JPS59134797A - 新規複素環化合物、その製法およびそれを含む組成物 - Google Patents

新規複素環化合物、その製法およびそれを含む組成物

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JPS59134797A
JPS59134797A JP59003685A JP368584A JPS59134797A JP S59134797 A JPS59134797 A JP S59134797A JP 59003685 A JP59003685 A JP 59003685A JP 368584 A JP368584 A JP 368584A JP S59134797 A JPS59134797 A JP S59134797A
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ダニエル・フアルジユ
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ダニエル・ラブ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 し式中１ｍは１又は２を表わし且つｎは０．１又は２を
表わし、但しくｍａｎ）の合計は１亀２又は３であり、
Ａは硫黄、酸素、メチレン）スルフィニル又はスルホニ
ルを表すし、Ｒｓは水払、アルキル或いは置換されてな
い又はハロケ９ン１アルキル１アルコキシ又はトリフル
オルメチルで置換されたフェニルを表わし）そして ａ）Ｘは酸累〜硫黄〜イミノ又はヒドロキシイミノを表
わしＳｐは０又は１を表わし）またＹは式 の基を表わし）但しＲ１及びＲ２の双方は水素を表わし
、或いはＲ１は水素を表わし及びＲ２１ｔヒドロキシル
或いはカルボキシル−アミノ１アルキルアミノ１ジアル
キルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、モルフォリノ
又はイミダゾリルで置換された炭素数１〜５のアルキル
、ピペラジン−１−イル基（置換されてないもの或いは
アルキル、随時ハロケ゛ン、アルキル１アルコキシ又は
トリフルオルメチルで置換されたフェニル、又ｔｉ随時
ハロケ゛ン、アルキル、アルコキシ又はトリフルオルメ
チルで１に換されたフェニルによって４−位が置換され
たもの）或いにＬピペリジノ又はピロリジン−１−イル
基を表わし、又はＲ，は１つ又はそれ以上のヒドロキシ
ル１カルボキシル）アミン、アルキルアミノ又はジアル
キルアミノ及びＲ，はそれらが結合する窒紫原子と一緒
になって他のへテロ原子例えば酸素−（Ｉｉｉｊ負又は
ア素も含有することができ且つ置換されてない或いはア
ルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、
アミノアルキル〜アルキルアミノアルキル又はジアルキ
ルアミノアルキル、ベンジル基（随時〕・ログン原子或
いはアルキル、アルコキシ又はトリフルオルメチル基で
置換された基）或いはピロリジン−１−イルカルボニル
アルキル基で置換されていてよい５員又は６員埠を形成
し）或いはｂ）又はジアルキルヒドラジノを表わし）Ｙ
はアミノを表わし〜そしてｐは０又は１を表わし、或い
は ｃ）Ｘ及びＹはそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
て△２ーチアゾリンー２ーイル又１ｉ△２−イミダシリ
ン−２−イル基を表わし、そしてｐは０又は１を表わし
）或いは （１）Ｘは酸素を表わし、Ｙは水素を表わし、そしてｐ
は０を表わし、なお 該アルキル基及びアルキル部分り直鎖又は分岐鎖であり
且つ断らない限りそれぞれ炭素数１〜４を有する〕 の＋ｆｉ　素環式化合物、及びＸがイ江ムヒドロキシイ
ミノ又はジアルキルヒドラジノを表わし且つＹｆ）ｉ　
Ｅ　ｓが水素原子の式（ＩＩ）の基を表わす化合物或い
Ｆｉｘが１４素又は硫黄を表わし且つＹがＲ】が水素及
びＲ２がヒドロキシルの一般式（ｎ）の基を表わす及び
その製造法に関する。
本発明のｑ′！ｉ徴によれば、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が上
述と同義であり、そして他の記号が上述のａ）に定義し
た通りであり、但しＸがｆｉ、Ｉｆ、黄原子或いはイミ
ノ又ｄ、ヒドロキシイミノ基を表わすことができない式
（ｒ）の化合物ｔ」５、アンモニア又ｒＪ、〔式中、Ｒ
Ｉ及びＲ１は上述のａ）に定義した通シである〕 のアミンを１式 ％式％ 〔式中、種々の記号は上述と同軸である〕の酸と反応さ
せることによって装造される。
一般式（財）の献を１活性形で１例えば酸クロライドと
して用いＮ或いはアンモニア又は一般式０１０のアミン
との反応に先立ってこれをＮ　、　Ｎ／−カルがニル−
ジイミダゾール又はアルキルクロルホーメートと反応さ
せることは特に有利である。
酸クロライドを反応させ、そして反応を、０℃ないし反
応混合物の還流温度の湿度において有機溶媒例えばクロ
ロホルム又は塩化メチレン中で行なうことは一般に好適
である。
一般式（財）の酸は好ましくは一般式 Ｎ −−−（Ｖ） 〔式中、ｍ、ｎＳＡ及びＲｓ（’：ｊ、上押と同義であ
り、そしてｐは上述のａ）で定義した通りであるコ のニトリルを１分子の残りに影脅しないでニトリルを酸
に添加するために同業者には公知のいずれかの方法によ
って加水分解することにより製造することができる。こ
の加水分解は、高洲点のアルコール中塩基性の媒体下に
、例えばエチレングリコール中水酸化カリウムの存在下
に、１００℃ないし反応混合物の還流湿度で行なうこと
が一般に有利である。
一般式（Ｖｌのニトリルは式 の２−クロルアクリロニトリルｆ：）一般式〔式中１種
々の記号は対応する定義の通りである〕 の生成物と反応させることによって得ることができる。
この反応は一般に８０〜１３０℃の温度まで加熱するこ
とによって無水酢酸中において行なわれる。
一般式（■）の生成物は一般式 ［式中、ｐは０又は１に等しく〜そして２゜は酸を油性
する基例えばノ・ログン原子を表わす〕の生成物を１一
般式 ［式中、Ｒｏは水素原子又はアルキル基を表わす〕 の生成物と縮合させ１続いてＲ８がアルキル基を表わす
場合には１これを加水分解することによって得ることが
できる、 一般式（■）の生成物の、一般式（ＩＸ）の生成物との
縮合反応は１一般に不活性な有機溶媒例えはクロロホル
ム中酸受体ｅｌｌえはトリエチルアミンの存在下に１０
〜６５℃の？／ｉＡ　ｌで行なわれる、Ｒｏがアルキル
基を表わす場合、加水分解は分子の残りに影響しないて
エステルを彪に転化するために同業者には公知のいずれ
かの方法により、特に水又は水−アルコール性溶媒例え
ば水／エタノール混合物中アルカリ性媒体中において２
０〜８０℃の湿度で処理することによって行なわれる。
一般式（ＩＸ）の生成物は、ｆ（、Ｔ、ＮＡＧＡＳＡＷ
Ａ。
Ｊ、Ａ、ＥＬＢＥＲＬ工ＮＧ、Ｐ、Ｓ、ＦＲＡＳＥＲ及
びＮ、Ｓ、Ｎ工ＺＵＮＯ，ＪｌＭｅａ、Ｏｈｅｍ。
１４．５０１　　（１９７？）、Ｂ、ＢｆｌＬＬＫＡＵ
、Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ、２，５５３　　（Ｔ９６０）、Ｊ、
Ｃ！。
ＷＲＩ８ＴＯＮ　及（Ｊ　Ｇ、Ｇ、ＭｃＫＦ！ＮＺ工Ｆ
ｉ、　　Ｊ。
Ｂｉｏｌ、　　○ｈｅｍ、、２２５，６０７　　（１９
５７）。
Ｓ、ＷＯＬＦＦ、Ｇ、Ｍ工り工ＴＥ！ＬＩＬＯら、、　
　Ｔｅｔ。
’Ｌｅｔｔｅｒｓ、３９１５　　（１９７９）、Ｈ，Ｇ
Ｆ！ＲＥＩ［１ＯＮ及びＡ、５ＯＡＬＡ、　　Ｊ、Ｏｒ
ｇ、　　Ｏｈｅｍ、　　２６゜２３４７、　　（１９６
１）、Ｒ０Ｒ工ＥＭＳＣＩ（ＮＢよりＥＲ及びＧ、Ａ、
ＨＯＹＥＲ，Ｚ、Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ。
１７　　Ｂ、７６５　　（１９６２）、Ｒ１−ＭＯＨＲ
ＬＢ及び０、　　ＫＡＲＬ、　　Ａｒｃｈ、　　Ｐｂａ
ｒｍ、　　６０１．　７２８（１９６Ｆ３）ｅ　又は　
Ｒ，Ｋ、　　ＨＩＬＩ、、　　Ｔ、　　Ｈ。
０ＨＡＮ、　　及び　、Ｔ、Ａ、ＪＯＵＬＥ、Ｔｅｔｒ
ａ−ｈｅｄｒｏｎ　　２１，１４７　　（１９６５）の
方法によって・１υることかできる。
Ａが酸素原子を表わし且つｎが０に等しい場合、一般式
（ＤＣ）の生成物は分離されたいが、一般式（■）の生
成物は＠接待られ、一般式（′ｖＩｉｌ　）の生成物の
縮合は反応混合物中においてその場で行なわれるつ 本発明によれば、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が上述と同義であ
シ、ｐが０又は１に等しく、Ｘが酸素原子を表わし、そ
してＹがＲ１及びＲ１が双方とも水素原子を表わす一般
式（ＩＩ）の基を表わす一般式（１）の生成物は一般式
（Ｖ）のニトリルを加水分解することによっても直接製
造することができる。−加水分解は１分子の残りに影響
しないでニトリルをアミドへ転化するために同県者には
公知のいずれかの手段によυ、偶に有機溶々１例えばｔ
ｅｒｔ’−ブタノール中アルカリ媒体の存在下に５０〜
８５℃の湿度で加熱することによって行なうことができ
る。
本発明によれば、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ８が上述と同義であ
り、ｐが０又は１に等しく、ｘが酸素原子を表わし１そ
してＹがＲ１及びＲ２が双方とも水素原子を表わす一般
式（ｎ）の基を表わす一般式（１）の生成物は、式 の２−クロルアセチルアミドを一般式（■）の厳と縮合
させることによっても製造することができる。
この反応は一般に無水酢酸中において８０〜１３０℃の
温度まで加熱することによって１”Ｊなゎれろう 本発明によれば、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が上述と同義であ
シ、ｐが０又は１であシ１Ｘが硫黄原子を表わし）そし
てＹが上述のａ）で定義した通りであり）但しそれがＲ
１が水垢原子を表わし且っＲ１がヒドロキシル基を表わ
す一般式（１）の基を表わすことができない一般式（Ｉ
）の生成物は、Ｘが酸素原子を表わし１そして他の記号
が対応する定義の通りである式（１）の生成物、即ち式
の化合物をチオ化することによって製造することができ
る。
この反応は一般に有情１１９’Ｊ、　（ｈＪえはトルエ
ン１ジ］キサン又ｔ、ｊ、ビリソン中１００℃軸り及の
７７、ａ川、におい°Ｃ五イ・補化丈：Ｊ′−のような
チオ化剤を月１いることによって或いは有什僅１１ＬＩ
ＩＩ・ｌえはトルエン中５０℃４４配〃番−ので都度に
おいてＬＡＷＦ！ＥＩＳＯＮ　試条［２，４−ビス−（
４−メトキシフェニル）−１，！５，２．４−ジチアソ
ホスフエタン−２，４−ソチオンｊ又は２０℃程度の温
度において１，２−ソメトキシエタン又はヘキサメチル
ホスポルアミド中で該試薬を用′いることによって行な
われる。
本発明によれ（ｒ、Ｌ’ｓ　ｍｓ　”ｓ　Ａ及びＲ３が
上述と同義、であり、Ｘがヒドロキシイミノス（であり
、そしてＹ及びｐが上記ａ）に定義し／ム辿りである一
般式（１）の生成物Ｑ、Ｊ１、ヒドロキシルアミンを、
ｍ１ｎ、Ａ及びＲ３が上述と同ｉ、−５であり、Ｘが硫
黄原子を表わし、そしてＹ及びｐが上記ａ）で定義した
通りである式（１）の化合物即ち式 〔式中、種々の記号Ｆ、し対応する定義の辿シである〕 の生成物と反応さぜることによって製造できる−この場
合にＱ；ｊヒドロキシルアミン塩散塩を一般に使用し、
また反応はピリジン中塩化第二水鋏の右仕下に或いは有
枠ニア１ン媒例えばエタノール又社メタノール中酸受体
例えばトリエブールアミンの存在下に２０〜８０℃の温
度で行なわれる。
本発明によれば、ｍ％ｎ、Ａ及びＲ３が上述と同義であ
り、Ｘがイミノ基であり、そしてＹ及びｐが上述のａ）
に定叙した辿りである一般式（Ｉ）の生成物は、アンモ
ニア又はＲ１及びＲ１が上述と同義である一般式（ＩＩ
Ｉ　’）のアミンを、一般式。、ＮＨ −−−（ＸＩ） し式中、Ｒはアルキル基、好ましくはメチルを表わし、
ｍ、ｎ、Ａ及びＲ８は上述と同義であり〜そしてｐは上
述のａ）に定義した通シである〕 のイミノエーテルと反応させることによって製造できる
。
この反応は一般に有楡沼媒例えばクロロホルム中弱酸例
えば酢酸の存在下に２０〜６５℃の温度で行なわれる。
一般式（ＸＩＩＩ）のイミノチオエーテルは１一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒは上述の通シであシ、そして２はハロゲン原
子、好ましくはヨウ素原子を表わす〕のアルキルハライ
ドを％　ｍ　Ｘ　ｎ　％　Ａ及びＲ８が上述と同義であ
Ｌ　ｐが０又は１に等しくＳＸが硫黄原子を表わし、そ
してＹがＲ，及びＲ２が双方とも水素原子を表わす一般
式（ｎ）の基を表わす一般式（１）の生成物、即ち一般
式 −−−（ＸＶ） 〔式中、種々の記号は対応する定義の通りである〕 の生成物と反応させることによって製造できる。
この反応は一般に有機溶媒例えばアセトン或いはアセト
ンとジメチルホルムアミドの混合物中において０〜５０
℃の湿度で行なわれる、本発明によれば、ｍ、ｎ、Ａ及
びＲ１が上述の通りであり、Ｘが硫黄原子を表わし１Ｙ
がＲ１及びＲ２が双方とも水素原子を表わす一般式（Ｉ
Ｉ）の基を表わし１そしてｐが０に等しい一般式（１）
の生成物、即ち記号が対応する定義の通りである一般式
（ＸＶ）の生成物は、一般式（■のニトリルから、分子
の残りに影響しないでニトリルをチオアミドへ転化する
ために同業者には公知のいずれかの方法によって製造で
きる。硫化水素を％溶媒例えばピリジン中トリエチルア
ミンの存在下に０〜５０℃の温度において一般式（Ｖ）
のニトリルと反応させることは特に有利である。
本発明によれば、ｍＳｎ、Ａ及びＲ８が上述と同義であ
り）そしてＸｔＹ及びｐが上述のｂ）に定義した通りで
ある一般式（１）の生成物は、一般式〔式中、Ｒ′及び
Ｒ′は同一の又は異なるアルキル基を表わす〕 のジアルキルヒドラジンを、記号が対応する定義の通り
である一般式（Ｘ［Ｉｌ　）のイミノチオエーテルと反
応させることによって製造できるつこの反応は一般に有
機酊媒例えばエタノール中２０〜８０℃の６−＾縫りに
おい１行なわれるう本発明によれば、ｍ’、ｎ、Ａ及び
Ｒ３が上述と同義でありＳｐが０又は１に等しく、Ｘが
酸素原子を表わいそしてＹがＲ８が水素原子を表わし且
つＲ７がヒドロキシアルキルアミノ基でＩＬｔ−Ｌｍさ
れている炭素数１〜５のアルキル基を表わす１但しアル
キル基及びヒドロキシアルキルアミノアルキル部分が同
一数の炭素原子を有する一般式（ＩＩ）の基を表わす一
般式（１）の生成物は、一般式［、Ｎ−Ｑ，−ｏｆ（　
　　　　−−−　　（溜）［式中、Ｑは炭素数１〜５の
アルキレン基を表わす〕 のアミノアルコールを一般式（■のニトリルと反応させ
ることによっても製造できる。
この反応は一般に過剰量の一般式（ＸＭＩ）のアミノア
ルコール中において％塩化リチウムの存在下及び１００
℃ないし反応混合物の還流Ｙ晶度のγ品度で行なわれる
。
本発明によれば、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が上述と同義であ
り、そしてＸ、Ｙ及びｐが上記Ｃ）に定義した通シであ
る一般式（１）の生成物は、一般式Ｈ，ＮＯＨ，ＯＨ，
−Ｔ−Ｈ−−一（Ｘ〜’１１．）〔式中、Ｔは硫＊原子
又り、イミノ基を表わす〕の生成物を一般式（Ｖ）のニ
トリルと反応させることによって製造できる、 この反応は一般に有機溶媒例えばアルコール中或いは過
剰量の一般式（Ｘ■ｎ）の生成物中において６０℃ない
し反゛応混合物の趙流潟度の湿度において行なわれる。
本発明によれば、ｍ、ｎ％Ａ及びＲ１が上述と同義であ
ｈ−ｘ及びＹがそれらが結合する炭素原子と一緒に△２
−イミダゾリニルを形成し１そしてｐが０に等しい一般
式（１）の生成物は、エチレンジアミンを一般式 〔式中、Ｒはアルキルを表わし１そして他の記号は上述
と同義である〕 のジチオエステルと反応させることによっても製造でき
ろう この反応は一般に過剰量のエチレンジアミン中塩化第二
水銀の存在下に６０℃ないし反応混合物の還流調度の温
度で行なわれる。
一般式（ＸＩＫ）のジチオエステルは硫化水素を、記号
が対応する定義の通りである一般式（Ｘ刊）の生成物と
反応させることによって製造できる。
反応は一般にＷ１媒例えはピリジン中２０℃程度の湿度
で行なわれる、 本発明によれば、１１１．　ｎＳＡ及びＲ８が上述と同
義であり、そしてＸ、Ｙ及びｐが上述のｄ）に定義した
通りである一般式（１）の生成しＪは１一般式〔式中、
記号は上述と同義である〕 の生成物をホルミル化することによって製造できる。
ホルミル化反応は、一般に分子の残りに影響しないでビ
ロール核をホルミル化するために同業者には公知の方法
、特にホスホリルクロライド及びツメチルホルムアミド
の混合物を用いることにより０〜２０℃の温度で行なわ
れる。
一般式（ＸＸ）の生成物は、ｐが０に等しく、そして他
の記号が上述の辿りである一般式（ＩＶ）の酸を１例え
ば銅粉の存在下に加熱するという酸を脱カルボキシル化
するのに公知の方法によって脱カルボキシル化して製造
することができる。
本発明によれば、Ａがスルフィニル又はスルホニル基を
表わし）そして他の記号が上述の通りであり、但しＸが
硫黄を表わすことができず且つｐが１に等しくない一般
式（１）の生成物は、Ａが硫黄原子を表わし、そして他
の記号が上述と同義である一般式（Ｉ）の生成物、即ち
一般式 Ｘ の生成物を、分子の残シに彩管しないでスルフィドをス
ルホキシド又はスルホンに転化するために同業者に対し
て公知の手段で配化することによって製造できる。
酸化反応は、適旨な？ｆ、”＋媒中においてスルフィド
をスルホキシド又はスルホンへ転化するために通常便用
される試剤を用いることによって行なわれる。例示すれ
日ｊ、アセトン又はＣ１１酸中過酸化水素、アルコール
又はアセトニトリル中アルカリ金縞過ヨウ素酸塩、或い
はエーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエ
チルエーテル）、塩素化溶媒（塩化メチレン又はジクロ
ルエタン）、酢酸又はこれらの溶媒の混合物中過カルボ
ン酸（過酢６も過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸）ｐ
−ニトロ過安息香酸又は過フタル酸）を用いることが可
能であろう反応しよ一般に一１０〜２０℃の湿間で行な
われる。
反応を、酉１１Ｖ及び塩化メチレンの混合％ｌ中ｍ−ク
ロル過安、は首記の存在下ＶＣ，−１０〜０℃の淵糺に
おいて行なうことは特に有利である。
スルホキシドを得たい場合には、反応を１当ｈｉの酸化
剤を用いて行なうことが必要である。スルホンを得たい
場合には、少くとも２当量の酸化剤を用いることが必要
である。実際の酸化反応は、少くとも１当伝の酸例えば
メタンスルホン酸のイＩ在下に、２０℃程度の湿度で行
なわれるつ本発明によれば、Ａがスルフィニル又はスル
ホニル基を表わし、Ｘが硫黄原子を表わし、ｐが０に等
しく・そして他の記号が上述と同義である一般式（１）
の生成物は、アンモニア又は一般式（１１１）のアミン
を一般式 〔式中、Ｒｉ、Ｊ：アルキル基を表わし）ｑは１又は茜
しく、ぞして他の記号は上述の通りである〕 のジチ、オニステルと反応させることによって製造する
ことができる。
この反応は一般に有機溶媒セ１１えはエタノール中２０
℃ないし反応混合物の還流Ｙ、′、ｉ！度で行なわれる
。
一般式（ＸＸＩりのジチオエステルは、Ａが硫黄原子を
表わし１そしてｐが０に等しい一般式（ＸＩＸ）の生成
物、即ち一般式 〔式中、Ｒはアルキル基を表わし１そしてＲ８１ｍ及び
ｎは上述と同義である〕 の生成物を酸化することによって製造できる−この酸化
は一般に一般式（ＸＸＩ）の生成物を酸化するために上
述した条件下に行なわれるつ本発明によれば、ｍ、ｎ、
Ａ及びＲ３が上述と同義であり、Ｘ及びｐが上記ａ）に
定義した通りであシ１そしてＹがＲ１が水素原子を表わ
し且つＲ２７５Ｅカルボキシル基で置換された炭素数１
〜５のアルキル基を表わす一般式（Ｉｔ）の基を表わす
一般式（ＩＩ）の生成物は、一般式 −−−（ＸＸＩ’／） １式中、Ｉｌｌ　Ｓｎ　Ｉ　Ａ　ｓ　Ｘ　％　Ｒｓ及び
ｐは対応する定義の通りであり、Ａｌｃ　はアルキル基
を表わし、そしてＷは炭素級１〜５のアルキレン基を表
わす〕 の生成物を加水分解することによっても製造できる。
反応は分子の残りに彩管しないでエステルを酸へ転化す
るために同業者にＬ公知のいずれかめ手段により、特に
アルコール、例えばエタノール中アルカリ金属水酸化物
例えば水酸化す）　ＩＪウム又は水酸化カリウムを用い
てけん化することによシ行なわれる。
一般式（ＸＸＩＶ　）の生成物は、一般式ＨＮ−咎−０
００Ａｌｃ　　　　−−−００（ｖ）〔式中、ＡＩＣは
アルキルｐ２を表わし１そしてＷは炭素数１〜５のアル
キレン基を表わす〕のアミンエステルを、Ｘが酸素原子
を表わす一般式（ＸＸＩＶ）の生成物を得たい場合には
一般式（ト）の生成物と反応させ１次いで適当ならばＸ
が硫黄原子を表わす一般式（ＸＸｆＶ）の生成物を得た
い場合にはチオ化する、或いは他にＸがイミノ基を表わ
す一般式（ＸＸＩＶ　）の生成物を得たい場合には一般
式（Ｘｌｌ）の生成物と反応させることによって製造で
きる。
反応は１一般式（ＩＩＩ）の生成物を一般式（財）又は
（Ｘｆｌｌ）の生成物と反応させるために上述したもの
と同一の売件下に行なうことができる。
同業者は、上述した本発明の方法を行々うために、種々
の基に存在していてよい官能基を保内して副反応を防ぐ
ための基をＮＺ入することが必要となシうることを理解
している。、特に、基Ｒ１中にカルーーキシル又はアル
コキシカルボニル基が存在性なった後に水性又はアルコ
ール性０１表体中で加水分Ｗｆすることによって基を再
生することが必要となるかも知れない。同様に１アミノ
又ｔよアルキルアミノ；リ−がこの基に存在する場合に
は、該基をトリフルオルメチルアセトアミドの形で保護
し、次いで適当な工程を行なった後にアンモニア性メタ
ノールとの反応で基を再生することが竹製となりうる、 同様にＸが酸素原子を表わし且っＹが水素原子を表わす
場合、また一般式（ＸＸＩ）の生成物１．酸化じたい場
合には、酸化を行なう前にアルデヒド基を、例えばアセ
タノールの形でアルデヒド’ｋ　保ｔ＋し、次いで普通
の方法でアルデヒド基を再生することが必要である、 一般式（１）の新しい生成物は、普通の公知の方法〜例
えば結晶化ｔクロマトグラフィー又は酸性及び塩基性媒
体中での連続抽出によって精製することができる。
式（１）の化合物は、有機溶媒例えばアルコールｔケト
ン、エーテル又は塩素化溶媒中において酸との反応によ
り酸付加塩に転化することができる。
生成した塩は、必要ならばその溶液の濃縮後に沈殿させ
うる。これは濾過又は傾斜によって分離することができ
る。
ＹがＲ１が水素原子を表わし且っＲ７がヒドロキシル基
−カルブキシル基で置換された炭素数１〜５のアルキル
基或いは１つ又はそれ以上のカルホキシル基で置換され
