CS259516B2 - Method of new heterocyclic compounds production - Google Patents

Method of new heterocyclic compounds production Download PDF

Info

Publication number
CS259516B2
CS259516B2 CS84198A CS19884A CS259516B2 CS 259516 B2 CS259516 B2 CS 259516B2 CS 84198 A CS84198 A CS 84198A CS 19884 A CS19884 A CS 19884A CS 259516 B2 CS259516 B2 CS 259516B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
total
alkyl
temperature
integer
pyridyl
Prior art date
Application number
CS84198A
Other languages
English (en)
Other versions
CS19884A2 (en
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
Claude James
Daniel Lave
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Priority to CS872470A priority Critical patent/CS259549B2/cs
Priority to CS872469A priority patent/CS259548B2/cs
Priority to CS872471A priority patent/CS259550B2/cs
Publication of CS19884A2 publication Critical patent/CS19884A2/cs
Publication of CS259516B2 publication Critical patent/CS259516B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I
kde p znamená celé číslo 0 nebo 1, m znamená celé číslo 1 nebo 2 a n znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž m + n znamená celé číslo 1 nebo 2,
A znamená atom síry nebo methylenový zbytek,
R3 znamená atom vodíku, alkylov.ý zbytek nebo fenylový zbytek,
Ri a R2 znamenají atomy vodíku nebo Ri znamená atom vodíku a R2 znamená hydroxyskupinu, alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný dialkylaminoskupinou, hydroxyalkyliaminoskupmou morfolinovou skupinou, imidazolylovou skupinou, 1-piperazinylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 alkylovým zbytkem nebo tvoří Ri a R2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, morfolinový nebo piperazinový kruh, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, hydroxyalkylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo 1-pyrrolidinylkarbonylalkylovou skupinour přičemž v případě, že ve svrchu uvedeném významu běží o alkylov.ý zbytek nebo alkylovou část jiného zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahuje tento zbytek až 4 atomy uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami a v případě, že existují, solí s kovy nebo adičních solí s dusíkatými zásadami, vyznačující se tím, že se působí amoniakem nebo aminem obecného vzorce II kde
Ri a R2 mají svrchu uvedený význam na kyselinu obecného vzorce III
Ri
Z HN \
R2 (II)
С001Г
CH=CHL·
(III) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, postup se obvykle provádí v chloroformu nebo methylenchloridu při teplotě 0°C až teplotě viaru reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se takto získaný výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou nebo popřípadě na sůl s kovem nebo na adiční sůl s dusíkatou bází.
Je zvláště výhodné užít kyseliny obecného vzorce III v aktivní formě, například ve for mě chloridu nebo se postupuje tak, že se reakce provádí při použití N,N‘-karboinyldiimidazolu nebo alkylchlormriavenčanu před reakcí s amoniakem nebo aminem obecného vzorce II.
Obvykle je výhodné uvést v reakci chlorid kyseliny a reakci provádět v organickém rozpouštědle, například chloroformu nebo methylenchloridu při teplotě od 0 °C až teplotě varu reakční směsi poid zpětným chladičem.
Kyselinu obecného vzorce III je možno získat hydrolýzou nitrilů obecného vzorce IV
/
I
CH \
z—N (IV) kde m, n, А а Из a p mají svrchu uvedený význalm, jakýmkoliv způsobem pro přeměnu nitrilů na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekul. Obvykle je výhodné provádět hydrolýzu v zásaditém prostředí v alkoholu s vyšší teplotou varu, například za přítomnosti hydroxidu draselného v ethylenglykolu při teplotě 100 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Nitrily obecného vzorce IV je možno získat působením 2-chlorakrylohitrilu vzorce V
Cl / .
CH2=C \
CN (V) na sloučeninu obecného vzorce VI
COOH (VI) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu v rozmezil 80 až 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat kondenzací sloučenin obecného vzorce VII
- ( С Η-Tv. t i С·.
’ (V / /) kde p znamená celé číslo 0 nebo 1 a
Zo znamená aktivační skupiny kyseliny, například atoim halogenu, se sloučeninou obecného vzorce VIII
Д V_ соо^ R3~cd ,.ΝΗ ,
ПС/-^П • - (Vílí) kde
Ro znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, načež se v přípiadě, že Ro znamená alkylový zbytek, provádí ještě hydrolýza.
Kondlenzace sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII se provádí obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například triethylaminu při teplotě 0 až 65 °C.
V případě, že Ro znamená alkylový zbytek, provádí se hydrolýza jakýmkoliv známým způsobem, jímž je možno převést ester na kyselinu bez ovlivnění zbytku molekuly, zejména působením alkalického prostředí ve vodě nebo ve směsi vody a alkoholu, například vody a ethanolu při teplotě 20 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno získat aplikací nebo adaptací metod, které byly popsány v publikacích Η. T. Nagasawa, J. A. Elberling, P. H. Fraser a N. S. Nizuno, J. Med. Chem. 14, 501 (1971), B. Belleau, J. Med. Chem., 2, 553 (1960), J. C. Wriston -a C. G. Mc Kenzie, J. Bilol. Chem., 225, 607 (rok 1957), S. Wolff, G. Militello a další, Tot. Letters, 3913 (1979), H. Gorzhon a A. Scala>, J. Org. Chem. 26, 2347 (1961), R. Riemschneider a G. A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962), H. Mohrle a C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968) a R. K. Plili, Τ. H. CHÁN a J. A. Joule, Tetrahedron 21, 147 (1965).
