JPS59104378A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents
カルボスチリル誘導体Info
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- JPS59104378A JPS59104378A JP57213167A JP21316782A JPS59104378A JP S59104378 A JPS59104378 A JP S59104378A JP 57213167 A JP57213167 A JP 57213167A JP 21316782 A JP21316782 A JP 21316782A JP S59104378 A JPS59104378 A JP S59104378A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関する。
本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新規化合物
であり、下記一般式(1)で表わされる。 (1) 〔式中孔は低級アルキル基又はシクロアルキル基を示す
。、2.几3及びR4は夫々低級アルキル基を示す。X
は水素原子又はニトロ基を示す。A及びBは夫々低級ア
ルキレン基を示す。カルボスチリル骨格の8.4位の炭
素間結合は一重又は二重結合を示す。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体は
、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作用(O
a−Antagonist、 )、 (I(’I圧代作
用 及Uホスホジェステラーゼ阻害作用を有し、例えば
血栓症の予防乃至治療剤、冠血管拡張剤等の冠循環改善
剤、降圧剤、ホスホジェステラーゼ阻害剤等として有用
である。特に本発明化合物は、例えば狭心症及び心筋梗
塞等の血小板凝集能が九進している心疾患の予防乃至治
療剤及び降圧剤として有用である。 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、te
r、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜
6のアルキル基を挙げることができる。 シクロアルキρ基としては、例えばシクロ7’。 ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数8〜8
0シクロアルキル基を挙げることができる。 低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、メチルメチレン、トリメチレン、2−メチルトリメチ
レン、2.2−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン
、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、2−エチルトリメ
チレン、■−メチルトリメチレン基等の炭素数1〜6の
アルキレンJ^を挙げることができる。 本発明の化合物は各種方法で製造できるが、例えば以下
の反応行程式に示す方法でlRaできる。 反応行程式−1 (2) (31〔式中凡1.几
F、R3,几’、X、A、B及びカルボスチリル骨格の
8.4位の伏累間結合は前記に同じ。〕 反応行程式−1で示される方法は一般式(2)で表わさ
れるカルボキンアルコキシカルボスチリル誘導体と一般
式(3)で表わされるアミンとを通常のアミド結合生成
反応にて反応させる方法である。本発明では一般式(2
)の化合物に代えてそのカルボキシ基が活性化された化
合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としては公知
のアミド結合生成反応の条件を容易に適用することが出
来る。例えば(イ)混合酸無水物法即ちカルボン酸(2
)にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン(3)を反応させる方法、(ロ)活
性エステル法即ちカルボンeA2)fp−ニトロフェニ
ルエステル、N−ヒドロキンコハク酸イミドエステル、
l−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン(3)全反応させる方法、(
ハ)脱水縮合法即ちカルボン酸(2)にアミン(3)を
脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、に)その他の方
法としてカルボン酸(2)を無水
であり、下記一般式(1)で表わされる。 (1) 〔式中孔は低級アルキル基又はシクロアルキル基を示す
。、2.几3及びR4は夫々低級アルキル基を示す。X
は水素原子又はニトロ基を示す。A及びBは夫々低級ア
ルキレン基を示す。カルボスチリル骨格の8.4位の炭
素間結合は一重又は二重結合を示す。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体は
、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作用(O
a−Antagonist、 )、 (I(’I圧代作
用 及Uホスホジェステラーゼ阻害作用を有し、例えば
血栓症の予防乃至治療剤、冠血管拡張剤等の冠循環改善
剤、降圧剤、ホスホジェステラーゼ阻害剤等として有用
である。特に本発明化合物は、例えば狭心症及び心筋梗
塞等の血小板凝集能が九進している心疾患の予防乃至治
療剤及び降圧剤として有用である。 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、te
r、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数1〜
6のアルキル基を挙げることができる。 シクロアルキρ基としては、例えばシクロ7’。 ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数8〜8
0シクロアルキル基を挙げることができる。 低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、メチルメチレン、トリメチレン、2−メチルトリメチ
レン、2.2−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン
、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、2−エチルトリメ
チレン、■−メチルトリメチレン基等の炭素数1〜6の
アルキレンJ^を挙げることができる。 本発明の化合物は各種方法で製造できるが、例えば以下
の反応行程式に示す方法でlRaできる。 反応行程式−1 (2) (31〔式中凡1.几
F、R3,几’、X、A、B及びカルボスチリル骨格の
8.4位の伏累間結合は前記に同じ。〕 反応行程式−1で示される方法は一般式(2)で表わさ
れるカルボキンアルコキシカルボスチリル誘導体と一般
式(3)で表わされるアミンとを通常のアミド結合生成
反応にて反応させる方法である。本発明では一般式(2
)の化合物に代えてそのカルボキシ基が活性化された化
合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としては公知
のアミド結合生成反応の条件を容易に適用することが出
来る。例えば(イ)混合酸無水物法即ちカルボン酸(2
)にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン(3)を反応させる方法、(ロ)活
性エステル法即ちカルボンeA2)fp−ニトロフェニ
ルエステル、N−ヒドロキンコハク酸イミドエステル、
l−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン(3)全反応させる方法、(
ハ)脱水縮合法即ちカルボン酸(2)にアミン(3)を
脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、に)その他の方
法としてカルボン酸(2)を無水
【1:酸等の脱水剤K
J:pカルボン酸無水物としこれにアミン(3)を反応
させる方法、カルボン酸(2)と低級アルコールとのエ
ステルにアミン(3)を高圧高湿下に反応させる方法、
カルボン酸(2)の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハフ
イドにアミン(3)を反応させる方法等を挙げることが
できる。これらのうちで混合酸無水物法及び脱水縮合法
が好ましい。消1合酸無水物法において使用されるアル
キルハロカルボン酸トシてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、ク
ロロ過酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通
常のショツテン−バウマン反応により倒られ、これを適
音単離することなくアミン(3)と反応させることによ
υ本発明化合物が製造される。ショツテン−バウマン反
応は塩基性化合物の存在下に行われる。 用いられる塩基性化合物としてはショツテン−バウマン
反応に慣用の化合物が用いられ例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
N−メチルモルホリン、l、5−ジアザビシクロ(4,
3,0)ノネン−5(DBN)、1.5−ジアザビシク
ロ(5,4,0)ウンデセン−5(DBU )、 1.
4−ジアザビシクロ(2,2,2)オクタン(DABO
O)等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸す) IJウム
、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の有機塩基
が挙げられる。該反応は一20〜l 011°C好まし
くは0〜50°Cにおいて行われ、反応時間は5分〜I
O時間好ましく Pj: 5分〜2時間で行われる。得
られた混合酸無水物とアミン(3)の反応は−20〜1
50°C好ましくは10〜50°Cにおいて行われ、反
応時間は5分〜10時間好壕しくけ5分〜5時間の条件
下に行われる。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われ
る。 用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれ
も使用可能であシ、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロケン化炭化水素ft4、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族灰化水素類、
ジエチルエーテル、テトワヒドロフヲン、ジメトキシエ
タン等のエーテルクJ1、酢酸メチル、酢酸エチA/等
のエステル類、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法におけるカ
ルボン酸(2)トアルキルハロヵルボン酸とアミン(3
)の使用割合は、通常カルボン酸(2)に対してアルキ
ルハロカルボン酸及びアミン(3)を少なくとも当モル
づつ使用されるが、好ましくはカルyl−ン酸(2)に
対してアルキルハロカルボン酸及びアミン(3)を1〜
1.5倍モル使用してもよい。 脱水稲合法において使用される脱水剤としては、特に限
定なく通常の脱水剤を使用でき、具体的には例えばN、
N−ジシクロへキシルカルボジイミド(DOO)、Li
ce−N−ヒドロキシサクシンイミド(HO8U)、D
oo−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(L(OBT
)、D U C= N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン
−2,3−ジカルボキシミ)’(EIONB)、ジフェ
ニルフオスフオリルアシl’(DPPA)、ジエチルホ
スリルシアニデート(DE、PC)等が挙げられる。該
反応は、前記混合酸無水物とアミン(3)との反応と同
様の溶媒中、上記脱水剤の存在下に−20〜200°C
1好ましくは0〜150°C程度にて通常5分〜20時
間程度で行なわれる。カルボン酸(2)とアミン(3)
との使用割合は、in當カルボン酸(2)に対してアミ
ン(3)を少くとも当モル程度、好捷しくは1〜1.5
倍モル程度使用すれはよい。脱水剤の使用割合としても
特に限定なく、カルボン酸(2)に苅して通常少くとも
当モル程度好ましくはl = 1.5倍モル程度使用す
ればよい。 反応行程式−2 (4) (5)■ (1) 〔式中R1,R”、 R’、 R’、 X 、 A、
、 B及びカルボスチリル骨格の3.4位の炭素間結合
は前記に同じ。Xはハロゲン原子を示す。〕 即ち一般式(4)で表わされるヒドロキシカルボスチリ
ル誘導体に一般式(5)で表わされる化合物を脱ハロゲ
ン化水素反応の条件下に反応させることにより本発明化
合物が収得される。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性
化合物を1悦ハロゲン化水素剤として用いて行われる。 塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、たと
えば、水酸化すI−IJウム、水酸化カリウム、h;j
酸ナトリウム、炭酸カリウム、がぜ酸水素リトリウム、
炭酸水素カリウム、伏酸銀などの無椴塩基、ナトリウム
メチラート、→トリウムエチラー、トなどのアルコラー
ド、トリエチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルア
ニリンなどの有機塩基が挙げられる。該反応は溶媒の存
在下に有利に実施でき、溶媒としては反応に法影響を与
えない小活性のものがすべて用いられ、たとえばメダノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチレ
ングリコールなどのアルコール類、ジメチルエーテル、
テトワヒドロフヲン、ジオキサン、モノグワイム、ジグ
ラ・Cムなどのニーデル類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素ツ11、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性浴媒などが挙げられる。また該反
応は沃化ナトリウム、沃化カリウムなどの金属沃化物の
存在下に行なうこともできる、上記方法における化合物
(4)に対する化合物(5)の使用割合はとくに限定さ
れず、広い範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者
にill、て後昔を等モル〜5倍モル、好マしくハ等モ
ル〜2倍モル量にて用いるのが望捷しい。また、その反
応温度もとくに限定されないが、通常、室温〜2 (1
0”C1好捷しくは50〜160°Cで行なわれる、反
応時間は通常l〜80時間、好ましく12〜10時間で
ある。 反応行程式−8 1 (6) (7) 1 (1) 〔式中R’、fL’、R’、且4.x、A、1+及びカ