たフェニル基を表わす式（ＩＩ）の基を表わす式（１）
の化合物ね、１分子の残りには影響しないで行なわれる
同秦者には公知の方法により金属塩に又は窒素塩基との
付加塩に転化できる。
式（１）の化合物及びその塩Ｖｊ２、有用な薬理的性質
を有し）％に血栓症患者の予防及び治療処１・づに有用
である。コラーダンで引き起こされる血小板の凝集に対
する試験管内禁止活性を検査する試験（Ｇ、Ｖ、Ｒ，Ｅ
Ｏｒｎ　　ら、：ｒ、ｐｈｙ８ｉ０１．。
１６８．１７８　　（１９６３）の方法）において、本
化合物は５０■／を以下の豹変で活性があることが示さ
れた。
また式（１）の化合物及びその塩は低毒性でもある。
そのＬＤ、ｏは）マウスに経口投与した時、一般に３０
０〜９００πｖ　／　Ｋｖである。
特に有用なものは）ｍが１又は２であシ１ｎが０又は１
であり１Ａが硫黄１メチレン又はスルホニルを表わし、
Ｒ３が水居ζ〜アルキル又はフェニルを表わし） −Ｘが酸素、硫黄１イミノ又はヒドロキシイミノを表わ
し１ｐが０又は１を表わし１そしてＹが式［式中、Ｒ１
及びＲｔＶｌ、’双方とも水素原子を表わし、或いは他
にＲ１１Ｌ水素原子を表わし且つＲ２はヒドロキシル基
又はカルボキシル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアル
キルアミノ、モルフォリノ又はイミダゾリル基により或
いはアルキルで４−位がυＭ換されたピペラジン−１−
イル基によジ置換された炭素数１〜５のアルキル基を表
わし、或いは他にＲ１及びＲ７はそれらが結合する窒素
原子と一緒になって他のへテロ原子例えば酸素又は窒素
を虐んでいてもよく且つ１１イ、換されていない又はア
ルキル、ヒドロキシアルキル１ベンジル又ｔ、Ｊ、ビロ
リソンー１′″′イルーカルボニルアルキルで置換され
ている６員珈を形成する〕の基を表わし１或いは −Ｘがジアルキルヒドラジノを表わし、Ｙがアミンを表
わし、そしてｐが０であり、或いは−Ｘ及びＹがそれら
が結合する炭素原子と御粘になって△２−チアゾリンー
２−イル又ｔ」、△２−イミダシリンー２−イルを形成
しうそしてｐが０であシ１或いは −Ｘが酸素を表わし、Ｙが水素を表わし、そしてｐが０
を表わす、 式中の化合物であろう 更に特に有用なものは、ｍが１又は２であり、ｎが０で
あシ１Ａが硫黄１メチレン又はスルホニルを表わし１Ｒ
ａが水素原子を表わしへそして−Ｘが（ｔ＋　２’＝　
、ｈｒ黄、イミノ又はヒドロキシイミノを表わし、ｐが
０又は１であり１そしてＹが式〔式中〜Ｒ１及びＲ２は
双方とも水素原子を表わし、或いはＲ１は水素原子を表
わし且つＲ１はヒドロキシ又はジアルキルアミノエチル
を表わし、或いはＲｏ及びＲ１はそれらが結合する窒素
原子と一緒になって他のへテロ原子例えば窒素を含んで
いてもよく且つ置換されていない又はアルキル又はにン
ジルで置換されている６負環を形成する］ の基を表わし〜或いは −Ｘがジアルキルヒドラジノを表わし、Ｙがアミノを表
わし、そしてｐが０であり〜或いは−Ｘ及びＹがそれら
が結合する炭素原子と一緒に１つてΔ２−チアゾリンー
２−イルノ、１を形成し、或いは −Ｘが酸素を表わし）Ｙが水協を表わし、そしてｐが０
である１ 式（１，）の化合物である。
１時に有用なものは、ｍが１又は２を表わし）ｎが０を
表わし、Ａが硫黄）メチレン又はスルホニルを表わし）
Ｒ３が水素を表わし）ｐが０であり、そして −Ｘが酸素１値黄又はヒドロキシイミノを表わし、そし
゛（Ｙが式 〔式中、Ｒ１及びＲｔは双方とも水素を表わし、或いは
別にＲ１及びＲ１はそれらが結合する窒素原子と一緒に
なって置換されてない又はメチルで置換されているピペ
ラジン−１−イル環を形成する〕 の基を表わし、或いは −Ｘがジアルキルヒト２ゾノを表わし、そしてＹがアミ
ンを表わす、 式（１）の化合物である。
次の化合物は特に有用である： ５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１
，２−ｃ）チアゾール−７−カルポキサミド； ６−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ
−ビｏｏ［１，２−Ｃ〕−１，３−チアジン−８−カル
ボキサミド； ５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ソヒドローＩＨ
−ピロリジン−７−カルポキサミド；６−（ピリジン−
３−イル）−”ｔ６＊７＊８−ナト２ヒドロインドリジ
ンー１−カルボキサミド；５−（ピリジン−５−イル）
−１Ｅｌ、５０−ビロロ［１１２−Ｃ〕チアヅールー７
−カルボチオアミ　　ド　； ５−（ピリジン−６−イル）　−１［（、３Ｈ−ピロロ
ｒ１ｔ２−Ｃ］チアゾール−７−カルポキサミド２，２
−ジオキシド； ７−［（４−メチル−ペラジン−１−イル）−カルボニ
ル〕−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロ
ロ［１９２−１チアゾール；５−（ピリジン−３−イル
）−ｉＨ，３Ｈ−ピロロＣ’　ｌ　２−Ｃ］チアゾール
−７−カルボキサミド−オキシム； ５−（ピリジン−３−イル）−ｉＨ，５Ｈ−ピロロ［１
ｔ　’ｉ　−Ｃ］チアゾール−７−カルポキサミドージ
メチルヒド２シン；及び ７−（ピペラジン−１−イル−カルボニル）−５−〔ピ
リジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−Ｃ
）チアゾール。
医薬の目的のために、式（υの化合物はそのままで或い
は製薬学的に許容しうる塩〜即ち用いる投薬量で無責性
である塩の形で使用することができる。
言及しうる製薬学的に許容しうる塩の例１１Ｊ、ｓ鉱酸
の付加塩例えば塩醪塩１硫酸塩及び燐酸塩）或いは有機
酸の付加塩例えば酢酸塩１プロピオン酸塩、コハク酸塩
１安息香酸塩、フマル酸塩）マレイン酸塩１メタンスル
ホン酸塩１イセチオン酸塩１テオフイリン酢酸塩箋サリ
チル酸塩箋フエノールフタレン塩及びメチレン−ビス−
β−オキシナフトエ酸塩、或いはこれらの化合物の置換
銹導体塩である。更に生成しうる場合には、塩基との塩
１例えばアルキル金属例えばナトリウム、カリウム又は
リチウム塩との塩１及びアルカリ土類金属例えばカルシ
ウム又はマグネシウム塩との塩、及び有機原基例えばエ
タノールアミン又はりシンのイ」加塩も使用できる。
す、下の実施例は本発明を例“示する。
実施例１ ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１００印）中５−（ピリ
ジン−３−イル）−１）１．３８−ピロロ［１，２−Ｃ
ｌチアゾール−７−カルボニトリル（１１，３５ｇ’）
及び粉末水酸化カリウム（１１７）を１時間８５℃に加
熱した。２０℃程度の温度で１６時間楕押した後、反応
混合物を蒸留水（２ｔ）中に注いだ。この懸濁液を２０
℃程度の温度で１５分間扛、′拌し、次いで現われた結
晶を戸別し、蒸留水（全量で１２００ＣＣ）で８回及び
次いでエタノール（全量で１５０ＣＧ）で３回洗浄し、
水酸化カリウムベレットの存在下に２０℃程度の温度で
減圧（２０ｔｒｒｍＨｇ：　２．７１＜Ｐａ）下に乾燥
した。
この結果粗生成物（１０，５！りを得た。これを先の操
作で同一の方法により製造した生成物（３，９ｇ）と−
緒にし、沸とうエタノール中に溶解した。
この溶液を脱色活性炭（０，５ｇ）で処理し、熱時濾過
しだ。Ｐ液を４°Ｃ程度の温度に３日間冷却した。現わ
れだ結晶を戸別し、４℃程度の温度まで冷却シたエタノ
ール（全量で３ｃｃ）で３回洗浄し、そして水酸化カリ
ウムベレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０
ｔｍｎＨ９；　２．７　ｋ、Ｐａ）下に乾燥１−７た。
この結果５−（ピリジン−３−イル）−ＩＨ，３Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ｃ）チアゾール−７−カルボキサミド（
１ｔ３．！７）を融点２１５℃のクリーム色の結晶形で
得だ。
５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３）Ｔ−ヒ。
ロロ［１，２−Ｃｌチアゾール−７−カル７１ぞニトリ
ルは次の方法で製造することができた。
２−クロルアクリロニトリル（１３５００Ｃ）及び無水
酢酸（１７５０ｍ）の混合物中Ｎ−ニコチノイルチアゾ
リジン−４−カルボン酸（４０３ｇ）の懸濁液を９０℃
に２時間４０分間加熱した。との期間中、混合物は３０
分後に透明な均一相を経て、１０分後に沈殿するようで
あった。４℃程兜の温度に１６時間冷却した後、工４．
われだ結晶を炉別ｊ７、無水酸ｒ’ｓ＜全量で２００Ｃ
Ｃ）で２回及ヒアセトン（全量で３００　ＣＣ）で３回
洗浄し、水酸化カリウムベレットの存在下に２０℃８度
の温度で減圧（２０ｔｍｎＨ９；　２．７　ｋＰａ）下
に乾燥した。このようにして得だ生成物を水酸化す）　
ＩＪウムの２Ｎ水溶液（２４０００Ｃ）中に懸濁させた
。２０℃程度の温度で１時間３０分間攪拌した後、現わ
れた結晶を戸別し、蒸留水（全量で１２５０ＣＣ）で５
回、エタノール（全量で１２００ＣＣ）で３回、そして
ジエチルエーテル（全量で９００ＣＣ）で３回洗紗し、
水酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で
減Ｅ　（２０ｍｉＨ，！？　：　２．７　ｋＰａ）下に
乾燥した。この結果５−（ピリジン−３−イル）−ＩＴ
（，３Ｔ（−ピｏｏ［Ｉ、２−ｃ］チアゾール−７−カ
ーボニトリル（１５９，７，！９）を、１７０℃で溶融
するクリーム色の結晶の形で得た。
Ｎ−ニコチノイルチアゾリジン−４−カルボン酸は次の
方法で得ることができだ： クロロホルム（４５００ＣＣ）中チアソリシンー４−カ
ルボンＷ９（４００９）及びトリエチルアミン（６１３
ｇ）の溶液に、ニコチノイルクロライド塩酸塩（５３４
ｇ）を３０〜５２℃の温度で１時間に亘って添加した。
得られた溶液を６４℃程度の温度に４時間加熱し７た。
２０℃程度の温度で１６時間（ｑ拝した後、現われた結
晶を戸別し、クロロホルム（全量で１５００ＣＣ）で３
回、次いでジエチルエーテル（全にで１５００ＣＣ）で
３回洗浄し、そして水酸化カリウムペレットの存在下に
２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨ！？：　２．７　
ｋＰａ）’ＦＫ乾燥した。この結果Ｎ−ニコチノイルチ
アゾリジン−４−カルボン酸（４０３！？）を１９０’
Ｃで溶融する白色の結晶の形で得た。
実施例２ トリエチルアミン（１４ＣＣ）及びピリジン（３２ｃｃ
　）の混合物中５−（ピリジン−３−イル）−１１（，
３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ、ｌ］チアゾール−７−カー
ボーニトリル（２２，７ｇ）の懸濁液を、２０℃程度の
温度で５時間、硫化水素の気体流で飽和させた。２０℃
程度の温度で３回間攪拌した後、ピリジン（３２ω）を
反応混合物に添加し、この懸濁液に２０℃程度の温度で
硫化水素の気体流を再び飽和させ、次いで２０℃程度の
温度で１６時間攪拌を続けた。同一の操作を２回繰返し
た。懸濁液を、２０℃程度の温度で１６時間攪拌し続け
た。この懸濁液に２０℃程度の温度で更に３時間硫化水
素の気体流を飽和し、次いで反応混合物を蒸留水（５０
０ｃｃ）中に注いだ。現れた結晶を戸別し、蒸留水（全
量で２００ＣＣ）で４回、エタノール（全量で１００ｃ
ｃ）で２回及びイソプロピルエーテル（全量で］　００
ＣＣ）　２１ｉｊｌ洸浄し、次いで水ｔ；！２化カリウ
ムベレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｆ
ｌ）１ｇ；　２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。この結果
２３０℃で溶融する粗生成物（２６ｇ）を得だ。この生
成物を１００℃程度の温度においてジメチルホルムアミ
ド（２ｓｏｒ、ｃ）に溶解シフ／ζ。得られた溶液を脚
色炭（１ｇ）で処理し、熱時沖鍋した。ＦＰを４℃程度
の温度に２時間冷却した。駅われだ結晶を沢別し、ジメ
チルホルムアミド（全量で４０ＣＣ）で２回、エタノー
ル（全量：で１５０ＣＣ）で３回、次いでイソプロピル
エーテル（全１号で１５０ＣＣ）で３回洗浄し、そして
水酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温１１
（で減圧（２０ｒｒｎｎＨ９；　２．７ｋＰａ）下に乾
燥した。
この結果５−（ピリジン−３−イル）’−１Ｆ１，３Ｈ
−ピロロ［’　ｌ　、　２　］チアゾール−７−カルボ
チオアミド（２Ｌ！？）を融点２４３　ｃの黄色の結晶
の形で得た。
５−（ピリジン−３−イル）　−１８、３Ｈ−ピロロ［
１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリルは実施例
１に記述したように移り造した。
実施例３ 塩化チオニル（６，２５ＣＣ）、ジメチルホルムアミド
（０，０５ＣＣ）及び１，２−ジクロルエタン（１００
の）の混合ａ勿中５−（ピリジン−３−イル）−Ｉｆ（
，３Ｈ−ピロロ［］　＋　２　　ｃ　）チアゾール−７
−カルボン酸（８，８ｇ）の懸濁液を、攪拌しながら還
流下に２時間３０分加熱した。反応混合物を２０℃程度
の温度まで冷却し、６０℃程度の温度において減圧（２
０ｍｍＨｇ：　２．７　ｋＰａ　）下に乾固するまでむ
縮した。得られた残渣をシクロヘキサン（１５０ｒ、ｃ
）中に懸濁させ、溶媒を６０℃程度の温度で減圧（２０
’ｒｉｍ　Ｈ！？；　２．７　ｋＰａ）下に蒸発させた
。この結果７−クロルホルミル−５−（ピリジン−３−
イル）−ピロロ［］、］２−Ｃ〕チアゾール塩酸塩ｌｏ
ｇ）を融点２２００Ｃのクリーム状の結晶の形で得た。
この生成物を塩化メチレン（２００ＣＣ）中に入れた。
次いでこのように得た溶液に、塩化メチレン（７０ＣＣ
）中Ｎ−（３−アミノプロピル）−モルフォリン（６，
２ｇ）及びトリエチルアミン（８，７ｇ）の溶液を、２
３〜３１℃の温度において２０分間に亘り添加した。得
られた溶液を２０℃程度の温度で１６時間攪拌した。こ
の溶液に塩化メチレン（２５０ｃｃ）及び蒸留水（２５
０ＣＣ）を添加した。有機相を分離し、蒸留水（全景で
５００ＣＣ）で２回洗浄し、脱色炭（０，５！りで処理
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして涙
液を６０℃程度の温度において減圧（２０ｗｒｍＨｇ；
２．７ｋＰａ）下に乾固するまで浸縮した。この結果粗
油（１，６，９）を得た。この生成物を先の操作におい
て同一の方法で製造した生成物（２，７，９）と−緒に
し、沸とうしているプロパン−２−オール（１５０ＣＣ
）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（０，５，？）を
添加し、混合物を熱時濾過しだ。ｐ液を４℃程度の温度
に１時間冷却した。現われた結晶を炉別し、プロパン−
２−オール（全量で３０ＣＣ）で３回及びイソプロピル
エーテル（全量で７５ｃｃ）で３回洗浄し、次いで水酸
化カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温度におい
て減圧（２０ＨＨｇ：　２．７ｋＰａ　）下に乾燥した
。この結果、融点１５６℃の生成物（１１，６９）を得
た。
この生成物を沸とうしているエタノール（５０ＣＣ）に
溶解した。得られた溶液に脱色炭（０，５，９）を添加
し、混合物を熱時濾過した。このろ液を４℃程度の温度
に１時間冷却した。現われだ結晶を炉別し、エタノール
（全量でｌ０ＣＣ）で２回、イソプロピルエーテル（全
量で７５ＣＧ）３回洗浄し、水酸化カリウムペレットの
存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｗＨｇ；　２．
７ｋＰａ）下に乾燥した。この結果１５８℃で溶融する
生成物（１０，５、ｌを得た。この生成物を沸とうして
いるアセトニトリル（２００ＣＣ）に溶解した。得られ
た溶液を熱時濾過し、次いでｐ液を４℃程度の温度に１
５分間冷却した。現われた結晶を戸別し、アセトニトリ
ル（全量で４５ＧＣ）で３回及びイソプロピルエーテル
（全量で７５ＣＣ）で３回洗浄し、水酸化力′リウムペ
レットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨ
ｇ；　２．７ｋＰａ）下に乾燥した。
この結果Ｎ−（３−モルフオリノグロビル）−５−（ピ
リジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ
）チアゾール−７−カルボキサミド（９ｇ）を１５８°
Ｃで溶融するクリーム色の結晶を得た。
５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１
，２−ｔｅｌチアゾール−７−カルボン酸は次の方法で
製造することができた： ５−（ピリジン−３−イル）−１Ｂ、、３Ｈ−ピロロ［
：］、２−ｃ〕チアゾール−７−カルボニトリル（１８
，７ｇ）、水酸化カリウムペレット（１６，３，９）及
びエチレングリコール（１６０ＣＣ）の混合物を攪拌し
ながら１５５℃程度の温度で２時間加熱した。２０℃程
度の温度で１６時間攪拌した後、溶媒を１００°Ｃ程度
の温度で減圧（２關Ｈｇ：　０．２７　ｋＰａ）下に蒸
発させた。残渣を蒸留水（１００ＣＣ）に溶解し、得ら
れた溶液を塩酸の２Ｎ水溶液の添加によって５程度のＩ
）Ｈにしだ。
現われた結晶を戸別し７、蒸留水（全量で１５０ＣＣ）
で３回及び次いでアセトン（全量で１５０ＣＣ）で３回
洗浄し、そして水酸化カリウムペレットの存在下に２０
°Ｃ程度の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ；２．７１＜Ｐａ
）下に乾燥した。この結果２６４℃で溶融する粗生成物
（１７，７ｇ）を得た。との生成物を先の操作において
同一の方法で製造した生成物（１，３！りと一緒にし、
予じめ１１５℃程度に加熱したブタン−１−オール（６
５０ＣＣ）及びジメチルホルムアミド（１５０ｆｆ１．
）の混合物に溶解した。得られた溶液に脱色炭（０，５
，９’）を添加し、混合物を熱時沖過しだ。このろ液を
４℃程度の温度に１６時間冷却した。現われた結晶を戸
別し、ジメチルホルムアミド（全量で５０ＣＣ）で２回
、エタノール（全量で１５０ＣＣ）で３回、イソプロピ
ルエーテル（全量で１５０ＣＣ）で３回及び次いでジエ
チルエーテル（全量で１５０ＣＣ）で３回洗浄し、そし
て水酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温度
で減圧（２０ｒａｎＨｇ：　２．５　ｋＰａ　）下に乾
燥した。この結果２６６℃で溶融する生成物（１６，１
７）を得だ。この生成物を蒸留水（２５０ＣＣ）に懸濁
させ、懸濁液を２０℃程度の温度で２時間攪拌した。結
晶を戸別し、蔚留水（全量で１５０ＣＣ）で５回、エタ
ノール（全量で９０ＣＣ）で３回、イソプロピルエーテ
ル（全量で９０ＣＣ）で３回、次いでジエチルエーテル
（全量で９０ＣＣ）で３回洗浄し、そして水酸化カリウ
ムペレットの存在下に１００℃程度の温度で減圧（２０
ｍｍＨｇ　；２．７１ｃＰａ）下に乾燥した。との結果
５−（ピリジン−３−イル）−１Ｔ−Ｊ、３）Ｔ−ピロ
ロ［］、］２−Ｃ〕チアゾールー７−カルボン酸１５．
５ｇ）を融点２６６℃のクリーム色の結晶の形で得だ。
５−（ピリジン−３−イル）−１１−Ｔ、３Ｈ−ピロロ
［１，２−ｃ”Ｊチアゾール−７−カルボニトリルは実
施例１における如く製造した。
実施例４ 塩化メチレン（２５０ＣＣ）中７−クロルホルミル−５
−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［：］
、］２−ｃｌチアゾール塩酸塩　１２．５ｇ）の懸濁液
に、塩化メチレン（１２０ＣＣ）中Ｎ−メチルピペラジ
ン（１３，２ｇ）の溶液を２２〜３０°Ｃの温度下に２
０分間に亘って添加した。得られた溶液を２０°Ｃ程度
の温度で１６時間担押した。次いで塩化メチレン（２５
０ＣＣ）及び蒸留水（ｊ５０ｃｃ）を添加した。有機イ
１］を傾斜によって分離し、蒸留水（全量で３００ＣＣ
）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色
炭（０，５，９）で処理し、沖過し、ｐ液を６０’Ｃ程
度の温度で減圧（２０ｍｍＨ９；　２．７．ｋＰａ）下
）ｋ乾固するまで濃縮した。得られた硬いフオームを攪
拌しながら２０℃程贋の温度において１時間イソプロピ
ルエーテル（１５０ＣＣ）中に入れた。この温度で２４
時間後、分離した結晶を戸別し、イソプロピルエーテル
（全量で７　’５　ＣＣ）で３回洗浄し、水酸化カリウ
ムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍ
ｍＨｇ：　２．７ｋＰａ）下に乾燥した。この結果、融
点９０℃の粗生成物（１０，８ｇ）を得た。
この生成物を沸とうする四基化炭ｉ（２５０ＣＣ）に溶
解した。得られた溶液に脱色炭（０，５，１を添加し、
混合物を熱時濾過し、涙液を４°Ｃ程度の温度に１６時
間冷却した。現われた結晶を戸別し、四塩化炭素（全量
で３０ＣＣ）で３回、次いでイソプロピルエーテル（全
量で１００’ＣＣ）で４回洗浄し、水酸化カリウムベレ
ットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍＨｇ；
　２．７１＜Ｐａ　）下に乾燥した。この結果１０４℃
で溶融する生成物（５，８ｇ）を得た。この生成物（５
，４ｇ）を沸とうするアセトニトリル（１２ｃｃ）中に
溶解した。得られた溶液を４℃程度の温度に２時間冷却
した。現われた結晶を戸別し、アセトニトリル（余事、
で６ＣＣ）で３回及びイソプロピルエーテル（全戸：で
３０　ｃｃ　）で３回洗浄し、水酸化カリウムベレット
の存在下ニ２０　ｏＣＩ２１ｆ’Ｚ（７）’６’ＪＫ　
’ｔｌＪＩ：ｊ、圧（２０＋ｎ７１Ｈｇ：　２．７ｋＰ
ａ）下に乾燥した。このｒ措弔、７−［（４−メチルビ
ペラジン−１−イル）−カルボニル）−５−（ピリジン
−３−イル）　−］　Ｈ、３［（−ピロロ［１，２−ｃ
）チアゾール（４ｇ）を、１０８°Ｃで溶ｈ：：”する
クリーム色の結、（ジの形でイｕだ。
７−クロロホルミル−５−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｈ−ピロｎ＋［１，２−ｃ］チアゾール塩酸塩は
実が＋ｉ倒３における如く？“ｊ造［−１た。
実施例５ ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１４０ＣＣ）中５−（ピ
リジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリ
ジン−７−カルボニトリル（１４，６９）及び粉末水酸
化カリウム（２３，１ｇ）の懸濁液を８２℃に２時間加