Odborníkovi bude zřejmé, že při provádění způsobu podle vynálezu, tak jak byl svrchu popsán, může být zapotřebí zavést ochranné skupiny na různé zbytky, které mnohou být přítomny ve výchozích látkách к zábraně nežádoucích sekundárních reakcí.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno čistit jakýmkoliv běžným způsobem, například krystalizaci, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém nebo alkalickém prostředí.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, je možno čistit běžnými známými způsoby a převádět je na adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění reakční směsi a pak je možno ji oddělit filtrací nebo· dekantací.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená atom vodíku a R2 znamená hydroxyskupinu, je možno převést na soli s kovy neboi na adiční soli s dusíkatými zásadami jakýmkoliv způsobem,, který je znám pro uskutečnění této reakce bez ovlivnění zbytku molekuly.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, a také jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, takže je možno je užít к předcházení а к léčbě trombotických onemocnění. Tyto látky jsou účinné již v koncentraci nižší než 50 mg/litr při zkoušce na inhibiční účinek in vitro proti shlukování krevních destiček, které je vyvoláno kolagenem způsobem podle publikace Born G. V. R. a další, J. Physiol., 168, 178 (1963).
Nové sloučeniny obecného vzlorce I, získané způsobem podle vynálezu a jejich soli mají mimoto velmi nízkou toxicitu. LDso pro tyto látky se obvykle pohybuje v rozmezích 300 až 900 mg/kg při perorálním podání u myši.
Zvláště cenné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž m znamená celé číslo 1 nebo 2 a n znamená celé číslo 0, A znamená atom síry nebo methylenový zbytek, Из znamená atom vodíku,
Ri a R2 znamenají atomy vodíku nebo
Ri znamená atom vodíku a
R2 znamená hydroxyskupinu nebo ethylový zbytek, substituovaný dialkylaminoskupinou nebo
Ri a R2 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, morfolinový nebo piperazinový kruh, popřípadě dále substituovaný alkylovým nebo benzylovým zbytkem.
Důležité jsou také ty látky, v nichž m znamená číslo· 1 nebo 2, n je 0, A znamená atom síry nebo methylenový zbytek, R3 znamená atom vodíku, p je 0,
Ri a R2 znamenají atomy vodíku nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 1-piperazinylový kruh, popřípadě substituovaný methylovým zbytkem.
Nejdůležitějšími sloučeninami, které je možno získat způsobem podle vynálezu, jsou následující látky:
5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarbioxamid,
6- (3-pyridyl )-l,2-dihydro-4H-pyrrolo;[ 1,2-c ] -l,3-thiazin-8-karboxamid,
5-(3-pyridyl )-213-dihydro-lH-7-pyrroliziukarboxamíd,
3- (p-pyridyl) -5,6,7,8-tetrahy dr o-l-indolizinkarboxamid,
7- [ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyl ] -5- (3-pyridyl ] -lH,3H-pyrroloi[ 1,2-c ] thiazoll a
7- (1-piiperazinylkarbamoyl )-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrroto[ 1,2-c Jthiazol.
Pro lékařské použití je možno užít sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jaiko takové nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, to znamená solí, netoxických při běžně používaných dávkách.
Jako příklady použitelných farmaceutických solí sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno uvést: adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sulfáty, dusičnany nebo fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, například soli s kyselinou octovou, propionovou, jantarovou, benzoovou, fuma-rovou, maleinovou, methansulfonovou, dále isothionáty, theofylinacetáty, salicyláty, fenolftaloináty, methylen-bis-^-oxonaftoáty nebo substituční deriváty svrchu uvedených sloučenin. V případě, že tyto soli existují, je možno užít také soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo horečnaté a adiční soli s organickými bázemi, například soli s ethanolaminem nebo s lysinem.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které popisují, jak je možno prakticky provádět způsob podle vynálezu.
Přikladl
Suspenze 8,8 g kyseliny 5-(3-pyridyl )-1Н,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-th'iazolkarboxylové ve směsi 6,25 ml thionylchloridu, 0,05 ml dimethylformamidu a 100 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání celkem 2 hodiny a 30 minut. Pak se reakční směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získá se odparek, který se uvede v suspenzi ve 150 ml cyklohexanu a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tentýž postup se opakuje ještě dvakrát. Tímto způsobem se získá celkem 10 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl )pyrroloi[ 1,2-c ] thiazolu ve formě krémových krystalů o teplotě tání 220 °C.
Takto získaný produkt se smísí s 200 ml methylenchloridu. К takto získanému roztoku se přidá v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí 23 až 31 °C roztok, který obsahuje 6.2 g N-(3-aminopropyl)morfolinu a 8,7 g triethylamiinu v 70 ml methylenchloridu. Výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se přidá к roztoku 250 mililitrů methylenchloridu a 250 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje celkovým množstvím 500 ml destilované vody, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, organická fáze se pak vysuší bezvodým síranem hořeČnatým, načež se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 1,6 g surové olejovité kapaliny. Tento produkt se spojí s 2,7 g produktu, připraveného stejným způsobem při jiném postupu a celkové množství svrchu uvedeného produktu se rozpustí ve 150 mil vroucího 2-propanolu. Pak se přidá 0,5 g aktivního uhlí a výsledný roztok se za tepla zfiltruje. Výsledný filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniknou krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml 2-propanolu, pak se promyjí celkovým množstvím 30 ml 2-propanolu, pak se promyjí třikrát celkovým množstvím 75 ml isopropyloxidu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 QC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 11,6 g výsledného produktu o teplotě tání 156 °C. Tento produkt se rozpustí v 50 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu a pak třikrát celkovým množstvím 75 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydrexklu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 10,5 g výsledného produktu o teplotě tání 158 °C. Tento produkt se rozpustí ve 200 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se zfiltruje za tepla a filtrát se zeb ladí na 15 minut na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml acetonitrilu a třikrát celkovým množstvím 75 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá jako výsledný produkt celkem 9 g N- (3-mdrf olinpropyl ] -5- (3-pyridyl) -lH?3H-pyrrolo[ 1,2-c] -7-thiazol.karboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 158 °C.