ルボスチリル骨格の3.4位の炭素間結合は前記に同じ
。〕 上記反応式における化合物(6)と化合物(7)との反
応は、広くエステル化反応の条件下で行なうことができ
るが、通常は触媒の存在下で行なわれる。 この際、使用される触媒としては通常のエステル化反応
に使用されているものが広く使用され得る。 代表的なものとしては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン
酸、ポリリン酸、三フフ化ホウ素、過塩素酸などの無機
酸、トリフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、p−)シル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリフロロメタン
スルホン酸無水物、塩化チオニル、アセトンジメチルア
セクールなどが例示できる。さらに酸性イオン交換樹脂
も該触媒として用いることができる。これらの触媒の使
用量はとくに、限定されず、通常のエステル化反応に用
いられる範囲で使用される。上記反応は無溶媒もしくは
溶媒中のいずれでも進行する。この際使用される溶媒と
しては、通常のエステル化反応に使用される溶媒が有効
に使用でき、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族tt化水素類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールモノメチルエーテルなど
のエーテル類などが埜けられる。上記の反応で化合物(
6)と化合物(7)との使用割合は広い範囲にわたり適
宜に選択すればよいが、本発明の目的物の生成率を良好
にするためにηn常無溶媒の場合にはAiJ者に対し後
者を大過剰量用い、寸だ溶媒を用いる場合し・こけ前者
に対し後者を好モルー5倍モル、特に好−ましくけ等モ
ル−2倍モル量用いるのがよい。なお、上記反応の実施
に際し、無水塩化力/l/ Vラム、無水硫酸銅、無水
硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて生成
水を反応系から除去することによりさらに生成率を増大
させることも可能でめる。本反応に於ける反応温度は適
宜選択すればよく、とくに限定されないが、通常約−2
0〜200°C程度の範囲で行なうのがよく、とくに約
0〜150°C程度で行なうのが好ましい。また反応時
間は原料の種類、反応条件によるが一般に約IO分〜2
0時間で反応は終了する。 反応行程式−4 (6) (9)〔式中R’、B
F、几4.x、A、B及びカルボスチリル骨格の8.4
位の炭素間結合は前記に−1じ。〕上記反応式における
化合物(6)と化合物(8)との反応は、適当な溶媒中
触媒の存在下に行なわれる。触媒としては、例えばトリ
エチルアミン、ビ1ノジン、N、N−ジメチルアニリン
等の有機塩基、酢酸す″トリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基等の塩基性化合物、p−トルエンスルホン酸等の
スル、3−、ン酸、三弗化硼素等のルイス酸等の酸性化
合物等を挙げることができる。また溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩イヒメチ
レン、クロロホルム、1.2−ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグフィム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、N、N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキザ
メチルリン酸トリアミド、N−メチルピロリドン等の非
プロトン性極性溶媒等を挙げることがでへる。化合物(
6)と化合物(8)との使用割合は、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは1〜2倍モ
ル程度使用すればよい。上記触媒の使用量としては特に
限定ないが、通常化合物(6)に対して1/lo。 〜lO倍モル、好ましくは1/1o〜5倍モル程度使用
すればよい。該反応は、通常−20〜200°C1好ま
しくは一20〜too″C程度にて、一般にIO分〜2
0時間程度で終了する。 ついで得られる化合物(9)と化合物(Iqとの反応も
亦、適当な溶媒中触媒の存在下に行なわれる。該溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、ブクノール、エチレングリコール等のアルコール類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキャン、モノグツ
イム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、lルエン
、キシレン等の芳香族N 化水緊類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、1.2−ジクロロエタン等のハロゲン化度
化水素類、N、N−ジメチルホルムアミ1゛、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドS等の非
プロトン性極性溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン
酸類、ピリジン等を学けることができ、また触媒として
は、例えはピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、
ジエチルアミン、DBU等の有機塩基、ナトリウムエチ
ラート、ナトリウムメチラート等の金属アルコラード類
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
酢酸カリウム等の無機塩皐、塩酸、硫酸前の鉱酸類、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、三弗化硼素等のル
イス酸類等が挙げられる。化合物(9,゛と化合物四と
の使用割合は、通常前者に対して後者を少くとも当モル
量、好ましくは、等モル−2倍モル程度使用すればよい
。また触媒の使用にとして(d、前記。 化合物(6)と化合物(8)との反応における触1tJ
lt量と同様にすればよい。該反応は、通常−20〜2
00°C1好ましくは一20〜150°C程度にて、一
般にIO分〜50時間程度で終了するっ 化合物0υと化合物Q2との反応は、iW ilTの存
在下に有利に実施できる。溶媒としては、反応に恕影響
を与えない不活性のものが1べて用いられ、例エバアセ
トン等のケトン類、クロロホルム、塩化メチレン等のハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、エチレングリコール等のアルコール類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグツイム、
ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、
ピリジン等の有機塩基、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。化合物0
υど化合物q埠との使用割合は、通常前者に対し後者を
等モル−10倍モル、好ましくは等モル−2倍モル程度
使用するのがよい。 該反応は通常−20〜200’Q、好ましくは50〜l
50 ”C程度にて、一般にIO分〜20時間程度で
終了するう かくして一般式(1)で表わされる本グ6明化合物のう
ち几がメチル基を示す化合物〔一般式(la)の化合物
〕を収鞠することができる。前記反応行程式−1におい
て出発原料であるアミン(3)は一部新規化合物を包含
し、これは例えは下記反応行程式−5に示す方法により
+u2造されるう反応行程式−5 aOQ坤 〔式中1+、’ 、几’、 it3. R’、 X 、
X’及びBは前記に同じ。〕 上記反応式において、化i)物α0と化合物U;や七の
反応は、前記した化合物(it)と化合物(II)との
反応と同様の反応条件を採用できる。 化合物04つと化合物o埠との反応も亦、前記化合物α
υと化合物OQとの反応と同様の反応条件を採用できる
。更に化合物叫と化合物Qf3との反応は、111記反
応行程式−2の脱ハロゲン化水素反応の条件が採用でき
る。、まだr)1」記反応イーf程式−2において出発
原料である化合物(5) i、、t、例え6jH下記反
応行程式−6に示す方法により製造することができる、
反応行程式−6 (5) 〔式中It’ 、 R2,直LL’ 、 X 、 X’
、 A及びBは前記に同じ。〕 上記化合物(3)と化合物Q力との反応にCま、Ail
記反応行程式−1のアミド結合生成反応の条件が適用で
きる。 かくして侑られる一般式(すで表わされる化合物のうち
塩基t4゛ハを有する化合物は薬理的にa[容し得る酸
と塩を形成し得る。斯かる酸として其体的には硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示できる。 かくして?1)られる本発明の化合物は前常用いられて
いる分店W手段により容易に単離、精製さハる。 斯かる分離1段としては沈殿法、抽出法、再結晶法、カ
フムクロマトグヲフイー、プレパラテイブ薄層りロマト
グワフィー等を9]示できる。 本発明化合物は−そのままであるいは慣用の製剤担体と
共に動物及び人に投与することができる、投与単位形j
裏としては特に限定がなく必要に176じ適宜選択して
使用される。期かる投与単位形態としては錠剤、顆粒剤
、経1]用溶液ξ年の経口J♀1、注射剤等の非祿口剤
等を例示できる。投与されるべき有効成分の孤としては
特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の
効果を発揮するためには1日当り体重1 kg当り0.
06〜1 g yngとするのがよい。また投与単位形
態中に有効成分を1〜5oomy含有せしめるのがよい
。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従ってず型造され/〕。即ち錠剤は本発明化合
物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム
、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦
形される。カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充
填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、
軟質カプセル等に充填される。シロップ剤もしくはエリ
キシア剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−お
よびプロビルパラベン類等の防鍋剤、n色剤、調味剤等
と混合して製造される。t、た非理ロチlljは常法に
従って製造される。即ち非経1コ投与用薬剤は本発明化
合物を滅菌した液状担体(てI゛?’;解して81造さ
れる。好ましい担体は水または塩水であろう所望の透明
度、安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は約1
〜500 myの有効成分を、水及び有機M剤に溶解し
訃つ号子清が200〜5 (100であるポリエチレン
グリコールに溶解してj!!!! 1Jjされる。斯か
る液剤にはり゛トリウムカルボキシメチルセルローズ、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール等の潤滑剤が含有されているのが好捷しい。 さらには上犯液剤中にベンジルアルコール ル等の殺菌剤および防カビハ11、さらに必要に応じ蔗
糖、塩化ナトリウムで11?−の等1)1)剤、)a)
所麻酔剤、安定剤、緩萌剤等が含まitていてもよい。 更に安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充+7¥
19後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により
水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾燥
粉末で+IJ♂1製することが一Cきる。 錠剤の調製 それぞれ5ノnl/のN−(2−(1,4−ジヒドロ−
2,6−シメチルー5−メトキシカルボニル−4−(3
−ニトロフェニル)ピリジン−3−カルボキシジエチル
)−N−シクロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオ
キシ)ブチルアミドを含有する経口使用のため1000
錠が次の処方によって調製される。 N−(2−(1.4−ジヒドロ−2.6−シメチルー5
−メトキシカルボニル−4−(8−ニトロフェニル)ピ
リジン−8−カルボキシジエチル)−N−シクロヘキシ
ル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド
5乳糖(日本薬局方晶)
50コーンスターチ(日本薬局
方晶)25 結晶セルロー〆(日本薬局方晶)25 メチルセルロース′(日本薬局方晶)1.5ステアリン
酸マグネシウム(日本薬局方晶) IN−(
2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−メト
キシカルボニル−4−(8−ニトロフェニル)ピリジン
−8−カルボキシジエチル)−N−シフ、口へキシル−
4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド、乳糖
、コーンスターチ及ヒ結晶セルローヌ゛を十分混合し、
メチルセルロース゛の5%水溶液で顆粒化し200メツ
シユの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は2
00メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと
混合して錠剤にプレスされる。 それぞれ10m9のN−(2−(2.6−シメチルー5
−メトキシカルボニル−4−(2−二トロフエニル)
− 1.4−ジヒドロピリジン−3−刀ルポキシ〕エチ
ル)−N−シクロへキシル−4−(6−カルボスチリル
オキシ)フチルアミドを含有する経口使用のだめの10
00個の2片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって
調製される。 N−(2−(1,4−ジヒドロ−2.6−シメチルー5
−メトキシカルボニル−4−(2−ニトロフェニル)ピ
リジン−8−カルボキシジエチル)−N−シクロヘキシ
ル−4−(6−カルボスチリルオキシ)フチルアミド
lO乳糖(
日本薬局方晶)80 叔粉(日本薬局方晶)30 滑石(日本薬局方晶) 5ステ
アリン酸マグネシウム(日本薬局方晶) l
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼフチ
ンカプセルに充填する。 非経口投与に適する殺菌した水溶rFiを下記処方に従