熱した。この期間中に、混合物は１０分後に透明な均一
相を経て、更に２０分後に沈殿を生じた。２０℃程度の
温度に冷却した後、溶媒を６０℃程度の温度で減圧（２
０＋＃ｌＨｇ：　２．７ｋＰａ）下に蒸発させた。得ら
れた結晶残渣を蒸留水（２５０ＣＣ）に懸濁させ、１Ｍ
、濁液を２０’Ｃ程度の温間で３０分間攪拌した。結晶
を炉別し、蒸留水（全量で２０００Ｃ）で４回、次いで
イソプロピルエーテル（全量で１５０ｃｆ１．）で３回
洗浄し１、そして水酸化カリウムペレットの存在下に２
０６（、ｔ４！；ｌ）を得た。この生成物を沸とうする
エタノール（１５０ｃｃ）に溶解した。得られた溶液を
脱色炭（０，５！ｑ）で処理し、濾過し、ｐ液を１０℃
程度の温度に２時間冷却した。結晶ｆｆｒ別し、水酸化
カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（
２０ｒｒｒｍＨｇ　；　２．７　ｋＰａ）下に乾燥した
。この結果、５−（ピリジン−３−イル）−２、３−ジ
ヒドロ−】Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミ）”　（
９，６、！９　）を２１０℃で溶融するクリーム色の結
晶の形で得た。
５−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−ピロリジン−７−カルポニトリルハ次の方法で製造す
ることができ７′、−：２−クロルアクリロニトリル（
１６０ＣＣ）及び無水酢酸（２００■）の混合物中Ｎ−
ニコチメイルーＬ−フ゛ロリン（４４ｇ）の懸ｌ蜀液を
９０℃まで徐々に加熱しプζ。反応物を反応媒体に溶ｈ
イしだ後、沈殿が生成し、懸濁液となった。この懸濁液
を９０℃程度の温度に３時間３０分加熱し続けた。
４℃程Ｈｆ（の温度に１時間冷却した後、現われた結晶
を戸別し７、無水酢酸（全景で５０ＣＧ）で２回及びア
セトン（全量で３０００Ｃ）で３回洗浄し、水酸化カリ
ウムベレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０
ｍＨｇ；　２．７　ｋＰａ　）下に乾燥した。
このようにして得た生成物を水酸化ナトリウム（５００
ＣＣ）の１Ｎ水溶液中に入れた。現われた油を酢酸エチ
ル（２５０ＣＣ）に溶解した。有機相を傾斜によって分
離し、水性相を酢酸エチル（全景で７５０ＣＧ）で３回
抽出した。この有機抽出物を併せ、蒸留水（全量で７５
０ＣＣ）で３回洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、脱
色炭（１ｇ）で処理し、濾過し、炉液を６０℃程Ｉ＋ｊ
の福１度で減、圧（２０ｍＨＶ　：　２．７　ｋＰａ）
下に乾固するまで濃縮した。この結果１′１１生成物（
２５，２ｇ）を得だ。この生成物を直径４−のシリカ（
０，０６３〜０．２ｍｍ）（２５０ｇ）のカラムでのク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで流出さ仕、４０
０ｃｃずつ画分を集めた。・■初の２つの両分を捨て、
次の３つの両分を一緒にし、６０℃程度の温１や二で減
圧（２０ｍｍＨｆＪ　；　２．７　ｋＰａ　）下に乾固
するまでｒ＋縮しプζ。
この結果生成物（２１ｇ）を得だ。との生成物を沸とう
エタノール（１００ＣＣ）に溶解し／ζ。得られた溶液
に４℃程ｍｌの温度に１時ＩＨｊ冷却した。現われだ結
晶を戸別し、４℃程度の湿度まで冷去したエタノール（
全階で３０心）で３回、次いでイソプロピルエーテル（
全量で１５０ｆｆ１．）で３回洗浄した。この結果５−
（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ＩＢ−ピ
ロリジン−７−カルボニトリル（１６，１，ｌを１１２
℃で溶融するクリーム色の形で得た。
Ｎ−＝コチ）　イ／ｌ／−Ｌ−−ｊ口＋）　７はＦ、Ｃ
ｏｕｓｔｏｕ及びＲ，３ｅ１］ｅｇａｒｄｅの西ｆｆＪ
ｔ　ｌ＄ｌ　％許第２．５３７゜５９０号に従って製造
することができだ。
実施例６ 塩化メチレン（２００ｃｃ）中７−クロルホルミル−５
−（ピリジン−３−イル）、−］　ｉＪ　、　３Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ｃ］チアゾール塩酸塩（１：２９）の懸
濁液に、塩化メチレン（５０Ｃｒ：、）中２−ジエチル
アミノエチルアミン（１３，９ｊ；’）の溶液を、２０
℃程度の温度で２０分間に亘って添加した。
得られた溶液を２０℃程度の温度で１６時間持押した。
この結果生成物が沈殿した。次いで塩化メチレン（２５
０ＣＣ）及び水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（１００Ｃ
Ｃ）を添加した。有機相を傾斜によって分離し、７ｋｆ
ｐ化ナトリウムの２Ｎ水溶液（１００頷）、次いで蒸留
水（全量で６００部）で３回洗浄し、無水炭酸カリウム
で乾燥し、脱色炭（０，ＥＭ７）で処理し、流過し２、
溶液を６０’Ｃ程１１、牲の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ
：　２．７　ｋＰａ）下に乾固するまでμ）縮しプこ。
この生成物を沸とうするアセトニトリル（６０ｃｃ）に
溶解した。得られた溶液を脱色炭（０，５ｇ）で処理し
、熱時瀘渦し、Ｐ液を４℃程度の温度に２時間冷却した
。現われた結晶を炉別し、４℃桿鹿の温度に冷却したア
セトニトリル（全量で２０ＣＣ）で２回、次いでイング
ロビルエーテル（全量で１５Ｏｒ、ｃ）で３回洗浄し、
そして水ｒｑｈｏ化カリウムペレットの存在下に２０°
Ｃ程度の＠度で減圧（２０ｍｍＨ，Ｑ　；　２．７ｋＰ
ａ）下に乾燥した。この結果Ｎ−（２−ジエチルアミン
エチル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−
ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボキサミド
（６，４ｇ）を１０６℃で溶融する明るいとび色の結晶
の形で得た。
７−クロルホルミル−５−（ピリジン−３−イル）−１
８，３Ｈ−ビｏｏ［Ｉ、２−ｃ、］チアゾール塩酸塩は
実施例３における如く製造した。
実施例７ ピリジン（１００領）中５−（ピリジン−３−イル）−
１１１，３）１−ピロロ〔］、２−ｃ〕チアゾール−７
−カルボチオアミド（１０，４ｇ）及びヒードロキシル
アミン塩配塩（８，４９）の懸濁液に、塩化第二水銀（
１０，９ｇ）を１０分間に亘り２０〜３０℃の温度で添
加した。得られた懸濁液を２０℃程度の温度で４８時間
梢・拌し、次いで蒸留水（］’０００ＣＣ）中に注いだ
。沈殿を炉別し、蒸留水（全量で３　ｒ＋　ＯＣＣ）で
３回洗浄し、ソックスレー抽出器を用いて沸とうメタノ
ール（７ｓｏｃｃ）により連続的に４時間抽出した。こ
の結果生成物（８ｇ）を得だ。この生成物を塩酸（１３
０ＣＣ）の０．５Ｎ水溶液に溶解した。得られた溶液を
脱色炭（０，５ｇ）で処理し、流過し、溶液を蒸留水（
１５０ＣＣ）で希釈し、水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液
を添加して１０程度のｐｎにしだ。分離した結晶勿戸別
し、蒸留水（全量で１５０ＣＣ）で３回、エタノール（
全量で５０　ＣＣ）で２回、次いでジエチルエーテル（
５０ＣＣ）で洗浄し、水酸化カリウムベレットの存在下
に２０℃程度の温度で減圧（２０ｒｒｒｍＨ９；　２．
７　ｋＰａ）丁に乾燥した。この結果２００℃で溶融す
る粗生成物（５，８ｇ）を得だ。この生成物を、直径２
．５ａのシリカ（０，０６３〜０．２ｍｍ）　（６０９
）のカラムのクロマトグラフィーにかけ、１００ｃｃず
つ画分を集めた。純粋な塩化メチレンでの流出による最
初の３つの両分、塩化メチレン及びメタノール（９８／
２容量比）の混合物での流出による次の２つの両分、塩
化メチレン及びメタノール（９６／４容量比）の混合物
での流出による次の２つの両分、及び塩化メチレン／メ
タノール（９４／６容量比）の混合物での流出による次
の２つの両分を捨てフｔ。塩化メチレン及びメタノール
（９０／１０容量比）の混合吻での流出による次の７つ
の両分及び塩化メチレン及びメタノール（８０／２０容
量ル）の混合物での流出による次の４つの両分を一緒に
し、４０℃稈度の温度で減圧（２０繭ＴＩＥ　：　２．
７　ｋＰａ　）下に乾固するまでｒ）縮した。この結、
’ｕ　２０８℃で溶融する生−酸物（５ｇ）を得た。こ
の生成物をブタン−Ｉ−オール（３５ｃｃ）及びジメチ
ルホルムアミド（２５弘）の混合物に１１５℃程度の温
度で溶解した。得られた溶液を脱色炭（０，５，９）で
処理１〜、ｆ５過した。流液を４℃８度の温度に２時間
冷却した現われた結晶を流刑し、ブタン−１−オール（
全量で２０　ｃ、ｃ　）で２回、エタノール（全量で５
０ＣＣ）で２回及びイングロビルエーテル（全量で１５
０ＣＣ）で３回洗浄し２、水酸化カリウムペレットの存
在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｒｒｒｍＨ９：　
２．７　ｋＰａ　）下に乾燥した。この結果５−（ピリ
ジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−Ｃ］
チアゾール−７−カルボキサミド−オキシム（３，７！
；Ｉ）を２１４℃のクリーム色の形で得た。
５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１
，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボチオアミドは実施例
２における如く製造した。
実施例８ エタノール（１００（ｎ）中Ｓ−メチル５−（ピリジン
−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１゜２−Ｃ）チア
ゾール−７−チオカルホキシミデートヨウ化水素塩（２
０，２ｇ〕及びＮ、Ｎ−ジメチルヒドラジン（３，４，
９）の懸ｒｎｔｉ液を、５時間３０分沸点に加熱し、次
いで熱時濾過した。２０°Ｃ程度の温度まで冷却した後
、Ｐ液にジエチルエーテル（３５０ｃｃ）を添加した。
得られた懸濁液を２０℃程間の温度で３０分間投拌した
。現われた結晶を７１７”　別し、エタノール及びジエ
チルエーテルの混合物（５０１５０容量比）（全量で１
００工）で２回洗浄し、水酸化カリウムペレットの存在
下に２０°Ｃ程度の温度で減圧（２０闘Ｈｇ；２．７ｋ
Ｐａ）下に乾燥した。得られた生成物を水（３００ＣＣ
）及び酢酸エチル（３００Ｃ，Ｃ）の混合物に懸濁させ
た。この懸濁液に水酸化ナトリウム（１００の）のＩＯ
Ｎ水溶液を添加した。有機相を傾斜によって分離し、水
性相を酢酸エチル（全量で３００頷）で２回抽出した。
有機抽出物を一緒にし、蒸留７ｋ　（全量で３００ＣＧ
）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色
炭（０，！ｌ）で処理し、Ｐ議し、流液を５０℃程度の
温度で減圧（２０ｎｎｎＨｇ：　２．７ｋＰａ）下に乾
固するまで濃縮し２／ヒ。
この結果１６８℃で溶融する粗生成物（９，３ｇ）を得
た。この生成物を佛とうエタノール（１００ＣＣ）に溶
解した。得られた溶液を脱色炭（０，５！；ｌ）で処理
し７、熱時濾過し、Ｆ液を４℃程度の温度で１時間冷却
した。現われだ結晶を戸別し、４℃程Ｔ折の温度に冷却
したエタノール（全量で３０作）で３回及びイングロビ
ルエーテル（全量で６（ＩＩＱｌｍ）で３回洗浄し、水
酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減
圧（２０叩ｍｇ；ｚ、７ｋＰａ）下に乾燥した。乙の結
果、５−（ビリジン−３−イル）−１Ｆ−１、３）Ｉ−
ピロロ［１，２−Ｃｌチアゾール−７−カルボキサミド
−ジメチルヒドラゾン（４，９５ｇ）を１７０℃で溶融
するクリーム色の結晶の形で得た。
Ｓ−メチル５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ。
３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ”Ｊチアゾール−７−チオカ
ルボキシイミデートヨウ化水素塩は次の方法で製造する
ことができた。
アセトン（３１１０ＣＣ）及びジメヂルホルムアミド（
］　５５０ｃｒ、）の渚７合物中５−（ピリジン−３−
イル）　−１−Ｆｌ　、　３　Ｈ−ピｏｏ［］、２　　
Ｃ〕チアゾール−７−カルボチオアミド（８１，３，９
）及びヨウ化メチル（４９，！９）の懸ン聞液を２０℃
の＠度で３日間朴１拌（〜だ。報、す）れだ結晶をγ！
−５別し２、アセトン（全量゛で１５（１０ｃｃ）で３
回、次いでジエチルエーテル（全骨で５０　（ｌ　ＣＣ
）で２回洗浄し、ｙｋ　ｌａｐ、化カリウムペレットの
イ芋在ドに２０　’ＣＮ　Ｉ”’、の温度で減圧（２，
０ｍｍＨ９；　２．７　ｋＰａ’）下に乾燥した。この
結果、Ｓ−メチル５−（ピリジン−３−イル）　−１）
Ｔ　、　３　Ｈ−ピｏｏ［］、］２−ｃ〕チアゾールー
７−チオカルポキシミデートヨウ化水素塩　］　Ｉ　３
ｇ）を２６２℃で溶融する苛色の結晶の形で得プζ。
５−（ピリジン−３−イル）−１１−（，３１（−ピロ
ロ［１，２−ｃ’Ｊチアゾール−７−カルボチオアミド
は実施例２における如くαＶ造できた。
実施例９ 塩化メチレン（３９０ＣＣ）中７−クロロホルミル−５
−（ピリジン−３−イル）−１Ｆ（，３Ｆ１−ピロロ（
１，２−ｃ）チアゾール塩１ν塩（１５，７，９）及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０，９，！；’）の）１
■濁液に、トリエチルアミン（２６，！Ｍ７）ｅ１６〜
２７℃の温度で２０分間に亘って添加した。
得られた溶液を２０℃程度の温度で１６時間投拌した。
現われた結晶を炉別し、１島化メチレン（余計で１５（
Ｉ印）で３回洗浄し、水酸化カリウムペレットの存在下
に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ；　２．７　
ｋＰ、＋）下に乾燥した。得られた結晶を、攪拌しなが
ら２０℃程度の温度で７０分間、蒸留水（２５００Ｃ）
に懸濁させた。結晶を炉別し、蒸留水（全量で１５００
Ｃ）で３回、アセトン（全ｉ７１・で１５０ＣＧ）で３
回及びジエチルエーテル（全量で１５０ｃｃで３回洗浄
し、水酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温
度で減圧（２０８Ｈ９：　２．７ｋＰａ）下に乾燥した
。この結果融点１９５℃のオｌ生成物（１１，６ｇ）を
得だ。この生成物を、先の操作に基づく生成物（２ｇ）
と−緒にして沸とうするブタン−１−オール（５００Ｃ
Ｃ）に溶解した。得られた溶液に脱色炭（０，５！？）
を添加し７、混合物を流過しだ。Ｐ液を４℃程度の温度
に１時間冷却した。現われた結晶を炉別し、ブタン−１
−オール（全量で５０ω）で２回、エタノール（全量で
１５０ＣＣ）で３回、次いでジエチルエーテル（全量で
１５０ＣＩ−）で３回洗浄し、そして水酸化カリウムペ
レットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｒｒｒ
ｍＨｇ；２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。この結果５−
（ピリジン−３−イル）−］　＋１　、３　Ｈ−ピロロ
［１，２−Ｃ〕チアゾール−７−カルポヒドロキサムシ
ノ（８，４９）を２１０°Ｃで溶融する黄土色の結晶の
形で得だ。
７−クロルホルミル−５−（ピリジン−３−イル）−１
１−Ｔ、３Ｈ−ピロロ〔Ｌ、２−Ｃ）チアゾール塩酸塩
を実施例３における如＜Ｉ＋−！！合した。
実施例 ゛クロロホルム（５００ｃｃ）中Ｓ−メチル５−（ピリ
ジン−３−イル）−１日、３Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ〕
チアゾール−７−チオカルホキシミデートヨウ化水素塩
（２０，２，１７）、ピペリジン（８，６ｇ）及び酢酸
−（１０，５ｊ？）の懸？蜀液を２０００で３日間楕、
拌した。次いでこの懸ｌ蜀液に、水酸化ナトリウムの２
．８Ｎ水溶液（３６０ＣＣ）及びクロロホルム（２００
頷）を添加した。有機相を傾斜によって分熱し、水性相
をクロロホルム（全量で１００ＯＣＣ）で２回抽出した
。治機抽出物を一緒にし、蒸留水（全量で７５０ＣＣ）
で３回洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、脱色
炭（０，５ｇ）’で処理し、流過し、ろ液を６０℃程度
の温度で減圧（２０ｒｍｎＨ９；　２．７　ｋＰａ）下
に乾固する１で沿線した。この結果、生成物（１５μ）
を得、これを沸とうする酢酸エチル中に入れた。２０℃
程度の温度まで冷却させた後、現われた結晶を戸別し、
ｐ液を６０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨ９：２．７
ｋＰａ）下に乾固するまで濃縮した。この結果生成物を
得た。この生成物をエタノール（１３０ＣＣ）に溶解し
、得られた溶液を塩化水素（１９，３ＣＣ）の４．７Ｎ
エタノール溶液で処理ｔｙ　、次いで４℃程度の温度に
１時間冷却した。現われた結晶を戸別１−、エタノール
（全量で７５ＣＣ’）で３回及びジエチルエーテル（全
量で１５０ＣＣ）で３回洗浄し、水酸化カリウムペレッ
トの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＴ１’
９　：　２．７　ｋＰａ　）下に乾燥した。この結果粗
生成物を２６４℃で溶融する２塩酸塩の形で得７ｙｏこ
の生成物を先の採作で製造した生成１り・＋（２，４ｇ
）と−緒にし、蒸留水（２００（ ＣＣ）に溶解した。得られた溶液に水酸化ナトリウムの
】Ｎ水溶液（８４ＣＣ）及び酢ｆ’ＬＩｌル（２５０Ｃ
Ｃ）を添加した。有機相を傾斜によって分離し、水性相
を酸１１ノエチル（全量で２００ＣＣ）で２回抽出した
。有機抽出物を一緒にし、無水炭酸カリウムで乾燥し、
脱色炭（０，５ｇ）で処理し２、炉迦し、Ｐ前を６０℃
程度の温度で減圧（２０間日ｇ：　２．７　ｋＰａ）下
に乾固するまで？？Ｉ！Ｉ縮した。この結果生成物（１
３ｇ）を得だ。
との生成物を、直径２．４σのシリカ（０，（１６３〜
０２市）（６５ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけ
、アセトニトリル及び水性アンモニア（ｄ＝０．９２）
の混合物で流出を行ない、１００ＣＣずつ画分を集めた
。アセトニトリル及び水性アンモニア（９５１５容１比
沙混合物での流出による最初の２つの両分を捨てた。ア
セトニ）　ＩＪル及び水性アンモニア（９５１５容脩比
）での流出による第３の両分とアセトニトリル及び水性
アンモニア（９５／ＩＯ容量比）の混合物での流出によ
る次の９つの両分とを一緒にし、４０℃程度の温度で減
圧（２０ｗＨ，９；　２．７　ｋＰａ）下に乾固するま
で濃縮した。この結果生成物（１ｔ３．＋７）を得だ。
この生成物を再び直径６ｃｒｒＬのシリカ（０，０４〜
０．０６３　ｒｔｍ　）　（４８０！りのカラムクロマ
トグラフィーにかけた。用化メチレン、メタノール及び
２０係水性アンモニア（１２／６／Ｊ谷量比）の混合物
を用い、０．５バール（５１ｋＰａ）の圧力で流出を行
ない、１００ＣＣずつ両分を集めた。最初の７つの両分
を捨て、次の１４の両分を一緒にし、４０Ｔ程度の温度
で減圧（２０ｍ＋ｎＨ，９：２．７ｋＰａ）下に乾固す
るまで濃縮した。この結果生成物（９，６ｇ）を得た。
この生成物を沸とう酢酸エチル（３５０弘）中に入ノア
５、得られた懸濁液を熱時瀘ｉｔ’！　１．、た。次い
で涙液を２０Ｔ程度の温度まで冷却し、６０Ｔ程度の温
度で減圧（２０閂Ｈ，ｊｉ’　：２．７ｋＰａ）下に乾
固する壕で濃縮ｊ−だ。この結果生成物（９，１ｇ）を
イ（ｔだ。この生成物をエタノール（］ｎＱＣＣ）に溶
解した。得られた溶液を塩化水素の４．７Ｎエタノール
溶液（１２，４ｃｃ）で処理し、４℃程度の温；ぎに２
時間冷却しプζ。現われた結晶′ｆ：戸別し、４℃程度
の温度に冷却したエタノール（全量“で５０ＣＣ）で２
回、次いでジエチルエーテル（全量で５０ω）で３回洗
浄し、そして水酸化カリウムベレットの存在下に２０Ｔ
程度の温黒：で減圧（２０ｍｍＨ９；　２．７　ｋＰａ
）下に乾燥した。
この結果生成物（９，７，ｌを得た。この生成物をエタ
ノール（１７５（’Ｃ）及び蒸留水（１ｏｃｃ）の沸と
う混合物に溶解した。得られた溶液を脱色炭（０，５ｇ
）で処理し、熱時濾過しだ。涙液を４℃程度の温度に３
時間冷却した。現われた結晶を戸別し、エタノール（全
量で３０ＣＣ）で３回及びジエチルエーテル（全量で７
５ＣＧ）で３回洗浄し、水酸化カリウムペレットの存在
下に２０Ｔ程度の温赫で減圧（２０ｍｍＨ９；　２．７
ｋＰａ）下に乾燥した。この結果７−ピベリジノカルポ
ニミドイルー５−（ピリジン−３−イル）−ＩＴ（，３
１（−ビ”ロロ［１，２−ｃ］チアゾール２塩酸塩（４
，５ｇ）２２８４　’Ｃで溶融する淡黄色の結晶の形で
１１）た。
Ｓ−メチル５−（ピリジン−３−イル）−１１Ｔ。
３Ｈ−ピロロ［１；２−ｃ）チアゾール−７−チオカル
ホキシミテートコラ化水素酸塩は実カイリ例８における
１１１１　（：ｐ：ｊ造した。
実施例１１ クロロホルム（１３０ｏｃｔ：）中Ｓ−メチル５−（ピ
リジン−３−イル）−１）１，３１１−ピロロ（１，２
−ｃａｌチアゾール−７−チオカルポキシミデートヨウ
化水素醒Ｙｔｘ　（５２，４９）　、酢酸アンモニウム
（２０ｇ）及び酢酸（２７，３ｇ）の懸濁液をＪｆ１拌
し々から２０時間沸点に加熱した。次いで懸濁液を２０
°Ｃ程度の潟度袢で冷却し、結晶を戸別し、−クロロホ
ルム（全量で４５ｏｒｘ）で３回及びジエチルエーテル
（全−計で４５０釦）で３回洗浄し、水ｐ′□？化カリ
ウムペレットの存在下に２０Ｔ程度の温度で減圧（２（
１ｍｍＨ９；　２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。この結
果生成物（５２，ｊｉ’）を得た。
この生成物（，４９，５，！ｌｉ＋）を沸とうする蒸留
水（１８００ＣＣ）に溶解した。得られた溶液を５０Ｔ
程度の温度まで冷却し、酢酸エチル（６００ＣＣ）及び
水酸化ナトリウムのＩＯＮ水溶液（２５０ＣＣ）で処理
した。５０℃程ＩＷの温度で１０分間拐、拌し、次いで
２０℃程度の温ＩＷまで冷却し、続いて傾斜することに
より、有機相をすて、水性相を酢酸エチル（１１００α
）で２回抽出し７た。水性相を酢酸エチル（１１００Ｃ
Ｃ）及び水酸化ナトリウムのＩＯＮ水溶液（２ｓｏｏｃ
ｃ）の混合物で、温度を約２５℃に保ちながら処理した
。この有機相を傾斜によって分離し、水性相を酢酸エチ
ル（全骨で１２００ＣＣ）で２回抽出した。有機抽出物
を一緒にし、蒸留水（全損・で７５０　ｃｒ、　）で３
回洗浄ｊ−７、無水硫酸す）　リウムで乾燥［７、脱色
炭（ｏ、ｓｇ）で処理し、流過し、炉液を６０℃程度の