Kyselinu 5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo~ [ 1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:
Směs 18,7 g 5-(3-pyridylj-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarbonitrilu, 16,3 g hydroxidu draselného ve formě pelet a 160 ml diethylenglykolu se zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 150°C celkem 2 hodiny. Po 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 0,27 kPa při teplotě přibližně 100 °C. Odparek se rozpustí ve 100 ml destilované vody a získaný roztok se upraví na. pH přibližně 5 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2N. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody a pak třikrát celkovým množstvím. 150 ml acetonu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 za přítomností hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 17,7 g surového produktu o teplotě tání 264 °C. Tento produkt se spojí s 1,3 g téhož produktu, připraveného stejným způsobem a výchozí látka se rozpustí ve směsi 650 ml 1-butanolu a 150 mililitrů dimethylformamidu, předem zahřátého na teplotu přibližně 115'°C. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí a vzniklý roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se chladí 16 hodin na teplotu přibližně 4°C. Získané krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 150 ml isopropyloxidu a nakonec třikrát celkovým množstvím. 150 ml io diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20°C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 16,1 g výsledného produktu o teplotě tání 266 °C. Tento produkt se uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody a získaná suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 20 CC. Získané krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody, pak se promyjí třikrát celkovým množstvím 90 ml ethanolu, třikrát celkovým množstvím 90 ml isopropyloxidu a třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 100 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 15,5 g kyseliny 5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazoikarboxylové ve formě krystalické krémově zbarvené látky o teplotě tání 266 °C.
5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrroto[ 1,2-c]-7-thiazolkárbonitril, který se užívá jako výchozí látka· při provádění svrchu uvedené reakce, je možno získat následujícím způsobem.
Suspenze 403 g kyseliny N-nikotinylthiazolidin-4-karboxylové ve směsi 1 350 ml 2-chlorakrylonitrilu a 1 750 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny a 40 minut na teplotu 90 °C. V průběhu této doby je možno pozorovat vytvoření homogenní zahalené fáze v průběhu 30 minut, po· dalších 10 minutách se začne vyvíjet sraženina. Pak se směs zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkem na množství 200 mililitrů anhydridu kyseliny octové, třikrát celkovým množstvím 300 ml acetonu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Takto získaný produkt se uvede v suspenzi ve 2 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Pak se směs míchá hodinu a 30 minut při teplotě přibližně 20 °C, vzniklé krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 1 250 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím 1 200 mililitrů ethanolu, třikrát celkovým množstvím 900 ml diethyletheru a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 159,7 g 5- (3-pyridyl)-1H 3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazO'lkarbonitrilu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 170 stupňů Celsia.
Kyselinu N-nikotinyl-4-lhiazolidinkarboxyloivou je možno získat následujícím způsobem:
К roztoku 400 g kyseliny 4-thiazolidinkarboxylové a 613 g triethylaminu ve 4 500 ml chloroformu se v průběhu 1 hodiny přidá při teplotě v rozmezí 30 až 52 °C celkem 534
25951В gramů hydrochloridu nikotinylchloridu. Získaný roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu přibližně 64 °C. Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C, získané krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 mil chloroformu a pak třikrát celkovým množstvím 1 500 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při tepliotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá celkem 403 g kyseliny N-nikotinoyl-4-thiazolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 190 °C.
Příklad 2 .
К suspenzi 12,5 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrroto[ 1,2-c ] thia-zolu ve 250 ml methylenchloridu se přidá v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí 22 až 30 °C roztok 13,2 g N-methylpiperazinu ve 120 ml methylenchloridu. Získaný roztok se míchá při teplotě přibližně 20 °C celkem 16 hodin. Pak se přidá 250 ml methylenchloridu a 150 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát síe promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, pak se ke směsi přidá 0,5 gramu aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Vzniklá pěna se smísí se 150 ml isopropyloxidu a směs se hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C. Po 24 hodinách míchání při této teplotě se vzniklé krystaly oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 7'5 ml isopropyloxidu a pak se suší za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 10,8 g výsledného produktu v surové formě o teplotě tání 90 °C. Tento produkt se rozpustí ve 250 ml vroucího tetrachlormethanu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4°C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 5,8 g produktu ó teplotě tání 104 °C. 5,4 g tohoto1 produktu se rozpustí ve 12 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se zchladí na 2 hodiny na teplotu 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml isopropyloxidu a pak se suší za sníženého tlaku 2.7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získají 4 g 7-[ (4-methyl-l-piperazinyl)karbonyl ] -5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] thiazolu ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 108 qC.
Hydrochlbrid 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazo-lu, který se užije jako výchozí látka, je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 3
К suspenzi 12 g hydrochloridu 7-chlorformýl-7- (3-pyridyl) -1Н,ЗН-ругго1О([ 1 2-c ] thiazolu ve 200 ml methylenchloridu se přidá v průběhu 20 minut při teplotě přibližně 20 °C roztok 13,9 g 2-diethylaminoethylaminu v 50 ml methylenchloridu. Takto- získaný roztok se 16 hodin míchá při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se sraženina. Ke směsi se přidá 250 ml methylenchloridu a 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Organická fáze se oddělí slitím, promyje se 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a pak třikrát délkovým množstvím 600 ml destilované vody, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se získá 12 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí v 60 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu 4 °C a pak třikrát celko-vým množstvím 150 mililitrů isopropyloxidu, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 6,4 g N-(2-diethylaminoiethyl )-5-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolol[ 1,2-c ] -7-thiazodkarboxamidu ve formě světle béžové krystalické látky 0' teplotě tání 106 °C.