って調製する。 N− ( 2−( 1.4−ジヒドロ−2.6−シメチ
ルー5−メトキシカルボニル−4−(3−二トロフエニ
/l/ )ピリジン−3−カルボキシ〕エチル)−N−
シクロヘキシル−4−(8,4−ジヒドロカルボスチリ
ル−6−イル)オキシブチルアミド
lポリエチレングリコール(日本薬局方晶)03
分子量: 4 (100 塩化す) IJウム(日本薬局方晶)0.9ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート(日本薬局方晶)
0゜4メタ重亜硫酸づトリ
ウム Olメチル−パラベン
(日本薬局方晶) o、isプロピル−
パラベン(日本薬局方晶) 0.02注M
用m’m水100(y++l 上記パ上記パラベンダW 亜+17It酸す) IJウ
ム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら80°Cで上記の
Iノ半量の蒸留水に溶解した。褐られた溶液を40°C
まで冷却し、べ−(2−41,4−ジヒドロ−2,6−
シメチルー5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロ
フェニル)ピリジン−a−カルボキシジエチル)−N−
シクロヘキシル−4−(8,4−ジヒドロカルボスチリ
ル−6−イル)オキシフ′ブールアミド及びポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解
した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容j
IC,iCD%製し、i商当なフィルターベーパーを用
いて滅菌d′2過することにより滅菌した。 カプセル剤の調製 それぞれLOmfのN−(2−(1,4−ジヒドロ−2
,6−シメチルー5−メトキシカルボニル−4−フェニ
ルピリジン−3−カルHミキシ)エチル〕−N−シクロ
ヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルア
ミドを含有する経口使用のだめの1000(1i’jの
2片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって調製され
る。 配 合 局(y)N−(2
−(1.4−ジヒドロ−2.6−シメチルー5−メトキ
シカルボニル−4−フェニルピリジン−8−カルボキシ
)エチルツーN−シクロヘキシル−4−(6−カルボス
チリルオキシ)ブチルアミド lO乳
糖(日本薬局方晶)80 澱粉(日本薬局方晶)80 滑石(日本票局方品) 5ステア
リン酸マグネシウム(日本婦局方品) 1
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口8与川のゼラチ
ンカプセルに充填する。 以下本発明化合物の桑畑試験結果を挙げる。 〈薬理試験l〉 血小板凝集抑制作用を木材等の方法に準じてプラトレッ
トアグレゲーショントレーサー( platelet
aggregation tracer i二元バイオ
ザイエンス社製)を用いて測定した。〔医学のあゆみ、
第114巻、第9号、、1)718〜727、昭和55
年8月308参照〕すなわち、血液試料は兎より採取し
、38%チトヲート(ミドリ十字社製)と全血液の混合
物で、その混合比率はl:9(容量比)である。該試料
をL O O O rpmで10分間遠心分離して、血
小板濃度の高い面消( platelet rlah
plasma ( PRP,l)を得る。 得られたPRPを分離し、妙りの血液試峯1をaooo
rpmで15分間さらに遠心分離して血小板濃度の低い
血清( platelet poor plasma(
PPP))を得る。 前記I’RP中に含まれている血小板の数をプレツチャ
ー・クロンカイト法( B r e C h e r−
01onkite Method ) テjll定し、
PRPをPPPで希釈して、600,000/μlの血
小板を含むP凡P試料を調製した。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液2μ
lに上記で調製したPRPの試料0.2 m lを加え
、混合物を温度87°Cの恒温槽に1分間入れた。次に
該混合物にADPまたはコラーゲン溶液を20μl加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変化を攪拌
器の回転速度1l100rpにて凝集計を用いて測定し
た。この試験においてADPffl液tiオーレン・ペ
ロナールIti衝液(pI(5 7、85)を用いて、濃度が7.5 X l 、OMに
なるように調製した。またコラーゲンZ容液は、コラ−
■ ゲン(collagen reagent L(ovm
HHovm社製)を生理食塩水で200μf/ni
lとなるように調製した。 血小板@隼抑制作用は、コントロールの凝達】率に対す
る阻止率(%)として測定し/3.、凝集率を下式に従
い計算した。 ここでaHPRPの透過度 b : P F l’のlfj、過度 C;試ゆ化合物及び凝集誘発剤を含有するP几Pの透過
度 この時、コントロールの凝集率をA1試験化合物の凝集
率をBとすると拭動化合物のlit↓止率(%)は以下
の式によって表わされる。 コラーゲンで誘発した兎の血小板扉片に苅する抑制作用
を第1表に、AIJPで誘発した児の血小板凝集に対す
る抑制作用を第2表に夫々示−1−5尚試験化合物は以
下の通りである、 供試化合物 j≦l N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−4−(8−ニトロフ
ェニル)ピリジン−3−カルボキンJエチル)、、−N
−シクロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシン
ブチルアミド 黒2 N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シメ
チル−5−メトキシカルボ−ルー ニトロフェニルフピリジンー3ーカルボキシ〕エチル)
−N−シクロへキシル−4 − ( 8.4−ジヒドロ
−6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミI− /IfA8 N − ( 2 ( 1,4−ジヒド
ロ−2.6−シメチルー5−メトキシカルボニルー4−
(3−ニトロフェニル)ピリジン−3−カルボキシ〕エ
チル)−l〈−シクロへキシル−4−(5−カルボスチ
リルオキシ)フチルアミド lra4 N (2−(1,4−ジヒドロ−2,6
−シメチルー5−メトキシカルホニル−4−(2−ニト
ロフェニル)ピリジン−3−カルボキシ〕エチル)−N
−シクロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)
プ六ルアミド 黒5 N−(2−(1.4−ジヒドロ−2.6−ジメ
f /L/ − 5−メトキシカルホニル−4−フェニ
ルピリジン−3−カルボキン)エチルシーN−シクロへ
キシル−4(fi−カルボスチリルオキシ)ブチルアミ
ド A6 N (2 (1.4−ジヒドロ−2,6−
シメチルー5−メトキシカルボニル−4−フェニルピリ
ジン−3−力Iレボキシ)エチルシーN−エチル−4−
(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド 第1表 第2表 く薬理試験2〉 冠rflL流JAを矢後等の方法(日薬理誌、第57巻
880〜891(1961)J及び平等の方法(cli
n、Exp、Phar+uacol、 Physiol
、 Vo16゜801〜816(1976))に準じて
1則定した。すナワチ、ベンドパルビクールのナトリウ
ム塩80ηt(1/k(/の静脈内投与により麻酔を行
〕だ体重8〜18kgのiuh、雄雑穐成犬を背位に固
定し、人口呼吸下にて開胸を行ない、ヘパリン処理(5
0OU/kf 、 1時間毎K l 00U/kf m
加8与)した後以下の実験を行った。 l)動脈内投与 ガラス製カニユーレを右頚動脈より左冠状動脈開口部へ
挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を作成する。冠血
流量は第1血的血流プローグを体外循環路に装着し、電
磁血流計にて測定した。試験化合物は、同じく体外循環
路に作成した分枝よりマイクロシリンジを用いて投与し
、冠血流量の増加、量を求めた。同様にアデノンン80
μg又は10011を投与して、その値の大きい方をl
o。 %として、供試化合物の対置流線増加作用(%)を算出
した。結果を第8表に示す。 2)静脈内投与 右心耳より冠状靜脈洞へモヲビッッ%カニユーレを挿入
し、流出する静脈血を右頚静脈へ還流させ、途中に装着
した他面的血流プローグにより電磁血流計にて血流量を
測定した。左心室前壁に心収縮カビツクアップを装着し
心収縮力を、省だ大腿動脈より血庫を、およびその脈波
より心拍数を測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入
したカニユーレより投与した。 上記の測定結果を第4表に示す。尚、供試化合物は、前
記く)仝S理試験l〉における供試化合町筋で示す1、 第8表 第 4 表 対置流量増加量(ml / min )参考例1 3−ニトロベンヌ゛アルデヒドz〕y及び2−クロロエ
チルアセトアセテートl1gをトルエン100 ml
K溶解し、水冷下に塩酸ガスを2時間吹き込む。 室温にて2日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム抽出
する。飽和食塩水、飽和重灰酸す1−リウムで洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。り110ホルムを留去し
残渣をインプロパツールより再結晶して無色針状晶の2
−クロロエチル2−(3−ニトロベンジリデン)アセト
アセテート1〔)fを偶る。m995〜97°C 参考例2 前記参考例1と同様にして得た2−クロロエチル2−(
8−ニトロベンジリチン)アセトアセテート25f/及
びメチル3−アミノクロトネート1()fをメタノール
100m1に加え、4時間還流し、−夜放冷する。析出
した沈殿全1取し、イソプロパツールより再結晶して、
黄色プリズム状晶の2−クロロエチルメチル1.4−ジ
ヒドロ−2゜6−シメチルー4−(8−ニトロフェニル
)ピリジン−8,5−ジカルボキシレート22.’7f
lを得る。 mp 144〜145℃ 参考例8 2−クロロエチルメチル1.4− ジヒドロ−2,6−
シメチルー4−CB−ニトロフエニ/L/ )ピリジン
−3,5−ジカルボキシレート4y及びシクロヘキシル
アミン61)11をトルエン70 mlに加工10時間
還流する。冷後沈殿を1去した後、1液塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロ
マト(溶出液、クロロホルム−メタノール、20:l)
にて精製してN−シクロへキシルアミノエチルメチル1
.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(8−ニトロ
フェニル)ピリジン−8,5−ジカルボキシレート1.
0gを得る。 黄色針状晶、n1p84〜87°C 参考例4 DMF l 00 ml 1cN−Vクロヘキシ/1
z−N −(2−ヒドロキシエチル)−4−(6−カル
ボスチリルオキV)ブチルアミド7、459およびトリ
エチルアミン0.5ntlを加え、油浴にて80〜90
℃に加熱し、これにジケテン1,8yを滴下し、滴下終
了後1時間同温度で攪拌する。濃縮後シリカゲルカラム
クロマト(クロロホルム・メタノール=50:l)にて
精製、溶媒を真空で1B去して褐色油状のN−(2−ア
セトアセトキシエチル)−N−シクロヘキシル−4−(
6−カルボスチリルオキシ)フチルアミド6.889を
得る。 NMR(CJJO/、)δ(pI)II+)0.8〜1
.9(l0EI、m) 。 1.95〜2.85(2H,m)、2.20(81i、
S)、2.40〜2.67(21:1.m)、88B(
2H,S)、8.4(1(2H,t。 J=6.6l−IZ)、8.40〜8.70(111,
m)、897(21−1゜t、J=6.5H,z)、4
.LH(2ri、t、J=6.6L(z)。 6.6(1(1)1−、d 、J=9.6TI+z)、
6.89(1,d 、J=2Llz)、7.08(ll
:l、dd 、J、=9.0Hz、J、、=2JIz)
。 1.27 (1■1.、 d 、、]=9.Q)Lz)
、 7.60 (lTi、 d 、 J=9.6)LZ
)、12.5(It(,1)8)。 参考例・5 ピリジン10 ynl K B−二l・ロベンズアルデ
ヒ)−0,9y及ヒN−< 2−アセトアセトキシエチ
ル)−N−シクロへキシル−4−(6−カルボスチリル
オキシ)フチルアミド279を加え90〜100°Cに
20時間加熱する。akJ後クロロホルム抽出し、面和
硫酸水素カリウム水浴腋及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。を農縮後シリカゲルカラムクロ
マト(too : tクロロホルム・メタノールで浴出
)にて精製、真空で乾燥1〜褐色油状のN −(2−(
2−(8−ニトロベンジリデン)アセトアセトキシエチ
ル)−N−シクロヘキシル−4−(6−カルボスチリル
オキシ)ブチルアミド0.2gを偏る。 NLViR(OI)C43)δ(pI)m) 0.8
〜1.9(LOLL。 m)、 1.95〜2.85(2)I、m)、 2.4
(1〜2.67(21im)+ 2.48(8H,S)
、8.45 (21=L 、 t 、 J=6.5Hz
)。 8.40〜8.70(11,m)、 8.97(21i
、 t 、J=6.5f(z)。 4.88(2H,t、J==(i、5Hz)、6.60
(IE(、cl、、T=9.6Hz)、6.89(IE
I、d 、J=2.0)Lz)、7.03(LH。 dd 、J、=9.0Elz、J2=2fiZ)、 7
.27(tH,d 、J=9、oHz)、 7.50(
LL(,8)、 7.45〜7.83(at(、m)。 8.10〜13.38(2u、m)、 12.5(11
−1,1)S)。 参考例6 2−シクロへキシルアミノエチルメチルll4−ジヒド
ロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)ピ
リジン−8,5−:)カルボキシレートlytアセトン
2Qynlに加えこれに炭酸カリウム0、84 f/
、水1 mlを加え外部水冷攪拌下、4−グロロプチリ
ルクロリド0.35グのアセトンitT rNを滴下、
滴下終了後水冷下1時間、室温で3時間攪拌する。濃縮
後クロロホルム抽出し、0.5 N −水酸化ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥後す縮、残置をシリカゲルカラムクロマト(溶出液ク
ロロホルム)にて精製、真空で乾燥し黄色油状の2−(
N−(4−クロロブチリル)−N−シクロヘキシルコア
ミノエチルメチル1.4−ジヒドロ−2,6−シメチル
ー4−(8−ニトロフェニル)ピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート0.5gを得る。 NM fL (0LIO佑)δ(1)pm ) 0.