温度で減圧（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）下に乾固
するまで濃縮した。この結果生成物（１４，５，９’）
を得た。これを沸とうメタノール（２００頷）に溶解し
た。
得られた溶液を脱色炭（０，ＥＭ７）で処理し、流過し
た。ろ液を４℃程度の温度に３日間冷却した。
現われだ結晶を戸別し、４℃程度の温度まで冷却り、た
メタノール（２０ＣＣ，）で２回、次いでジエチルエー
テル（全量で７５ＣＣ）で３回洗浄し、水酸化カリウム
ベレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｗＨ
ｇ；　２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。
この結果生成物（ｓ、３．ｌを得た。生成物を蒸留水（
１５０ＣＣ）に溶解した。得られた溶液を水酸化ナトリ
ウムのＩＯＮ水溶液（１５０ＣＣ）で処理した。得られ
た懸濁液を２０℃の温度で３時間攪拌した。釈われだ結
晶を戸別し、蒸留水（全量で１７０ＣＣ）で５回洗浄し
、水酸化カリウムベレットの存在下に２０℃程度の温度
で減圧（２０ｒｒｖｎＨＥ：２．７ｋＰａ）下に乾燥し
た。この結果粗生成物（５，５ｇ）を得た。この生成物
を先の操作において同一の方法で製造した生成物（４，
３，９’　）と−緒にし、沸とうするエタノール（１８
０ＣＣ）に溶解した。
得られた溶液を脱色炭（０，５，！ｉ’）で処理し、ｐ
過し、θジ液を４℃程度の温ＩＷに２時間冷却した。現
れた結晶を戸別し、４℃程度の温度′まで冷却したエタ
ノール（全量で３０　ｃｒ、　）で３回及びジエチルエ
ーテル（全（Ｈて７５ＣＣ）で３回洗浄シフ、そして水
酸化カリウムベレットの存在下に２０℃程度の温度で減
圧（２０ｗｒｍＨｇ：　２．７　ｋＰａ　）下に乾す■
した。この結果５−（ピリジン−３−イル）−ＩＩ（。
３Ｈ−ピロロＣＩ、２−ｃ〕チアソ°−ルー７−カルボ
キザミジン（６，５，１を２００℃で溶融寸・るクリー
ム色の結晶の形で得だ。
Ｓ−メチル５−（ピリジン−３−イル）−１Ｂ。
３Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ〕チアゾール−７−チオカル
ホキシミデートヨウ化水素酸塩は実施例８における如く
制令した。
実施例１２ ｊｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｏｃｃ）ｒｈ６−（ピ
リジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ
［２、］−ｃ］−１，４−チアジン−８−カルボニトリ
ル（４，９ｇ）及び粉末７に酸（ヒカリウム（６，’ｌ
）の懸濁液を１時間１５分沸点下に力］１熱した。次い
で溶媒を６０℃程度の温度で減圧（２０ｒｒｒｍＨ９：
　２．７　ｋＰａ）下に蒸発さＩＩ１次いで残渣を蒸留
水（１５０ＣＣ）に懸濁させた。ワ、Ｊ−）れだ結晶を
炉別し２、蒸留水（全量で１５ｏｃｃ）で３回洗浄し、
２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ
）下に乾燥した。この結果１８６°Ｃで溶融する粗生成
物（５，２，４７）を得だ。この生成’Ｉ勿を先の士緊
作において同一の方法で撃１１造した生成物と一緒（ｌ
（Ｌ、沸とうするエタノール（２５０ｃｃ）に溶解した
。得られる溶液を脱色炭（０，５ｇ）で処理し、次いで
熱時濾過し、炉液を４℃の温度に２時ｆＮＪ冷却し７こ
。現われた結晶を２戸別し、４℃程嵐の温度まで冷却し
たエタノール（全量で５０ｃｃ）で２回、次いでジエチ
ルエーテル（全量で７５ＣＧ）で３回洗浄し、ｙｋ酸化
カリウムペレットの存在下に２０℃程庫−ノ温度で減Ｈ
Ｆ　（２０ｒ−ｒｑＨ９：　２．７ｋＰａ）下に＃傅−
シた。この結果６−（ピリジン−３−イル）−３、４−
ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［２，］−Ｃ）−１，４−チア
ジン−８−カルポキザミド（７，］　、！？　）を１９
２℃で溶融する黄色の結晶の形で得だ。
６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジシドローＩＨ
−ピｏ　Ｃ１［２＋　Ｉ　　ｃ　）　　］　＋　４−チ
アジン−８−カルボニトリルは次の方法で製造すること
ができだ： ２−クロロアクリロニトリル（８９ｃｃ）及び無水酸ｔ
ｆＲ（１１７ｃｃ　）の混合物中Ｎ−ニコチノイル−１
，４−チアジン−３−カルボン酸（２７，９ｇ）の懸濁
液を徐々に加熱した。温度が７０’Ｃに達しだ時、温度
が更に９０’Ｃ寸で上昇することがわかった。懸濁した
物質は溶解し、続いてとの淵り川で５分後に結晶化し、
懸濁液となった。加熱を９０°Ｃ程度の温度で２時間継
続し、次いで反応混合物を２０°Ｃ程度の温１５ｇ＝寸
で冷却した。結晶を炉別し、無水酸Ｐ（全１役で７５Ｃ
Ｃ）で３回及び次いでアセトン（全量で１５０ｃｃ）で
３回で洗浄し、そして水酸化カリウムペレットの存在下
に２０’（４４度の温度で減圧（２０ｒｒｒｍＨｇ；　
２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。この結果生成物（６，
３ｇ）を得た。この生成物を蒸留水（１００ｃｃ）に懸
濁させた。得られた懸濁液を水酸化ナトリウムの５Ｎ水
溶液（５０ｃｃ）で処理し、次いで酢酸エチル（全量で
３００ＣＣ）で３回抽出した。不機抽出物を一緒にし、
蒸留水（全周：で１５０ＣＣ）で３回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５ｇ）で処理し、
濾過し、Ｆ液を６０°Ｃ程度の温度で減圧（２０ｍＨｇ
；　２．７　ｋＰａ）下に乾固するまで濃縮した。この
結果６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−
］　］Ｈ−ピロロ２　、１−ｃ’：ｌ−１、４−チアジ
ン−８−カルボニトリル（５ｇ）を１５０℃で溶融する
明橙色の結晶の形で不１ソ（、。
Ｎ−ニコチノイル−１，４−チアジン−３−カルボン酸
は次の方法で１・お告することができだ：エタノール（
２５ω）及び水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（ｉｏｃｃ
）の混合物中エチルＮ−ニコチノイル−１，４−チアジ
ン−３−カルボキシレ４（２，８９）の溶液を２０℃８
度の温度で３時間攪拌した。次いで溶媒を５０℃程度の
温度で減圧（２０ｒｔｚＨｊｊ　：　２．７　ｋＰａ　
）下に蒸発させた。得られた生成物を込留水（５０ＣＣ
）Ｋ溶解し、この溶液を、Ｄｒ＋ｗｅｘ　５０ＷＸ−２
樹脂（５０〜１００メツシユ）（３０９）を含む１Ｇ径
１．、６　ｃｒｎのカラム中に通して精製した。２．Ｘ
留水での流出による第１の両分、メタノールでの流出に
よる第２の両分及び蒸留水での流出による第３の両分を
捨て、咀にピリジンの２係（ｖ／ｖ）水溶液での流出に
よる次の２つの両分も捨てた。ピリジンの２％（ｖ／齢
氷水溶液の流出による次の２つの両分を一緒にし、５０
℃穆度の福４度で減圧（２０開Ｈ，Ｑ　：　２．７　ｋ
Ｐ；ｌ）下に乾固するまで沁縮した。この結果相生酸物
（２，、３ｇ）を得だ。この生成物を沸とうするエタノ
ール（５０α）に溶解し、得られた溶液を４°Ｃ程度の
温度で１時間冷却した。覗、われだ結晶を炉別［７、メ
タノール（全量で１ｏ０ｃｃ）で２回、次いでイソゾロ
ビルエーテル（全量で４５ＣＣ）で３回洗浄し、水酸化
カリウムペレットの存在下に２０’Ｃ程曲の’１ｍ　Ｉ
＆で減圧（２０ｒｒｍＨ９：　２．７　ｋＰａ）下に乾
燥した。乙の結果Ｎ−ニコチノイル−１゜４−チアジン
−３−カルボンｌＩビ（１，！ｌ）を２１２℃で溶融す
る白色の結晶の形で得だ。
エチルＮ−ニコチノイル−１，４−チアジン−３−カル
ボキシレートは次の方法で得ることができる。
クロロホルム（１２５ＣＣ）中エチル１．４−チアジン
ー３−カルボキシレート（８，８，９）及びトリエチル
アミン（１０，１９）の溶液に、ニコチノイルクロライ
ド塩酸塩（８，’Ｊ９）を２４〜３８°Ｃの温度で２５
分ｍ１に亘って添力１した。得られた溶液を２０℃程度
の温度で３時ＩＦ旧・（を拌し、次いでトリエチルアミ
ン（ｉｏ、１ｇ）を添加し、続いて２４〜３６°Ｃの温
度で１５分間に亘シニコチノイルクロライド塩酸塩（８
，９！ｑ）を添加した。得られた溶液を２０℃程度の温
度で１６時間、次いで沸点で２時間攪拌した。この反応
混合物ケ２０℃程度の温度捷で冷却し、クロロホルム（
２５０ＣＣ）及び蒸留水（１００ＣＣ）の混合物で処理
し７゛ζ。有機相を傾斜によって分離し、蒸留水（１０
０ＣＣ）で、水ｒＷ？化ナトナトリウムＮ水溶液（全＋
七で３００Ｃｆ、）テ２ｒＩ：ｌ］及ヒ蒸留水（全量”
’Ｃ２００ＣＣ）　ｆ　２回洗浄し、チＩＬ水炭１着カ
リウムで乾燥し、脱色炭（０，５μ）で処理し、流過し
、Ｐ液を６０℃程度の温度で減圧（２０ｒｍｍＨ９；　
２．７　ｋＰａ）下に乾固するまで沿線した。この結果
用生成物（］　７．５　、’ｌ　）を得た。この生成物
を、シリカ（０，０４〜０．０６３ｍｒｎ）（４８０ｇ
）を含む直径６ｃＩｒＬのカラムクロマトグラフィーに
供した。酢酸エチル及びメタノール（９８／２容量比）
の混合物で、０５バール（５１ｋＰａ）の圧力下に流出
させ、１００　ｃｃずつの両分を集めた。最初の１４の
両分を捨て、次の９つの両分を一緒にし、６０℃程屁の
温度で減圧（２０ｒｒｒＭＨ，ｌｉ’　：　２．７　ｋ
Ｐａ　）下に乾固する丑で濃縮した。
この結果エチルＮ−ニコチノイル−１，４−チアジン−
３−カルホキシレー）（９，６，！９）を黄色の油の形
で得た。
［Ｒｆ＝０．３５；シリカゲルの薄、′？４クロマトグ
ラフィー；Ｈ媒：　酢酸エチル／メタノール（９８／２
容址比）］。
エチル］　、４−チアジン−３−カルボキシレートは、
　Ｂ、Ｂｅｌ　Ｉｅａｕ、Ｊ、Ｍｅｄ、ｐｈａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、２゜５５３（１９６０）に従って得ることがで
きた。
実施例１３ 無水酢酸（２５ｏ頷）中Ｎ−ニコチノイル−３゜４．５
．６−チトラヒドロー２Ｈ−１，３−チアジン−４−カ
ルボン酸（２１，５ｇ）及び２−クロルアクリルアミド
（３２ｇ）の懸濁液を７５℃程度の温度に１５分間加熱
し、次いで９５℃程度の温度に１時間加熱した。次いで
得られた懸濁液を４℃程度の温度に１時間冷却し、結晶
を炉別し７、無水酢酸（全量で１５ＣＣ）で３回、次い
でジエチルエーテル（全量で４．、５　ｃｃ）で３１Ｆ
１洗浄し、水酸化カリウムベレットの存在下に２０’Ｃ
程度の温度で減圧（２０ｒｒａｎＨ９；　２．７　ｋＰ
ａ）下に乾燥した。
この結果生成物（１６，１ｇ）を得だ。この生成物を４
５℃程度の温度で蒸留水（７５ｏｃｃ）Ｋ溶解し、次い
で得られた溶液を炭酸水素ナトリウムの添加によって８
程度のｐＨにした。得られた懸濁液を４℃槌度の温度に
７０分間冷却し、結晶を済別し、蒸留水（全所で２４０
　ｃｃ　）で３回、エタノール（全１ｄで１０■）で３
回及びジエチルエーテル（全’ｔテ３０　ＣＣ）で３回
洗浄し、水酸カリウムペレットの存在下Ｋ　２０　′Ｃ
程川用の湯度で減圧（２０ｒｔｒｍＨｇ：　２．７　ｋ
Ｐａ　）工匠乾燥［７だ。この結果２２０°Ｃで溶融す
る生成物（１２，９ｇ）を得た。この生成物を先の操作
に由来する生成物（１，３ｇ）（！ニー緒にし、沸きう
するエタノール（ｓｏｏｃｃ）に溶解した。イｑられだ
溶液を脱色炭（０，５，９）で処理ｊ−７、熱時濾過し
だ。Ｐ液を４℃程度の湛ｎｔ’に１時間冷力ロした。現
われだ結晶を炉別し、４℃程度の温度寸で冷却したエタ
ノール（全景で６０ＣＣ）で３回、次いでジエチルエー
テル（全量で６０ｃｃ）で３回洗浄し７、そして水酸化
カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（
２０ｍｍＨｊ７　：２．７ｋＰａ）下に乾燥した。乙の
結果６−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−
４Ｈ−ピロロ［１，２−Ｃ）−］　、］３−チアジンー
８−カルボキサミド１２．６ｇ）を２’２０℃で溶融す
る白色の結晶の形で得た。
２−クロルアクリルアミドは、Ｓ、　Ｓ、　Ｉｖａｎｏ
ｖ及びＭｏＭ、Ｋｏｔｏｎ、Ｊ、Ｇｅｎ、ｃｈｅｍ、Ｕ
、ｓ、ｓ、化２８、］　３９（］　９５８　）；Ｃｈｅ
ｍ、Ａｈｓｔ、５２゜１２７５７ｄ（１９５８）に従っ
て製造することができた。
Ｎ−ニコチノイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−１，３−チアジン−４−カルボン酸は次の方法で製
造した： 水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液（８０ＣＣ）及びエタノ
ール（８０ｃｃ）の混合物中エチルＮ−ニコチノイル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジ
ン−４−カルボキシレート（３７，８！？）の溶液を２
０’Ｃ程度の温度で１６時間攪拌した。次いで溶媒を５
０℃程度゛の温度で減圧（２０ｍｍＨ９：　２．７　ｋ
Ｐａ）下に蒸発させた。この残渣を蒸留水（１００工）
に溶）管し、この溶液を、ｌ）ｏｗｅ　ｘ　５０　ＷＸ
　　２樹脂（５０〜１００メツシユ）（６３０ｇ）を象
む１Ｇ径４．５αのカラ人中を通過させて精製１．〃、
。蒸留水（４０００ＣＣ）で、次いで水及びメタノール
（５０１５０容量比）の混合物（］ｎ００ＣＣ）で、メ
タノール（２０００ＣＣ）で及び次いで蒸留水（２０（
１０儒）で流出を行なった。すべての対応する両分を捨
てた。ピリジンの２　％　（ｖ／ｖ）水溶液での流出に
よるそれぞれ３１’）Ｏｎｃｅの次の６つの両分を一緒
にＬ７．５０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ；　２
．７ｋＰａ）下に乾固するまで沿線した。残渣をエタノ
ール（１５０印）中に入れ、溶媒を５０’Ｃ程度の温度
で減圧（２０ｗＨｊ７　：　２．７　ｋＰａ　）下にが
発させた。コノ操作を１回繰返しだ。最後に集めた残渣
をエタノール及び水（６０／４０容景比）（３５０ｃｃ
）の沸とう混合物に溶解した。得られた溶液を脱色炭（
（１，５９）で処理し、熱時濾過し／ξ。炉液を４°Ｃ
程度の温朋に１時間冷却した。世、われだ結晶を炉別し
、エタノール及び水（６０／４０υに比）の混合物（全
にで６０頭）で３回、次いでブタノール（余暇で６０Ｃ
Ｃ）で３回洗浄１−／　、そして水酸化カリウムベレッ
トの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｒ＋ｍＨｇ
；　２．７ｋＰａ）下に乾燥し、だ。この結果Ｎ−ニコ
チノイル−３，４，’５．６−チトラヒドロー２Ｈ−１
，３−チアジン−４−カルボンＩｅ　（２４，２ｐ　）
を２１４℃で溶融する白色の結晶の形で得だ。
エチルＮ−ニコチノイル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−チアジン−４−カルボキシレートは
次の方法で製造することができだ：クロロホ／Ｉ／Ａ（
３５０ＣＣ）中エチ／ｌ／３，４，５１６−チトラヒド
ロー２Ｈ−］　、３−チアジン−４−カルボキシレート
塩酸塩（３７，２ｊ９）の！＋’Ｍ　ＹｔＮｌ液に、ト
リエチルアミン（７５，！？）及びクロロホルム（１０
０ＣＣ）の混合物を２０℃程度の温度において１５分間
に亘り添加した。このようにして得だ溶液に、ニコチノ
イルクロライド塩酸塩（５’０．４Ｉ）を２０℃程度の
温度の温度で１０分間に亘り添加した。このル応混合物
を６５℃程度の温度に１時間４５分加熱し、次いで２０
℃程度の温度で１６時間揚拌した。反応混合物を蒸留水
（全量で６００ＣＣ）で３回及び炭酸水素カリウムの飽
和水溶液（全量で６００　ＣＣ）で３回洗浄１７、飲水
硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５ｇ）で処理
し、流過し７、ｐ液を５０℃程度の温度で減圧（２０ｍ
ｍＨｊ；／　：　２．７　ｋＰａ　）下に乾固する寸で
濃縮し、だ。
この結果生成物（５ｏｌ）を得た。この生成物を、シリ
カ（０，０６３〜０．２碩）（５２０，Ｖ）を含む直径
５．２傭のカラムクロマトグラフィーにかけ、５００ｃ
ｃ、ずつ画分を集めた。シクロヘキサン及び酢酸エチル
（５０−１５０容閘−比）の混合物での留出による最初
の両分を捨てた。酢酸エチル及びシクロヘキサン（５０
１５０容量比）の混合物での流出による次の３つの両分
、酢酸エチル及びシクロヘキサン（７０／３０容量比）
の混合物での流出による次の２つの両分及び酢酸エチル
及びシクロヘキサン（８０／２０容冊比）の混合物での
流出による次の両分を一緒にし、５０℃程度の温度で減
圧（２０ｍｍ）Ｔｇ：　２．７　ｋＰａ）下に乾固する
まで濃縮した。この結果エチルＮ−ニコチノイル−３，
４，５，６−チトラヒドロー２Ｈ−１，３−チアジン−
４−カルボキシレート（３７，８，！；Ｉ）を黄色の油
の形で得た。（Ｒｆ＝０．３３；　　シリカゲルの薄）
輯クロマトグラフィー；溶媒：酢酸エチル及びシクロヘ
キサン（８０／２０容量比）〕。
〕エチル３．４，５．６−チトラヒドロー２Ｈ１，３−
チアジン−４−カルボキシレート塩酸塩は次の方法で製
造することかで＠　７’ｊ　：エタノール（６５０儒）
中３，４，５．６−チトラヒドロー２）１−１．３−チ
アジン−４−カルボン？（４７，７ｇ）の懸７ｙ））液
を、２０℃程度の温度で４時間、熱水塩化水素流で砲耳
１１させた。このｉ踵濁液を２０℃程度の温度で３日間
按：拌し、次いで攪拌しながら８０℃程度の温度に３時
間２０分加熱した。得られた溶液を４℃程度の湯度オで
冷却した後、現われた結晶を炉別し、４°Ｃ程度の温度
まで冷却したエタノール（全量で３０αシ）で３回及び
次いでジエチルエーテル（全量で１２０ＣＣ）で３回洗
浄し７、水酸化カリウムペレットの存在下に２０８Ｃ程
度の温度で減圧（２０ｎ＋ｍＨ９；　２．７　ｋＰａ）
下に乾燥した。この結果エチル３．４．５．６−チトラ
ヒドロー２Ｉ（−１，３−チアジン−４−力゛ルボキシ
レート塩酸塩（３７，２，ｌｌを１８５℃で溶融する白
色の結晶の形で得た。
３．４，５．６−チトラヒドロー２Ｈ−１、３−チアジ
ン−４−カルボン酸は、Ｊ、　Ｃ，ＷｒｉｓｔｏｎＪｒ
、及びＣ，Ｇ、　Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ、　ｔｌ’、　Ｂ
ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　。
２２５．６０７（１９５７）に従って製造することがで
きだ。
′卑　　ｈ１］１１　　例　　ｌ　４ ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１１０（：Ｃ）中粉汞水
１綬化カリウム（１ｔ２ｇ）及び６−シアノ及び７−ジ
アツー５−（２−（ピリジン−３−イル）−ビニル）　
−１）Ｊ　Ｌ　３　Ｈ−ピロロ（１、２−（−、：１チ
アゾールの？ｌ、合り勿（６９／　：（１モルＬヒ）（
１０，２ｐ）の懸７に：）液を還流下に１時間加熱した
。次いで溶婢４を５０℃程１イ１の温間で減圧（２０ｍ
Ｅ（，９；２．７ｋＰａ）下に蒸発させた。蒸留７Ｊ（
（２００ｃｃ　）の添加後、現われだ結晶を炉別し７、
蒸留水（全量で１２０ＣＣ）で４回洗浄し、水酸化カリ
ウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０
ｍｍ　Ｈｇ；２．７ｋＰａ）下に乾燥させた。この結果
粗生成物（１１７）を得／ζ。この生成物を、シリカ（
０，０６３〜０．２ｎｒｍ）　（１１０９）を含む直径
３、２　ｃｍのカラムクロマトグラフィーにかけ、１０
００ＣＣずつ画分を集めた。純塩化メチレンでの流出に
よる第１の両分、塩化メチレン及びメタノール（９７，
５／２．５谷星比）の混合物での流出による第２の画分
、塩化メチレン及びメタノール（９５１５容量比）の混
合物での流出による第３の両分、及び塩化メチレン及び
メタノール（９２，５／７．５容量比）の混合物での流
出による第４の両分を捨てた。塩化メチレン及びメタノ
ール（９０／１０容量比）の混合物での流出による第５
の画分及び塩化メチレン及びメタノール（８５／１５容
量比）での流出による第６の両分を一緒にし、４０℃程
度の温度で減圧（２０ｍＨｇ；　２．７　ｋＰａ）下に
乾固するまで濃縮した。この結果、１８０℃で溶融する
生成物（３，７，！９）を得だ。この生成物を沸とうア
セトニトリル（７００ＣＣ）に溶解した。
４℃程度の温度に１時間はど冷却した後、現われた結晶
を炉別し、水酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程
度の温度で減圧（２０ｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）下に乾
燥した。この結果、生成物（２，４９）を得た。これを
先の掃作において同一の方法で製造した生成物（０，９
ｇ）と−緒にし、シリカ（０，０６３〜０．２閂）（３
ｓＬ）を含む直径２８儂のカラムクロマトグラフィーに
かけ、５００頷ずつ画分を集めた。純塩化メチレンでの
流出による最初の２つの両分及び塩化メチレン及びメタ
ノ＼ 一ル（９７，５／２．、’５容叶比）の混合物での流出
による次の２つの両分を捨てた。塩化メチレン及びメタ
ノール（’９５１５容量比）の混合物での流出による＠
５及び第６の両分及び塩化メチレン及びメタノール（９
０／１０容量比）の混合物での流出如よる第７の両分を
一緒にし、４０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨ９；　
２．７ｋＰａ）下に乾固するまで濃縮した。この結果、
生成物（３，１’ｐ　）を得だ。これを沸とうアセトニ
トリル（９００ｃｃ）に溶解した。この溶液を脱色炭（
０，３，ｌで処理し、熱時Ｐ御しだ。４℃程度の温Ｉ現
に２時間冷却した後、現われだ結晶を炉別し、アセトニ
トリル（全量で６０印）で２回洗浄し、水酸化カリウム
ペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０間Ｈ
９；　２．７ｋＰａ）下に乾燥した。この結果、２４２
℃で溶融する５−（２−（ピリジン−３−イル）−ビニ
ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピｏｏ［１，２ｃ〕チアゾール−７
−カルボキサミド（２，１９）を得た。
６−シアン及び７−ジアツー５−（２−（ピリジン−３
−イル）−ビニル）　−］　Ｈ、３）１−ピロロ［１，
２−Ｃ）チアゾールの混合物（６９／３１）は次の方法
で？１４造することができた：２−クロロアクリロニト
リル（３９，６（１））及び無水酢酸（５２ＣＣ）の混