Hydroohlorid 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl) -1Н,ЗН-ругго1о[ 1,2-c Jthiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 4
К suspenzi 15,7 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrroIo [ 1,2-c ] thiazolu a 10,9 g hydrochloridu hydrcxylaminu ve 390 ml inethylenchloridu se v průběhu 20 minut přidá při teplotě v rozmezí 16 až 27 CC celkem 23,5 g iriethylaminu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 mililitrů methylenchloridu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Vytvoří se krystalická pevná látka, která se za míchání uvede do suspenze ve 250 ml destilované vody při teplotě přibližně 20 °C celkem 70 minut. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destitova
5 9 51 О né vody, pak ještě třikrát celkovým množstvím 150 ml acetonu a třikrát celkovým množstvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 11,6 g surového produktu o teplotě táiní 195 °C. Tento produkt se spojí s 2 g výsledného produktu, získaného stejným způsobem a materiál se rozpustí v 500 ml vroucího 1-butanolu. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí a výsledný roztok se zfiltruje. Získaný filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4°C. Vzniknou krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml 1-butanolu, pak třikrát celkovým množstvím 150 ml ethanolu a třikrát celkovým množstvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého- tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 8,4 g kyseliny 5-(3-pyridyl-lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thi.azolkarbohydroxarniové ve formě okrovězbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 210 °C.
Hydroichlorid 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl)-lH,3I-I-pyrrolo[ 1,2-c]thiazolu je možno připravit způsobem podle příkladu 1.
Příklad 5
К suspenzi 12 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5- (3-pyri'dyl-Íl-I,3H-pyrroTO [ 1,2-c ] thiazolu ve 200 ml methylenchloridif se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 26 až 33 CC přidá roztok 10,40 g morfolinu v 50 ml methylenchloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se zředí 250 ml methylenchloridu, promyje se dvakrát celkovým množstvím 400 ml destilované vody, pak 1 krát 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 400 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí,, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 12,7 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 125 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 CC. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celtovým množstvím 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu 4qC a pak třikrát celkovým množstvím 75 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ÓC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 7,5 g 7-morfolinkarbonyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]thiazolu ve formě béžové zbarvené krystalické látky o teplotě tání 150 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl ] 14
-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]thiazol je možno získat způsobeny popsanými v příkladu 1.
Příklad 6
К roztoku 26,1 bezvodého piperazinu v 500 ml methylenchloridu se přidá v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 24 až 32 °C roztok 30 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] thiazolu a
20,2 g triethylaminu v 500 ml methylenchloridu. Získaná suspenze se míchá při teplotě přibližně 20 °C celkem 16 hodin a pak se zředí 600 ml methylenchloridu a roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 600 mililitrů vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N. Organická fáze se slije, třikrát se promyje celkovým množstvím 1 550 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 1 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 25,4 gramu výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 160 m:l vroucího l-butanotu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně* 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha za sníženéhOi tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 70 OC. Tímto· způsobem se získá 21 g výsledného produktu, který se chromatografuje na sloupci o průměru 3,8 cm s obsahem 210 gramů kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm. Tento sloupec se pak vymývá směsí methylenchloridu a methanolu a odebírají se frakce po 300 ml. Prvních sedm frakcí, které se získají při vymývání sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 se odloží. Pak se sloupec vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9’5 : 5, podeberou se ještě tři frakce, následujících 7 frakcí se získá vymýváním sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10 a pak se získá ještě 8 frakcí, které se získají při vymývání sloupce směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 85 : 15. Všechny tyto> frakce se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 12,2 g výsledného produktu. Tento produkt se uvede do· suspenze v 50 ml destilované v-ody а к získané suspenzi se přidá 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 5 N, načež se směs třikrát extrahuje celkovým množstvím 750 ml methylenchtoridu. Organické extrakty se slijí, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 200 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 11 g výsledného produktu. Tento produkt se smí
5 9 5 1 G sí s 30 ml vroucího methanolu. Vzniklá suspenze se za tepla zfiltruje za přítomnosti 0,5 g aktivního uhlí a filtrát se zchladí na 3 hodiny na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím methanolu, zchlazeného na teplotu 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru, nač’ež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 5,9 g výsledného produktu o· teplotě tání 252 CC. Matečný louh se odpaří *do sucha za sníženého tlaku 2,7 к Pa při teplotě přibližně 60 CC. Tímto působem se získá 2,8 g výsledného produktu, který se smísí s 25 ml ethanolu. Získá se suspenze, která se zahřívá 5 minut na teplotu varu a pak se zchladí na teplotu přibližně 20 °C. Vzniknou krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 mililitrů ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 0,3 g výsledného· produktu o teplotě tání 262 °C. Filtrát se vylije do 28 ml ethanolového roztoku plynného chlorovodíku o· koncentraci 0,64 N. Vytvoří se krystaly, které se Gdděií filtrací, dvakrát se promyjí celkovým -množstvím 20 ml ethanolu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 75 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 2,5 gramu surového produktu o teplotě tání 260 stupňů Celsia. К tomuto produktu se přidá jteště 0,3 g a 5,9 g téhož produktu, získaného obdobným způsobem a výsledný materiál se uvede do suspenze v 600 ml ethanolového roztoku plynného chlorovodíku o* koncentraci 5,35 N. Pak se směs míchá 35 minut při teplotě přibližně 20 °C, přičemž po 10 minutách se materiál rozpustí a později dojde ke krystalizací. Výsledná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 75: ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 6,7 g 7-(l-piperazinylkarbonyl )-5-( 3-pyridyl) -1H,3H-pyrrol[ 1,2-c jthiazolu ve formě moinohydrátu trihydrochloridu jako bleděžlutá krystalická látka o· teplotě tání 242 °C.
