiteinä, jotka sulavat 150°C:ssa.
7-klooriformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-lo/I~, 2-c7tiatsolin hydrokloridia voidaan valmistaa kuten esimerkissä 3.
29 7 6 5 7 8
Esimerkki 12
Liuokseen, jossa on 26,1 g vedetöntä piperat-
O
siinia 500 emeissä metyleenikloridia, lisätään 25 minuutin aikana 24-32°C:ssa liuos, jossa on 30 g 7-kloo-5 riformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/X, 2-c7 tiat-
O
solia ja 20,2 g trietyyliamiinia 500 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, laimennetaan sitten 600 emeillä metyleenikloridia ja pestään 2 kertaa
O
10 kaikkiaan 600 cm :llä 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään 3 kertaa
O
kaikkiaan 1550 cmJ:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 1 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 15 alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 25,4 g yhdistettä.
O
Tämä yhdiste liuotetaan 160 cm :iin kiehuvaa 1-buta-nolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20 4°C;een lämpötilassa 16 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 70°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 21 g yhdistettä, joka kromatografoidaan halkaisijaltaan 3,8 cm:n ko-25 koisessa pylväässä, joka sisältää 210 g silikageeliä (0,063-0,2 mm). Eluoidaan metyleenikloridin ja meta-nolin seoksilla ja kerätään 300 cm^:n suuruisia fraktioita. 7 ensimmäistä fraktiota, jotka saadaan eluoi-malla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (95-30 5 tilavuuksina), heitetään pois. Seuraavat 3 frak tiota, jotka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (95-5 tilavuuksina), seuraavat 7 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (90-10 tilavuuksina) ja 30 76578 8 seuraavaa fraktiota, jotka saadaan eluoimalla mety-leenikloridin ja metanolin seoksella (85-15 tilavuuksina) yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een 5 lämpötilassa. Näin saadaan 12,2 g yhdistettä. Tämä yhdiste suspendoidaan 50 cm^siin tislattua vettä
O
ja saatuun suspensioon lisätään 100 cm 5N natrium-hydroksidin vesiliuosta ja uutetaan 3 kertaa kaikkiaan 750 emeillä metyleenikloridia. Orgaaniset uu-10 tokset yhdistetään, pestään 2 kertaa kaikkiaan
O
200 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpö-15 tilassa. Näin saadaan 11 g yhdistettä. Tämä yhdis-te liuotetaan 30 cm :iin kiehuvaa metanolia. Saatu suspensio suodatetaan kuumana 0,5 g:n aktiivihiiltä läsnäollessa ja suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 3 tuntia. Muodostuneet kiteet erote-20 taan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 10 emillä noin 4°C:een jäähdytettyä metanolia ja 3 •3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kalium-25 hydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 5,9 g yhdistettä, joka sulaa 252°C;ssa. Emäliuokset konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg, 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 2,8 g yhdistettä, joka liuotetaan 25 emaliin etanolia. Saa-30 tua suspensiota kuumennetaan kiehumispisteessä 5 minuuttia, jäähdytetään sitten noin 20°C:een lämpötilassa. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 10 emillä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) 31 76578 noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kalium-hydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 0,3 g yhdistettä, joka sulaa 262°C:ssa. Suodos kaadetaan 28 cm3:iin etanoliliuosta, joka on 0,64N kaasumaisen kloorivety-5 hapon suhteen. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 cm3:llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm3:llä isopropyyli-oksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tablet-10 teinä olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 2,5 g raakatuotetta, joka sulaa 260°C:ssa. Tämä yhdiste yhdistettynä 0,3 g:aan ja 5,9 g:aan edellä saatua yhdistettä, suspendoidaan etanoliliuokseen, joka on 5,35N kaasumaisen kloorivetyhapon suhteen.
15 35 minuutin sekoituksen jälkeen noin 20°C:een läm pötilassa havaitaan 10 minuutin kuluttua liukeneminen, jota seuraa myöhemmin kiteytyminen. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 20 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 emillä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 6,7 g 7-(1-25 piperatsinyyli)karbonyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo£T, 2-q7tiatsolia trikloorihydraattimonohydraattina vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 242°C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£T, 2-c7tiatsoli- 7-karboksyylihappoa voidaan valmistaa kuten esimerkis-30 sä 3.
Esimerkki 13
Suspensioon, jossa on 7,8 g 7-klooriformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T,2^c7tiatsolin hydrokloridia 130 cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään 20 minuutin aika-35 na 21-31°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 3,7 g l-(2-ami- 32 7 6 5 7 8 no)etyyli-4-metyylipiperatsiinia ja 5,3 g trietyyliamii- 3 nia 45 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia ja laimenne-3 taan 200 cm :llä metyleenikloridia, pestään 4 kertaa ai- 3 5 nakin 800 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin 3 saadaan 6,3 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 150 cm : 10 iin tislattua vettä. Saatu liuos ja edelliset pesuliuok- 3 set yhdistetään ja tehdään emäksisiksi lisäämällä 250 cm 5N natriumhydroksidin vesiliuosta. Saatu suspensio uute- 3 taan 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 3 15 750 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magne siumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saa- 3 daan 7,6 g raakatuotetta. Tämä yhdiste liuotetaan 150 cm : 20 iin etanolia ja saatu liuos lisätään 15 minuutin aikana noin 20°C:een lämpötilassa 65 cm3:iin etanoliliuosta, joka on 1,26N kaasumaisen kloorivetyhapon suhteen. Saatuun 3 suspensioon lisätään 25 cm etanolia, sekoitetaan sitten noin 20°C:een lämpötilassa 2 tunnin ajan. Kiteet erote- 3 25 taan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 7,4 g N-/2-(4-metyyll-l-piperatsinyyli)etyyli7~5-(3-30 pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/i,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia trihydrokloridina vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 260°C:ssa.