合物中Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）−アクリロイ
ルコーチアゾリジン−４−カルボン酸（１３，２ｇ）の
懸濁液を約８３℃に４時間加熱した。４℃程度の温度に
１６時間冷却した後、現われだ沈殿を戸別し、無水酢Ｐ
（全量で１０印）で２回及びアセトン（全部で６００Ｃ
）で３回洗浄した。このようにして得だ生成物を蒸留水
（７０ＣＣ）に懸濁させた。この混合物を、水酸化ナト
リウムの２Ｎ水溶液の添加によって１０程度のｐＨにし
た。２０℃程間の温度で１時間押、拌した後、現われた
結晶を戸別し、蒸留水（全量で６０ＣＣ）で３回、アセ
トン（全量で４　Ｑ　ｃｒ：、　）で２回及びジエチル
エーテル（全量で４０ＣＣ）で２回洗浄し、水酸化カリ
ウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０
ｗｎＨｇ：２．７ｋＰａ）下に乾燥した。この結果、６
−シアン及び７−ジアツー５−（２−（ピリジン−３−
イル）−ビニル）−１）１．３Ｈ−ピロロ（１，２−Ｃ
〕チアゾールを１７０℃で溶融するトビ色の結晶の形で
得だ。
Ｎ〜［３−（ピリジン−３−イル）−アクリロイルコー
チアゾリジン−４−カルボン酸は次の方法で製造するこ
とができたニ トリエチルアミン（４７ＣＣ）及び、クロロホルム（２
５ｏｃｃ）の混合物中チアゾリジン−４−カルボンｌ？
（２２，５１）の溶液に３−（ピリジン−３−イル）−
アクリロイルクロライド塩酸塩（３４，１ｇ）を２０℃
〜３５℃の温度で３０分間に亘り添加し７た。この反応
混合物を還流下に１６時間加熱し、次いで減圧（２０ｍ
ｎＨ９；　２．７　ｋＰａ）下に乾固するまで濃縮した
。得られた残渣を蒸留水（５００ＣＣ）で処理し、還流
温度に加熱した。脱色炭（１１）の添加後、混合物を熱
時濾過し、ｐ液を４℃に１６時間冷却した。現われた結
晶を戸別し、蒸留水（全量で１００Ｃｒ：、）で２回及
びエタノール（’３０ＣＣ）で１回洗浄し、次いで水酸
化カリウムベレットの存在下に２０℃稈度の温度で減圧
（２０ｍｍＨＩ　；　２．７ｋＰａ）下に１ＫＪｈした
。この結果、１７３℃で溶峙０する粗生成物（２１，］
ｆ）を得た。
この生成物を沸とうエタノール（４ｏ　ｏｃｃ）に溶解
した。得られた溶液を脱色炭（１りで処理し、熱時濾過
しだ。Ｐ液を４℃程度の温度に１６時間冷却した。現わ
れた結晶を戸別［７、エタノール（全量で４０ＣＣ）で
２回洗浄し、水酸化カリウムベレットの存在下に２０℃
程度の温度で減圧（２０ｔｔｒｍＨｇ；　２．７　ｋＰ
ａ　）下に乾燥した。この結果、１７６℃で溶融するＮ
−（３−（ピリジン−３−イル）−アクリロイルコーチ
アゾリジン−４−カルボン酸（１３，５，９）を得た。
３−（ピリジン−３−イル）−アクリロイルクロライド
塩酸塩は次の方法で得ることができた：チーオニルクロ
ライド（２ｏｏｃｃ）を、３−（ビリジノー３−イル）
−アクリル酸（５０ｇ）に１５分間に亘って添加した。
次いで反応混合物を還流下に５時間加熱した。過剰のチ
オニルクロライドを蒸留［７、次いで反応混合物を、無
水シクロヘキザン（３０Ｑｃ３−の添加後に乾固するま
で濃縮した。この最後の操作を１回繰返した。得られた
残渣をクロロホルム（２００ＣＣ）で処理し、混合物を
１５分間還流下に加熱した。冷却後、結晶を炉別Ｌ２、
クロロホルム（５０ＣＣ）で１回及ヒヘキサン（全量で
２００ＣＣ）で２回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレ
ットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨＪ
　；　２．７ｋＰａ）下に乾燥し３−イル）−アクリロ
イルクロライド塩酸塩（５５Ｉ）を得た。
：３−（ピリジン−３−イル）−アクリル１４９はり。
Ｐａｎｎ１ｚｚｏｎ、　ＦＩｅｌｖ、　ＣＩ＋ｃｍ、　
Ａｃｔａ、　　２４．　２４Ｅ（１９４１）に従って製
造できた。
／ ／′ ／′ ／ ／ ／′ ／ 実施例１５ 塩化メチレン（２ｎｏｃ）中７−クロロホルミル−５−
（ピリジン−３−イル）−１Ｂ、３Ｈ−ピロロ［１，２
−Ｃ］チアゾール塩酸塩（１２ｇ）の懸濁液に、塩化メ
チレン（５０ＣＣ）中モルフォリノ（１０，４５，ｌの
溶液を２４〜３３℃の温度で添加した。得られた溶液を
２０℃程度の温度で１６時間攪拌し、次いで塩化メチレ
ン（２５０（’ｆｌ）で希釈し、蒸留水（４袖で４００
ＣＪ、）で２回、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶？（２ｏ
ｏｃｃ）で１回及び次いで蒸留水（全量で４００ω）で
２回洗浄し、無水硫酔マグネシウムで乾燥し、脱色炭（
０，５９）で処理し、瀘過［７、Ｆ液を６０℃程度の温
度で減圧（２０ｗＨｇ：　２．７ｋＰａ）下に乾固する
壕で濃縮した。この結果、粗生成物（１２，７ｇ）を得
た。この生成物を沸とうアセトニトリル（１２５ＣＣ）
に溶解した。得られた溶液を脱色炭（０，５９）で処理
し、熱時濾過しだ。炉液を４°Ｃ程ＩＷの温度に２時間
冷却した。現われた結晶をン戸別し、４℃程肛の温度に
冷却しだアセトニトリル（全にで１０ＣＧ）で２回及び
インプロピルエーテル（全量で７ｊＣＣ）で３回洗浄し
、次いで水酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程度
の温度で減圧（２０ｆｌＨｊｉ’　；　２．７　ｋＰａ
　）下に乾燥した。この結果、７−モルフォリノカルボ
ニル−５−（ピリジン−３−イル）−ＩＴ（，３Ｈ−ピ
ロロ（１’、２−ｃ）チアゾール（７，５ｇ）を１５０
℃で溶融するトビ色の結晶の形で得だ。
７−クロロホルミル−５−（ヒ＋Ｊ　シン−３−イル）
−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾール塩酸塩
は実施例３における如く製造し〆ζ。
実施例１６ 塩化メチレン（５００■）中無水ビベンジン（２６，１
ｇ）の溶液に、塩化メチＬ／７（５００ＣＣ）中７−ク
ロロホルミル−５−（ピリジン−３−イル）　−］　Ｈ
、３）１−ピロロ［１，２−ｃ〕チアゾール塩塩基塩３
ｏｇ）及びトリエチルアミン（２０，６、！ｌ？　）の
溶液を、２４〜３２℃の温度で２５分間に亘って添加し
た。得られた懸７ＥＡｐを２０℃程μＶの温度で１６時
間攪拌し、次いで塩化メチレン（６００ＣＣ）で希釈し
、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶泄（全量で６００ＣＣ）
で２回洗浄した。この有機相を傾斜し７、蒸留水（余暇
で１５５０部）で３回６１；浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、脱色炭（１ｇ）で処理し、流過し、ろ液を
６０°Ｃ程度の温度で減圧（２０ｒｒｒｍＨ９；　２．
７　ｋＰａ）下に乾固するまで濃縮した。この結果、生
成物（２ｓ、４．１ｉ＋）を得た。この生成物を沸とう
するブタン−１−オール（１６０ＣＣ）に溶解した。得
られた溶液を脱色炭（０，５ｇ）で処理し、熱時ｐ過し
だ。炉液を４℃程度の温度に１６時間冷却した。
サ１．われた結晶を戸別し、ｒ液を７０℃程度の温肢で
減圧（２０ｍ−ｒＨ９：　２．７　ｋＰａ）下に乾固す
るまで濃縮した。この結果、生成物（２］ｇ）を得た。
これを、シリカ（０，０６３〜０．２間）（２１０ｇ）
を含む直径３．８０のカラムクロマトグラフィーに供し
た。塩化メチレン−及びメタノールの混合物で流出を行
ない、３ＱＱＣＣずつ画分を４１ふめた。塩化メチレン
及びメタノール（９５／　５　容ｔ、ｌ＋：　）の混合
物での流出による最初の７つの両分を捨て、塩化メチレ
ン及びメタノール（９５１５容量比）の混合物での流出
による次の３つの両分、塩化メチレン及びメタノール（
９０／Ｉ　Ｏ容量比）の混合物での流出による次の７つ
の両分及び塩化メチレン及びメタノール（８５／１５容
量比）の混合物での流出による次の８つの両分を一緒に
し、６０℃程度の温度で減圧（２ＯｒｔｍＨ９；　２．
７　ｋＰａ）下に乾固するまで濃縮した。この結果、生
成物（１２，２ｇ）を得だ。この生成物を蒸留水（５０
ＣＣ）に懸濁させ、掛られた懸濁液を水酸化ナトリウム
の５Ｎ水溶液（］０Ｏｃｃ）で処理し、塩化メチレン（
全量で７５０ＣＣ）で３回抽出した。有機抽出物を一緒
にし、蒸留水（全量で２００ＣＣ）で２回洗浄し、測水
硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５９）ｆ処理
Ｌ７、ｒ過し、炉液を６０℃程［の温度で減圧（２０ｍ
ｎＨ９；　２．７　ｋＰａ）下に乾固するまでＩａ縮し
た。この結果生成物（１］’ｇ）を得た。この生成物を
沸とうメタノール（３０ＣＣ）に入れた。得られた懸濁
液を脱色炭（０，５，Ｖ）の存在下に熱時濾過し、ｒ液
を４℃程庶の温度に３時間冷却した。現われた結晶を戸
別し、４°Ｃ程度の温度まで冷却したエタノール（全量
で１０ｃｃ）で２回及びジエチルエーテル（全−敏で７
５ＣＣ）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレット
の存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｔｒｔｍＨ９
；２．７ｋＰａ）下に乾燥した。この結果２５２℃で溶
融する生成物（ｆｉ、９ｇ）を得た。母液を６０℃程度
の温度で減圧（２０ｍｙｍＨ９：　２．７　ｋＰａ）下
に乾固するまで濃縮した。との結果生成物（２，８ｇ）
を得た。これをエタノール（２５ｃｃ）中に入れた。得
られた懸濁液を沸点に５分間加熱し、次いで２０℃程度
の温度に冷却した。結晶を戸別し、エタノール（全量で
ｌ０ＣＣ）で２回洗浄し、水酸化カリウムペレットの存
在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｒｒｖｎＨ９；　
２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。との結果、２６２℃で
溶融する生成物（０，，３，！７）を得た。
ｒ液を塩化水素の０．６４Ｎエタノール溶Ｆ（２８ＣＣ
）中に注いだ。現われだ結晶を戸別し、エタノール（全
量で２０ＣＣ）で２回及びイソプロピルエーテル（全量
で７５ＣＣ）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレ
ットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｔｍｎＨ
９；　’２．７　ｋＰａ　）下に乾燥した。
この結果、２６０℃で溶融する粗生成物（２，５ｇ）を
得た。この生成物を先に製造した生成物（０，３ｙ及び
５．９ｇ）と−緒にして、塩化水素の５．３５Ｎエタノ
ール溶液（６００ＣＣ）に懸濁させた。
２０℃程度の温度で３５分間攪拌して溶解させ、次いで
１０分後に結晶化させた。得られた懸濁液を２０℃程度
の温度で１６時間攪拌した。結晶を戸別し、エタノール
（全量で７５ｃｃ）で３回及びジエチルエーテル（全量
で７５ＣＣ）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレ
ットの存在下に２０°Ｃ程度の温度で減圧（２０ｍＨｇ
；　２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。この結果、７−（
ピペラジン−１−イル−カルボニル）−５−（ピリジン
−３−１ル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ〕チア
ゾールを、融点２４２°Ｃの淡黄色の結晶の形で３塩酸
塩モノハイドレート（，６，７，９’）として得た。
５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１
，２−ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸は実施例３にお
ける如く製造した： 実施例１７ 塩化メチ１／ン（１３０（”Ｃ）中７−クロロホルミル
−５−（ピリジン−３−イル）−］　、＋（、３７４−
ピロロ［］、］２−Ｃ］チアゾール塩酸塩７．８ｇ）の
懸７蜀液に、塩化メチレン（４５■）中１−（２−アミ
ノエチル）−４−メチルピペラジン（３□７Ｉ）及びト
リエチルアミン（５，３ｇ）の溶液を２１〜３１℃の温
度で２０分間に豆って添加し、た。
得られた溶液を２０℃程度の温度で１６時間４Ｗ拌し、
次いで塩化メチレン（２００ＣＬ　）で希釈し、蒸留水
（仝歌で５ｏｏＣＪ：、）で４回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾煙し、脱色炭（０，５ｇ）で処理シ１１、
濾過し、濾過を６０℃程度の湿層で減圧（２０ｒａｎＨ
９；　２．７　ｋＰａ）下に乾固するまｆｌｔ＆’＝縮
した。この生成物を蒸留水（Ｉ５０ω）に溶液し７ｂｏ
得られた溶液と先の洗浄水とを一緒にし、水酸化ナトリ
ウムの５Ｎ水溶液の添加によってアルカリ性にしだ。得
られ′に懸７Ｍ液を塩化メチレン（全量で７５０　Ｃ，
Ｃ）で３回抽出した。有機抽出物を一緒にし、蒸留水（
全量で７５０ＣＣ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、脱色炭（０，５，ｌで処理し、濾過し、ろ
液を６０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨ９；　２．７
　ｋＰａ）下に乾固するまでグ）縮した。この結果粗生
成物（７，６ｇ）を得だ。との生成物をエタノール（１
５０部）に溶解し、得られた溶液を、塩化水素の１．２
６　Ｎエタノール溶液（６ｓｃ）に２０℃程度の温度で
１５分間に亘υ添加した。得られた懸濁液をエタノール
（２５０Ｃ）で処理し、次いで２０℃程度の温度で２時
間攪拌した。結晶を炉別し、エタノール（全量で７５０
Ｃ）で３回及びジエチルエーテル（全量で１００ＣＣ）
で４回洗浄し、次いで水酸化カリウムの存在下に２０°
Ｃ程度の温）枝で減圧（２０喘ｋｉ９　；　２．７　ｋ
Ｐａ　）下に乾燥しまた。この結果Ｎ−（２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−エチル）−５−（ピリジ
／−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロＣ１，２−Ｃ〕チ
アゾール−７−カルボキサミドを、２６０°Ｃで溶ｆｉ
ｌｌｌする淡黄色の結晶の形で、３塩酸塩（７，４ｇ）
として得だ。
７−クロルホルミル−５−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ，３Ｔ（−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール塩酸塩は
実施例３における如くｙＪ造した。
実施例１８ 塩化メチレン（２５ｏｃｃ）中４−（２−ヒドロキシエ
チル）−ピペラジン（５，３９）及びトリエチルアミン
（８，１９）の溶液に、７−クロロホルミル−５−（ピ
リジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ビロロ［１，２−ｃ
］チアゾール塩酌゛塩（１２ｇ）を２３〜３０℃の温度
で３５分間に亘って添加した。。州られた浴液を２０℃
程ハｔの渦１亘で１６時間４１″ｉ拌シー、次いで塩化
メチレン（２０（ＨＸｌ、）で希釈し、蒸留水（全量で
８００　ＣＧ　）で４回６；洋し、ヅｊｊｌｊ水硫１す
・ノマグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５、！？　）
で処理し、濾過し、ｒ液を６０℃程度の馬鹿で減圧（２
０ｍｍＨ９：　２．７　ｋＰ、＋）下に乾固する寸で滑
縮した。との結果粗生成物（１４，９’）を得だ。との
生成物を沸とうエタノール（１３０ＣＣ）に溶解１−７
だ。得られた溶液を脱色炭（０，５ｇ）で処理し、熱時
流過しだ。炉液を４°Ｃ稈ぼＶの温度で１時間冷却した
。現われた結晶を炉別し、エタノール（全量で５０頷）
で２回及びインプロピルエーテル（全量で１００ＣＣ）
で４回洗浄し、次いで水酸化カリウムベレットの存在下
に２０℃程度の温度で減圧（２０ｒｒｒｍＨＩ　；　２
．７　ｋＰａ）下に乾燥し２だ。この結果、］−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イルツー
カルボニル−５−（ピリジン−３−イル）−１１（，３
Ｈ−ピロロ〔１゜２−Ｃ〕チアゾール（８，３ｊ９）を
１４０℃で溶融するクリーム色の結晶の形で得だ。
７−クロルホルミル−５−（ヒ’）　シン−３−イル）
−１Ｈ，３Ｂ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール塩酸塩
は実施例３に記述したように制令した。
実施例１９ 塩化メチレン（３００ｃｘ）中７−クロルホルミル−５
−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｔ−Ｔ−ピロロ（
１，２−ｃ）チアゾール塩酸塩（１５ｇ）の懸濁液に、
塩化メチレン（１５０ＣＣ）中１−ベンジルピペラジン
（３０，６，！９）の溶液を２４〜３１℃の温度で３０
分間に亘って添加した。得られた溶液を２０℃程度の温
度で１６時間攪拌し７、次いで塩化メチレン（３００Ｃ
Ｃ）で希釈し、蒸留水（全量で７５０ω）で３回洗浄し
、脱色炭（０，５ｇ）で処理し、濾過し、ｒ液を６０℃
程度の温度で減圧（２０ｒｒｒｍＨｇ；　２．７　ｋＰ
ａ、）下に乾固す、４ｔで濃縮した。この結果ｌｉ］生
成物（２２，７９）を得た。この生成物を沸とうアセト
ニトリル（１００■）に溶解した。得られた溶液を脱色
炭（０，５９）で処解し、熱時濾過しだ。炉液を４℃程
度の温度に１時間冷却した。現われた結晶を炉別し、４
℃程度の温度に冷却したアセトニトリル（全量で５０Ｃ
Ｃ）で２回及びジエチルエーテル（全量で７５ＣＣ）で
３回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレットの存在下に
２０℃程度の温度で減圧（２０ｒｔｍＨ９；２．７ｋＰ
ａ）下に乾燥した。この結果７−（（４−ベンジルピペ
ラジン−１−イル）−カルボニル〕−５−（ピリジン−
３−イル）−・ＩＴ（，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チ
アゾール（１３ｇ）を１４０℃で溶融するクリーム色の
結晶の形で得た。
７−クロルホルミル−５−（ビｌＪジンー３−イル）−
１Ｈ，３）１−ピロロ（１，２−ｃ）チアゾールｔｌｉ
（ｆ１塩は実Ｍ１１例３．にＨＩ３述し、ｙＬように製
造した。
塩化メチレン（２５０ＣＧ）中７−クロロホルミル−５
−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｎ−ピロロ［１，
２−ｃ〕チアゾール塩酸塩（］’５ｇ）のｌＦ！濁液に
、塩化メチレン（１００ＣＣ）中１−〔（ピロリジン−
１−イル）−カルボニルメチル〕−ピペラジン（１０，
１）及びトリエチルアミン（Ｉ　ｎ、　］　９　）の溶
液を２４〜３２℃の渦１ｐで３０分間に亘−って添加し
７だ。イ（表もれだ溶液を２０℃程度の温度で１６時間
（〃拌し、次いで塩化メチレン（３００ＣＣ）で希釈し
、蒸留水（゛全量で９００軸）で３回洗浄し、無水ＩＫ
ｉＪ　Ｐ、’４マグネシウムで乾ｔ１％ｌ−１脱色炭（
ｎ、ｌ）で処理し、濾過し、ｆＰ液を６０℃程度のｇｌ
’ｔ、Ｊで減圧（２０ｍｍＨ９；　２．７　ｋＰａ）下
に乾固するまで濃縮した。この結果粗生成物（２０，Ｅ
Ｂ＋７）を得人−６この生成物をアセトニトリル（ｓｏ
ｔｒ：）中に入れた。生成物が結晶化した。
得られた懸濁液を沸とうするまで加熱し、次いで得られ
た溶液を脱色炭（０，５，！９）で処理し、熱時ン濾過
し７ζ。炉液を４℃程度の温度で１６時間冷却した。現
われた結晶を炉別し、４℃程度の温度に冷却しだアセト
ニトリル（全量で２０ｃｃ）で２回及びジエチルエーテ
ル（全量で２００ＣＣ）で４回洗浄し、水酸化カリウム
ペレットの存在下に２０℃程廉の温度で減圧（２０ｒｒ
ｙｎＨ９；　２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。この結果
７−（（４−ピロリジン−１−イル−カルボニルメチル
ビペラジン−１−イル）−カルボニル］−５−（ピリジ
ン−３ｉル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃ）チア
ゾール（１３，２ｇ）を１６４℃で溶融するトビ色の結
晶の形でイ畔た。
７−クロロホルミ・レー５−（ピリジン−３−イル）−
１１−１，３１−１−ピロロ［１，２−Ｃ：］チアゾ−
ル瑞醒塩は実施例３における如く製造した。
実施例２１ 」電化メチレン（３６０ＣＣ）中ヒスタミン（１２，９
ｇ）の溶液に、７−クロルホルミル−５−（ピリジン−
３−イル）−１Ｈ，３Ｔ（−ピロロ〔１，２−Ｃ〕チア
ゾール塩酸塩（１７，５，９）ケ、１８〜２７℃の温度
で１５分間に亘って添加した。得られた゛懸濁液を２０
°Ｃ程度の温度で１６時間攪拌し、次いで塩化メチレン
（３６０ＣＣ）及び水（３００ＣＣ）の混合物で処理し
た。現せつれた結晶を炉別し、塩化メチレン（全量で３
０頷）で３回、蒸留水（全量で３００ＣＣ）で３回、水
酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（全量で３００ＣＧ）で３
回及び蒸留水（全量で３００ＣＣ）で３回洗浄し、塩酸
の２Ｎ水溶液（１００Ｃｒ：、）に溶Ｍ　Ｌ、た。イー
１）られた溶液を脱色炭（０，５ｇ）で処理し、流過し
だ。ろ液を水酸化ナトリウムのＩＯＮ水溶液の添加によ
って１０程期のｐｆ−１にした。現われた結晶を戸別し
、蒸留水（全、喰で１５０ｃｃ）で３回及びアセトン（
全量で７５ｃｃ）で３回洗浄し、水ｕノ化カリウムペレ
ットの存在下に２０°Ｃ程度の温度で減圧（２０ｍｍ’
Ｈ９：２．７ｋＰａ）下に乾燥した。この結果粗生成物
（１１，８ｊ？）を得た。この生成物を沸とうイソプロ
パツール（２５０（’Ｃ）に溶解し／ヒ。得られた溶液
を脱色炭（０，５９）で処理し、熱時ｂ５過しだ。
Ｆ液を４℃の温度に１６時間冷却した。現われたペース
ト様の沈殿を沢別し、Ｆｉ液を６０℃程度の温度で減圧
（２０−Ｈｇ：　２．７ｋＰａ）下に乾固するまで？ｌ
ＩＰ縮した。この結果２００℃で溶融する生成物（８，
４ｇ）を得た。この生成物を沸とうエタノール（３５０
ＣＣ）に溶解した。得られた溶液を脱色炭（ｏ、５．ｌ
で処理し、熱時濾過し）こ。泥液を２０℃程圀の温度に
１６時間冷却し７ｊＯ％Ｒわれだ結晶７Ｐ別し、エタノ
ール（全量で３００Ｃ）で３回及びジエチルエーテル（
全量で７５ＣＣ）で３回洗浄し、そして水トソイヒカリ
ウムベレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０
ｉｍＨ，！ｌｉ’　：　２．７ｋＰａ）下に乾燥した。