Kyselinu 5- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příklad 7
К suspenzi 7,8 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu ve 130 ml methylenchloridu se přidá v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí iaž 31 °C roztok 3,7 g l-(2-aminoethyl)-4
-methylpiperazinu a 5,3 g triethylaminu ve 45 ml methylenchloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 CC a pak se zředí 200 ml methylenchloridu, čtyřikrát se promyje celkovým množstvím 800 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranjem hořečnatým, přidá se 0,5 gramu aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto· způsobem se získá 6,3 g výsledného produktu. Tento· produkt se rozpustí ve 150 ml destilované vody. Takto získaný roztok a dříve získaný promývací roztok se slijí a výsledný roztok se alkalizuje přidáním 250 ml vodného1 roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 5 N. Získaná suspenze se třikrát extrahuje celkovým množstvím 750 ml methylemchíoridu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 750 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha. za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 7,6 surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml ethanolu a získaný roztok se přidá v· průběhu 15 minut při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia к 65 ml ethanolového roztoku plynného chlorovodíku o koncentraci 1.26 N. Získaná suspenze se smísí s 25 ml ethanolu a vzniklé! směs se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 75 ml ethanolu a čtyřikrát celkovým množstvím 100 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého· tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnoisti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 7,4 g N-[2-(4-mothyl-l-piperazinyl) ethyl ] -5- (3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxa.midu ve formě trihydrochloridu jako bleděžlutá krystalická látka o teplotě tání 260 °C.
Hydrochlorid 7-chloriormyl-5-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 8
К roztoku 5,3 g 4-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 3,1 g triethylaminu ve 250 ml methylenchloridu se v průběhu 35 minut při teplotě 23 °C až 30 °C přidá 12 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5-( 3-pyridyl J-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-cJthiazolu. Takto získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se zředí 200 ml methylenchloridu a směs se čtyřikrát promyje celkovým množstvím 800 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 14 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 130 ml vroucího ethanolu. К zís259510 kanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 stupně Celsia. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 5’0 ml ethanolu a čtyřikrát celkovým množstvím 100 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 8,3 g [4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]-7-karbonyl-5-(3-pyridyl]-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c] thiazolu ve formě krémově zbarvené pevné látky, jejíž krystaly tají při teplotě 140 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] thiazolu je možno získat způsobem, popsaným v prílkadu 1.
Příklad 9
К suspenzi 15 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] thiazolu ve 300 ml methylenchloridu se v průběhu 30 minut přidá při teplotě 24 až 31CC roztok 30,6 g 1-benzylpiperazinu ve 150 ml methylenchloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 OC a pak se zředí 300 ml methylenchloridu, třikrát se promyje celkovým množstvím 750 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem ' hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního’ uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého* tlaku 2;7 kPa při teplotě přibližně 60 CC. Tímto způsobem se získá 22,7 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 100 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4C'C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 50 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 75 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 c O za přítomnosti hydroxidu draselného' ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 13 g 7-[ (4-benzyl-l-piperazinyl jkarbonyl ] -5- (3-pyridyl J-lH.3H-pyrrolo[1.2-c] thiazolu ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplo tě tání 140 QC.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-5-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]thiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 10
К suspenzi 15 g hydrochloridu 7-chlorformyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ] thiazolu ve 250 ml methylenchloridu se v průběhu 30 minut při teplotě v rozmezí 24 až 32 °C přidá roztok 10,2 g l-[(l-pyrrolidinyl]karbonylmethyljpiperazinu a 10,1 g triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu. Získaný roztok se míchá 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C a pak se zře*dí 300 ml methylenchlo ridu a roztok se promyje třikrát celkovým množstvím 900 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0.5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 20,8 g surového produktu. Tento* produkt se smísí s 80 ml acetonitrilu. Dojde ke krystalizaci výsledného produktu. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu varu а к získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 16 hodin. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak čtyřikrát celkovým množstvím 200 ml diethyletheru. načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližné 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného· ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 13,2 g 7-[ (1-pyrrolidinyl-4-kcrbonylmethyl-l-piperazi-nyl Jkarbonyl] -5- í 3-pyridyl ] -í H,3H-pyrrolo[ 1,2-c]thiazolu ve formě béžové krystalické látky o teplotě tání 164 °C.
Hydrochlorid 7-cniorformyl-5 -[3-pyridyl]-lH:3H-pyrrolo[l,2-cdthiazolu je možno získat způsobem podle příkladu 1. '
P ř í к 1 a d 11
К roztoku 12,9 g histaminu v. 360 ml теthylenchloridu se v průběhu 15 minut při teplotě 18 až 27 CC přidá 17,5 g hydrcchloridu 7-chtorformyl-5- [ 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]thiazolu. Získaná suspenze se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C a pak se к ní přidá směs 360 ml methylenchloridu a 300 mililitrů vody. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml methylenchloridu, pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, třikrát celkovým množstvím vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se rozpustí ve 100 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N. Takto získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát so upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N. Vytvoří se krystaly, které so oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml destilované vody a třikrát celkovým množství 75 mililitrů acetonu, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia za přítomnosti hydroxidu draselného' ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 11,8 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 250 m i 1 i 1 it r e c h vr o*u čího isop r op an o 1 u. Z í s kaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfitruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4QC. Vytvoří se
5 9 S 1 6 pastovitá sraženina, která se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 кВа při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 8,4 g výsledného produktu o teplotě tání 200 °C. Tento produkt se rozpustí ve 350 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se pastovitá sraženina, která se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 8,4 gramu výsledného produktu o teplotě tání 200 °C. Tento produkt se rozpustí ve 350 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g (aktivního· uhlí a směs se za tepla zflitru je. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Vzniknou krystaly, .které se oddělí filtrací, promyjí se třikrát celkovým množstvím 7'5 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 CC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 5,6 g N-[ (4-imidazolyl) ethyl]-5- (3-pyridyl) -l.H,3H-pyrrolo [ 1,2 c ] -7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 226 QC.