7-klooriformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/i,2-c7tiatsolin hydrokloridia voidaan valmistaa kuten 35 esimerkissä 3.
33 7 6 5 7 8
Esimerkki 14
Liuokseen, jossa on 5,3 g 4-(2-hydroksietyyli)-piperatsiinia ja 8,1 g trietyyliamiinia 250 cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään 35 minuutin aikana 23-5 30°C:een lämpötilassa 7-kloroformyyli-5- (3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo^l,2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, laimennetaan sitten 200 cm :llä metyleenikloridia ja pestään 4 kertaa kaikkiaan 800 cm3:1.1 ä tislattua vet-10 tä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 14 g raakatuo-tetta. Tämä yhdiste liuotetaan 130 cm3:iin kiehuvaa 15 etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Sitten suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaik- 3 3 kiaan 50 cm :llä etanolia ja 4 kertaa kaikkiaan 100 cm : 20 llä isopropyylioksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa.
Näin saadaan 8,3 g 4-(2-hydroksi)etyyli-1-piperatsinyy-li-7-karbonyyli-5-(3-pyridyyli-lH,3H-pyrrolo/l,2-c7tiat-25 solia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 140°C:ssa.
7-klooriformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-c7tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 3.
Esimerkki 15 30 Suspensioon, jossa on 15 g 7-klooriformyyli-5-(3- pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c/tiatsolin hydrokloridia 300 cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään 24-31°C:ssa 30 minuutin aikana liuos, jossaon 30,6 g 1-bentsyylipi-peratsiinia 150 cm^:ssä metyleenikloridia. Saatua liuos-35 ta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, 34 7 6 5 7 8 laimennetaan sitten metyleenikloridillä, pestään sitten 3 kertaa kaikkiaan 750 emeillä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alen-5 netussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 22,7 g raakatuotetta. Tämä yhdis- 3 te liuotetaan 100 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpöti-10 laan 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 emeillä noin 4°C:een 3 jäähdytettyä asetonitriiliä ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm : llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa 15 tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 13 g 7-Z*(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli) karbonyyli7~ 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 140°C:ssa.
7-klooriformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-20 /1,2-c7tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimer kissä 3 on kuvattu.
Esimerkki 16
Suspensioon, jossa on 15 g 7-klooriformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolin hydrokloridia 25 250 emissä metyleenikloridia, lisätään 30 minuutin aikana 24-32°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 10,2 g l-/~(l-pyrrolidinyyli)karbonyylimetyyli7-piperatsiinia ja
O
10,1 g trietyyliamiinia 100 cmJ:ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 3 30 tuntia, sitten laimennetaan 300 cm :llä metyleenikloridia, 3 pestään 3 kertaa kaikkiaan 900 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C: 35 een lämpötilassa. Näin saadaan 20,8 g raakatuotetta. Tämä 35 7 6 5 7 8 3 yhdiste liuotetaan 80 cm :iin asetonitriiliä. Yhdiste kiteytyy. Saatua suspensiota kuumennetaan kiehumispisteessä, sitten saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 5 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suo- 3 dattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä noin 4°C:seen jäähdytettyä asetonitriiliä ja 4 kertaa kaikkiaan 200 emillä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een 1Q lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 13,2 g 7-Z'(l-pyrrol idinyylikarbo-nyyli-4-metyyll-l-piperatsinyyli)karbonyyli7-5-(3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrroloZl,2-c7tiatsolia vaaleanruskeina kiteinä, jotka sulavat 164°C:ssa.
15 7-klooriformyyli-5- (3-pyridyy.li) -1H, 3H-pyrrolo- /I,2-c7tiatso.lin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 3.
Esimerkki 17 3
Liuokseen, jossa on 12,9 g histamiinia 360 cm : 20 ssä metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 18-27°C: een lämpötilassa 17,5 g 7-klooriformyyli-5-(3-pyridyy-li)-1H, 3H-pyrrolo/5-, 2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 3 tuntia, sitten lisätään seos, jossa on 360 cm metyleeni- 3 25 kloridia ja 300 cm vettä. Muodostuneet kiteet erotetaan 3 suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 300 cm3:llä 2N natrium-hydroksidin vesiliuosta ja 3 kertaa kaikkiaan 300 cm3:llä 3 tislattua vettä ja liuotetaan 100 cm :iin 2N kloorivety-30 hapon vesiliuosta. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan. Suodoksen pH säädetään noin 10:een lisäämällä 10N natriumhydroksidin vesiliuosta. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 ker- 3 taa kaikkiaan 150 cm :llä tislattua vettä ja 3 kertaa kaik- 3 35 kiaan 75 cm :llä asetonia ja kuivataan alennetussa painees- 36 76578 sa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 11,8 g raakatuotetta. Tämä yhdiste liuotetaan 250 cm3:iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisä-5 tään 4°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Muodostunut taikina-mainen sakka poistetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 8,4 g yhdistettä, joka sulaa 200°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 350 cm3:iin 1Q kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Muodostuneet kiteet 3 erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 30 cm : 3 llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieet-15 teriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 5,6 g N-/2-(4-imid-atsolyyli)etvvlj.7-5- (3-pvridvvli) -1H. 3H-pvrrolo/1,2-c7tiat-soli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sula-20 vat 226°C:ssa.
7-klooriformyyli-5-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-£L,2-c7tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 3 on esitetty.