この結果Ｎ−ｒ：２−（イミダゾール−４−イル）−エ
チル）−５−（ピリジン−３−イル）−１）Ｊ、３Ｈ−
ピロロ［］、２−Ｃ〕チアゾール−７−カルポキサミド
（５，６，！；２）を２２６°Ｃで溶融するクリーム色
の結晶の形で得だ。
７−クロルホルミル−５−（ピリジン−３−イル）　−
１’ｌ−ｆ　、　３　Ｈ−ピロロ［１，２−Ｃ）チアゾ
ール塩酸塩は実施例３に記述したように製造した。
実施例２２ ５−（ピリジン−３−イル）　−１１１、３１１（−ピ
ロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボニトリル（
３，６１、エタノールアミン（３，８ｇ）及び塩化リチ
ウム（０，１９）孕１２２℃程度の温度に２２時間加熱
【７ンそ。エタノールアミン（１，９ｇ）及び塩化リチ
ウム（０，１９）を引き続きＪ！７応混合物に添六〇し
、更に２６時間加熱を続けた。反応缶合物を２０℃程度
の温度に冷却した後、同化が起こった。次いで結晶を綽
わすためにエタノールを添加また。２０℃程度の温度で
３０分間ゼ°１拌し５だ後、結晶を戸別し、エタノール
（全役でｌ０ＣＧ）で２回及びイソプロピルエーテル（
全部で７５　ｃｃ、　）で３回洗浄し、次いで水酸化カ
リウムベレットのイｒ在下に２０℃程Ｐ（の温度で減圧
（２０ｍｍＨ！？；２．７ｋＰａ）下に乾燥し／ζ。こ
の結果１５０°Ｃで溶融する粗生成物（３，１ｇ）を得
だ。この生成物を那とりエタノール（４０ｆｆ、）に溶
用−トしだ。得られた溶液を脱色炭（０，５，！９）で
処理し、熱時濾過した。涙液を４℃程度の温度に１時間
冷却した。現われた結晶を戸別し、エタノール（全量で
ｌ０ＣＣ）で２助］及びイソプロピルエーテル（全量で
４５ｃｃ、）で３回洗浄し、次いで水１曹化カリウムベ
レットの存在下に２０℃程出″の湛［ｒＶで減圧（２０
ｒｒｔｍＨ９：２．７ｋＰａ）下に乾燥しだ。この結果
、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−アミノエチル
〕−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ
［］、］２−ｃ：］チアゾール−７−カルポキサミド２
ｇ）を１６３°Ｃで溶融する淡黄の結晶の形で得だ。
５−（ピリジン−３−イル）　−１ＴＪ　、　３　）Ｔ
−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−７−カルボニトリ
ルは実施例１における如く製造した。
実施例 ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２６０ＣＣ）中粉米水酸
化カリウム（１２，３ｇ）及び６−シアノ及び７−ジア
ツー３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−１’
ＦＴ、３Ｔ（−ピロロ〔］、２−ｃｌチアゾール（１１
，３ｇ）の混合物（２０／８（）モル比）の懸濁液を還
流下に３時間加熱した。。この）Φミ９・開演を２０℃
程度の温度で１６時間蛭Ｓ拌し２、次いで６０°Ｃ程度
の温度で減圧（２０門Ｈ，９；２．７ｋＰａ）下に乾固
するまで濃縮し７た。得られた桟面を蒸留水（３０ｏｒ
、ｃ）中に懸濁さ−■、耐手タエチル（全ｈ）で７５０
ＣＣ）で３回抽出しブζ。有機抽出物を一緒（（Ｌ７、
蒸留水（全量で３００　ｃ、ｃ　）で３回洗浄し、りξ
・７に何子）マグネシウムで乾煙し、脱色炭（０，５，
！７）で処理し、濾過し、Ｐ液を６０°Ｃ程度の湛ｒ店
で減圧（２０ｒｎｍＨｐ　：　２．７　ｋＰａ）下に乾
固するまで°沿線した。この結果粗生成物（９，２，！
ｉｉ’）を得だ。この生成物を、シリカ（０，０４〜０
．０６３ｎ＋、ｍ）（４８０ｇ）を含む直径６ｃ１ｎの
カラムクロマトグラフィーにかけた。酢ｎρエチル及び
メタノール（９５１５容量部）の混合物で０．５バール
（５１ｋＰａ）下に流出させ、２００ＣＣずつ画分を集
めた。
最初の１０の両分をすてた。次の１２の両分を一緒にし
、６０°Ｃ程ｙ印の温度で減圧（２０ｍｙａＴＪ９　：
２．７ｋＰａ）下に乾固するまでに）縮した。この結果
生成物（７ｇ）を得／こ。この生成物をエタノール（１
４０ｃｃ）に＃解した。イ碧・られだ溶液を塩化水屋の
２Ｎエタノール溶ηＩｉ、（３，］ｃｃ）で処理し、２
０℃程度の温度で１５分間任Ｚ：拌した。現われた結晶
を戸別し、エタノール（全景で５０ＣＣ）で２回及びジ
エチルエーテル（全社で７５ＣＣ）で３回洗浄し、水Ｆ
４３化カリウムペレットの存在下に２０°Ｃ程度の温度
で減圧（２０ｍｍＨ９：　２．７　ｋＰａ）下に乾燥し
た。この結果３−７エニルー５−（ピリジン−３−イル
）　−１Ｈ、３Ｈ−ビワ口〔１，２−Ｃ〕チアゾール−
７−カルボキサミド塩酸塩（６ｇ）を２５０°Ｃで溶融
する黄色の結晶の形でイ！ｌダこ。
６−シアノＭＵ７−ジアツー３−フェニル−５−（ピリ
ジン−３−イル）　、　］　１１．３　ＴＪ−ピロロ［
１，２−ｃ］チアゾールは次の方法で↓ｌ“（造するこ
とができた： ２−クロルアクリロニトリル（１１５工）及び無水酢ｒ
；ｉＸ　（］　８０ω）の混合１吻中Ｎ−ニコチノイル
−２−フェニルチアソリシン−４−カルボン酸（４５，
２ｇ）の懸１蜀液を９０°Ｇの温度に３哨間加熱し、得
られた溶液を２０℃程７．ｔ２の温度で１６時間１１′
）拌し７た。溶媒を６０°Ｃ程四の温度で減圧（２０ｍ
ｍＨ！？　：　２．７　ｋＰａ）下に％　Ｍｌさせ、残
渣を蒸留水（３００頷）、水酸イにナトリウムの１ＯＮ
＊溶液（４（ＩＯｃｃ）及び酢酸エチル（５ｎｏｃｃ）
の混合物中に４℃程度のＦ　１，７．ｑＩ下に導入し７
こ。有Ｐ′す相を傾斜で分離し、水性相を酢酸エチル（
全量で１５００ｃｒ、　）で３回及び塩化メチレン（全
量で２０００ＣＣ，）で４回抽出した。有イ・壕」１０
出（吻を一緒１（シ、基留水（全量で１００ＯＣＣ）で
４回洗浄し、蕪水硫に９マグネシウムで乾燥し、脱色炭
（０，５ｇ）で処理し、濾過し、ＦＭを６０工程度の温
１１（で減圧（２０工ｍＨ９：　２．７１＜Ｐａ　）下
に乾固するまで濃縮した。この結果粗生成物（３３，８
，９）を得フｔ。この生成物をシリカ（０，０４〜０．
０６３ｒｍｎ）　（４８０９）を含む直径６ＣＴＬのカ
ラムクロマトグラフィーに供した。
シクロヘキサン及び酢酸エチル（５０１５０容煽：比）
の混合物を用いて０．５バール（５１ｋＰａ）下に流出
させ、１００ＣＣずつ画分を集めた。最初の１７の両分
を捨て、次の１４の両分を一緒にし、６０工程度の温度
で減圧（２０ｗＨｇ：　２．７１＜Ｐａ　）■に乾固す
るまで儂縮した。この結果６−シアノ及び７−ジアツー
３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３
Ｈ−ビｏ口（１，２’Ｃ〕チアゾール（１１，，３，！
ｉ＋）の、２０／８０モル（ＮＭＲスペクトルによる）
での混合物を褐色の油の形で得だ。
（［ｆ＝０．３５及び０．４；シリカゲルの薄層クロマ
トグラフィー；溶媒ニジクロヘキサン／酢酸エチル（５
０１５０容世比）〕。
〕Ｎ−ニコチノイルー２−フェニルチアゾリジン４−カ
ルボン酸は次の方法で製造することができだ：クロロホ
ルム（１］　２０ｃＣ）中２−７１＝／レチアゾリジン
−４−カルホンｌｌｉ？（９４，２，９）及ヒドリエチ
ルアミン（１００，９）の溶液に、ニコチノイルクロラ
イド塩（ｃ２塩（８８，１，、！９）を３２〜５４°Ｃ
の温度で２０分に亘って添加した。ｚｌら′Ｉｔた溶液
を６３°Ｇ程度の温度【５時間加熱し、次いで２２０°
Ｃ程ｒヴの温度で１６時間拌：拌した。生成！ｉ勿力；
結晶化した。懸浅）液を４°Ｃ８変の温１仮に１時間冷
却し２ブこ。す２われた結晶を炉別し、クロロホルム（
全ｊ：で３００ＣＣ）で３回洗浄し、水酸化力１ノウム
ベレットの存在下に２０°Ｇ程度の温度で減圧（２０ｍ
ｍＨｇ；　２．７　ｋ、Ｐａ）下に乾燥した。この結果
１５０℃で溶融する粗生成物（１４５ｇ）を得た。結晶
を炉別“し、蒸留水（全量で７５０ＣＣ）で３回洗浄し
、空気中で乾燥した。この結果１８２°Ｃで溶融する生
成物（９０，９，ｌを得だ。この生成物（１５ｇ）を沸
とうエタノール（２ｏＯｃｃ）に溶解した。得られた溶
液を脱色炭（０，５，！ｉ’）で処理し、熱時濾過した
。Ｐ液を４℃程度の温度に１時間冷却した。現われだ結
晶硫戸別し、エタノール（全量で５０ＣＣ）で２回及び
ジエチルエーテル（全量で７５工）で３回洗浄し、水酸
化カリウムペレットの存在下に２０工程度の温度で減圧
（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）下に乾燥した。この
結果Ｎ−ニコチノイル−２−フェニルチアゾリジン−４
−カルボン酸（１１，４ｇ）を１８６°Ｃで溶融する白
色の結晶の形で得だ。
２−フェニルチアゾリジン−４−カルシボン酸ハ、Ｒ，
Ｒｉｅｍｓｃｈｎｅｉｄｅｒ及びＧ　−Ａ、Ｔ（Ｏｙ　
ｅ　ｒ＋　Ｚ　。
Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、、１７Ｂ、７６５（］９６２
）に従って製造できた。
実施例２４ ｔｅｒｔ−グチ＃フルコール（２００ＣＣ）中粉末の水
酸化カリウム（’２０．４？）及び６−シアノ及び７−
ジアツー３−メチル−５−（ピリノン−３−イ、、）−
ＬＨ，３Ｂ−ビｏａ〔１，２−Ｃ〕ｆアゾールの混合物
（１７，６？　）の懸濁液を１時間２０分還流下に加熱
した。溶媒を５０°Ｃ程度の温度で減圧（２０＋ｓｍＨ
ｑ　；　Ｚ７　ｋ’Ｐａ　）で蒸発させた。この残りを
蒸留水（２００ｃｃ　）及び塩化メチレン（１００ｃｃ
）の混合物で処理し、有機相を傾斜によって分離し、水
性相を塩化メチレン（全量で４０θｃｃ　）で４回抽出
した。有機抽出物を一緒にし、蒸留水（全量で７５０ｃ
ｃ）で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、ｐ液を５０℃程度の温度で減圧（２０關Ｅ　ｇ　
；　２．７　ｋＰａ）下に乾固するまで濃縮した。この
結果生成物（１９２）を得た。この生成物を塩化メチレ
ン（５９ｃｃ）に溶解した。結晶が現われ、これをｐ別
し、塩化メチレン（全量で１５ｃｃ）で３回洗浄し、水
酸化カリウムペレットの存在下及び減圧（２０ｖ：Ｊ！
ＨＱ　ｉ２、７　ｋ　Ｐａ）下に乾燥した。この結果１
７０°Ｃで溶融する生成物（６，１ｔ　）を得た。涙液
をシリカ（０，０４〜０．０６３　ｍｍ　）　（４８０
ｆ　）を含む直径６Ｃｒｎのカラムクロマトグラフィー
にかけた。酢酸エチル及び゛メタノールの混合物を用い
て０５バール（５１ｋＰα）下に流出を行ない、２５０
ｃｃずつ画分を集めた。酢酸エチル及びメタノール（９
７，５／　２．５容量比）での流出による最初の１３の
両分を捨てた。酢酸エチル及びメタノール（９５１５容
量比）の混合物での流出による次の３つの画分及び酢酸
エチル及びメタノール（９５１５容量比）の混合物での
流出による次の３つの両分を一緒にし、５０℃程度の温
度で減圧（２０ｒｒｒｒｎＨ（７；　ｌ’ｌ　ｋＰαン
下に乾固するまで濃縮した。
この結果生成物（３，１４７’　）を得た。これを先に
”製造した生成物（６，Ｉ　Ｓ’　）と−緒にし、沸と
うイソプロパツール（９０ｃｃ　）に溶解した。得られ
た溶液を脱色炭（０，５ｙ　）で処理し、熱時ｐ過した
。
Ｐ紗を４℃８度の１晶度に１時間冷却した。現われた結
晶をテ別し、４°Ｃ程度の温度に冷却したイソプロパツ
ール（全量で６ｃｃ　）で３回及びソエチルエーテル（
全量で３　Ｑ　ｃｃ　）で３回洗浄し、そして水酸化カ
リウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２
０ｔａｘＨｇ　；　２．７　ｋＰ　（Ｌ　）　下ニ乾’
ｔｋした。この結果３−メチル−５−（ピリジン−３−
イ／Ｌ−）　−１１１、３１１−ピロｏ（１，２−Ｃ）
チアゾール−７−カルボキサミド（５，６ｙ　）を１７
０℃で溶融するクリーム色の結晶の形で得だ。
６−シアン及び７−ジアツー３−メチル−５−（ピリジ
ン−３−イル）−ｘＨ、３Ｅ−ピロロＣ１，２−Ｃ）チ
７ゾールノ混合物（５０１５０）は次の方法で製造する
ことができた： ２−クロロアクリロニトリル（１１５ＣＣ）及び無水酢
酸（２００ｃｃ　）の混合物中Ｎ−ニコチノイル−２−
メチルチアゾリジン−４−カルデン酸（３６，３Ｓ’　
）の懸濁液を９０℃程度の温度に３時間加熱した。得ら
れた溶液を７０℃程度の温度で減圧（２０ｔｎｍ　Ｈ（
７；　２．７　ｋ　Ｐａ）下に乾固するまで濃縮し、得
られた残渣を蒸留水（２００ｃｃ　）中に入れた。この
懸濁液を、２０６Ｃ程度の温度に保ちつつ水酸化ナトリ
ウムの１ＯＮ水溶液（３０ｃｃ）の添加によってｐＥｌ
ｏにした。得られた懸濁液を塩化メチレン（２５ｏ　ｃ
ｃ　）で処理し、２０℃程　　度の温度で１６時間攪拌
した。有機相を傾斜で分離し、水性相を塩化メチレン（
全量で５ｏｏｃｃ）で５回抽出した。有機抽出物を一緒
にし、蒸留水（全量で５００ｃｃ）で５（回及び塩酸の
２Ｎ水溶液（全量で４００　ｃｃ　）で５回洗浄した。
定性相を傾斜で分離し、脱色炭（０，５９）で処理し、
濾過し、ｐ液を水酸化ナトリウムの１ＯＮ水溶液の添加
によって１０程度のｐＨにし、塩化メチレン（全量で５
００ＣＧ’）で５回抽出した。この有機抽出物を一緒に
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５ｆ
　）で処理し、濾過し、Ｐ液を５０”Ｃ程！（７）温度
で減圧（２０＋ｎｍＨｇ；２．７ｋＰａ）下に乾固する
まで濃縮した。この結果粗生成物を得た。
この生成物をシリカ（０，０４〜０．０６３　ｔ＋＋ａ
　）（４８０５’）を含む直径６　ｃｎ＋のカラムクロ
マトグラフィーにかけた。シクロヘキサン及び酢酸エチ
ル（５０１５０容量比）の混合物を用い、０．５バール
（５１ｋＰα）の存在下に流出を行ない、２０　Ｑ　ｃ
ｃずつ画分を集めた。最初の８つの画分を捨て、次の８
つの両分を一緒にし、５０°Ｃ程度の温度で減圧（２０
ｍｉＨｇ；　２．’７ｋＰ（ｔ　Ｊ下に乾固するまで濃
縮した。この結果６−シアノ及び７−ジアツー３−メチ
ル−５−（ビリジン−３−イル）−ＩＨ，３Ｍ−ピロロ
（１，２−（！］チアゾールの、５０１５０　（ＮＭＲ
スペクトルによる）のモル比の混合物（１７，６Ｆ　）
を黄色油の形で得た。
［？ｆ＝０．３’５及び０．４；シリカグルの薄層クロ
マトグラフィー；溶媒ニジクロヘキサン／酢酸エチル（
５０１５０容量比）〕。
〕Ｎ−ニコチノイルー２−メチルチアゾリノン４−カル
ボン酸は次の方法で製造することができた： クロロホルム（５００ｅＣ）中２−メチルチアゾリノン
−４−カルボン酸（４４，１ｙ　）及ヒトｖ：ｒ−チル
アミン（’６１．８ｆ）の懸濁液に、ニコチノイルクロ
ライド塩酸塩（５３，４ｆ）を２０〜４７°Ｃの温度で
２５分間に亘って添加した。得られた懸濁液を６５℃程
度の温度に１時間４５分加熱し、次いで得られた溶液を
２０℃程度の温度で１６時間攪拌した。溶媒を５０℃程
度の温度で減圧（２０ｍｔｇＨｇ；　Ｚ７ｋＰα）下に
蒸発させ、得られた残渣をアセトン（３（１０ｅ（１，
）に懸濁させた。２０℃程度の温度で２時間攪拌した後
、現われた結晶を戸別し、アセトン（全量で４００　ｃ
ｃ　）で２回洗浄し、水酸化カリウムペレットの存在下
に２０°Ｃ程度の温度で減圧（２０ｍｍ、Ｈｇ　；　２
．７　ｋＰａ　）下に乾燥した。得られた固体を蒸留水
（２ｓ　ｏ　ｃｃ　＞に懸濁させ、現われた結晶を戸別
し、蒸留水（全量で４５０　ｃｃ　）で３回及びアセト
ン（全量で６Ｑ　ｃｃ　）で３回洗浄し、水酸化カリウ
ムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍ
ｎＨａＨ２，’１ｋＰａ）下に乾燥した。この結果Ｎ−
ニコチノイル−２−メチルチアゾリノン−４−カルボン
酸（３６，５ｒ　）を１９０℃で溶融するクリーム色の
結晶の形で得た。
２−メチルチアゾリノン−４−カルデン酸は、Ｅ、　　
Ｔ−１ｉａｇａｓａｗａ、　Ｄ、　　Ｊ、Ｆ、　Ｇｏｏ
ｎ。
Ｒ，Ｔ、　Ｚｅｒａ及びり、　Ｌ、　Ｙｕｚｏｎ、　　
Ｊ、　Ｍａｄ、。
ｃｈｅｍ、、　　２５．　４ｓ９（１９ｓ２）に従って
製造できた。
実施例２５ エタノール（２ｓｏｃｃ）中２−アミノエタンチオール
塩酸塩（５１，１２）の懸濁液に、トリエチルアミン（
５０，１ｆ　）を１０℃程度の温度で１５分間に亘り添
加した。得られた懸濁液を１０℃程度の温度で１５分間
攪拌し、次いで沢過しだ。ろ液を５−（ピリノン−３−
イル）−１１１，３Ｂ−ピロロ［１，２−Ｃ：］チアゾ
ール−７−カルボニトリル（２０，５１）で処理し、得
られた懸濁液を沸点で２２時間加熱した。得られた溶液
を４℃程度の温度に冷却し、現われた結晶を戸別し、４
℃程度の温度に冷却したエタノール（全量で７５　ｃｃ
　）で３回及びソエチルエーテル（全量で１００ｃｃ）
で４回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレットの存在下
に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍ　ｊ”　ｇ；２．
７　ｋＰα）下に乾燥した。この結果１３６℃で溶融す
る生成物（２５Ｆ）を得た。この生成物を先の操作から
得た生成物（１，５Ｆ　）と−緒にし、沸とうエタノー
ル（４００ｃｃ　）に溶解した。得られた溶液を脱色炭
（０，５２）で処理し、熱時濾過しだ。Ｐ液を４°Ｃ程
度の温度に１時間冷却した。
現われだ結晶を戸別し、エタノール（全量で７５ＣＣ）
で３回及びヅエチルエーテル（全量で１５０ｃｃ　）で
３回洗浄し、そして水酸化カリウムペレットの存在下に
２０℃程度の温度で減圧（２０ｔａ１７ｇ；２．７ｋＰ
α）下に乾燥した。これを１２４℃で浴融する生成物（
２３ｆ）を得た。この生成物を沸とうアセトニトリル（
ａ　ｏ　ｏ　ｃｃ　）に溶解した。
得られた溶液を脱色炭（０，５ｔ　）で処理し、熱時濾
過した。ｐ液を４℃程度の温度に１時間冷却した。現わ
れた結晶を戸別し、４℃程度の温度に冷却したアセトニ
トリル（全量で７５　ＣＣＪで３回及びソエチルエーテ
ル（全量で１５０ｃｃ）で３回洗浄し、次いで２０℃程
度の温度で減圧（２０ｙｎｍｌｌｖ　；。
２−ＴｋＰα）下に乾燥した。この結果、？−（４゜５
−ジヒドロチアゾルー２−イル）−５−（ビリノン−３
−イル）−１ｇ、３Ｈ−ピロロ〔１，２−Ｃｌチアゾー
ル（２０，１２）を１２４℃で溶融する橙黄色の結晶の
形で得た。
５−（ビリノン−３−イル）−１Ｂ、３Ｈ−ピロロ［：
１，２−ｃ：ｌチアゾール−７−カルボニトリルは実施
例１における如く製造した。
実施例２６ メチル５−（ぎジノン−３−イル）−１Ｂ、３Ｈ−ピロ
ロ〔ｔ＋２−Ｃ）チアゾール−７−カルポソチオエート
（２４，８５Ｆ）、エチレンソアミン（１５，６７）及
び塩化第２水銀（２３，１７）の懸濁液を７８°Ｃ程度
の温度に３時間加熱した。次いでこの懸濁液に塩化第２
水銀（２３，１？　）を添加し、更に１７時間加熱を続
けた。次いで懸濁液を２０°Ｃ程度の温度に冷却し、溶
媒を６０°Ｃ程度の温度で減圧（２ｏｍｍＨｇ；２．ｑ
ｋＰａ）下に蒸発させた。残渣を８５℃程度の温度で水
（８５０ｃｃ　）中に懸濁させた。水酸化ナトリウムの
ＩＯＡ’水溶液（１２００ｃｃ）を懸濁液に添加し、攪
拌しながら８５℃程度の温度で１時間加熱し続けた。
次いで懸濁液を２０°Ｃ程度の温度に冷却し、結晶を戸
別し、蒸留水（全量で１０００ｃｃ）で４回洗浄した。
このようにして得た結晶を沸とうクロロホルム（１００
０ｃｃ）中に懸濁させ、懸濁液を熱時Ｅ過した。同一の
操作を２回繰返した。涙液を一緒にし、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、脱色炭（０，５Ｆ　）で処理し、濾過
し、涙液を６０℃程度ノ、温度で減圧（２（ｌａｉＨｇ
；２．７ｋＰａ）下に乾固するまで濃縮した。この結果
１８４°Ｃで溶融する粗生成物（１８，４Ｆ　）を得た
。この疋酸物を沸とうインゾロ・ぐノール（２００ｃｃ
　）に溶解シた。
得られた溶液を脱色炭（０，５ｒ　）で処理し、熱時濾
過した。涙液を４℃程度の温度に３日間冷却した。現わ
れた結晶を戸別し、イングロ／ｆノール（全量で３９　
ｃｃ　）で２回及びソエチルエーテル（全量で７５　ｃ
ｃ　）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレットの
存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｉｉＨｇ；　
Ｚ７　ｋＰａ　）下に乾ＦＴｈＬ＊。この結果７−△２
−（イミダシリン−２−イル）−５−（ビリノン−３−
イル）−ｘＨ，３Ｈ−ピロロ（１１２−’：］チアゾー
ル（１０，１２）を融点１８８℃のトビ色の結晶の形で
得た。
メチル５−（ピリノン−３−イル）　−１ＩＩ　、　３
Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ’）ｌチアゾール−７−カルポ
ソチオエートは次の方法で製造することができた： Ｓ−メチル５−（ビリノン−３−イル）−１Ｂ。
３Ｈ−ピロ０　［１，２−’　）チアゾ−＃−７−−１
−オカルボキシミデートヨウ化水素酸塩（ａ　５．３　
ｙ　）をピリノン（９５０ｃｃ）に添加し、１５°Ｃ程
度の温度下に硫化水素の気体流で飽和させた。得られた
懸濁液を２０℃程度の温度で１６時間攪拌し、次いで蒸
留水（６０００’ｃｃ　）中に注いだ。現われた結晶を
戸別し、蒸留水（全量で１５００ｃｃ）で６回洗浄し、
次いで沸とうアセトニトリル（４０００ｃｃ　）に溶解
した。得られた溶液を脱色炭（０，５ｒ　）で処理し、
熱時洲過した。ろ液を４℃の程度の温度に１６時間冷却
した。現われた結晶を戸別し、アセトニトリル（全量で
７５０　ｃｃ　）で３回及びソエチルエーテル（全量で
７５０　ｃｃ　）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウム
ベレットの存在下に２０’Ｃ程度の温度で減圧下（２０
ｖｍ、ＩＩｇ　；２．ＴｋＰａ）下に乾燥した。この結
果メチル５−（ピリノン−３−イル）−ｔＨ，ａＨ−ビ
ｌ：ｌＯ［１，２−ｃ〕チアゾール−７−カルポソチオ
エート（４４，７ｆ）を１５８℃で溶融する橙黄色の結
晶の形で得た。
Ｓ−メチル５−（ピリノン−３−イル）−１ｌｌ。
３Ｈ−２０口〔１，２−ｃ）チアゾール−７−カルホキ
シミデートヨウ化水素酸塩は実施例８における如く製造
した。
実施例２７ ホスホリルクロライド（１６，４？　）を、１０００程
度の温度で１０分間に亘シソメチルホルムアミド（５５
ｃｃ　）に添加した。得られた溶液を、ツメチルホルム
アミド中５−（ピリノン−３−イル）−１Ｂ、３１１−
ビｏｏ［１，２−ｃ’：ｌチアゾール（１４，４１Ｆ　
）の溶液に４℃程度の温度で攪拌しながら２５分間に亘
って滴々に添加した。得られた溶液を２０℃程度の温度
で１６時間攪拌した。結晶が生成した。次いで得られた
懸濁液に水酸化ナトリウム（２１ｓｅｃ）の２Ｎ水溶液
に添加した。
生成した溶液を蒸留水（２１５０ｃｃ）中に注ぎ、酢酸
エチル（全量で１８００ｃｃ）で３回抽出した。