Hydr-oichlorid 7-chlorformyl-5-(3-pyridylj-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c Jthiazolu je mo<žno získat způsobem podle příkladu 1.
Obdobným způsobem je možno z příslušných výchoizích látek získat následující výsledné produkty:
Příklad 12
5- (3-pyridyl) -IH. 3H-pyrrolo[ 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamid s teplotou tání 215 °C.
Příklad 13
9- (3-pyridyl) -2,3-dihydro<-lH-7-pyrrolizinkarboxamid o teplotě tání 210 °C.
Příklad 14
6- (3-pyridyl) -3,4-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-c ]-l,4-thiazin-8-karboxamid s teplotou tání 192 °C.
Příklad 15
5-(2-( 3-pyridyl) -vinyl ] -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c]-7-thiazolkarboxamid o teplotě tání 242 °C.
P ř í к 1 a d 16
N- [ (2-hydroxyethy 1) -2-aminoethyl] -5- (3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazoJkarboxamid o teplotě tání 163 °C.
Příklad 17
3-fenyl-5-( 3-pyridyl J-1H, 3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxamid, jehož hydroohliorid má teplotu tání 250 °C.
Příklad 18
3-methyl-5- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarboxamid s teplotou tání 170 CC.
Příklad 19
3- (3-pyridyl) -5,6,7,8-tetrahydro-l-indolizinkarboxamid s teplotou tání 184 °C.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby léčiv, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami nebo se zásadami, přijatelnými z farmaceutického hlediska. Ve farmaceutických prostředcích může být přítomna sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu spolu s dalšími látkami, které mohou být inertní nebo fyziologicky účinné. Tyto prostředky je možno podávat perorálně, parenterálně, rektálně nebo je možno je užít pro· místní podání.
Z pevných prostředků, které jsou určeny pro perorální podání je možno1 uvést tablety, pilulky, prášky, zejména uzavřené v želatimových kapslích nebo v oplatkách nebo také granule. V těchto případech je účinná látka smísena s jedním nebo s větším počtem inertních ředidel, jako jsou například škrob, celulóza, sacharóza nebo oxid křemičitý. Tyto prostředky mohou ještě obsahovat také jiné pomocné látky než ředidla, například různé kluzné látky, například stearan horečnatý nebo mastek, mimoto může jít také o barviva, povlaky v případě, že běží o dražé, nebo také o laky.
V případě kapalných prostředků pro perorální podání může jít o roztoky, suspenze, emulze, sirupy nebo elixíry, přijatelné z farmaceutického hlediska a obsahující rovněž inertní ředidla, například vodu, ethanol, glycerol, některé rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto- prostředky mohou také obsahovat kromě ředidel ještě jiné látky, například změkčovadla, sladidla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizátory.
Sterilní prostředky pro parenterální podání mohou s výhodou být vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosné prostředí je možno použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, zvláště však jsou vhodné rostlinné oleje, například olivový olej, organické estery, vhodné pro injekční podání, například ethyloleát nebo· další к tomuto účelu vhodná organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné látky, na259516
22
Složka Množství příklad, změkčovadla, látky nutné к dosažení isotonického roztoku, emulgátory, dispergační činidla a stabilizační činidla. Sterilizaci je možno- provést několika způsoby, například filtrací, včleněním desinfekčních látek, ozářením nebo- zahřátím. Je také možno připravit sterilní pevné prostředky, které je pak možno /až těsně před použitím rozpustit ve sterilním injekčním prostředí.
Prostředky, které jsou určeny pro rektální podání jsou zejména čípky nebo rektální kapsle, tyto prostředky obsahují kromě učinné látky ještě nosič, například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Prostředky pro místní podání jsou zejména aerosoly, pomády, krémy, emulze, mazání a kapky do nosu. '
V lidském lékařství je možno užít sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, zejména při profylaxi a léčbě trombolických onemocnění. Dávka závisí na požadovaném účinku a na. délce léčby a obvykle se pohybuje v rozmezí 100 až 1 000 mg denně při perorálním podání u dospělého při několika denních dávkách a v rozmezí 10 až 100 mg při parenterálním podání u dospělého ve formě jedné nebo několika injekcí denně.
Obecně je možno říci, že dávku je možno určit podle stáří nemocného', podle jeho hmotnosti a podle dalších faktorů, které se obvykle při stanovení dávek berou v úvahu.
V následujících příkladech budou uvedeny některé prostředky, které je možno získat při použití sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu.
Příklad A
Tablety s obsahem účinné látky 200 mg je možno připravit běžným způsobem ze smě si následujícího složení:
Složka Množství v mg
5- (3-pyridyl )-lH,3Hpyrroloff 1,2-c ] -7-thiazolkarboxamid 200
škrob 60
laktóza 50
ste-aran hořečnatý 2
Příklad В
Injekční roztok s obsahem 20 mg účinné látky je možno připravit z následující směsi:
Složka Množství
6- (3-pyridyl) -1,2-dihydro-4H-pyrrolO[ 1,2-c ] -1,3-thiazin-8-kařboxamid kyselina methansulfonová o koncentraci 0,1 N 0 77 ml injekční rozpouštědlo' do 2 ml
Farmakologická účinnost sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu byla zkoumána in vitr.o·, mimoto byla stanovena i toxicita těchto látek běžným pokusem na zvířatech. Tyto zkoušky budou dále popsány. *
Popis farmakGlogických zkoušek
a) Inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného< kolagenem in vítr o
Shlukování krevních destiček plasmy králíka. bohaté na destičky se po vyvolání kolagenem za míchání měří podle zvětšení transmise světla získanou směsí.