8〜1.90(LQti、m)、1.90〜2.20(
2H,+n)、2.27(6)1゜!3 )、 2.4
0 (211,t 、 J=60i(Z)、 320〜
8.70(5k1.m)、8.55(LLf、s)、
4.08(2Jt、J=6.9hLZ)、5.00(L
H,s)、6.65(IH,bs)。 7.25(LL(、t、J=7.2)12)、 7.5
8(llL、dd。 J1=7.2H2,J2=20112)、7.87(1
■、dd、Jl−7,21iZ 、 J2=2.OH2
)、 7.98 (ui 、 t 、 J=2.0Hz
)。 実施例1 11ロ5ホルム201nlKDBUo、44f及び4−
(6−カルボスチリルオキシ) を帽:I! 0.69
を溶解し、水冷下にクロロギ酸イソブチtI10. :
36 fを滴下する。同温度で2時間攪拌後N−シクロ
へキシルアミノエチルメチル1.4−ジヒドロ−2,6
−ジメチ/”−4−(8−ニトロフェニル)ピリジン−
8,5−ジカルボキシレートIfをカロえ、室温で一夜
攪拌する。沈澱をd」去し、11液を5%塩酸水溶液、
2%水酸化ナトリクム水溶(?(次いで飽和1徒塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。l農縮後シリカゲ
ルヵフムクロマト(クロロポルム−メタノール=5(l
二1)にて精製後3′水メタノールから男結晶しぺ−(
2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−メト
キシ力ルホニル−4−(3−ニドロフエニル〕ピリジン
−3−カルボキン〕エチル)−N−シクロへキシル−4
−(6−カルボスチリルオキシ)フナルアミドn4yを
mる。 黄色粉末状晶 元素分析値 C37■42N409としてCFI
N 計算値(%) 64.71 6.16 8.16分
析値(%) 64.85 6.12 8.06IR
(KBr):第1図に示す。 NMR(90Mf(z、CDCl3.Zevo Re
f。 TMS):第2図に示す。 実施例2〜6 実施例1と同様にして下記実施例2〜6の化合物を得る
。 実施例2:N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチ/l/−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニト
ロフェニル)ピリジン−3−カルづ(キシジエチル)−
N−シクロへキシル−4−(8,4−ジヒドロ−6−カ
ルボスチリルオキシ)ブチルアミドo 黄色m末状晶(
クロロホ7レムーイソプロビルエーテル) 0元素分析値 C37■44N40Qとして(3)i
N 計算値(%) 64.52 6.44 8.14
分析値(%) 64.25 6,85 8.04
oIR(KBr);第8図に示す。 o N M R(90MJlz、CIJU43. Ze
vo Ref、 TMS):第4図に示す。 実施例3:N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−4−(8−ニトロフ
ェニル)ピリジン−3−カルボキン〕エチル)−N−シ
クロへキシル−4−(5−カル7+Zスチリルオキシ)
ブチルアミド o黄色粉末状晶<クロロホルムーイソフ゛ロピルエーテ
ル) 0元素分析値 C37■42 N4011としてCHN 計算値(%) 64.71 6.16 8.16
分析値(%) 64.45 6.08 7.95
oIR(KBr)H第5図に示す。 o NMR(90M1lz、CDCl3.Zevo R
ef。 TMS):第6図に示す。 実施例4:N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−4−(2−ニトロフ
ェニル)ピリジン−8−カルボキン〕エチル)−N−シ
クロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチ
ルアミド 0黄色粉末状晶(クロロホルム−イソプロピルエーテル
) o7c素分析値037H42N409 トL ”’CC
L(N 計算値(%) 64.71 6,16 8.16
分析値(%) 64.8B 6.04 8.1
2oIR(KBr):第7図ニ示す。 実施例5:N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−4−フェニルピリジ
ン−3−カルボキシ)エチル〕−へ−シクロヘキシル−
4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド 0無色粉末状晶(クロロホルム−イソプロピルエーテル
) 0元素分析値 C37■43 N3 o、としてCHN 計算値(%) 69.24 6,75 6.55
分析値(%) 68.95 6.70 6J5o
IR(KBr):第8図に示す。 o NMR(90MHz 、 CDCl3. Zevo
Ref、 TMS ):第9図に示す。 実施例5:N−(2−(1,4−ジヒドロ−牙、6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−!−4−フェニルピ
リジンー8−カルボキシ)エチル)−N−エチル−4−
(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド 0無色粉末状晶(クロロホルム−イソプロピルエーテル
) 0元素分析値 C83■37N307としてC111I
N 計算値(%) 67.44 6,85 7.15
分析値(%) 67.26 6.1.0 7.0
80 I R(’KBr ) :第10図に示す。 oNM几(9(IMF−Lz、C1)CI、、Zevo
Ref。 TM、S ) :第11図に示す。 実施例7 DMF20y>1.6に4− (8,4−ジヒドロ−6
−カルボスチリルオキシ)酪酸1.zg、z−シクロへ
キシルアミノエチルメチル1.4−ジヒドロ−2゜6−
−)j−f−ルー4−(8−ニトロフェニル)ピリジン
−3,5−ジカルボキシレート2.Of及びジシクロへ
キシルカルボジイミド1.1gを加えて60°Cで4時
間攪拌する。冷後沈殿をP去し、i″3液を濃縮後シリ
カゲルカラムクロマト(クロロホルム:メタノール=5
0:l)にて精製後、クロロホルム−イソプロピルエー
テルより再結晶してN−(2−(L、4−ジヒドロ−2
,6−シメチルー5−メトキシカルボニル−4−(8−
ニトロフェニル)ピリジン−8−カルボキン〕エチル)
−N−シクロヘキシル−4−(8,4−ジヒドロ−6−
カルボスチリルオキシ)ブチルアミド0.41をヤ↓)
る。該化合物は、前記実施例2の化合物と同一の物性を
示した。 実施例8 前記実施例7と同様にして前記実施例1及び3〜6の化
合物を得る。 実施例9 6−ハイドロキシカルボスチリル1.6g、炭tn力I
J ラム1.5 fをDMI’ 80 ynlに加え8
0−90°Cに加熱、これに2−(N−(4−クロロブ
チリル)−N−シクロヘキシルコアミノエチルメチル1
.4−ジヒドロ−2,6−ジメチ/I/、−4−(3−
ニトロフェニル)ピリジン3,5−ジカルボキシレート
6yのDMF溶液を滴下、滴下終了後6時間ロ温度で攪
拌する。tg+ r=後クロロホルム抽出し水、0.5
N−水酸化ナトリウム、5%塩酸及び飽和食塩水で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥後話縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト(クロロホルム−メタノール−50
:l)にて精製する。含水メタノールから再結晶してN
−(2−(z、4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−
メトキシカルボニル−4−(8−ニトロフェニル)ピリ
ジン−3−力ルボキン〕エチル)−N−シクロヘキシル
−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド0.
3yを得る。 該化合物は、前記実施例1の化合物と同一の物性を示し
た。 実施例IO 前記実施例9と同様にして、前記実施例2〜6の化合物
を褐る。 実施例it 1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−メトキシカ
ルボニル−4−(2−二トロフェニル)ピリジン−3−
カルボン酸3.0fSN−(2−ハイドロキシエチル)
−N−シクロへキシル−4−(6−カルボスチリルオキ
V)ブチルアミド38L!及びLi2O2,1gをDへ
Lk’80ynlに加え60°Cに2時間加熱する。冷
後δj過しlP液を濃縮する。残液ヲシリカゲル力ラム
クロマト(クロロホルム:メタノール=50:l)にて
精製、クロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
してN−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シメチル
ー5−メトキシカルボニル−4−(2−ニトロフェニル
)ピリジン−3−カルボキン〕エチル)−N−シクロヘ
キシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミ
ド0.8&f:、得る。 該化合物は、前記実施例4の化せ物と同一の物性を示し
た。 実施例12 前記実施例11と同様にして、前記9さ施例1〜3.5
及び6の化合物を4”iる。 実施例13 メタノール20777βにN−(2−(2−(3−二ト
ロベンジリデン)アセトアセトキン〕エチル)−N−シ
クロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチ
ルアミド3g、8−アミノクロトン酸メチルo、6yを
加え15時間加熱還流する。 濃m 後a 渣をシリカゲルカラムクロマト(クロロホ
ルム−メタノールfMI:l)tごて精製する。含水メ
タノールより再結晶して黄色わ)木状のN−(2−(1
,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−メトキシカル
ボニル−4−<8−二トロフェニル)ピリジン−3−カ
ルボキン〕エチル)−N−シクロヘキシル−4−(6−
カルボスチリルオキシ)ブチルアミド0.3gを11る
。該化合物は前記実施例1と同一の物性を示した。 実施例14 前記実施例13と同様にして、前記実施例2及び3の化
合物を伺る。
J:pカルボン酸無水物としこれにアミン(3)を反応
させる方法、カルボン酸(2)と低級アルコールとのエ
ステルにアミン(3)を高圧高湿下に反応させる方法、
カルボン酸(2)の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハフ
イドにアミン(3)を反応させる方法等を挙げることが
できる。これらのうちで混合酸無水物法及び脱水縮合法
が好ましい。消1合酸無水物法において使用されるアル
キルハロカルボン酸トシてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、ク
ロロ過酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通
常のショツテン−バウマン反応により倒られ、これを適
音単離することなくアミン(3)と反応させることによ
υ本発明化合物が製造される。ショツテン−バウマン反
応は塩基性化合物の存在下に行われる。 用いられる塩基性化合物としてはショツテン−バウマン
反応に慣用の化合物が用いられ例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
N−メチルモルホリン、l、5−ジアザビシクロ(4,
3,0)ノネン−5(DBN)、1.5−ジアザビシク
ロ(5,4,0)ウンデセン−5(DBU )、 1.