有機抽出物を一緒にし、蒸留水（全量で２０００ｃｃ　
）で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色
炭（ｏ、　ｓ　ｙ　）で処理し、濾過し、ろ液を６０℃
程度の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ　；　２．７　ｋＰａ
）下に乾固するまで濃縮した。この結果粗生成物（１３
，４ｔ　）を得た。この生成物を沸とうエタノール（１
２０ｃｃ、）に溶解した。得られた溶液を４℃程度の温
度に２時間冷却した。現われた結晶を戸別し、４℃程度
の温度に冷却したエタノール（全量で２０　ｃｃ　）で
２回及びイソプロピルエーテル（全量で１５０ｃｃ）で
３回洗浄し、水酸化カリウムペレットの再任下に２０°
Ｃ程度の温度で減圧（２０ｉ＋ｘＢｇ；２．７に、Ｐａ
）下に乾燥した。この結果１０４°Ｃで溶融する生成ｖ
／Ｊ（７，１’）ヲ得り。
この生成物を先の操作に２いて同一の方法で製造した生
成物（３２）と−緒にし、沸とうエタノール（６０ｃｃ
　）に溶解した。得ら扛た溶液を脱色炭（０，５ｆ）で
処理し、熱時ヂ過しだ。炉液を４℃の温度で２時間冷却
した。現われだ結晶を戸別し、４℃程度の温度まで冷却
したエタノール（全量で１５ｃｃ）で３回及びイソプロ
ピルエーテル（全量で７５ｃｃ）で３回洗浄し、次いで
水酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で
減圧（２０ｍＨｇ　；　２．７　ｋＰ　ａ　）下に乾燥
した。この結果、５−（ピリノン−３−イル）−１Ｈ，
３Ｈ−ピロロ〔ｌ、２−Ｃ〕チアゾール−７−カルボキ
サルデヒド（７，９Ｆ　）を１０４°Ｃで溶融する明ト
ビ色の結晶の形で得た。
５−（ピリノン−３−イル）−１＃、３＃−ピロロ［１
，２−Ｃ：ｌチアゾールは次の方法で製造しｆｃ。
５−（ビリノン−３−イル）−１Ｍ、３Ｈ−ぎロロ［１
，ｚ−Ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸（ａ　６．９グ
）及び銅粉（１，８Ｆ　）の混合物を２５０°Ｃ程度の
温度に３０分間加熱した。この反応混合物を２０°Ｃ程
度の温度に冷却し、次いで塩化メチレン（’５　ｏＯ，
ｃｃ　）、中に一人れた。得られた懸濁液を水酸化ナト
リウムの２Ｎ水溶液（全量で２ｏｏｃｃ）で２回洗浄し
、濾過した。有機相を傾斜し、蒸留水（全量で３００　
ｃｃ　）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、脱色炭（０，５Ｆ　）で処理し、濾過し、ろ液を６０
℃程度の温度で減圧（２０關Ｂｇ；２．７ｋＰα）下に
乾固するまで濃縮した。
この結果粗生成物（２５，３２）を得た。この生成物を
シリカ（０，０６３〜０．２罰）（２５ｏｒ）を含有す
る直径４　ｃｍＯカラムクロマトグラフィーにかけ、シ
クロヘキサン及び酢酸エチル（５０１５０容量比）の混
合物で流出させ、６００ｃｃずつ画分を集めた。第１の
画分を捨て、次の２つを一緒にし、６０°Ｃ程度の温度
に減圧（２０ｒｎｍＨｇ；２、７　ｋ　Ｐａ）下に乾固
するまで濃縮した。この結果、５−（ビリノン−３−イ
ル）−１１１，ａＢ−ピロロ（１，２−ＣＪチアゾール
（２１，３９）を７４°Ｃで溶融する橙色の結晶の形で
得た。
５−（ぎリジン−３−イル）−１Ｂ、３Ｂ−ピロロ（１
，２−ｃ）チアゾール−７−カルボン酸は実施例３にお
ける如く製造した。
実施例２８ 酢酸（５００ＣＣ）中５−（ビリノン−３−イル）−Ｉ
Ｂ、３１１−ピロロ［：１１２−Ｃ’］チアゾール−７
−カルボキサミド（３６，８ｆ？）の溶液にメタンスル
ホン酸（１４，４Ｓ’　）を添加した。得られた溶液に
、塩化メチレン’（１０００Ｃ（：　）中純度８５％（
重量％）の３−クロ口過安息香Ｖ！　（６７ｆ　）の溶
液を２０℃程度の温度で４０分間に亘９滴々に添加し、
た。得られた溶液を２０°Ｃ程度の温度で１６時間攪拌
し、次いで反応混合物を約２０℃に保ちつつ水酸化ナト
リウムの１ＯＮ水溶液（１２００ｃｃ　）に２時間３０
分に亘って添加した。現われた固体を戸別し、クロロホ
ルム及びメタノール（８０／２０容量比）の混合物（全
量で４８００ｃｃ　）で４回、蒸留水（全量で１０００
α弓で４回、及びアセトン（全量で３　Ｑ　Ｏｃ、ｃ　
）で３回洗浄し、次いで水酸化カリウムペレットの存在
下に２０℃程度の温度で減圧（２０龍ＨＱ　ｉ　２．７
　ｋＰα）下に乾燥した。この結果生成物（２４，８ｆ
　）を得た。
ろ液及び先の洗浄からの母液を一緒にし、有機相を傾斜
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５９
）で処理し、濾過し、Ｆ液を５０℃程度の温度で減圧（
２０ｍａｌＪｒｉ　＋　２．７７ｃ　Ｐ　ａ　）下に乾
固するまで濃縮した。この結果生成物（１７，６ｙ）を
得た。この生成物を蒸留水（１５０ＣＣ）中に懸濁させ
、結晶を戸別し、蒸留水（全量で７５ｃｃ　）で３回及
びアセトン（全量で７５ｃｃ）で３回洗浄し、次いで水
酸化カリウムペレットの存在下に２０’Ｃ程度の温度で
減圧（２０ｍｔｐＨｇ　；　２．７１ｃＰα）下に乾燥
した。このようにして得た生成物（３，３９）を先に分
離した生成物＜　２４．８　Ｆ　）と−緒にし、酢酸の
沸とうする２Ｎ水溶液（１０００ｃｃ　）に溶解した。
得られた溶液を脱色炭（０，５ｆ　）で処理し、熱時ｐ
過した。Ｐ液を４℃程度の温度に３時間冷却した。現わ
れた結晶を戸別し、酢酸の２Ｎ水溶液（全量で１００ｃ
ｃ）で２回、蒸留水（全量で３００　ｃｃ　）で３回、
エタノール（全量で１５０ＣＣ）で３回、及びジエチル
エーテル（全量で１５０ＣＣ）で３回洗浄し、次いで水
酸化カリウムペレットの存在下に２０°Ｃ程度の温度で
減圧（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）下に乾燥した。こ
の結果５−（ぼりノン−３−イル）−１／７．ａＨ−ピ
ロロ［１，２−Ｃ〕チアゾール−７−カルポキサミド２
，２−ジオキシド（１’７ｆ）を２６４℃で溶融する淡
黄色の結晶の形で得た。
５−（ピリノン−３−イル）−１Ｈ，３１１−ピロロ（
１，２−Ｃ）チアゾール−７−カルボキサミドは実施例
１に記述したように製造することができた。
実施例２９ 水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（７，ｓ　ｃｃ　）及び
エタノール（３０ｃｃ　）の混合物中エチル６−（［５
−（ピリノン−３−イル）−１Ｍ　、　３１１−ピロロ
［’１　、２−　Ｃ’ｌ］チアゾールー７−イル〕−カ
ルボニルアミノ）−ヘキサノニー）（２，９ｆ）の溶液
を２０℃程度の温度で１６時間攪拌した。次いでこの溶
液を６０℃程度の温度で減圧（２０ｗＨｇ；２、７　ｋ
　Ｐα）下に乾固するまで濃縮した。得られた残渣を水
（５０ｃｃ）に溶解し、得られた溶液を塩酸の０．５　
Ｎ水溶液（４０ｃｃ　）の添加によって３程度のｐ　１
１にした。分離した結晶を戸別し、蒸留水（全量で１５
ｏｃｃ）で５回、アセトン（全量で４５　ｃｃ　）で３
回及び次いでジエチルエーテル（全量で３９　ｃｃ　）
で２回洗浄し、そして水酸化カリウムペレットの存在下
に２０℃程度の温度で減圧（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰ
ａ）下に乾燥した。コ（７）結果１５２°Ｃで溶融する
粗生成物（２グ）を得た。
得られた溶液を脱色炭（０，５ｆ　）で処理し、熱時濾
過しだ。テ液を４℃程度の温度に３時間冷却した。現わ
れた結晶を炉別し、エタノール（全量で１Ｑｃｃ）で２
回及び次いでジエチルエーテル（全量で３０　ｃｃ　）
で３回洗浄し、そして水酸化カリウムペレットの存在下
に２０℃程度の温度で減圧（２０ａｍＨｇ　；　２．’
１ｌｃＰａ）下に乾燥した。この結果、６−　（［５−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ，３Ｂ−ピロロ〔ｔ＋２
−ｃ）チアゾール−７−イル〕−カルボニルアミノ）−
ヘキサン酸（１，５’？　）を１５８℃で溶融するクリ
ーム色の結晶の形で得た。
エチル６−　（Ｃ５−（ビリノン−３−イル）−１Ｂ、
３１Ｔ−ピロロ（ｉ　ｌ　２−　Ｃ）チアゾール−７−
イル〕−カルボニルアミノ）−ヘキサノエートは次の方
法で製造した： 塩化メチレン（１３０ｃｃ）中７−クロルホルミル−５
−（ビリノン−３−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕チアゾール塩酸塩＜　７．８　ｙ　）の懸濁液
に、塩化メチレン（４５ｃ、ｃ　）中エチル６−アミノ
へキサノエー）（４，１ｙ）及びトリエチルアミン（５
，３１７’　）の溶液を２２〜３２℃の温度で１０分間
に亘り添加した。得られた溶液を２゜°Ｃ程度の温度で
１６時間攪拌し、次いで塩化メチレン（１５０ｃｃ）で
希釈し、蒸留水（全量で８００ｃｃ　）で４回洗浄し、
脱色炭（０，５ｙ　）で処理し、瀘過し、Ｆ液を６０℃
程度の温度で減圧（２０ｍｚ１１ｇ；１７ｋｐα）下に
乾固するまで濃縮した。
この結果粗生成物（９，３９）を得た。この生成物を、
シリカ（０，０６３〜０−２　Ｚ市）（１０Ｑｒ）を含
む直径３Ｃｎ１のカラムクロマドグ２フイーにかけ、エ
チレンクロライド及びエタノールの混合物で流出を行な
い、３００ｃｃずつ画分を集めた。純粋な塩化メチレン
での流出による最初の３つの画分及び塩化メチレン及び
メタノール（９ａ　７２容量比）の混合物での流出によ
る次の２つの両分をすて、塩化メチレン及びメタノール
＜　９　ｓ　７２容量比）の混合物での流出による次の
２つの画分及び塩化メチレン及びメタノール（９６／４
容量比）の混付物での流出に上る次の画分を集め、６ｏ
°ｃ程度の温度で減圧（２０朋Ｈｇ；２．’ｌｋｐα）
下に乾固するまで濃縮した。この結果、エチル６−　（
［：５−（ビリノン−３−イル）−１Ｂ、ａ７フーピロ
ロ（１，２−ｃ〕チアゾール−７−イル〕カルボニルア
ミノ）−ヘキサノエート（２，９ｆ）を褐色の油の形で
得た。
（Ｒｆ＝０．５５ｉシリカゲルでの薄層クロマトグラフ
ィー；溶媒：塩化メチレン／メタノール（９０／１０容
量比）〕。
エチル６−アミツヘキサノエートハｃ、ｓ。
Ｍａｒυｅｌ、　Ｊ、　Ｒ，Ｅｌｌｉｏｔｔ、　Ｆ、　
Ｅ、　Ｂｏｅｔｔｎｅｒ及びＨ，Ｙｕｓｋａ、　Ｊ、　
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、’、　　６８゜１６
８１　（１９４６）に従って製造することができだ。
実施例３０ ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１２０ｃｃ）中３−（ビ
リジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ンドリジン−ｌ−カルボニトリル（５，２Ｆ　）及び粉
末水酸化カリウム（７，７７）の＠濁液を、８０℃程度
の温度に１３時間加熱した。
次いでこの懸濁液を６０°Ｃ糧度の温度で減圧（２０ｍ
ｍＨｇＨ’１．’（ｋＰａ）下に乾固するマチ濃縮した
。残置を蒸留水（２００ｃｃ　）中に入れ、得られた懸
濁液を２０℃程匿の温度で１時間攪拌した。現われだ結
晶を戸別し、蒸留水（全量で２５０ｃｃ　）で５回洗浄
し、水酸化カリウムペレットの存在下に２θ℃程度の温
度で減圧（２ｏＵｌ、Ｚ／　ｇ　；Ｚ７　ｋＰａ）下に
乾燥した。この結果１８０℃で溶融する粗生成物（４，
１ｙ　）を得た。この生成物を、他の操作において同一
の方法で製造した生成物（１，１？　’）と−緒にし、
沸とうアセトニトリル（１６０Ｃｅ）に溶解した。得ら
れた濁った溶液を脱色炭（０，５！　）で処理し、熱時
濾過した。Ｐ液を４℃程度の温度に２時間冷却した。現
われた結晶を戸別し、アセトニトリル（全量で７５　ｃ
ｃ　）で３回及びイソプロピルエーテル（全量テア　５
　ｃｃ　）で３回洗漬し、そして水酸化カリウムペレッ
トの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２０ｒｐ、ｍＲ
ｇ　；２、’ｆｋＰαン下に乾燥した。この結果、３−
（ピリノン−３−イルλ−５，６，７，８−テトラヒド
ロイントリノン−１−カルボキサミド（４１ｉ’）を１
８４°Ｃで溶融する明Ｆビ色の形で得た。
３−（ビリノン−３−イル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロインドリノン−１−カルポニ）　ＩＪルは次の方
法で製造することかできた：２−クロルアクリロニトリ
ル（５Ｑ　ｃｃ　）及び無水酢酸（６５ｃｃ　）の混合
物中Ｎ−ニコチノイルピペリジン−２−カルボン酸（１
４，７ｒ　）の懸濁液を、９０℃程度の温度に４時間加
熱した。２０℃程度の温度で１６時間攪拌した後、結晶
を戸別し、無水酢酸（全量で７５ｃｃ）で３回洗漬し、
そして′７に酸化カリウムペレットの存在下に２０℃程
度の温度で減圧（２０ｔｎｒｎＥ　ｇ　；　２．７　ｋ
Ｐ　（Ｌ　）　Ｔに乾燥した。このようにして得た生成
物（１０ｒ）を蒸留水（１００ｃｃｊに溶解した。＊酸
化ナトリウムの１ＯＮ水溶液（５Ｑ　ｃｃ、　）を１０
℃程度の温度で添加した後、懸濁液を得、これを２０℃
程度の温度で１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（全量で
４５０ｃｃ）で３回抽出した。有機抽出物を一緒にし、
蒸留水（全量で３００ｃｃ）で３回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５ｆ　Ｊで処理し、
濾過し、そして炉液を６０’Ｃ程度の温度で減圧（，２
０ｍｍＨｇ；　２．７　ｋＰａ　）下に乾固するまで濃
縮した。この結果、生成物（８，８９）を得た。これを
、シリカ（０，０４〜０．０６３　ｖｔｎ　、１（４８
０ｆ）を含む直径６ｃｍのカラムクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチルを用い、０．５パール（５１＃Ｐａ）
の圧力下に流出を行ない、１００ｃｃずつ画分を集めた
。最初の１４の両分を捨て、次の６つの画分を一緒にし
、６０°Ｃ程度の温度で減圧（２０朋１１ｇ；２．ｒｈ
ｐα）下に乾固するまで濃縮した。この結果、３−（ピ
リノン−３−イ／ｌ／）−５，６，７１８−テトラヒド
ロインドリノン−１−カルボニトリル（５，２Ｙ　）を
、１１２℃で溶融する褐色の結晶の形で得た。
Ｎ−ニコチノイルピペリジン−２−カルボン酸は次の方
法で製造することができた： 水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（１３０ｃｃ　）及びエ
タノール（３２５ｃｃ）の混合物中エチルＮ−ニコチノ
イルピペリジン−２−カルボキシレート（ａ　４．１　
ｙ　）の溶液を２０℃程度の温度で１６時間攪拌した。
次いで溶媒を６０℃程度の温度で減圧（２０ｍｒｔｒＨ
ｇ　Ｈ２，”７ｋＰａ）下に蒸発させた。
得られた残渣を蒸留水（２５ｏ　ｃｃ　）に溶解した。
得られた濁った溶液を脱色炭（０，５１７’　）で処理
し、渥過しだ。溶液を２０℃の温度に保ち、塩酸の４Ｎ
水溶液（８０ｃｃ　）の添加によって３程度のｐＨにし
だ。得られた懸濁液を２０℃程度の温度で１時間攪拌し
、結晶を戸別し、蒸留水（全量で２００ｃｃ　）で４回
、アセトン（全量で１５０ｃｃ）で３回及ヒソエチルエ
ーテル（５０ｃｃ　）で１回洗浄し、次いで水酸化カリ
ウムペレットの存在下に２０℃程度の温度で減圧（２’
ＯｍｒａＨｇ　；　２．７　ｋＰａ）下に乾燥した。こ
の結果、Ｎ−ニコチ／′イルビペリソンー２−カルボン
酸（１４，８ｆ　）を１９４℃で溶融する白色の結晶の
形で得た。
エチルＮ−ニコチノイルピペリジン−２−カルボキシレ
ートは次の方法で製造することができた：クロロホルム
（１１２０（、（λ）中エチルビペリソンー２−カルボ
キシレート（７λ９ｆＩ）の溶液に、トリエチルアミン
（１８２ｒ）を２０〜３１℃の温度で最初に添加し、次
いで２６〜５０℃の温度において３５分間に亘ってニコ
チノイルクロライド塩酸塩（１６０，２９）を添加した
。得られた懸濁液を２０°Ｃ程度の温度で１６時間攪拌
し、蒸留水（全量で１５００ｃｃ）で５回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭（０，５’ｙ）で処
理し、濾過し、ろ液を６０℃程度の温度で減圧（２０ｚ
ｍＨａ　；　２．７　ｋ　Ｐａ　）下に乾固するまで濃
縮した。この結果粗星成物（１７４１７’）を得た。
これを、シリカ（，０，０６３〜０．２　ｗ）　（１７
４０２）を含む直径８　Ｃ１ｎのカラｌ、クロマトグラ
フィーにかけ、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物
を用いて流出を行ない、１０００ｃｃずつ画分を集めた
。シフ円ヘキサン及び酢酸エチル（８ｏ／２０容量部）
の混合物での流出による第１の５つの両分、シクロヘキ
サン及び酢酸エチル（７ｏ／３０容量比）の混合物での
流出による次の５つの画分、シクロヘキサン及び酢酸エ
チル（６ｏ／４０容量比）の混合物での流出による次の
７つの両分及びシクロヘキサン及び酢酸エチル（５ｏ１
５０容量比）の混合物での流出による次の両分を捨てた
。シクロヘキサン及び酢酸エチル（５ｏ１５０容量比）
の混合物での流出による次の８つの両分及び純酢酸エチ
ルでの流出による次の７つの画分を一緒にし、６０℃程
度の温度で減圧（２０ｒｍＥ　ｇ　；　２７　ｋＰａ　
）下に乾固するまで濃縮した。
コノ結果エチルＮ−ニコチノイルピペリジン−２−カル
ホキシレー）（９９，３ｆ）を橙色の油の形で得た。
〔Ｒｆ＝０．４６；シリカケ“ルでの薄層クロマトグラ
フィー；展開液：酢酸エチル〕。
本発明は、式（１）の化合物を、遊離の形で或いは製薬
学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩の形で、そして
適合しうる製薬学的担体（コーティングであってもよい
）を含んでなる製梁学的組成物も提供する。該担体は通
常不活性であるが、生理学的に活性な成分であっても、
それを含有していてもよい。本発明の組成物は経口、非
経口、直腸又は局所投与に適当な形態にすることができ
る。
錠剤、丸薬、粉剤（特にゼラチンカプセル中又はカシュ
ー中）、及び顆粒剤は経口投与のだめの固体組成物の例
である。これらの組成物の場合、本発明の活性化合物は
１種又はそれ以上の不活性な希釈剤例えば殿粉、セルロ
ース、スクロース、ラクトース又はシリカと混合するこ
とができる。
これらの組成物は、希釈剤以外の担体、例えば１種又は
それ以上の、ステアリン醒マグネシウム又はタルクのよ
うな滑剤、着色剤、コーティング（糖衣錠）又はラッカ
ーを含む助剤を含んでいてもよい。
不活性な希釈剤例えば水、エタノール、グリセロール、
植物油又は・ぐラフイン油を含む溶液剤、懸濁剤、乳化
剤、シロップ剤及び製薬学的に許容しうるエリキサ−剤
は、経口投与のだめの液体組成物の例である。これらの
組成物は、希釈剤の他の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、
増粘剤、風味剤　　−又は安定剤を含有していてもよい
。
非経口投与のだめの無菌組成物は、好ましくは懸濁液剤
、乳化液剤或いは水性又は非水性液剤である。水、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、
特にオリーブ油、注射しうる有機エステル、例えばオレ
イン酸エチル、或いは他の適当な有機溶媒は溶媒又は賦
形剤として使用できる。これらの組成物は、助剤、特に
湿潤剤、等張性を与える試剤、乳化剤、分散剤及び安定
剤も含有することができる。殺菌はいくつかの方法によ
シ、例えば無菌条件下での濾過により、殺菌剤の組成物
への混入により、照射により又は加熱によシ行なうこと
ができる。また本組成物は使用時に注射しうる無菌媒体
に溶解する無菌固体組成物の形でも製造しうる。
直腸投与のだめの組成物は、活性化合物のほかに、ココ
アバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコー
ルのような賦形剤を含有する生薬又は直腸用のカプセル
剤である。
局所投与のだめの組成物は例えばクリーム剤、軟コウ、
ローション剤、眼用ローション剤、口腔洗浄剤、鼻用点
滴剤又はエーロゾルであってよい。
人間の治療において、本発明の化合物は血栓症の患者の
予防及び治療処置に特に有用である。投薬量は所望の効
果及び処置の期間に依存する。成人に対しては、１日当
シ一般に１００〜１００６の投薬量を１回又はそれ以上
の分割経口投与すること、或いは１０〜１００＋ａノの
投薬量全１回又はそれ以上の注射で非経口投与すること
は一般に適当である。
医者は、年令、体重及び他の特に処置すべき患者に対す
るすべての関数として最も適当であると考えられる投薬
量を決定するであろう。
次の参考例は本発明による組成物を例示する。
参考例Ａ 活性成分の２００Ｉｎ９投薬量を含有し且つ仄の組成物
を有する錠剤を普通の技術によって製造したニド　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２００＋ｙ殿粉　　
　　　　　　６０Ｔｖ ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　５（ｌｉｐ
ミルステアリングネシウム　　　　　　　　　２〜参考
例Ｂ 活性成分を２０２ダ含有し且つ次の組成物を有する注射
しうる溶液剤を製造した。
シー８−カルボキサミド　　　　　　　２０　叩０、Ｉ
Ｎメタンスルホン酸　　　　　　　　０．７７　ＣＧ注
射しうる溶液のために十分な量２ＣＣ・・・本発明の式
（１）の化合物のＭ用件を次の試験で例示する： コラーグン懸濁液により３７℃で攪拌して誘発される血
小板に富むウサギの血漿における血小板の凝固を、混合
物中を通過する光の透過量の増加によって測定し２だ。
新しいクエン酸塩で処理したウサギの血を、１５°Ｃの
温度で２０分間１００Ｇで遠心分離した。
このようにして血小板を少くとも５００，０００／闘３
含有する血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を得た。
Ｐ　ＲＰ　Ｏ，２ｃｔＡを、軟質のシリコーンで被覆さ
れた鉄のかき混ぜ棒を含むポリスチレン管中に入れ、０
．０５Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＥＣ１緩衝剤（ｐ　１１７．４　
）０、０２５　ａｔを添加した。この管を激しく攪拌し
、３７℃で１０分間保温した。この予備的保温の後、コ
ラーケ“７２５μｔ　／　ｍｅを含むコラーゲンの懸濁
液０．　Ｏ２５ｃＡを添加した。ＰＲＰを通る光の透過
量を１０分間の間累積的に測定した。凝固の開始前の血
漿の透過量及び凝固曲線の最高透過量に相当する時間ｔ
で観察される透過量間の差ΔＴＪｉを計算した。