Esimerkki 18 25 Suspensiota, jossa on 3,6 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo/1,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä, 3,8 g etanoliamiinia ja 0,1 g litiumkloridia, kuumennetaan noin 122°C:een lämpötilassa 22 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisätään 1,9 g etanoliamiinia ja 0,1 g litiumkloridia ja lämmittä-30 mistä jatketaan vielä 26 tuntia. Kun reaktioseos on jäähdytetty noin 20°C:een lämpötilaan, havaitaan massan kasvamista. Sitten lisätään 25 cm3 etanolia kiteiden irro-tamiseksi. 30 minuutin sekoituksen jälkeen noin 20°C:ssa, kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 3 3 35 10 cm :llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :1lä iso- 37 7 6 5 7 8 propyylioksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 3,1 g raakatuotetta, joka sulaa 150°C:ssa. Tämä yhdiste 3 5 liuotetaan 40 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:seen 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 10 cm3:llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 45 cm^: 1Q llä isopropyylioksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 2 g N-/"(2-hvdroksietvvli) -2-aminoetyyli7-5- (3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia vaa-15 leankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 163°C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 19
Suspensiota, jossa on 12,3 g kaliumia jauheena ja 2Q 11,3 g seosta, jossa on (suhteissa 20-80) 6-syano- ja 7-syano-3-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiat- 3 solia 260 cm :ssä tert-butyylialkoholia, kuumennetaan kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla 3 tuntia. Suspensiota sekoitetaan 16 tuntia noin 20°C:een lämpötilassa, 25 konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Saatu 3 jäännös suspendoidaan 300 cm :iin tislattua vettä ja 3 uutetaan 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 3 30 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magne siumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:seen lämpötilassa. Näin saadaan 9,2 g raakatuotetta. Tämä yhdiste kromatografoidaan 35 halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 38 7 6 5 7 8 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (95-5) 0,5 barin (51 kPa) 3 paineessa ja kerätään 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 10 fraktiota heitetään pois. 12 seuraavaa fraktiota yh-5 distetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saa- 2 daan 7 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 140 cm :iin 3 etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 3,1 cm 2N kloorive-tyhapon etanoliliuosta ja sekoitetaan noin 20°C:een lämpö-10 tilassa 15 minuuttia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 cm3:llä etanolia 3 ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin 15 läsnäollessa. Näin saadaan 6 g 3-fenyyli-5-{3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/i,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 250°C:ssa.
6-syano- ja 7-syano-3-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo^l,2-c7tiatsolin seosta (20-80) voidaan valmistaa 20 seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 45,2 g N-nikotinyyli-2-fenyy- litiatsolidin-4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 115 3 3 cm 2-klooriakrylonitriiliä ja 180 cm etikkahappoanhyd- ridiä kuumennetaan noin 90°C:een lämpötilassa 3 tuntia ja 25 saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa ja jäännös liuotetaan noin 4°C:een lämpötilassa seokseen, jossa on 300 3 3 cm tislattua vettä, 400 cm 10N natriumhydroksidin vesi- 3 30 liuosta ja 500 cm etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan 3 kertaa kaikkiaan 1500 cm3:llä etyyliasetaattia ja 4 kertaa 2000 cm3: llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, 3 pestään 4 kertaa kaikkiaan 1000 cm :llä tislattua vettä, 1 kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 39 7 6 5 7 8 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C: een lämpötilassa. Näin saadaan 33,8 g raakatuotetta. Tämä yhdiste kromatografoidaan halkaisijaltaan 6 cm:n suurui-5 sessa pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan sykloheksaanin ja etyyliasetaain seoksella (50-50 tilavuuksina) 0,5 barin (51 kPa) paineessa ja kerätään 100 cm3:n fraktioita. Ensimmäiset 17 fraktiota heitetään pois, seuraavat 14 fraktiota yhdistetään ja kon-10 sentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 11,3 g 6-syano ja 7-syano-3-fenyyli-5-(3-pyridyyli-lH,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatso-lin seosta suhteissa 20-80 (NMR-spektrien perusteella) ruskeana öljynä.
15 /Rf - 0,35 ja 0,4; silikageeliohutkerroskromatografia; liuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti (50-50 tilavuuksina)?· N-nikotinyyli-2-fenyylitiatsolidin-4-karboksyyli-happoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 94,2 g 2-fenyylitiatsolidin-4-20 karboksyylihappoa ja 100 g trietyyliamiinia 1120 cm3:ssä kloroformia, lisätään 20 minuutin aikana 32-54°C:een lämpötilassa 88,1 g nikotinyylikloridin hydrokloridia.
Saatua liuosta lämmitetään noin 63°C:een lämpötilassa 5 tuntia, sitten sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 25 tuntia. Yhdiste kiteytyy. Suspensiota jäähdytetään noin 4°C:ssa 1 tunti. Muodostuneet kiteet erotetaan suodatta- 3 maila, pestään 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä kloroformia ja kuivataan aiennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydr-30 oksidin läsnäollessa. Näin saadaan 145 g raakatuotetta, joka sulaa 150°C:ssa. Tämä yhdiste suspendoidaan 750 cm3: iin tislattua vettä. Muodostuneet kiteet erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä tislattua vettä ja kuivataan ilmassa. Näin saadaan 90,9 g yhdis-35 tettä, joka sulaa 182°C:ssa. 15 g tätä yhdistettä liuote- 3 40 7 6 5 7 8 taan 200 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suo-dos jäähdytetään noin 4°C:seen 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 3 , 3 5 50 cm :llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä di- etyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 11,4 g N-nikotinyyli-2-fenyylitiätsolidin-4-karboksyylihappoa valio koisina kiteinä,jotka sulavat 186°C:ssa.
2-fenyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan valmistaa R. Riemschneider* in ja G.A. Hoyer'in mukaan, Z: Naturforsch., 17B, 765 (1962).
Esimerkki 20 15 Suspensiota, jossa on 20,4 g kaliumia jauheena ja 17,6 g seosta (suhteissa 50-50), jossa on 6-syano- ja 7-syano-3-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/I,2-c7tiat- 3 " solia 200 cm :ssä tert-butyylialkoholia, kuumennetaan kie-humislämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti ja 20 20 minuuttia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa)) noin 50°C:een lämpötilassa. Jäännök- 3 seen lisätään seosta, jossa on 200 cm tislattua vettä ja 100 cm3 metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan 4 kertaa kaikkiaan 25 400 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdis tetään, pestään kaikkiaan 750 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 3 30 19 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 50 cm :iin mety leenikloridia. Ilmestyy kiteitä; ne erotetaan suodattamal- 3 la, pestään 3 kertaa kaikkiaan 15 cm :llä metyleenikloridia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa.
35 Näin saadaan 6,1 g yhdistettä, joka sulaa 170°C:ssa. Suo- 41 76578 dos kromatografoidaan halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja metanolin seoksella 0,5 barin (51 kPa) paineessa ja kerätään 250 cm :n suuruisia frak-5 tioita. Ensimmäiset 13 fraktiota, jotka saadaan eluoimal-la etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (97,5-2,5), heitetään pois. Seuraavat 3 fraktiota, jotka saadaan eluoimal-la etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (95-5) ja seuraavat 3 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla etyyliasetaatin 10 ja metanolin seoksella (95-5) yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 3,1 g yhdistettä, joka yhdistetään 6,1 g:aan edellä saatua yhdistettä ja liuotetaan 90 emaliin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen 15 lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suo-dos jäähdytetään noin 4°C:een 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 6 cm^:llä noin 4°Creen lämpötilaan jäähdytettyä isopro- 3 panolia ja 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä dietyylieetteriä 20 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 5,6 g 3-metyyli-5-(3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia ker-manvärisinä kiteinä, jotka sulavat 170°C:ssa.
25 6-syano- ja 7-syano-3-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/l,2-c/tiatsolin seosta (50-50) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 36,3 g N-nikotinyyli-2-metyyli- 3 tiatsolidin-4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 115 cm 3 30 2-klooriakrylonitriiliä ja 200 cm etikkahappoanhydriä, kuumennetaan noin 90°C:een lämpötilassa 3 tuntia. Saatu liuos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 70°C:een lämpötilassa ja saatu jäännös liuote_ 3 taan 200 cm :iin tislattua vettä. Saadun suspension pH sää- 3 35 detään noin 10:een lisäämällä 80 cm 10N natriumhydroksidin 42 7 6 5 7 8 vesiliuosta ja reaktioseoksen lämpötila pidetään noin 20°C:ssa. Saatuun suspensioon lisätään 250 cm3 metylee-nikloridia ja sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja 3 5 vesifaasi uutetaan 5 kertaa kaikkiaan 500 cm :llä mety-leenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään 3 5 kertaa kaikkiaan 500 cm :llä tislattua vettä ja 5 ker- 3 taa kaikkiaan 400 cm :llä 2N kloorivetyhapon vesiliuosta. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, lisätään 0,5 g aktii-10 vihiiltä, suodatetaan, säädetään pH noin 10:een lisäämällä 1QN natriumhydroksidin vesiliuosta ja uutetaan 5 ker- 3 taa kaikkiaan 500 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan 15 ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2^7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 19,3 g raakatuotetta. Tämä yhdiste kromatografoidaan halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan syklo-20 heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50-50 tilavuuksina) 0,05 barin (51 kPa) paineessa ja kerätään 200 cm3: in fraktioita. Ensimmäiset 8 fraktiota heitetään pois, seuraavat 8 fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 50°C: 25 een lämpötilassa. Näin saadaan 17,6 g 6-syano- ja 7-syano- 3-metyyli-5-(3-pyridyyli-lH,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolin seosta keltaisena öljynä suhteissa 50-50 (NMR-spektrin mukaan).
/Rf = 0,35 ja 0,4: silikageeliohutkerroskromatografia; 30 liuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti (50-50 tilavuuksina)^/.
N-nikotinyyli-2-metyyli-tiatsolidin-4-karboksyyli-happoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 44,1 g 2-metyyli-tiatsolidin-35 4-karboksyylihappoa ja 61,8 g trietyyliamiinia 500 cm3:ssä 43 7 6 5 7 8 kloroformia, lisätään 25 minuutin aikana 20-47°C:ssa nikotinyylikloridin hydrokloridia. Saatua suspensiota lämmitetään noin 65°C:ssa 1 tunti 45 minuuttia, sitten saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpöti-5 lassa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa pai-nessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa ja saatu jäännös suspendoidaan 300 cm^:iin asetonia.
2 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20°C:een lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pes-10 tään kaikkiaan 2 kertaa 400 emeillä asetonia ja kuiva-tgaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydrok-sidin läsnäollessa. Saatu kiinteä aine suspendoidaan •3 250 cm :iin tislattua vettä ja muodostuneet kiteet 15 erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 450 emeillä tislattua vettä ja 3 kertaa kaikkiaan 60 cm :llä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20 C:een lämpötilassa tabl-letteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin 20 saadaan 36,5 g N-nikotinyyli-2-metyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 190°C:ssa.
2-metyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan valmistaa H.T.Nagasawan, D.J.W. Goonin, R.T: Zeran ja 25 D.L. Yozonin mukaan, J.Med.Chem., 25, 489 (1082).
Esimerkki 21
Liuokseen, jossa on 36,8 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia 500 emeissä etik-kahappoa, lisätään 14,4 g metaanisulfonihappoa. Saatuun 30 liuokseen lisätään tipoittain 40 minuutin aikana noin 20°C:een lämpötilassa 65 g 85 % 3-klooriperbentsoehap-
O
poa (painona) 1000 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, sitten reaktioseos lisätään 2 tunnin 30 minuutin 35 aikana 1200 emaliin 10N natriumhydroksidin vesiliuosta pitäen reaktioseoksen lämptöilasa noin 20°C:ssa. Muo- 44 76578 dostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla ja pestään 4 kertaa kaikkiaan 4000 emeillä kloroformin ja metanolin seosta (80-20 tilavuuksina), 4 kertaa kaikkiaan 1000 emeillä tislattua vettä ja 3 kertaa kaikkiaan 300 cm3:llä aseto-5 nia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 24,8 g yhdistettä. Suodos ja pesuliuosten emäliuokset yhdistetään; orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan vedettömän 10 magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa.
Näin saadaan 17,6 g yhdistettä. Tämä yhdiste suspendoi-daan 150 cm :iin tislattua vettä ja muodostuneet kiteet 15 erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 75 csn :llä tislattua vettä ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cmJ:llä asetonia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. 3,3 g näin saatua yh-20 distettä yhdistetään 24,8 g edellä eristettyä yhdistet-
O
tä ja liuotetaan 1000 cm : un kiehuvaa 2N etikkahapon vesiliuosta. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 43C:een 3 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suo-25 dattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 100 cm3:llä 2N
O
etikkahapon vesiliuosta, 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä
O
tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä dietyy-lieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm Hg, 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa tablet-30 teinä olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 17 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloZT72-c7tiatsoli-7-karboksamidin 2,2-dioksidia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 264°C;ssa.
5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T,2-c7tiatsoli-7-35 karboksamidia voidaan valmistaa kuten on kuvattu esimerkissä 1.
45 76578
Esimerkki 22
Liuosta, jossa on 2,9 g etyyli-6-^£5“(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo^T,2j^c?tiatsolyylT7-7-karbonyyliamino3 hek-sanoaattia seoksessa, jossa on 7,5 cm3 2N natriumhydrok-5 sidm vesiliuosta ja 30 cm etanolia, sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa noin 16 tuntia. Liuos konsentroidaan siten kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Saatu jäännös liuo-
O
tetaan 50 cm :iin vettä ja saadun liuoksen pH säädetään *5 10 noin 3seen lisäämällä 40 cm 0,5N kloorivetyhapon vesi-liuosta. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 5 kertaa kaikkiaan 150 cm3:llä tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 45 cm3:llä asetonia ja sitten -i 2 kertaa kaikkiaan 30 cmJ:llä dietyylieetteriä ja kui-15 vataan alennetussa paineessa (20 mm Hg? 2,7 kPa) tabletteina olevan kaiiumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 2 g raakatuotetta, joka sulaa 152°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 40 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan 20 kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilaan 3 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä etanolia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 30 cnr:llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa(20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 25 20°C:een lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydrok- sidin läsnäollessa. Näin saadaan 1,5 g 6-/~7-/T>- (3-pyridyy-li)-1H,3H-pyrroloZI.2-c7tiatsolyyli7-karbonyyliamino^-heksaanihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 158°C:ssa.
30 Etyyli-6/7-Ζίί- (3-pyridyyli) -lH,3H-pyrrolo- ΓΤ. 2j^c7tiatsolyylX7-karbonyyliamino3 -heksanoaattia valmistetaan seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 7,8 g 7-klooriformyyli-5-(3-pyridyyli) -1H. 3H-pyrrolo/T. 2-c/tiatsolia 130 cm3:ssä 35 metyleenikloridia, lisätään 10 minuutin aikana 22-32°C:ssa 46 7 6 5 7 8 4,1 g liuosta, jossa on 6-aminoetyyliheksanoaattia ja
O
5,3 g trietyyliamiinia 45 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, laimennetaan sitten 150 cm :llä metyleeniklo- o 5 ridia, pestään 4 kertaa kaikkiaan 800 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm Hg; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 9,3 g raaka-10 tuotetta. Tämä yhdiste kromatografoidaan halkaisijaltaan noin 3 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 100 g silikageeliä (0,063-0,2 mm) ja eluoidaan metylee-nikloridin ja metanolin seoksella ja kerätään 300 cm :n fraktioita. Kolme ensimmäistä fraktiota, jotka saadaan 15 eluoimalla puhtaalla metyleenikloridilla ja seuraavat 2 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla metyleeniklori-din ja metanolin seoksella (98-2 tilavuuksina) heitetään pois, seuraavat kaksi fraktiota, jotka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella 20 (98-2 tilavuuksina) ja seuraava fraktio, joka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (96-4 tilavuuksina), yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm Hg, 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 2,9 g etyyli-25 6-f7-/T-(3 -pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T, 2-c7tiatsolyyl£7- karbonyyliamino\-heksanoaattia ruskeana öljynä.
/Rf = 0,55; silikageeliohutkerroskromatografia; liuotin: metyleenikloridi-metanoli (90-10 tilavuuksina)7 .
6-aminoetyyliheksanoaattia voidaan valmistaa C.S. 30 Marvel'in, J.R. Elliotfin, F.E. Boettner'in ja H. Yuska'n mukaan, J.Amer.Chem.Soc., 68, 1981 (1946).

Claims (11)

  1. 47 7 6 5 7 8 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-q7 tiätsoii- 5 7-karboksi - ja -karbotioaminidien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) X h 10 s^Yll ^ (I) r3J— n—L.—\ ^ 15 jossa R3 on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai fenyyliryhmä ja a) X on rikkiatomi tai imino- tai hydroksi-imino-ryhmä ja Y on aminoryhmä, tai b) X on iminoryhmä ja Y on piperidinoryhmä, tai c) X on happiatomi ja Y on ryhmä, jonka yleinen 20 kaava on (II) ^Rl -N (II) r2 25 jossa Rj ja R2 tarkoittavat molemmat vetyatomia tai R^ on vetyatomi ja R2 on hydroksiryhmä tai 1 -5 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitu karboksilla, aminolla, dialkyyliaminolla, morfolinolla, 30 imidatsolyylillä, tai 4-asemassa alkyylillä substituoi-dulla 1-piperatsinyyliryhmällä tai R2 on hydroksietyyli-aminoetyyli, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpi-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, morfoliiniren-kaan tai piperatsiinirenkaan, joka voi olla substituoitu 35 alkyylillä, hydroksialkyyIillä, bentsyylillä, tai 1-pyrro- 48 7 6 5 7 8 lidinyylikarbonyylialkyylillä, tai d) X on dialkyylihydratsono ja Y on amino, jolloin alkyyliryhmät ja -osat ovat suoraketjuisia tai haarautuneita ja sisältävät, ellei toisin mainita, 1-4 5 hiiliatomia, ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tautomeeristen muotojen valmistamiseksi sekä niiden happoadditiosuolojen ja, kun sellaisia on olemassa, niiden metallisuolojen ja niiden typpiemästen kanssa muodostettujen additiosuo-10 lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, X on happiatomi ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin kohdassa c), saatetaan ammoniakki tai amiini, jonka yleinen 15 kaava on (III) X'Rl HN (III) Xr2 20 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin kohdassa c), reagoimaan happokloridin kanssa, jonka yleinen kaava on (IV) COC1 | I I JF~ Ä r3 j—N—-\_y (iv) 1 2 3 4 5 6 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä minkä jälkeen näin 2 saatu yhdiste eristeään ja haluttaessa muutetaan happo- 3 additiosuolaksi tai metallisuolaksi tai additiosuolaksi 4 typpiemäksen kanssa, tai 5 B. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistami- 6 seksi, joissa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, X on happiatomi ja Y on -NH2, hydrolysoidaan nitriili, jonka yleinen kaava on (V) 49 76578 CN /-.N
  2. 5 R3J--N-1--(v) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happo-10 additiosuolaksi, tai C. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, X on hydrok-si-imino ja Y on amino, saatetaan hydroksyyliamiini reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (XII) 15 csnh2 s
  3. 20 R3-f- N-0_ \_/ (xii) minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai metallisuolaksi 25 tai additiosuolaksi typpiemäksen kanssa, tai D. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, X on imi-no ja Y on amino tai piperidino, saatetaan ammoniakki tai piperidiini reagoimaan iminotioeetterin kanssa, jonka 30 yleinen kaava on (XIII) MH C ^ IX SR r3 i ^T—ji—<Qj> «χιιι) 50 7 6 5 7 8 jossa R on alkyyli ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai metallisuolak-si tai additiosuolaksi typpiemäksen kanssa, tai
  4. 5 E. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistami seksi, joissa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, X on rik-kiatomi ja Y on -NH2 saatetaan nitriili, jonka yleinen kaava on (V) CN 10 ,oA f- R3-1-N-!-^ ^ 15 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä reagoimaan rikki-vedyn kanssa pyrimidiinissä trietyyliamiinin läsnäollessa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai metalli- 20 suolaksi tai additiosuolaksi typpiemäksen kanssa, tai F: Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on dialkyylihydratsono, Y on amino ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan dialkyylihyd-ratsiini, jonka yleinen kaavan on (XVI) 25 R' h2N-N (XVI) R" 30 jossa R' ja R" tarkoittavat samaa tai erilaista alkyy-liradikaalia, reagoimaaniminotioeetterin kanssa, jonka yleinen kaava on (XIII) NH C ^
  5. 35 J\sR K3 _l]_L_Q ·χΐ11» 51 76578 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on alkyyli, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi, tai G. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistami-3 seksi, joissa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, X on happiatomi ja Y on ryhmä, jonka kaavan on (II) /Rl -N (II) 10 \ R2 jossa R^ on vetyatomi ja R2 on hydroksietyyliaminolla substituoitu etyyliradikaali, saatetaan etanoliamiini reagoimaan nitriilin kanssa, jonka yleinen kaava on (V) 15 CN ^ R3—I-n--P \\ (V) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi, tai
  6. 25 H. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistami seksi, joissa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on happi ja Y on ryhmä, jonka kaava on (II) /Rl 30 (II) R2 jossa R1 on vetyatomi ja R2 on karboksilla substituoitu alkyyliradikaali, joka sisältää 1-5 hiiliato-35 mia, saippuoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on (XXIV) 76578 52 o H2)n-C00alk * R3J2tjL-——hO <xxiv) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, n on luku 1-5 ja alk on alkyyliryhmä, minkä jälkeen näin saatu yh-10 diste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi tai metaliiguoiakgi tai additiosuolaksi typpi-emäksen kanssa. 53 76578 Analogiförfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo£l/2-qJ-5 tiazol-7-karboxi- och -karbotioamider med den allmänna formeln (X) —fi io \=y väri R3 är en väteatom eller en lägre alkyl- eller fenylgrupp och a) X är en svavelatom eller en imino- eller hydroxi-15 iminogrupp och Y är en aminogrupp, eller b) X är en iminogrupp och Y är en piperidinogrupp, eller c) X är en syreatom och Y är en grupp med den allmänna formeln (II) 20 -VT (II) \ r2 25 väri R^ och R2 betecknar bäda en väteatom eller R^ är en väteatom och R2 är en hydroxigrupp eller en 1-5 kol-atomer innehällande alkylgrupp, vilken är substituerad med karboxi, amino, dialkylamino, morfolino, imidazolyl eller en i 4-ställningen med alkyl substituerad 1-pipera-30 zinylgrupp eller R2 är hydroxietylaminoetyl eller Rj och R2 bildar tillsammans med den kvävetom, som de Mr budna vid, en morfolinring eller en piperazinring, vilken kan vara substituerad med alkyl, hydroxialkyl, bensyl eller 1-pyrrolidinylkarbonyläiky1, eller 35 d) X är dialkylhydrazono och Y är amino, varvid alkylgrupperna och -delarna har en rak eller förgrenad 54 7 6 5 7 8 kedja och innehäller, om inte annat anges, 1-4 kolatomer, och tautomera former av föreningarna med formeln (I) samt deras syraadditionssalter och, dä sädana existerar, deras metallsalter och deras additionssalter 5 med kvävebaser, kännetecknat därav, att A. För framställning av föreningar med formeln (I), väri R3 har ovan angiven betyldese, X är en syre-atom och den andra symbolerna har samma betydelse som i punkt c), omsätts ammoniak eller en amin med den 10 allmänna formeln (III) hnC (III) r2 15 väri R^ och R2 har samma betydelse som i punkt c), med en syraklorid med den allmänna formeln (IV)
  7. 20 C0C1 „_C0_Q 25 väri R3 har ovan angiven betydelse, varefter den s&-lunda erhällna produkten isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett syraadditionssalt eller ett metall-salt eller ett additionssalt med en kvävebas, eller B. För framställning av föreningar med formeln 30 (I), väri R3 har ovan angiven betydelse, X är en syre-atom och Y är -NH2, hydrolyseras en nitril med den allmänna formeln (V) CN 55 7 6 5 7 8 väri R3 har ovan angiven betydelse, varefter den sä-lunda erhällna föreningen isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett syraadditionssalt, eller C. För framställning av föreningar med formeln 5 (I), väri R3 har ovan angiven betydelse, X är hydroxi- imino och Y är amino, omsätts hydroxylamin med en före-ning med den allmänna formeln (XII) 10 csnh2 *3 15 varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om s& önskas, omvandlas tili ett syraadditionssalt eller ett metallsalt eller ett additionssalt med en kvävebas, eller
  8. 20 D. För framställning av föreningar med formeln (I), väri R3 har ovan angiven betydelse, X är imino och Y är amino eller piperidino, omsätt ammoniak eller piperidin med en iminotioeter med den allmänna formeln (XIII) 25 NH I \ SR R3 Γ il _Q väri R är alkyl och R3 har ovan angiven betydelse, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om 35 sä önskas, omvandlas tili ett syraadditionssalt eller ett metallsalt eller ett additionssalt med en kvävebas, eller 56 7 6 5 7 8 E. För framställning av föreningar med formeln (I), väri R3 har ovan angiven betydelse, X är en svavel-atom och Y är -NH2, omsätts en nitril med den allmänna formeln (V) 5 CN „3 ΓΎΗ ,fj med svavelväte i pyrimidin i närvaro av trietylamin, varefter den sälunda erhälinä föreningen isoleras och, 15 om sä önskas, omvandlas tili ett syraadditionssalt eller ett metallsalt eller ett additionssalt med en kvävebas, eller F. För framställning av föreningar med formeln (I), väri X är dialkylhydrazono, Y är amino och R3 har ovan 20 angiven betydelse, omsätts en dialkylhydrazin med den allmänna formeln (XVI) R' h2n-n^ (XVI)
  9. 25 R" väri R' och R" betecknar lika eller olika alkylradikaler, med en iminotioeter med den allmänna formeln (XIII) 30 ^NH c I \SR 35 Η3_θΪ_ί]_<Γ^ ‘H11' 57 76578 väri R-j har ovan angiven betydelse och R är alkyl, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett syraadditionssalt, eller
  10. 5 G. För framställning av föreningar med formeln (I), väri R3 har ovan angiven betydelse X är syreatom, och Y är en grupp med formeln (II) ^Rl
  11. 10 -N (II) ^r2 väri R-l är en väteatom och R2 är en etylradikal substi-tuerad med hydroxietylamino, omsätts etanolamin med 15 en nitril med den allmänna formeln (V) CN 20 β3_±ΓΤ^ϊ—<v> väri R3 har ovan angiven betydelse, varefter den sä-25 lunda erhällna föreningen isoleras och, om sä önskas, omvandlas tili ett syraadditionssalt, eller H. För framställning av föreningar med formeln (I), väri R3 har ovan angiven betydelse och X är syra och Y är en grupp med formeln (II) 30 ^Rl -N (II) \r2 ^ väri R^ är en väteatom och R2 är en alkyradikal subs-tituerad med karbox och innehällande 1-5 kolatomer,
FI840107A 1983-01-13 1984-01-12 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider. FI76578C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI871307A FI78482C (fi) 1983-01-13 1987-03-25 Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart (6-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-4h-pyrrolo /1,2-c/-1,3-tiazin-8-karboxiamid.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454 1983-01-13
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840107A0 FI840107A0 (fi) 1984-01-12
FI840107A FI840107A (fi) 1984-07-14
FI76578B FI76578B (fi) 1988-07-29
FI76578C true FI76578C (fi) 1988-11-10

Family

ID=9284899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840107A FI76578C (fi) 1983-01-13 1984-01-12 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4546100A (fi)
EP (1) EP0118321B1 (fi)
JP (1) JPS59134797A (fi)
KR (1) KR910001284B1 (fi)
AT (1) ATE24321T1 (fi)
AU (1) AU562832B2 (fi)
BG (4) BG40968A3 (fi)
CA (1) CA1222514A (fi)
CS (1) CS259516B2 (fi)
DD (1) DD216022A5 (fi)
DE (1) DE3461713D1 (fi)
DK (1) DK13884A (fi)
ES (3) ES8502122A1 (fi)
FI (1) FI76578C (fi)
FR (1) FR2539417A1 (fi)
GR (1) GR81680B (fi)
HU (1) HU194224B (fi)
IE (1) IE56838B1 (fi)
IL (1) IL70663A (fi)
MA (1) MA20002A1 (fi)
NO (1) NO167032C (fi)
NZ (1) NZ206809A (fi)
PL (4) PL144351B1 (fi)
PT (1) PT77951B (fi)
SU (6) SU1251805A3 (fi)
ZA (1) ZA84234B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
WO2001005792A1 (de) 1999-11-23 2001-01-25 Merckle Gmbh Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
US8424704B2 (en) * 2004-06-02 2013-04-23 X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
BE649903A (fi) * 1963-07-03
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI840107A (fi) 1984-07-14
US4546100A (en) 1985-10-08
DE3461713D1 (en) 1987-01-29
ES531063A0 (es) 1984-12-01
SU1297730A3 (ru) 1987-03-15
DK13884D0 (da) 1984-01-12
ES8504823A1 (es) 1985-04-16
BG40968A3 (en) 1987-03-14
IL70663A0 (en) 1984-04-30
JPS59134797A (ja) 1984-08-02
SU1282818A3 (ru) 1987-01-07
DK13884A (da) 1984-07-14
EP0118321B1 (fr) 1986-12-17
BG40146A3 (en) 1986-10-15
IE56838B1 (en) 1992-01-01
PL142322B1 (en) 1987-10-31
ES528874A0 (es) 1984-12-16
SU1251805A3 (ru) 1986-08-15
PT77951A (fr) 1984-02-01
BG40148A3 (en) 1986-10-15
MA20002A1 (fr) 1984-10-01
JPH0576479B2 (fi) 1993-10-22
IL70663A (en) 1987-08-31
HUT34190A (en) 1985-02-28
CS19884A2 (en) 1988-03-15
PL245704A1 (en) 1985-05-21
FR2539417B1 (fi) 1985-03-15
PL245702A1 (en) 1985-05-21
ES8501771A1 (es) 1984-12-01
DD216022A5 (de) 1984-11-28
US4584297A (en) 1986-04-22
NO167032C (no) 1991-09-25
ES8502122A1 (es) 1984-12-16
BG40147A3 (en) 1986-10-15
PL251479A1 (en) 1985-07-02
PL144351B1 (en) 1988-05-31
NO167032B (no) 1991-06-17
AU2320184A (en) 1984-07-19
CA1222514A (fr) 1987-06-02
PT77951B (fr) 1986-06-26
FI840107A0 (fi) 1984-01-12
HU194224B (en) 1988-01-28
AU562832B2 (en) 1987-06-18
ATE24321T1 (de) 1987-01-15
PL144341B1 (en) 1988-05-31
ZA84234B (en) 1984-08-29
SU1282819A3 (ru) 1987-01-07
NZ206809A (en) 1986-05-09
PL251478A1 (en) 1985-07-02
IE840063L (en) 1984-07-13
SU1251808A3 (ru) 1986-08-15
GR81680B (fi) 1984-12-12
FR2539417A1 (fr) 1984-07-20
SU1277900A3 (ru) 1986-12-15
ES531062A0 (es) 1985-04-16
KR840007418A (ko) 1984-12-07
KR910001284B1 (ko) 1991-02-28
EP0118321A1 (fr) 1984-09-12
CS259516B2 (en) 1988-10-14
PL144350B1 (en) 1988-05-31
NO840107L (no) 1984-07-16
FI76578B (fi) 1988-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112484B (fi) Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi
FI114023B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi
HU210870A9 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US20020119986A1 (en) Heteroaryl- phenyl heterobicyclic factor Xa inhibitors
FI76578C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider.
CA2102137A1 (en) Heterocyclic compounds
AU744540B2 (en) 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both
CA2040235A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
FI94526C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
JPH06184155A (ja) ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法
CA2168739A1 (en) Fused tricyclic heteroaromatic derivatives
US3145215A (en) Indazole derivatives
US4529728A (en) 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity
JPS6110584A (ja) イミダゾイソキノリン化合物およびその製造方法
EP0041359B1 (en) Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
EP0510700A2 (en) Azole compounds, their production and use
KR100617953B1 (ko) 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법
Volovenko et al. Nucleophilic substitution in some 5-chloropyrimidines. Synthesis and properties of condensed pyridopyrimidines
FI77032C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner.
SU999967A3 (ru) Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей
CA1198424A (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido¬1, 4|benzodiazepines
FI78290C (fi) 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter.
US4599409A (en) Bisamidine derivatives of 5,10-dioxo-4,5,9,10-tetrahydro-4,9-dioxopyrenes, of 6(5H)-phenanthridones, and of phenanthridines, useful as chemotherapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RHONE-POULENC SANTE