4−ジアザビシクロ(2,2,2)オクタン(DABO
O)等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸す) IJウム
、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の有機塩基
が挙げられる。該反応は一20〜l 011°C好まし
くは0〜50°Cにおいて行われ、反応時間は5分〜I
O時間好ましく Pj: 5分〜2時間で行われる。得
られた混合酸無水物とアミン(3)の反応は−20〜1
50°C好ましくは10〜50°Cにおいて行われ、反
応時間は5分〜10時間好壕しくけ5分〜5時間の条件
下に行われる。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われ
る。 用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれ
も使用可能であシ、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロケン化炭化水素ft4、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族灰化水素類、
ジエチルエーテル、テトワヒドロフヲン、ジメトキシエ
タン等のエーテルクJ1、酢酸メチル、酢酸エチA/等
のエステル類、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法におけるカ
ルボン酸(2)トアルキルハロヵルボン酸とアミン(3
)の使用割合は、通常カルボン酸(2)に対してアルキ
ルハロカルボン酸及びアミン(3)を少なくとも当モル
づつ使用されるが、好ましくはカルyl−ン酸(2)に
対してアルキルハロカルボン酸及びアミン(3)を1〜
1.5倍モル使用してもよい。 脱水稲合法において使用される脱水剤としては、特に限
定なく通常の脱水剤を使用でき、具体的には例えばN、
N−ジシクロへキシルカルボジイミド(DOO)、Li
ce−N−ヒドロキシサクシンイミド(HO8U)、D
oo−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(L(OBT
)、D U C= N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン
−2,3−ジカルボキシミ)’(EIONB)、ジフェ
ニルフオスフオリルアシl’(DPPA)、ジエチルホ
スリルシアニデート(DE、PC)等が挙げられる。該
反応は、前記混合酸無水物とアミン(3)との反応と同
様の溶媒中、上記脱水剤の存在下に−20〜200°C
1好ましくは0〜150°C程度にて通常5分〜20時
間程度で行なわれる。カルボン酸(2)とアミン(3)
との使用割合は、in當カルボン酸(2)に対してアミ
ン(3)を少くとも当モル程度、好捷しくは1〜1.5
倍モル程度使用すれはよい。脱水剤の使用割合としても
特に限定なく、カルボン酸(2)に苅して通常少くとも
当モル程度好ましくはl = 1.5倍モル程度使用す
ればよい。 反応行程式−2 (4) (5)■ (1) 〔式中R1,R”、 R’、 R’、 X 、 A、
、 B及びカルボスチリル骨格の3.4位の炭素間結合
は前記に同じ。Xはハロゲン原子を示す。〕 即ち一般式(4)で表わされるヒドロキシカルボスチリ
ル誘導体に一般式(5)で表わされる化合物を脱ハロゲ
ン化水素反応の条件下に反応させることにより本発明化
合物が収得される。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性
化合物を1悦ハロゲン化水素剤として用いて行われる。 塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、たと
えば、水酸化すI−IJウム、水酸化カリウム、h;j
酸ナトリウム、炭酸カリウム、がぜ酸水素リトリウム、
炭酸水素カリウム、伏酸銀などの無椴塩基、ナトリウム
メチラート、→トリウムエチラー、トなどのアルコラー
ド、トリエチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルア
ニリンなどの有機塩基が挙げられる。該反応は溶媒の存
在下に有利に実施でき、溶媒としては反応に法影響を与
えない小活性のものがすべて用いられ、たとえばメダノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチレ
ングリコールなどのアルコール類、ジメチルエーテル、
テトワヒドロフヲン、ジオキサン、モノグワイム、ジグ
ラ・Cムなどのニーデル類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素ツ11、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性浴媒などが挙げられる。また該反
応は沃化ナトリウム、沃化カリウムなどの金属沃化物の
存在下に行なうこともできる、上記方法における化合物
(4)に対する化合物(5)の使用割合はとくに限定さ
れず、広い範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者
にill、て後昔を等モル〜5倍モル、好マしくハ等モ
ル〜2倍モル量にて用いるのが望捷しい。また、その反
応温度もとくに限定されないが、通常、室温〜2 (1
0”C1好捷しくは50〜160°Cで行なわれる、反
応時間は通常l〜80時間、好ましく12〜10時間で
ある。 反応行程式−8 1 (6) (7) 1 (1) 〔式中R’、fL’、R’、且4.x、A、1+及びカ
ルボスチリル骨格の3.4位の炭素間結合は前記に同じ
。〕 上記反応式における化合物(6)と化合物(7)との反
応は、広くエステル化反応の条件下で行なうことができ
るが、通常は触媒の存在下で行なわれる。 この際、使用される触媒としては通常のエステル化反応
に使用されているものが広く使用され得る。 代表的なものとしては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン
酸、ポリリン酸、三フフ化ホウ素、過塩素酸などの無機
酸、トリフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、p−)シル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリフロロメタン
スルホン酸無水物、塩化チオニル、アセトンジメチルア
セクールなどが例示できる。さらに酸性イオン交換樹脂
も該触媒として用いることができる。これらの触媒の使
用量はとくに、限定されず、通常のエステル化反応に用
いられる範囲で使用される。上記反応は無溶媒もしくは
溶媒中のいずれでも進行する。この際使用される溶媒と
しては、通常のエステル化反応に使用される溶媒が有効
に使用でき、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族tt化水素類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールモノメチルエーテルなど
のエーテル類などが埜けられる。上記の反応で化合物(
6)と化合物(7)との使用割合は広い範囲にわたり適
宜に選択すればよいが、本発明の目的物の生成率を良好
にするためにηn常無溶媒の場合にはAiJ者に対し後
者を大過剰量用い、寸だ溶媒を用いる場合し・こけ前者
に対し後者を好モルー5倍モル、特に好−ましくけ等モ
ル−2倍モル量用いるのがよい。なお、上記反応の実施
に際し、無水塩化力/l/ Vラム、無水硫酸銅、無水
硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて生成
水を反応系から除去することによりさらに生成率を増大
させることも可能でめる。本反応に於ける反応温度は適
宜選択すればよく、とくに限定されないが、通常約−2
0〜200°C程度の範囲で行なうのがよく、とくに約
0〜150°C程度で行なうのが好ましい。また反応時
間は原料の種類、反応条件によるが一般に約IO分〜2
0時間で反応は終了する。 反応行程式−4 (6) (9)〔式中R’、B
F、几4.x、A、B及びカルボスチリル骨格の8.4
位の炭素間結合は前記に−1じ。〕上記反応式における
化合物(6)と化合物(8)との反応は、適当な溶媒中
触媒の存在下に行なわれる。触媒としては、例えばトリ
エチルアミン、ビ1ノジン、N、N−ジメチルアニリン
等の有機塩基、酢酸す″トリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基等の塩基性化合物、p−トルエンスルホン酸等の
スル、3−、ン酸、三弗化硼素等のルイス酸等の酸性化
合物等を挙げることができる。また溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩イヒメチ
レン、クロロホルム、1.2−ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグフィム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、N、N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキザ
メチルリン酸トリアミド、N−メチルピロリドン等の非
プロトン性極性溶媒等を挙げることがでへる。化合物(
6)と化合物(8)との使用割合は、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは1〜2倍モ
ル程度使用すればよい。上記触媒の使用量としては特に
限定ないが、通常化合物(6)に対して1/lo。 〜lO倍モル、好ましくは1/1o〜5倍モル程度使用
すればよい。該反応は、通常−20〜200°C1好ま
しくは一20〜too″C程度にて、一般にIO分〜2
0時間程度で終了する。 ついで得られる化合物(9)と化合物(Iqとの反応も
亦、適当な溶媒中触媒の存在下に行なわれる。該溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、ブクノール、エチレングリコール等のアルコール類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキャン、モノグツ
イム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、lルエン
、キシレン等の芳香族N 化水緊類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、1.2−ジクロロエタン等のハロゲン化度
化水素類、N、N−ジメチルホルムアミ1゛、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドS等の非
プロトン性極性溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン
酸類、ピリジン等を学けることができ、また触媒として
は、例えはピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、
ジエチルアミン、DBU等の有機塩基、ナトリウムエチ
ラート、ナトリウムメチラート等の金属アルコラード類
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
酢酸カリウム等の無機塩皐、塩酸、硫酸前の鉱酸類、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、三弗化硼素等のル
イス酸類等が挙げられる。化合物(9,゛と化合物四と
の使用割合は、通常前者に対して後者を少くとも当モル
量、好ましくは、等モル−2倍モル程度使用すればよい
。また触媒の使用にとして(d、前記。 化合物(6)と化合物(8)との反応における触1tJ
lt量と同様にすればよい。該反応は、通常−20〜2
00°C1好ましくは一20〜150°C程度にて、一
般にIO分〜50時間程度で終了するっ 化合物0υと化合物Q2との反応は、iW ilTの存
在下に有利に実施できる。溶媒としては、反応に恕影響
を与えない不活性のものが1べて用いられ、例エバアセ
トン等のケトン類、クロロホルム、塩化メチレン等のハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、エチレングリコール等のアルコール類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグツイム、
ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、
ピリジン等の有機塩基、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。化合物0
υど化合物q埠との使用割合は、通常前者に対し後者を
等モル−10倍モル、好ましくは等モル−2倍モル程度
使用するのがよい。 該反応は通常−20〜200’Q、好ましくは50〜l
50 ”C程度にて、一般にIO分〜20時間程度で
終了するう かくして一般式(1)で表わされる本グ6明化合物のう
ち几がメチル基を示す化合物〔一般式(la)の化合物
〕を収鞠することができる。前記反応行程式−1におい
て出発原料であるアミン(3)は一部新規化合物を包含
し、これは例えは下記反応行程式−5に示す方法により
+u2造されるう反応行程式−5 aOQ坤 〔式中1+、’ 、几’、 it3. R’、 X 、
X’及びBは前記に同じ。〕 上記反応式において、化i)物α0と化合物U;や七の
反応は、前記した化合物(it)と化合物(II)との
反応と同様の反応条件を採用できる。 化合物04つと化合物o埠との反応も亦、前記化合物α
υと化合物OQとの反応と同様の反応条件を採用できる
。更に化合物叫と化合物Qf3との反応は、111記反
応行程式−2の脱ハロゲン化水素反応の条件が採用でき
る。、まだr)1」記反応イーf程式−2において出発
原料である化合物(5) i、、t、例え6jH下記反
応行程式−6に示す方法により製造することができる、
反応行程式−6 (5) 〔式中It’ 、 R2,直LL’ 、 X 、 X’
、 A及びBは前記に同じ。〕 上記化合物(3)と化合物Q力との反応にCま、Ail
記反応行程式−1のアミド結合生成反応の条件が適用で
きる。 かくして侑られる一般式(すで表わされる化合物のうち
塩基t4゛ハを有する化合物は薬理的にa[容し得る酸
と塩を形成し得る。斯かる酸として其体的には硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示できる。 かくして?1)られる本発明の化合物は前常用いられて
いる分店W手段により容易に単離、精製さハる。 斯かる分離1段としては沈殿法、抽出法、再結晶法、カ
フムクロマトグヲフイー、プレパラテイブ薄層りロマト
グワフィー等を9]示できる。 本発明化合物は−そのままであるいは慣用の製剤担体と
共に動物及び人に投与することができる、投与単位形j
裏としては特に限定がなく必要に176じ適宜選択して
使用される。期かる投与単位形態としては錠剤、顆粒剤
、経1]用溶液ξ年の経口J♀1、注射剤等の非祿口剤
等を例示できる。投与されるべき有効成分の孤としては
特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の
効果を発揮するためには1日当り体重1 kg当り0.