コラーケ゛ンで誘発される血小板凝固に関して本化合物
の禁止活性を検討するために、Ｏ，ＯＳ＆Ｔｒｉｓ−、
ＨＣｌ　緩衝剤（ｐＨ７，４）　０．０２５ｃｒｌｌの
代υに同一の緩衝剤に溶解した試験化合物０．０２５ｃ
Ａを用いた。３７℃での１０分間の予備保温の後、コラ
ーケ゛ン懸濁液を添加した。
試験化合物の各濃度Ｃに対し、差△Ｔｃ（凝固開始前の
透過量一時間を後の透過量）を計算した。
これによって△Ｔｃと反応混合物〜／ｌで表わしだＣと
の間の関係を示す曲線を描くことができた。
。　　ＴＭ 縦軸か△］璽に等しい△Ｔｃ＝ｆ（Ｃ）　　の曲線上の
点は横軸のＣ−Ｃｌ５ｏに相当し、これが定義によれば
コラーゲンによって誘導される凝固の５０％禁止を与え
る試験化合物の濃度を表わす。
（ｂ）毒性 マウスに経口投与した時にその５０％の死を誘発する試
験化合物の投薬量を検討した。これはＬＤ、。である。
結果

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １゜式 ％式％（１） 〔式中、ｍは１又Ｌ２を衣わし且っｎ１ｔ０，１又は２
    を表わし、但しくｍ＋ｎ）（ｉ’）合Ｗｌｔｌｌ、２又
    は５であり、Ａは佃Ｃ黄、酸素、メチレン、スルフィニ
    ル又はスルホニルを表わし、Ｒ３は水替２１アルキル、
    置換されてないフェニル又ハハロケ９ン）アルキル、ア
    ルコキシ又はトリフルオルメチルでに換されたフェニル
    を表わしｔそして ａ）Ｘは＃ｌ！素、備黄１イミノ又はヒト”ロキシイミ
    ノを表わし、ｐは０又−１１を表わし、またＹは式 の基を表わし、但しｆｔ、及びＲ２の双方が水素を表わ
    すか、或いはＲ１は水素を表わし及びＲ７はヒドロキシ
    ルを表わすか或いはカルボキシル、アミノ、アルキルア
    ミノ翫ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミ２亀
    る炭素数１〜５のアルキル、ピペラジン−１−イル基（
    置換されてないものか或いは４位がアルキルで齢１換さ
    れているか１又は４位が随時ハロケ°ン、アルキル、ア
    ルコキシ又ハトリフルオルメチルでｕコ、換されたベン
    ジルでもＬ　＜　＋１　ｌ！ｔａ＋、（ｆ４ｊハロゲン
    〜アルキル、アルコキシ又ハトリフルオルメチルで置換
    されたフェニルによって置換されているもの）或いはピ
    ペリソノ又はビロリソンー１−イル基を表わすか〜又は
    Ｒ２は１つ又ね、それ以上のヒドロキシル、カルづ？キ
    シル、アミノ、アルキルアミノ又ハシアルキルアミノで
    置換されたフェニルを表わすか、或いはＲ１及びＲ１は
    それらが結合する蟹累原子と一緒になって、酸素、硫黄
    又は窒素の如き他のへテロ原子をさらに含有することが
    でき且つ［ｆｉ４．換されてカいか或いはアルキル〜ア
    ルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノア
    ルキル）ベンジル基（随時７１０グン原子或いはアルキ
    ル、アルコキシ又ハ）ＩＪフルオロメチル基で置換され
    ていてもよい）或いはピロリジン−１−イルカルボニル
    アルキル基で置換されていてもよい５員又は６員環を形
    成し、或いは ｂ）ｘはジアルキルヒドラジノを表わし、Ｙはアミノを
    表わし１そしてｐは０又は１を表わし１或いは ｃ）Ｘ及びＹはそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
    てΔ２−チアゾリンー２−イル又はΔ２−イミダシリン
    ー２−イル基を表わし島そしてｐは０又は１を表わし、
    或いは ａ）Ｘは酸素を表わし１Ｙは水素を表わし〜そしてｐは
    ０を表わし、なお 上記アルキル基及びアルキル部分は直鎖又は分岐鎖であ
    シ且つ特に断らない限りそれぞれ炭素数１〜４を有する
    〕 の複素環式化合物、及びＸがイミノ、ヒドロキシイミノ
    又はジアルキルヒドラジノを表わし且つＹがＲ１が水素
    原子の式（ｎ）の基を表わす化合物或いｅ」、Ｘが酸素
    又Ｆｉ値黄を表わし且つＹがＲ１が水素及びＲ７がヒド
    ロキシルの一般式（ＩＩ）の基を表わす化合物の互変異
    性体形；及びその畝付加塩及び存在する二〇合のその金
    属環及びその含中素塩基の伺加Ｊ４つ ２、　　ｍは１又は２を表わし且つｎは０１１又は２を
    表わし、但しくｍ＋ｎ）の合計は１．２又は３であり、
    Ａは硫黄、酸素又はメチレンを表わし１ Ｒ３は水素を表わし箋そして ａ）Ｘは酵素、吐黄、イミノ又はヒドロキシイミノを表
    わし、ｐはＵ又は１を表わし、またＹは式 の基を表わしｔ但しＲ１及びＲ２の双方が水素を表わす
    か１或いはＲ１は水素を表わし及びＲ２はヒドロキシル
    を衆わすか或いはカルボキシル、アミノ、アルキルアミ
    ノ１ジアルキルアミノ又はモルフォリノで置換されてい
    る炭素数１〜５のアルキル、ピペラジン−１−イル基（
    置換されてないか或いは４位がアルキルで置換されてい
    るもの）或いはピペリジノ又はピロリジン−１−イル基
    を表わすか、又はＲ２は１つ又はそれ以上のヒドロキシ
    ル、カルボキシル、アミン、アルキルアミノ父日、ジア
    ルキルアミノで置換されたフェニルを表わすか１或いは
    Ｒ１及びＲ７はそれらが結合する屋素原子と一緒になっ
    て、ｌ’ｒ＆素、４１？ｌｃ黄又は窒素の如き他のへテ
    ロ原子をいらに含有することができ且つ置換されてない
    か或いはアルキル、フルコキシカルボニル、ヒドロキシ
    アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又
    はジアルキルアミノアルキル基で置換されていてもよい
    ５員又１ｔ−Ｊ、　ｂ員環を形成し、或いは １））Ｘハジアルキルヒドラゾノを表わし）Ｙ＋、ｉア
    ミノを表わし、そしてｐは０又ｔ」、１を表わし） なお 上記アルキル基及びアルキル部分は直鎖又は分岐鎖であ
    り且つ特に断らない限シそれぞれ炭素数１〜４を有する 特許請求の範囲化１項記載の上記式（１）の複素環式化
    合物〜及びＸがイミノ又はヒドロキシイミノを表わし且
    つＹがＲ１が水素原子の式（ＩＩ）の基を表わす化合物
    の互変異性棒形；及びその酸付加塩及び存在する場合の
    その金り塩及びその含盟素塩基の付加塙、 ３ｍが１又は２を表わし、ｎが０又は１を表わし）但し
    ｍ＋ｎの合泪が１又は２であυ）Ａが−５−１−ｓｏ、
    −又は−ＣＨ，−であシ、Ｒ３が水素であり、Ｘが酸素
    、硫黄１イミノ又はヒドロキシイミノであり１ｐが０又
    は１であり〜そしてＹが式 の基であり、但しＲ１及びＲ１が双方とも水素であるか
    或いはＲ１が水素であシ及びＲ１がヒドロキシ又はジア
    ルキルアミノエチルであり）或いはＲ１及びＲ１がそれ
    らの結合する窒素原子と一緒になって酸素及び窒素から
    選択される第２のヘテロ原子を含有し、ていてもよく且
    つ］６．挨されてなくても或いはアルキル又はベンジル
    で置換されていてもよい飽和の６員環を表わし、或いｉ
    Ｌｘがジアルキルヒドラジノを表わし１Ｙがアミノであ
    り、そしてｐが０であり、或いは基−０（、＝Ｘ）Ｙ　
    　がΔ２−チアゾリンー２−イル又ケ」、−０ＨＯであ
    り、そしてｐが０である特許請求の範囲第１項記載の禎
    素環式化合物。 ４、　ｍが１又は２であり、ｎがＯであり１Ａが−５−
    １−８Ｏ，又は−（ＥＨ，−であり、Ｒ８が水素であり
    、ｐがＯでを）す、Ｘが酸素、硫黄又はヒドロキシイミ
    ノであり、そしてＹがアミノ、ピペラジン−１−イル又
    は４−メチルピペラジン−１−イルであり、或いはＸが
    ジアルキルヒドラジノであり〜そし−ＣＹがアミノであ
    る％Ｅ′Ｆ請求の８１）囲ｍ１項記載の複素環式化合物
    − ５，５−（ピリジン−６−イル）−１１，５Ｈ−ピロロ
    ｒ　ｔ　ｓ　２−０３−チアゾール−７−カルボキサミ
    ド、及びその！ｌ！Ｖ　Ｊｉ’ｊ学的に許容しうる塩。 ６、ｂ−（ピリジン−３−イル）−ｔ、２−ジヒドロ−
    ４）１−ピロロ［１，２−ｃ〕−１，３−チアジン−８
    −カルボキサミド１及びその製薬学的に許容しうる壌う ７．５−（ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−
    １Ｒ−ピロリジン−７−カルボキサミド、及びその製薬
    学的に許容しうる塩、 ８．３−（ピリジン−５−イル）−５１６１７，８−テ
    トラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド、及びそ
    の製薬学的に許容しうる塩。 ９．５−（ピリジン−５−イル）−１Ｈ，３Ｈ−ビロロ
    ［’　１’　ｔ　２−　Ｑ　］−チアゾール−７−カル
    ポチオアミド、及びその製薬学的に許容しうる塩。 １α　５−（ピリジン−５−イル）、ＩＨ，３Ｈ−ピロ
    ロ〔ｔ＊ｚ−Ｃ〕−チアゾール−７−カルデキサミド２
    ．２−ジオキシド、及びその製薬学的に許容しうるに、
    、・っ １１．７−（（４−メチルビペラジン−１−イル）−カ
    ルボニル）−５−（ビｌＪジンー３−イル）−ｊＨ，３
    Ｈ−ピロｏ［Ｔ、２−ｃＪチアゾール、及びその製糸学
    的にＨ′「容しうる塩 １２．５−（ビリジン−３−イル）−１ｆ（，３ｆ（−
    ピロロ［’　１　、２−　Ｃ〕−チアゾール−７−カル
    ポキサミドーオギシム、及びその製薬”ｉ’的にＮ’ｆ
    　’６しうる塩。 １五　５−（ピリジン−３−イル）−＋Ｈ，３Ｈ−ピロ
    ロ［１，２−ｃ〕−チアゾール−７−カルポキサミドー
    ジメチルヒドロラゾン１及びその製薬学的に許容しうる
    塩。 １４．７−（ｇ’ベラノン−１−イル−カルボニル）−
    ５−（ピリジン−３−イル）−ｔＨ，ｓＨ−ピロロ［１
    ，２−ｃ）チアゾール、及びその製薬学的に許容しうる
    塩５ １５、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が特許請求の範囲第１項記載
    と同義であシ且つ他の記号が特許請求の１ｉｊｌ」＋囲
    第１項記載のａ）で定義した逸りであり１但しＸが介ｉ
    Ｅ黄原子或いはイミノ又はヒドロキシイミノ基を表わす
    ことのできない特許請求の範囲第１項記載の化合物を製
    造する方法であって１〔式中、Ｒ８及びＲ１は特許請求
    の範囲第１項記載のａ）で定義した通りである〕 のアンモニア又はアミンを式 〔式中、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３は特許請求の範囲ａ↓１項
    記載と同義であＩ）Ｓそしてｐは０又は１である〕 の酸と反応させ１次いで得られた生成物を分離し１そし
    てこれを適当ならば酸付加塩に或いは適当ならば金属塩
    に又は窒素塩墓の付加塩に転化することを含んでなる方
    法。 １６、　ｍ、ｎ、Ａ及びＲ８が’Ｉ′ｆ約’　ＭＷ求（
    Ｄ範囲第１項記載と同義であり１ｐが０又は１であり１
    ｘが酸素を表わし、そしてＹが式 〔式中１Ｒ１及びＲ１が双方とも水素原子を表わす〕 の基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物全製造
    する方法であって１式 ［式中、ｐは０又は１であシ及び他の記号は特許請求の
    Ｊｆｉ１囲第１項第１項記載である］”のニトリルを加
    水分解し１次いで得られた生成物を分帥し１そしてこれ
    を適当ならば酸伺加塩に転化することを含んでなる方法
    。 １７、　ｍ、ｎ、Ａ及びＲ１が％許諸求の呻１囲第１項
    記載と同義であり、ｐが０又は１であり）Ｘが酸系原子
    を表わし〜そしてＹが式 〔式中、Ｒ１及びＲ１は４双方とも水素原子を表わす〕 の基を表わす特許請求の範囲ａλ１項記載の化合物を製
    造する方法であって、２−クロルアークリルアミドを式 し式中、ｐは０又は１であり〜そして他の記号は特許請
    求の範囲第１項記載と同義である〕の酸と縮合させ１次
    いで得られた生成物を分離し、そしてこれを適当ならば
    巨付加堪に転化することを含んでなる方法、 １＆ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が特許請求の範囲第１項記載と
    同義であり１ｐが０又は１であり〜Ｘが硫黄原子を表わ
    し、そしてＹが特許請求の範囲第１項記載のａ）で定義
    した通シであり、但しそれ一１式 〔弐Ｍ素原子を表わし１そしてＲｘ１ｃｊヒドロキシル
    基を表わす〕 の基を表わすことができない特許請求の範囲第１項記載
    の化合物を製造する方法であって、Ｘが酸累原子を表わ
    し１そして他の記号が対応する定義の通りである式（Ｉ
    ）の生成物、即ち式の化合物をチオ化し−次いで得られ
    た生成物を分離し）これを適当ならば酸付加塩に或いは
    適当ならば金属塩又は窒素塩基の伺加塩に転化すること
    を含んでなる方法、 ｉ９．ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が特Ｆｆ　ｉｉ′＃求の１１
    １巳囲第１項記載と同義であり１Ｘが一ヒドロキシイミ
    ノ基であり１そしてＹ及びｐが％訂請求の範囲第１項記
    載のａ）で定ａ’ｉｉした通りである！ｒイ許請求の範
    囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であっ
    て、ヒドロキシルアミンを−ｈｍ、ｎ１Ａ及びＲ３が特
    許請求の範囲第１項記載と同義であり、Ｘが嶺：黄原子
    を表わし〜そしてＹ及びｐが特許請求の範囲第１項記載
    のａ）で定義した通りである式（１）の化合物、即ち式 の化合物と反応させ、次いで得られた生成物を分離し１
    そしてこれを適当ならば酸付加塩に或いは金属塩又は窒
    素塩基の伺加塩に転化することを含んでなる方法、 ２（１ｍ、ｎ、Ａ及びＲｓが特許請求の範囲第１項記載
    と同義であｌ、Ｘがイミノ基を表わし、そしてＹ及びｐ
    が特許請求の範囲第１項記載のａ）で定義した通りであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方法で
    あってｖ式゛〔式中、Ｒ８及びＲ１は一般式（ＩＩ）の
    基に対して特許請求の範囲第１項記載で定義された通り
    である〕 のアンモニア又はアミンを式 〔式中、Ｒはアルキル基を表わし、ｐは０又は１を表わ
    し、そして他の記号は特許請求の範囲第１項記載と同義
    である〕 のイミノチオエーテルと反応させ、次いでイ（ｆられた
    生成物を分離し、そしてこれを適当ならば師゛付加塩に
    或いは適当ならば金属塩又は窒素塩基の刊加塩に転化す
    ることを含んでなる方法、２１、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が
    特許請求（７）　’１＋４　間第１項記載と同義であり
    、Ｘが硫黄原子であり、Ｙが式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は双方が水素原子を表わす〕 の基を表わし〜そしてｐが０である特Ｗ「請求の脛間第
    １項記載の化合物を製造する方法であって１式 〔式中、記号は特許請求の範囲第１項記載と同義である
    〕 のニトリルを１分子の残部に影響せずにニトリルをチオ
    アミドに転化する公知のいずれかの方法によって転化し
    、次いで得られた生成物を分離し−そして適当ならばこ
    れを酸付加塩に転化することを自゛む方法。 ２２、　ｍ〜Ω）Ａ及びＲ３が特許請求の範囲第１項と
    同イらでありへそしてＸ、Ｙ及びｐが慣許諸求の範囲第
    １項ｉｆピ載のｂ）で宝島１した。’ｉｊ）シである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方法であっ
    て、式 〔式中、ＲＩ及びＲ′は同一もしくｄ、→−・ｋなるア
    ルキル尤を表わす〕 のジアルキルヒドラジンを〜式 〔式中、Ｒはアルキル基を表わし、ｐは０又は１であ！
    ７へそして他の記号は特許請求の範囲−第１項記載に定
    義した通シである」 のイミノチオエーテルと反応させ１次いで得られた生成
    物を分離し、そしてこれを適当ならば酸付加塩に転化す
    ることを含む方法− ２３ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が特許請求の範囲第１項記載と
    同義であシ、ｐが０又Ｌ１であり、Ｘが酸素原子を表わ
    し）そしてＹが式 〔式中、Ｒ１が水素原子を表わし、そしてＲ２はヒドロ
    キシアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を表わし
    、但しアルキル基及びヒドロキシアルキルアミン基のア
    ルキル部分は同一の炭素数を含む〕 の基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物全製造
    する方法であって１式 Ｈ，Ｎ、−Ｑ、ＯＨ 〔式中、Ｑはアルキレン基を表わす〕 のアミノアルコてルを、式 〔式中１ｐは０又は１であり１そして他の記号はｔＰ￥
    許請求の範囲第１項記載に定義した通シである〕 のニトリルと反応させ、次いで得られた生成物を単離し
    、そして適当ならばこれを酸付加塩に転化することを含
    む方法。 ７４、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が特許請求の範囲第１項記載
    と同義であり翫そしてＸ１Ｙ及びｐが特許請求の範囲第
    １項記載の６）に定義した通りである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物を製造する方法であって１式 ％式％ 〔式中、Ｔは硫黄原子又はイミノ基を表わす〕の化合物
    を式 し式中、ｐは０又は１であり、そして他の記号は特許請
    求の範囲第１項記載に定義した通りである〕 のニトリルと反応させ、次いで得られた生成物を分離し
    、そしてこれを適当ならば酸付加塩に転化することを含
    む方法− ２５、ｍ、ｎ、Ａ及びＲ３が％　ｉｔｉ’　１ｐ−ｚ求
    ノ範囲第１項記載と同義であり、Ｘ及びＹがそれらが結
    合する炭素原子と共に△２−イミダゾリルー２−イル基
    を形成し、そしてｐが０である時ｉ’ｆ　請求の範囲第
    １項記載の化合物を製造する方法であって１エチレンジ
    アミンを式 〔式中、Ｒはアルキル基を表わし、そして他の記号は特
    許請求の範囲第１項記載に定義した通シである〕 のジチオエステルと反応させ１次いで生成物を分離し、
    そしてこれを適当ならば酸付加塩に転化することを含む
    方法、 ２６、　　ｍｓ　ｎｓ　Ａ及びＲ３が特許請求の範囲第
    １項記載と同義であり１そし２てＸ、Ｙ及びｐが特許請
    求の範囲第１項記載のｄ）に定−１′Ｉうした通りであ
    る特許請求の範囲第１Ｊ＋（記載の化合物を製造する方
    法であって１式 の化合物を、分子の残部に影響せずにビロール核をホル
    ミル化する公知のいずれかの方法でホルミル化し、次い
    で得られた生成物を分離し１そしてこれを適当ならば酸
    付加塩に転化すること゛を含む方法。 ２７、Ａがスルフィニル又はスルホニル基ヲ表わし、そ
    して他の記号が特許請求の範囲第１項記載と同砂であり
    、但しＸが硫黄原子を表わすことができず且つｐが１に
    等しくなることができない特許請求の範囲第１項記戦の
    化合物をｊｌｖ造する方法であって、Ａが硫黄原子を表
    わし、そして他の記号が対応する定義の通りである特許
    請求の範囲８ｔ４１項記載の化合物、即ち式 の化合物を１スルフイドをスルホキシド又はスルホンへ
    転化する公知の方法のいずれかによって酸化し、次いで
    得られた生成物を分離いそしてこれを適当ならば酸付加
    塩に或いは適当ならば金属塩又は窒素塩基の付加塩に転
    化することを含む方法、 ２＆　　Ａがスルフィニル又はスルホニル基を表わいＸ
    が硫黄原子を表わし、ｐが口に等しくｔそして他の記号
    が特許請求の範囲第１項記載に定義した通りである時Ｗ
    ｆ請求のｉｆ包囲第１項記載の化合物を製造する方法で
    あって、式 〔式中）Ｒ１及びＲ１は特許請求の範囲第１項記載のａ
    ）に定義した通シである〕 のアンモニア又はアミンを一式 〔式中１Ｒはアルキル基を表わしＳＣＬは１又は２であ
    りｔそして他の記号は特許請求の範囲第１項記載に定義
    した通りである〕 のジチオエステルと反応させ、次いでイー１られた生成
    物を分離し、そしてこれを適当ならば酸付加塩に或いは
    適当ならば金属塩又は窒素塩基の付加塩に転化すること
    を含む方法。 ２Ｃ１ｍ、ｎ、Ａ及びＲ１が特許請求の範囲第１項記載
    と同義であり１Ｘ及びｐが特許請求の範囲第１項記戦の
    ａ）に定義した通りであり１そしてＹが式 〔式中ＳＲ３は水素原子を表わし、そしてＲ１はカルボ
    キシル基で置換されている炭素数１〜５のアルキル基を
    表わす〕 の基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造
    する方法であって１式 〔式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ３及びｐは特許請求の範囲第１
    項記載と同義であり、Ｘは特許請求の範囲第１項記載の
    ａ）に定義した通りであり、Ａｌｅ　はアルキル基を表
    わし１そしてＷはアルキレ／基を表わす〕 の化合物をけん化し、次いで得られた生成物を分離し、
    そしてこれを酸付加塩に或いは金属塩又は窒素塩基の付
    加塩に転化することを含む方法。 ６α　特許請求の範囲第１〜１４項記載のいずれか１つ
    に定義した化合物の少くとも１種を、遊離形で或いは製
    薬学的に許容しうる酸又は塩基の付加塩の形で１１種又
    はそれ以上の適合しりる製薬学的に許容しうる担体と組
    合せて含んでなる製薬学的組成物ゆ
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