Čerstvá citrátová krev králíka se odstředí při 100 g celkem 20 minut při teplotě 15 stupňů Celsia. Získá se plasma, bohatá na destičky (PRP), obsahující alespoň 50000 destiček/mm3.
0,2 ml PRP se uloží do polystyrénové zkumavky s obsahem silikonované železné tyčinky a přidá se 0,025 ml pufru Tris-HCl o koncentraci 0,05: M a o pH 7,4. Po předběžné inkubaci, trvající celkem 10 minut při teplotě 37 °C se přidá 0,025 ml suspenze kolagenu o koncentraci 25 (ug/ml. Průchod světla se měří 10 minut a pak se vypočívává rozdíl TM mezi průchodem světla plasmou před počátkem shlukování a mezi průchodem světla v čase t, kdy bylo dosaženo maximálního průchodu světla.
Aby bylo možno sledovat inhibiční účinek produktu na. shlukování krevních deštiček, vyvolané kolagenem, nahradí se 0,025 ml tris-HCl-pufru O1 koncentraci 0,05 M a o pH
7,4 množstvím 0,025 ml produktu v roztoku v. tomtéž pufru. Po 10 minutách předběžné inkubace při teplotě 37 °C se přidá suspenze kolagenu.
Pro každou, koncentraci u sledované sloučeniny se vypočítává rozdíl Tc (transmise před počátkem shlukování minus transmise v čase t). Pak se zakreslí křivka, udávající Tc jako funkci c, vyjádřeno' v ml/1 reakčního prostředí. Místu křivky, v němž Tc f- (c) a pořadnice má hodnotu odpovídá hodnota úsečky c = ICso? tj. koncentrace produktu, která vyvolá 50% inhibici shlukování, vyvolaného působením kolagenu.
b) Toxicita
Stanoví se dávka DLso, která po podání myším perorálně způsobí uhynutí 50 % zvířat.
Výsledky uvedených pokusů jsou shrnuty v následující tabulce.
253516
Tabulka
číslo příkladu toxicita DI.50 pro myš mg/kg p. o. AGREGACE KOLAGENEM u králíka CIso (mg/1)
1 •atox. 900 5
2 300 — 900 4,5
3 300 — 900 2
4 300 — 900 1
5 300 — 900 6,5
6 vyšší než 900 4,3
7 atox. 900 6,4
8 atox. 900 16
9 100 — 300 4,6
10 přibl. 900 11,5
11 atox. 900 7
12 300 — 900 0,5
13 300 — 900 6
14 vyšší než 900 6
15 300 — 900 4,5
16 atox. 900 15
17 300 — 900 5
18 100 — 300 10
19 300 — 900 0,7
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (2)

1. Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce I kde p znamená celé číslo 0 nebo 1, m znamená celé číslo 1 nebo 2, n znamená celé číslo 0 nebo' 1, přičemž m -h n znamená celé číslo 1 nebo 2,
A znamená atom síry nebo methylenový zbytek,
R3 znamená atom vodíku, alkylový zbytek nebo fenylový zbytek,
Ri a R2 znamenají atomy vodíku nebo Ri znamená atom vodíku a R2 znamená hydroxyskupinu, alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylaminoskupinou, morfolinovou skupinou, imidazolylovou skupinou, 1-piperazinylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 alkylovým zbytkem nebo tvoří Ri a R2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, morfolinový nebo piperazinový kruh, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem, hydroxyalkylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo* 1-pyrrolidinylkarbonylalkylovou skupinou, přičemž v případě, že ve svrchu uvedeném významu běží o alkylový zbytek nebo alkylovou část jiného zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahuje tento zbytek 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami a v případě, že existují, solí s kovy nebo adičních solí s dusíkatými zásadami, vyznačující se tím, že se působí amoniakem nebo aminem obecného vzorce II
Ri z
HN \
R2 (II) kde
Ri a R2 mají svrchu uvedený význam., na kyselinu obecného vzorce III
COOH kde p, m, n, А а Из mají svrchu uvedený význam, postup se provádí v chloroformu nebo methylenchloridu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi, načež se takto získaný výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou nebo popřípadě na sůl s kovem nebo na adiční sůl s dusíkatou bází.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových heterocyklických sloučenin obecného vzorce Г kde m znamená celé číslo 1 nebo 2, r n znamená celé číslo 0 nebo 1, m + n znamená celé číslo 1 nebo 2, p znamená celé číslo 0 nebo 1,
A znamená atom síry nebo methylenový zbytek,
Rf a R2‘ znamenají atomy vodíku nebo· Ri znamená atom vodíku a R2 znamená hydroxýskupinu nebo alkylový zbytek ο· 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný dialkylaminoskupinou, morfolinovou skupinou, 1-piperazinylovou skupinou, substituovanou v poloze 4 alkylovým zbytkem, nebo tvoří substituenty Ri‘ a R2‘ s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, morfolinový nebo piperazinový kruh, popřípadě substituovaný .alkylovým zbytkem, přičemž v případě, že ve svrchu uvedených zbytcích běží o alkylový zbytek nebo o alky levou část jiného zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahuje tento zbytek 1 až 4 atomy uhlíku, není-li uvedeno jinak, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami a v případě, že existují, také solí s kovy a adičních solí s dusíkatými zásadami, vyznačující se tím, že se působí amoniakem nebo· aminem obecného vzorce ΙΓ
Ri‘ /
HN \
. R2‘ (ii‘) kde
Ri‘ a R24 mají svrchu uvedený význam, na kyselinu obecného vzorce III4 varu reakční směsi, načež se takto získaný výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou nebo popřípadě na sůl s kovem nebo na adiční sůl s dusíkatou bází.