06〜1 g yngとするのがよい。また投与単位形
態中に有効成分を1〜5oomy含有せしめるのがよい
。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従ってず型造され/〕。即ち錠剤は本発明化合
物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム
、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦
形される。カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充
填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、
軟質カプセル等に充填される。シロップ剤もしくはエリ
キシア剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−お
よびプロビルパラベン類等の防鍋剤、n色剤、調味剤等
と混合して製造される。t、た非理ロチlljは常法に
従って製造される。即ち非経1コ投与用薬剤は本発明化
合物を滅菌した液状担体(てI゛?’;解して81造さ
れる。好ましい担体は水または塩水であろう所望の透明
度、安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は約1
〜500 myの有効成分を、水及び有機M剤に溶解し
訃つ号子清が200〜5 (100であるポリエチレン
グリコールに溶解してj!!!! 1Jjされる。斯か
る液剤にはり゛トリウムカルボキシメチルセルローズ、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール等の潤滑剤が含有されているのが好捷しい。 さらには上犯液剤中にベンジルアルコール ル等の殺菌剤および防カビハ11、さらに必要に応じ蔗
糖、塩化ナトリウムで11?−の等1)1)剤、)a)
所麻酔剤、安定剤、緩萌剤等が含まitていてもよい。 更に安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充+7¥
19後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により
水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾燥
粉末で+IJ♂1製することが一Cきる。 錠剤の調製 それぞれ5ノnl/のN−(2−(1,4−ジヒドロ−
2,6−シメチルー5−メトキシカルボニル−4−(3
−ニトロフェニル)ピリジン−3−カルボキシジエチル
)−N−シクロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオ
キシ)ブチルアミドを含有する経口使用のため1000
錠が次の処方によって調製される。 N−(2−(1.4−ジヒドロ−2.6−シメチルー5
−メトキシカルボニル−4−(8−ニトロフェニル)ピ
リジン−8−カルボキシジエチル)−N−シクロヘキシ
ル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド
5乳糖(日本薬局方晶)
50コーンスターチ(日本薬局
方晶)25 結晶セルロー〆(日本薬局方晶)25 メチルセルロース′(日本薬局方晶)1.5ステアリン
酸マグネシウム(日本薬局方晶) IN−(
2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−メト
キシカルボニル−4−(8−ニトロフェニル)ピリジン
−8−カルボキシジエチル)−N−シフ、口へキシル−
4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド、乳糖
、コーンスターチ及ヒ結晶セルローヌ゛を十分混合し、
メチルセルロース゛の5%水溶液で顆粒化し200メツ
シユの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は2
00メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと
混合して錠剤にプレスされる。 それぞれ10m9のN−(2−(2.6−シメチルー5
−メトキシカルボニル−4−(2−二トロフエニル)
− 1.4−ジヒドロピリジン−3−刀ルポキシ〕エチ
ル)−N−シクロへキシル−4−(6−カルボスチリル
オキシ)フチルアミドを含有する経口使用のだめの10
00個の2片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって
調製される。 N−(2−(1,4−ジヒドロ−2.6−シメチルー5
−メトキシカルボニル−4−(2−ニトロフェニル)ピ
リジン−8−カルボキシジエチル)−N−シクロヘキシ
ル−4−(6−カルボスチリルオキシ)フチルアミド
lO乳糖(
日本薬局方晶)80 叔粉(日本薬局方晶)30 滑石(日本薬局方晶) 5ステ
アリン酸マグネシウム(日本薬局方晶) l
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼフチ
ンカプセルに充填する。 非経口投与に適する殺菌した水溶rFiを下記処方に従
って調製する。 N− ( 2−( 1.4−ジヒドロ−2.6−シメチ
ルー5−メトキシカルボニル−4−(3−二トロフエニ
/l/ )ピリジン−3−カルボキシ〕エチル)−N−
シクロヘキシル−4−(8,4−ジヒドロカルボスチリ
ル−6−イル)オキシブチルアミド
lポリエチレングリコール(日本薬局方晶)03
分子量: 4 (100 塩化す) IJウム(日本薬局方晶)0.9ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート(日本薬局方晶)
0゜4メタ重亜硫酸づトリ
ウム Olメチル−パラベン
(日本薬局方晶) o、isプロピル−
パラベン(日本薬局方晶) 0.02注M
用m’m水100(y++l 上記パ上記パラベンダW 亜+17It酸す) IJウ
ム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら80°Cで上記の
Iノ半量の蒸留水に溶解した。褐られた溶液を40°C
まで冷却し、べ−(2−41,4−ジヒドロ−2,6−
シメチルー5−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロ
フェニル)ピリジン−a−カルボキシジエチル)−N−
シクロヘキシル−4−(8,4−ジヒドロカルボスチリ
ル−6−イル)オキシフ′ブールアミド及びポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解
した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容j
IC,iCD%製し、i商当なフィルターベーパーを用
いて滅菌d′2過することにより滅菌した。 カプセル剤の調製 それぞれLOmfのN−(2−(1,4−ジヒドロ−2
,6−シメチルー5−メトキシカルボニル−4−フェニ
ルピリジン−3−カルHミキシ)エチル〕−N−シクロ
ヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルア
ミドを含有する経口使用のだめの1000(1i’jの
2片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって調製され
る。 配 合 局(y)N−(2
−(1.4−ジヒドロ−2.6−シメチルー5−メトキ
シカルボニル−4−フェニルピリジン−8−カルボキシ
)エチルツーN−シクロヘキシル−4−(6−カルボス
チリルオキシ)ブチルアミド lO乳
糖(日本薬局方晶)80 澱粉(日本薬局方晶)80 滑石(日本票局方品) 5ステア
リン酸マグネシウム(日本婦局方品) 1
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口8与川のゼラチ
ンカプセルに充填する。 以下本発明化合物の桑畑試験結果を挙げる。 〈薬理試験l〉 血小板凝集抑制作用を木材等の方法に準じてプラトレッ
トアグレゲーショントレーサー( platelet
aggregation tracer i二元バイオ
ザイエンス社製)を用いて測定した。〔医学のあゆみ、
第114巻、第9号、、1)718〜727、昭和55
年8月308参照〕すなわち、血液試料は兎より採取し
、38%チトヲート(ミドリ十字社製)と全血液の混合
物で、その混合比率はl:9(容量比)である。該試料
をL O O O rpmで10分間遠心分離して、血
小板濃度の高い面消( platelet rlah
plasma ( PRP,l)を得る。 得られたPRPを分離し、妙りの血液試峯1をaooo
rpmで15分間さらに遠心分離して血小板濃度の低い
血清( platelet poor plasma(
PPP))を得る。 前記I’RP中に含まれている血小板の数をプレツチャ
ー・クロンカイト法( B r e C h e r−
01onkite Method ) テjll定し、
PRPをPPPで希釈して、600,000/μlの血
小板を含むP凡P試料を調製した。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液2μ
lに上記で調製したPRPの試料0.2 m lを加え
、混合物を温度87°Cの恒温槽に1分間入れた。次に
該混合物にADPまたはコラーゲン溶液を20μl加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変化を攪拌
器の回転速度1l100rpにて凝集計を用いて測定し
た。この試験においてADPffl液tiオーレン・ペ
ロナールIti衝液(pI(5 7、85)を用いて、濃度が7.5 X l 、OMに
なるように調製した。またコラーゲンZ容液は、コラ−
■ ゲン(collagen reagent L(ovm
HHovm社製)を生理食塩水で200μf/ni
lとなるように調製した。 血小板@隼抑制作用は、コントロールの凝達】率に対す
る阻止率(%)として測定し/3.、凝集率を下式に従
い計算した。 ここでaHPRPの透過度 b : P F l’のlfj、過度 C;試ゆ化合物及び凝集誘発剤を含有するP几Pの透過
度 この時、コントロールの凝集率をA1試験化合物の凝集
率をBとすると拭動化合物のlit↓止率(%)は以下
の式によって表わされる。 コラーゲンで誘発した兎の血小板扉片に苅する抑制作用
を第1表に、AIJPで誘発した児の血小板凝集に対す
る抑制作用を第2表に夫々示−1−5尚試験化合物は以
下の通りである、 供試化合物 j≦l N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−4−(8−ニトロフ
ェニル)ピリジン−3−カルボキンJエチル)、、−N
−シクロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシン
ブチルアミド 黒2 N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シメ
チル−5−メトキシカルボ−ルー ニトロフェニルフピリジンー3ーカルボキシ〕エチル)
−N−シクロへキシル−4 − ( 8.4−ジヒドロ
−6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミI− /IfA8 N − ( 2 ( 1,4−ジヒド
ロ−2.6−シメチルー5−メトキシカルボニルー4−
(3−ニトロフェニル)ピリジン−3−カルボキシ〕エ
チル)−l〈−シクロへキシル−4−(5−カルボスチ
リルオキシ)フチルアミド lra4 N (2−(1,4−ジヒドロ−2,6
−シメチルー5−メトキシカルホニル−4−(2−ニト
ロフェニル)ピリジン−3−カルボキシ〕エチル)−N
−シクロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)
プ六ルアミド 黒5 N−(2−(1.4−ジヒドロ−2.6−ジメ
f /L/ − 5−メトキシカルホニル−4−フェニ
ルピリジン−3−カルボキン)エチルシーN−シクロへ
キシル−4(fi−カルボスチリルオキシ)ブチルアミ
ド A6 N (2 (1.4−ジヒドロ−2,6−
シメチルー5−メトキシカルボニル−4−フェニルピリ
ジン−3−力Iレボキシ)エチルシーN−エチル−4−
(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド 第1表 第2表 く薬理試験2〉 冠rflL流JAを矢後等の方法(日薬理誌、第57巻
880〜891(1961)J及び平等の方法(cli
n、Exp、Phar+uacol、 Physiol
、 Vo16゜801〜816(1976))に準じて
1則定した。すナワチ、ベンドパルビクールのナトリウ
ム塩80ηt(1/k(/の静脈内投与により麻酔を行
〕だ体重8〜18kgのiuh、雄雑穐成犬を背位に固
定し、人口呼吸下にて開胸を行ない、ヘパリン処理(5
0OU/kf 、 1時間毎K l 00U/kf m
加8与)した後以下の実験を行った。 l)動脈内投与 ガラス製カニユーレを右頚動脈より左冠状動脈開口部へ
挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を作成する。冠血
流量は第1血的血流プローグを体外循環路に装着し、電
磁血流計にて測定した。試験化合物は、同じく体外循環
路に作成した分枝よりマイクロシリンジを用いて投与し
、冠血流量の増加、量を求めた。同様にアデノンン80
μg又は10011を投与して、その値の大きい方をl
o。 %として、供試化合物の対置流線増加作用(%)を算出
した。結果を第8表に示す。 2)静脈内投与 右心耳より冠状靜脈洞へモヲビッッ%カニユーレを挿入
し、流出する静脈血を右頚静脈へ還流させ、途中に装着
した他面的血流プローグにより電磁血流計にて血流量を
測定した。左心室前壁に心収縮カビツクアップを装着し
心収縮力を、省だ大腿動脈より血庫を、およびその脈波
より心拍数を測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入
したカニユーレより投与した。 上記の測定結果を第4表に示す。尚、供試化合物は、前
記く)仝S理試験l〉における供試化合町筋で示す1、 第8表 第 4 表 対置流量増加量(ml / min )参考例1 3−ニトロベンヌ゛アルデヒドz〕y及び2−クロロエ
チルアセトアセテートl1gをトルエン100 ml
K溶解し、水冷下に塩酸ガスを2時間吹き込む。 室温にて2日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム抽出
する。飽和食塩水、飽和重灰酸す1−リウムで洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。り110ホルムを留去し
残渣をインプロパツールより再結晶して無色針状晶の2
−クロロエチル2−(3−ニトロベンジリデン)アセト
アセテート1〔)fを偶る。m995〜97°C 参考例2 前記参考例1と同様にして得た2−クロロエチル2−(
8−ニトロベンジリチン)アセトアセテート25f/及
びメチル3−アミノクロトネート1()fをメタノール
100m1に加え、4時間還流し、−夜放冷する。析出
した沈殿全1取し、イソプロパツールより再結晶して、
黄色プリズム状晶の2−クロロエチルメチル1.4−ジ
ヒドロ−2゜6−シメチルー4−(8−ニトロフェニル
)ピリジン−8,5−ジカルボキシレート22.’7f
lを得る。 mp 144〜145℃ 参考例8 2−クロロエチルメチル1.4− ジヒドロ−2,6−
シメチルー4−CB−ニトロフエニ/L/ )ピリジン
−3,5−ジカルボキシレート4y及びシクロヘキシル
アミン61)11をトルエン70 mlに加工10時間
還流する。冷後沈殿を1去した後、1液塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロ
マト(溶出液、クロロホルム−メタノール、20:l)
にて精製してN−シクロへキシルアミノエチルメチル1
.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー4−(8−ニトロ
フェニル)ピリジン−8,5−ジカルボキシレート1.
0gを得る。 黄色針状晶、n1p84〜87°C 参考例4 DMF l 00 ml 1cN−Vクロヘキシ/1
z−N −(2−ヒドロキシエチル)−4−(6−カル
ボスチリルオキV)ブチルアミド7、459およびトリ
エチルアミン0.5ntlを加え、油浴にて80〜90
℃に加熱し、これにジケテン1,8yを滴下し、滴下終
了後1時間同温度で攪拌する。濃縮後シリカゲルカラム
クロマト(クロロホルム・メタノール=50:l)にて
精製、溶媒を真空で1B去して褐色油状のN−(2−ア
セトアセトキシエチル)−N−シクロヘキシル−4−(
6−カルボスチリルオキシ)フチルアミド6.889を
得る。 NMR(CJJO/、)δ(pI)II+)0.8〜1
.9(l0EI、m) 。 1.95〜2.85(2H,m)、2.20(81i、
S)、2.40〜2.67(21:1.m)、88B(
2H,S)、8.4(1(2H,t。 J=6.6l−IZ)、8.40〜8.70(111,
m)、897(21−1゜t、J=6.5H,z)、4
.LH(2ri、t、J=6.6L(z)。 6.6(1(1)1−、d 、J=9.6TI+z)、
6.89(1,d 、J=2Llz)、7.08(ll
:l、dd 、J、=9.0Hz、J、、=2JIz)
。 1.27 (1■1.、 d 、、]=9.Q)Lz)
、 7.60 (lTi、 d 、 J=9.6)LZ
)、12.5(It(,1)8)。 参考例・5 ピリジン10 ynl K B−二l・ロベンズアルデ
ヒ)−0,9y及ヒN−< 2−アセトアセトキシエチ
ル)−N−シクロへキシル−4−(6−カルボスチリル
オキシ)フチルアミド279を加え90〜100°Cに
20時間加熱する。akJ後クロロホルム抽出し、面和
硫酸水素カリウム水浴腋及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。を農縮後シリカゲルカラムクロ
マト(too : tクロロホルム・メタノールで浴出
)にて精製、真空で乾燥1〜褐色油状のN −(2−(
2−(8−ニトロベンジリデン)アセトアセトキシエチ
ル)−N−シクロヘキシル−4−(6−カルボスチリル
オキシ)ブチルアミド0.2gを偏る。 NLViR(OI)C43)δ(pI)m) 0.8
〜1.9(LOLL。 m)、 1.95〜2.85(2)I、m)、 2.4
(1〜2.67(21im)+ 2.48(8H,S)
、8.45 (21=L 、 t 、 J=6.5Hz
)。 8.40〜8.70(11,m)、 8.97(21i
、 t 、J=6.5f(z)。 4.88(2H,t、J==(i、5Hz)、6.60
(IE(、cl、、T=9.6Hz)、6.89(IE
I、d 、J=2.0)Lz)、7.03(LH。 dd 、J、=9.0Elz、J2=2fiZ)、 7
.27(tH,d 、J=9、oHz)、 7.50(
LL(,8)、 7.45〜7.83(at(、m)。 8.10〜13.38(2u、m)、 12.5(11
−1,1)S)。 参考例6 2−シクロへキシルアミノエチルメチルll4−ジヒド
ロ−2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)ピ
リジン−8,5−:)カルボキシレートlytアセトン
2Qynlに加えこれに炭酸カリウム0、84 f/
、水1 mlを加え外部水冷攪拌下、4−グロロプチリ
ルクロリド0.35グのアセトンitT rNを滴下、
滴下終了後水冷下1時間、室温で3時間攪拌する。濃縮
後クロロホルム抽出し、0.5 N −水酸化ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥後す縮、残置をシリカゲルカラムクロマト(溶出液ク
ロロホルム)にて精製、真空で乾燥し黄色油状の2−(
N−(4−クロロブチリル)−N−シクロヘキシルコア
ミノエチルメチル1.4−ジヒドロ−2,6−シメチル
ー4−(8−ニトロフェニル)ピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート0.5gを得る。 NM fL (0LIO佑)δ(1)pm ) 0.
8〜1.90(LQti、m)、1.90〜2.20(
2H,+n)、2.27(6)1゜!3 )、 2.4
0 (211,t 、 J=60i(Z)、 320〜
8.70(5k1.m)、8.55(LLf、s)、
4.08(2Jt、J=6.9hLZ)、5.00(L
H,s)、6.65(IH,bs)。 7.25(LL(、t、J=7.2)12)、 7.5
8(llL、dd。 J1=7.2H2,J2=20112)、7.87(1
■、dd、Jl−7,21iZ 、 J2=2.OH2
)、 7.98 (ui 、 t 、 J=2.0Hz
)。 実施例1 11ロ5ホルム201nlKDBUo、44f及び4−
(6−カルボスチリルオキシ) を帽:I! 0.69
を溶解し、水冷下にクロロギ酸イソブチtI10. :
36 fを滴下する。同温度で2時間攪拌後N−シクロ
へキシルアミノエチルメチル1.4−ジヒドロ−2,6
−ジメチ/”−4−(8−ニトロフェニル)ピリジン−
8,5−ジカルボキシレートIfをカロえ、室温で一夜
攪拌する。沈澱をd」去し、11液を5%塩酸水溶液、
2%水酸化ナトリクム水溶(?(次いで飽和1徒塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。l農縮後シリカゲ
ルヵフムクロマト(クロロポルム−メタノール=5(l
二1)にて精製後3′水メタノールから男結晶しぺ−(
2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−メト
キシ力ルホニル−4−(3−ニドロフエニル〕ピリジン
−3−カルボキン〕エチル)−N−シクロへキシル−4
−(6−カルボスチリルオキシ)フナルアミドn4yを
mる。 黄色粉末状晶 元素分析値 C37■42N409としてCFI
N 計算値(%) 64.71 6.16 8.16分
析値(%) 64.85 6.12 8.06IR
(KBr):第1図に示す。 NMR(90Mf(z、CDCl3.Zevo Re
f。 TMS):第2図に示す。 実施例2〜6 実施例1と同様にして下記実施例2〜6の化合物を得る
。 実施例2:N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチ/l/−5−メトキシカルボニル−4−(3−ニト
ロフェニル)ピリジン−3−カルづ(キシジエチル)−
N−シクロへキシル−4−(8,4−ジヒドロ−6−カ
ルボスチリルオキシ)ブチルアミドo 黄色m末状晶(
クロロホ7レムーイソプロビルエーテル) 0元素分析値 C37■44N40Qとして(3)i
N 計算値(%) 64.52 6.44 8.14
分析値(%) 64.25 6,85 8.04
oIR(KBr);第8図に示す。 o N M R(90MJlz、CIJU43. Ze
vo Ref、 TMS):第4図に示す。 実施例3:N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−4−(8−ニトロフ
ェニル)ピリジン−3−カルボキン〕エチル)−N−シ
クロへキシル−4−(5−カル7+Zスチリルオキシ)
ブチルアミド o黄色粉末状晶<クロロホルムーイソフ゛ロピルエーテ
ル) 0元素分析値 C37■42 N4011としてCHN 計算値(%) 64.71 6.16 8.16
分析値(%) 64.45 6.08 7.95
oIR(KBr)H第5図に示す。 o NMR(90M1lz、CDCl3.Zevo R
ef。 TMS):第6図に示す。 実施例4:N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−4−(2−ニトロフ
ェニル)ピリジン−8−カルボキン〕エチル)−N−シ
クロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチ
ルアミド 0黄色粉末状晶(クロロホルム−イソプロピルエーテル
) o7c素分析値037H42N409 トL ”’CC
L(N 計算値(%) 64.71 6,16 8.16
分析値(%) 64.8B 6.04 8.1
2oIR(KBr):第7図ニ示す。 実施例5:N−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−4−フェニルピリジ
ン−3−カルボキシ)エチル〕−へ−シクロヘキシル−
4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド 0無色粉末状晶(クロロホルム−イソプロピルエーテル
) 0元素分析値 C37■43 N3 o、としてCHN 計算値(%) 69.24 6,75 6.55
分析値(%) 68.95 6.70 6J5o
IR(KBr):第8図に示す。 o NMR(90MHz 、 CDCl3. Zevo
Ref、 TMS ):第9図に示す。 実施例5:N−(2−(1,4−ジヒドロ−牙、6−シ
メチルー5−メトキシカルボニル−!−4−フェニルピ
リジンー8−カルボキシ)エチル)−N−エチル−4−
(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド 0無色粉末状晶(クロロホルム−イソプロピルエーテル
) 0元素分析値 C83■37N307としてC111I
N 計算値(%) 67.44 6,85 7.15
分析値(%) 67.26 6.1.0 7.0
80 I R(’KBr ) :第10図に示す。 oNM几(9(IMF−Lz、C1)CI、、Zevo
Ref。 TM、S ) :第11図に示す。 実施例7 DMF20y>1.6に4− (8,4−ジヒドロ−6
−カルボスチリルオキシ)酪酸1.zg、z−シクロへ
キシルアミノエチルメチル1.4−ジヒドロ−2゜6−
−)j−f−ルー4−(8−ニトロフェニル)ピリジン
−3,5−ジカルボキシレート2.Of及びジシクロへ
キシルカルボジイミド1.1gを加えて60°Cで4時
間攪拌する。冷後沈殿をP去し、i″3液を濃縮後シリ
カゲルカラムクロマト(クロロホルム:メタノール=5
0:l)にて精製後、クロロホルム−イソプロピルエー
テルより再結晶してN−(2−(L、4−ジヒドロ−2
,6−シメチルー5−メトキシカルボニル−4−(8−
ニトロフェニル)ピリジン−8−カルボキン〕エチル)
−N−シクロヘキシル−4−(8,4−ジヒドロ−6−
カルボスチリルオキシ)ブチルアミド0.41をヤ↓)
る。該化合物は、前記実施例2の化合物と同一の物性を
示した。 実施例8 前記実施例7と同様にして前記実施例1及び3〜6の化
合物を得る。 実施例9 6−ハイドロキシカルボスチリル1.6g、炭tn力I
J ラム1.5 fをDMI’ 80 ynlに加え8
0−90°Cに加熱、これに2−(N−(4−クロロブ
チリル)−N−シクロヘキシルコアミノエチルメチル1
.4−ジヒドロ−2,6−ジメチ/I/、−4−(3−
ニトロフェニル)ピリジン3,5−ジカルボキシレート
6yのDMF溶液を滴下、滴下終了後6時間ロ温度で攪
拌する。tg+ r=後クロロホルム抽出し水、0.5
N−水酸化ナトリウム、5%塩酸及び飽和食塩水で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥後話縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト(クロロホルム−メタノール−50
:l)にて精製する。含水メタノールから再結晶してN
−(2−(z、4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−
メトキシカルボニル−4−(8−ニトロフェニル)ピリ
ジン−3−力ルボキン〕エチル)−N−シクロヘキシル
−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミド0.
3yを得る。 該化合物は、前記実施例1の化合物と同一の物性を示し
た。 実施例IO 前記実施例9と同様にして、前記実施例2〜6の化合物
を褐る。 実施例it 1.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−メトキシカ
ルボニル−4−(2−二トロフェニル)ピリジン−3−
カルボン酸3.0fSN−(2−ハイドロキシエチル)
−N−シクロへキシル−4−(6−カルボスチリルオキ
V)ブチルアミド38L!及びLi2O2,1gをDへ
Lk’80ynlに加え60°Cに2時間加熱する。冷
後δj過しlP液を濃縮する。残液ヲシリカゲル力ラム
クロマト(クロロホルム:メタノール=50:l)にて
精製、クロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
してN−(2−(1,4−ジヒドロ−2,6−シメチル
ー5−メトキシカルボニル−4−(2−ニトロフェニル
)ピリジン−3−カルボキン〕エチル)−N−シクロヘ
キシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチルアミ
ド0.8&f:、得る。 該化合物は、前記実施例4の化せ物と同一の物性を示し
た。 実施例12 前記実施例11と同様にして、前記9さ施例1〜3.5
及び6の化合物を4”iる。 実施例13 メタノール20777βにN−(2−(2−(3−二ト
ロベンジリデン)アセトアセトキン〕エチル)−N−シ
クロヘキシル−4−(6−カルボスチリルオキシ)ブチ
ルアミド3g、8−アミノクロトン酸メチルo、6yを
加え15時間加熱還流する。 濃m 後a 渣をシリカゲルカラムクロマト(クロロホ
ルム−メタノールfMI:l)tごて精製する。含水メ
タノールより再結晶して黄色わ)木状のN−(2−(1
,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー5−メトキシカル
ボニル−4−<8−二トロフェニル)ピリジン−3−カ
ルボキン〕エチル)−N−シクロヘキシル−4−(6−
カルボスチリルオキシ)ブチルアミド0.3gを11る
。該化合物は前記実施例1と同一の物性を示した。 実施例14 前記実施例13と同様にして、前記実施例2及び3の化
合物を伺る。
第1図は実施例1で州られる化合物のI Rスペクトル
図、第2図は該化合物のN M、 )(、スペクトル図
である。第3図は実施例2で得られる化合物のI Rス
ペクトル図、第4図は該化合物のNへiI(・スペクト
ル図である。第5図は実施例3で揚られる化合物のIR
スペクトルN、第6図は該化合物のN M Rスペクト
ル図である。第7図は実施例4で得られる化合物のI
Rスペクトル図である。第8図は実施例5で得られる化
合物のIILスペクトル図、第9図は該化合物のNMB
スペクトル図である。第1O図は実施例6で有られる化
合物の1几スペクトル図、第11図は該化合物のNMR
スペクトル図である。 (以上) 代理人 升埋士 二 枚 央 −5・第11 − pm 4 J
I Ll徳島県板野郡北
島町新喜来字二 分1の16 0発 明 者 中用量之 徳島市川内町犬松774番地の1 手続補正書(酸) 、−″ 昭和58年11月 2日 特許庁長官 若7(毛f++夫 殿1、事件の表示 昭和57年 特 許 願第213167 号3、補正
をする者 4代理人 大阪市東区平野町2の10沢の鶴ヒル電話06−203
−0941 (代)(6521)弁理士 三 枝 英
二1.,1、。 “、ツ’ 、、s(1+ 別紙添附の通り 補 正 の 内 容 (1)明細書第33頁第14〜16行に「”トレーサー
(・・・・・サイエンス社製)とあるを次の通り訂正す
る。 「トし−サー 七デルP A T −OM (Plat
tletAyyreyation Tracer Mo
del PAT−6Af ;二元バイオサイエンス社製
)」 (2)明細書第33頁第18行に「8月30日」とある
をr8月30日及びNaturt 927〜929(1
962年)」と訂正する。 (3)明細書第34頁第1〜2行に13.8%チトラー
ト(三トリ十字社製)」とあるを次の通9訂正する。 13.8%クエン酸ナトリウム溶液(「チトラート」、
ニトリ十字社製)」 (4)明細書第34頁第3行にrlooor、1’ff
1Jとあるをrlooorpm(200Xf )Jと訂
正する。 (5) 明細書第34頁第7行に「3000r1mr
Jとあるを「3000r戸ff1(2000Xg)Jと
a1正する。 (6)明細書第42頁に記載の第4表の後に、下記文章
を追加する。 「 以下本発明化合物を製造するだめの原料化合物の製
造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例
を実施例として挙げる。 尚実施例1〜6で得られる化合物の(tり造を下表に示
す。」 (7)明細書第43頁に記載の表中「0PCA」の欄を
削除する。 (8)明細書第51頁第7行、同第52頁第6行、同第
53頁第2行、同第54頁第1O行及び第55頁第6行
に夫々[Zeyo Ref、 Jとあるを[Zero
Rtf、 Jと訂正する。 (以 上)
図、第2図は該化合物のN M、 )(、スペクトル図
である。第3図は実施例2で得られる化合物のI Rス
ペクトル図、第4図は該化合物のNへiI(・スペクト
ル図である。第5図は実施例3で揚られる化合物のIR
スペクトルN、第6図は該化合物のN M Rスペクト
ル図である。第7図は実施例4で得られる化合物のI
Rスペクトル図である。第8図は実施例5で得られる化
合物のIILスペクトル図、第9図は該化合物のNMB
スペクトル図である。第1O図は実施例6で有られる化
合物の1几スペクトル図、第11図は該化合物のNMR
スペクトル図である。 (以上) 代理人 升埋士 二 枚 央 −5・第11 − pm 4 J
I Ll徳島県板野郡北
島町新喜来字二 分1の16 0発 明 者 中用量之 徳島市川内町犬松774番地の1 手続補正書(酸) 、−″ 昭和58年11月 2日 特許庁長官 若7(毛f++夫 殿1、事件の表示 昭和57年 特 許 願第213167 号3、補正
をする者 4代理人 大阪市東区平野町2の10沢の鶴ヒル電話06−203
−0941 (代)(6521)弁理士 三 枝 英
二1.,1、。 “、ツ’ 、、s(1+ 別紙添附の通り 補 正 の 内 容 (1)明細書第33頁第14〜16行に「”トレーサー
(・・・・・サイエンス社製)とあるを次の通り訂正す
る。 「トし−サー 七デルP A T −OM (Plat
tletAyyreyation Tracer Mo
del PAT−6Af ;二元バイオサイエンス社製
)」 (2)明細書第33頁第18行に「8月30日」とある
をr8月30日及びNaturt 927〜929(1
962年)」と訂正する。 (3)明細書第34頁第1〜2行に13.8%チトラー
ト(三トリ十字社製)」とあるを次の通9訂正する。 13.8%クエン酸ナトリウム溶液(「チトラート」、
ニトリ十字社製)」 (4)明細書第34頁第3行にrlooor、1’ff
1Jとあるをrlooorpm(200Xf )Jと訂
正する。 (5) 明細書第34頁第7行に「3000r1mr
Jとあるを「3000r戸ff1(2000Xg)Jと
a1正する。 (6)明細書第42頁に記載の第4表の後に、下記文章
を追加する。 「 以下本発明化合物を製造するだめの原料化合物の製
造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例
を実施例として挙げる。 尚実施例1〜6で得られる化合物の(tり造を下表に示
す。」 (7)明細書第43頁に記載の表中「0PCA」の欄を
削除する。 (8)明細書第51頁第7行、同第52頁第6行、同第
53頁第2行、同第54頁第1O行及び第55頁第6行
に夫々[Zeyo Ref、 Jとあるを[Zero
Rtf、 Jと訂正する。 (以 上)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 (式中R1[;級アルキル基又はシクロアルキル基金示
す。R2,、!及び1t4は夫々低級アルキル基を示す
。又は水素原子又はニトロ基を示す。 A及びBは夫々低級アルキレン基を示す。カルボスチリ
ル骨格の3.4位の炭素間結合は一重又は二重結合を示
す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57213167A JPS59104378A (ja) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | カルボスチリル誘導体 |
CH4807/83A CH655110A5 (de) | 1982-09-03 | 1983-09-01 | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
SE8304737A SE455503B (sv) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Karbostyrilderivat och framstellning och farmaceutisk kompostion derav |
NL8303066A NL8303066A (nl) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyrilderivaten, alsmede zouten daarvan, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
DE19833331808 DE3331808A1 (de) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
GB08323542A GB2127402B (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Pharmaceutically active carbostyril derivatives |
US06/528,887 US4564619A (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyril derivative |
FR8314115A FR2532648B1 (fr) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
KR1019830004144A KR910000181B1 (ko) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | 카르보스티릴 유도체의 제조방법 |
CA000435962A CA1252469A (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyril derivative |
ES525346A ES525346A0 (es) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Un derivado de carbostirilo. |
IT67922/83A IT1193145B (it) | 1982-09-03 | 1983-09-05 | Derivato del carbostirile procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutica contenente tale derivato |
ES532537A ES532537A0 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
ES532538A ES8506697A1 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
ES532536A ES8505998A1 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57213167A JPS59104378A (ja) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59104378A true JPS59104378A (ja) | 1984-06-16 |
JPH0318636B2 JPH0318636B2 (ja) | 1991-03-13 |
Family
ID=16634666
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57213167A Granted JPS59104378A (ja) | 1982-09-03 | 1982-12-03 | カルボスチリル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59104378A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62501004A (ja) * | 1984-10-31 | 1987-04-23 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン成分を組込んだジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸エステル |
WO1994004504A1 (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
-
1982
- 1982-12-03 JP JP57213167A patent/JPS59104378A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62501004A (ja) * | 1984-10-31 | 1987-04-23 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン成分を組込んだジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸エステル |
WO1994004504A1 (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0318636B2 (ja) | 1991-03-13 |
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