kde p, m, n a A mají svrchu uvedený význam, postup se provádí v chloroformu nebo* vmethylenchloridu při teplotě O^C až teplotě
CS84198A 1983-01-13 1984-01-10 Method of new heterocyclic compounds production CS259516B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS872470A CS259549B2 (cs) 1983-01-13 1987-04-06 Způsob výroby nových heterocyklických sloučenin
CS872469A CS259548B2 (cs) 1983-01-13 1987-04-06 Způsob výroby nových heierocyklických sloučenin
CS872471A CS259550B2 (cs) 1984-01-10 1987-04-06 Způsob výroby nové heterocyklické sloučeniny

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS19884A2 CS19884A2 (en) 1988-03-15
CS259516B2 true CS259516B2 (en) 1988-10-14

Family

ID=9284899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS84198A CS259516B2 (en) 1983-01-13 1984-01-10 Method of new heterocyclic compounds production

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4546100A (cs)
EP (1) EP0118321B1 (cs)
JP (1) JPS59134797A (cs)
KR (1) KR910001284B1 (cs)
AT (1) ATE24321T1 (cs)
AU (1) AU562832B2 (cs)
BG (4) BG40147A3 (cs)
CA (1) CA1222514A (cs)
CS (1) CS259516B2 (cs)
DD (1) DD216022A5 (cs)
DE (1) DE3461713D1 (cs)
DK (1) DK13884A (cs)
ES (3) ES528874A0 (cs)
FI (1) FI76578C (cs)
FR (1) FR2539417A1 (cs)
GR (1) GR81680B (cs)
HU (1) HU194224B (cs)
IE (1) IE56838B1 (cs)
IL (1) IL70663A (cs)
MA (1) MA20002A1 (cs)
NO (1) NO167032C (cs)
NZ (1) NZ206809A (cs)
PL (4) PL144350B1 (cs)
PT (1) PT77951B (cs)
SU (6) SU1297730A3 (cs)
ZA (1) ZA84234B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
SK286082B6 (sk) 1999-11-23 2008-03-05 Merckle Gmbh Protizápalové oxo- a hydroxyderiváty pyrolizínov a ich použitie vo farmácii
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
US8424704B2 (en) * 2004-06-02 2013-04-23 X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
BE649903A (cs) * 1963-07-03
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SU1297730A3 (ru) 1987-03-15
IL70663A (en) 1987-08-31
FR2539417B1 (cs) 1985-03-15
IL70663A0 (en) 1984-04-30
PL245704A1 (en) 1985-05-21
DE3461713D1 (en) 1987-01-29
BG40968A3 (en) 1987-03-14
EP0118321B1 (fr) 1986-12-17
PL144341B1 (en) 1988-05-31
SU1251808A3 (ru) 1986-08-15
IE56838B1 (en) 1992-01-01
PL142322B1 (en) 1987-10-31
KR840007418A (ko) 1984-12-07
FI840107A (fi) 1984-07-14
BG40147A3 (en) 1986-10-15
PL251479A1 (en) 1985-07-02
ES8502122A1 (es) 1984-12-16
ES531063A0 (es) 1984-12-01
PL144351B1 (en) 1988-05-31
ZA84234B (en) 1984-08-29
EP0118321A1 (fr) 1984-09-12
FI76578C (fi) 1988-11-10
ES528874A0 (es) 1984-12-16
JPH0576479B2 (cs) 1993-10-22
NZ206809A (en) 1986-05-09
PL251478A1 (en) 1985-07-02
JPS59134797A (ja) 1984-08-02
DK13884A (da) 1984-07-14
US4546100A (en) 1985-10-08
ES8501771A1 (es) 1984-12-01
NO167032C (no) 1991-09-25
ES8504823A1 (es) 1985-04-16
ES531062A0 (es) 1985-04-16
CA1222514A (fr) 1987-06-02
SU1277900A3 (ru) 1986-12-15
NO167032B (no) 1991-06-17
PT77951A (fr) 1984-02-01
PT77951B (fr) 1986-06-26
DK13884D0 (da) 1984-01-12
ATE24321T1 (de) 1987-01-15
AU2320184A (en) 1984-07-19
BG40146A3 (en) 1986-10-15
IE840063L (en) 1984-07-13
FI76578B (fi) 1988-07-29
PL245702A1 (en) 1985-05-21
DD216022A5 (de) 1984-11-28
BG40148A3 (en) 1986-10-15
KR910001284B1 (ko) 1991-02-28
CS19884A2 (en) 1988-03-15
AU562832B2 (en) 1987-06-18
FR2539417A1 (fr) 1984-07-20
HU194224B (en) 1988-01-28
MA20002A1 (fr) 1984-10-01
SU1251805A3 (ru) 1986-08-15
PL144350B1 (en) 1988-05-31
US4584297A (en) 1986-04-22
FI840107A0 (fi) 1984-01-12
SU1282818A3 (ru) 1987-01-07
NO840107L (no) 1984-07-16
SU1282819A3 (ru) 1987-01-07
HUT34190A (en) 1985-02-28
GR81680B (cs) 1984-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0385237B1 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US4590189A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
FI80453C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
US5254575A (en) 4-aryl-thiazole derivatives
US5041443A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
HU214032B (en) Process for producing benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
FR2523582A1 (fr) Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
CS276785B6 (en) PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE
SK708189A3 (en) 2-iminobenzothiazoline derivative, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing this derivative
CS262417B2 (en) Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles
FI89267B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler
JPH0747574B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
HU180999B (en) Process for producing new 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiazepin-6-ones
JPS58128384A (ja) ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4064244A (en) Organic compounds
US3842082A (en) 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
US5234924A (en) Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5500423A (en) 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines