JPH02212486A

JPH02212486A - イミダゾピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH02212486A
Application number: JP3328189A
Authority: JP
Inventors: Koji Akimoto; 秋元　功司; Yuuji Munezuka; 宗塚　雄二; Hideo Ota; 英男太田
Original assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Current assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Priority date: 1989-02-13
Filing date: 1989-02-13
Publication date: 1990-08-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕技術分野この発明は、イミダゾピリジン誘導体およびその薬学的
に許容される酸付加塩に関するものである。これらの化
合物は、心拍速度の増加をほとんどあるいは全く伴わず
に心筋収縮性を選択的に増加させる作用を有している。

従来の技術わが国における循環器疾患、たとえばうっ血性心不全、
狭心症、腎性浮腫、あるいは肝性浮腫は、人口の高齢化
に伴い増加傾向を続けており、現在傷病分類別にみた有
病率のトップに位置している。

ところで、心臓の機能を支える要因として心拍数、前負
荷、後負荷、心筋収縮力などがある。うっ血性心不全の
成因としていずれの異常も重要であるが、なかでも心筋
の収縮力が低下することは重大である。

心筋の収縮力を増大させる薬物として従来よりジギタリ
スが用いられてきたが、その薬効量と中毒量との幅が狭
く、また中毒もおこしやすく使いにくいという欠点があ
り、それに代わるより安全で強力な強心剤が望まれてい
た。

そこで近年、心不全の治療薬としてサルマゾール誘導体
、ビピリジン誘導体、イミダシロン誘導体などが開発さ
れている。しかしながら、サルマゾール、イソマゾール
を始めとしてそれらの多くは、収縮力増大に伴って心拍
数が増大し、そのため心筋酸素消費量を増大させ、心筋
の障害の進行をむしろ促進することもあることが知られ
ている。

〔発明の８！！要〕要旨本発明は、上記問題を解決すること、すなわち心筋収縮
力増加作用を６するが、心拍数増加作用が少なく、上記
の如き循環器疾患の症状の改善に用いるに適当な化合物
と、それを含む強心剤を提供することを目的とし、新規
なイミダゾピリジン誘導体を提供することにより上記目
的を達成しようとするものである。

すなわち、本発明によるイミダゾピリジン誘導体は、下
式（１）または（１ａ）で示されるものである。本発明
はまた、このイミダゾピリジン誘導体の薬学的に許容し
うる塩にも関するものである。

〔式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。

Ｒ−次の（２ａ）〜（２ｄ）のいずれがの式で示される
基。

Ａ−水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基。

Ｒ′およびに′−それぞれハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２
〜６のアルケニル基、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキ
ルカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル
基、炭素数１〜４のカルボキシアルキル基、または炭素
数１〜４のアルコキシカルボニルアルキル基。

ｋ−０〜３゜ｍ−０〜１゜ｎ−０〜４゜ｐ−０〜２゜但し、ｋ、ｎおよびｐが２以上のときは、複数個のＲ′
および複数個のＲ′はそれぞれ同一でも異なってもよい
。イミダゾピリジン部分との基（２ａ）　〜（２ｄ）の
結合部位は、基（２ａ）では■〜■のいずれか、！　（
２ｂ）では■〜■のいずれか、２Ｚ（２ｃ）では■、■
、■のいずれか、および、Ｗ（２ｄ）では■である。

効果本発明の式（１）または（１ａ）で表わされるイミダゾ
ピリジン誘導体とその塩は、心拍数の増加作用が少なく
、心筋収縮性を選択的に増大させる作用を有しており、
強心剤として有用である。

本発明による化合物のこのような効果は当業者にとって
思いがけなかったことと解される。

〔発明の詳細な説明〕化合物本発明によるイミダゾピリジン誘導体およびその薬学的
に許容しうる塩は、下式（１）または（１ａ）で示され
るものであり（この式中Ｒは下式（２ａ）〜（２ｄ）で
示される）、各置換基の定義は前記した通りである。

Ａ　　　　　　（２ａ）　　　　　Ａ（２ｂ）式（１）および（１ａ）は互変異性構造と認められ、イ
ミダゾ窒素原子の一方に水素原子を有するイミダゾ化合
物（例えば式（１）で示されるもの）には、他方のイミ
ダゾ窒素原子に水素原子を有する、これに対応する互変
異性型（例えば（１ａ）で示されるもの）が存在する。

Ｎ−非置換化合物として通常の状態では各々の互変異性
型は互いに平衡状態で存在しており、どちらか一方だけ
を製造したり単離したりすることは難しい。すなわち、
本発明によるイミダゾピリジン化合物は、通常はこれら
の両方の型を含有しているものである。

この−最大（２ａ）〜（２ｄ）におけるＡは水素原子、
または炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基で
あり、直鎖状、枝分かれ状、環状のいずれであってもよ
い。このようなものとしては、たとえばメチル菖、エチ
ル基、イソプロピルＬ　ｎ−プロピルＬ　ｎ−ブチル基
、シクロプロピル基、シクロヘキシル基などがある。

また、Ｒ′およびＲ′はそれぞれハロゲン原子、炭素数
１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
、好ましくは１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜６、好
ましくは２〜４のアルケニル基、ニトロ基、炭素数１〜
４のアルキルカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシ
カルボニル基、炭素数１〜４のカルボキシアルキル基あ
るいは炭素数１〜４のアルコキシカルボニルアルキル基
である。

アルキル基、アルコキシ基およびアルケニル基は直鎖状
、枝分かれ状、環状のいずれであってもよい。これらの
基は具体的には下記の通りである。

（イ）ハロゲン原子ハロゲン原子としては、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素が
あげられる。

（ロ）アルキル基アルキル基としては、たとえばメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、シクロ
プロピル基、シクロヘキシル基などがあげられる。

（ハ）アルコキシ基アルコキシ基としては、たとえばメトキシ基、エトキシ
基、イソプロポキシ基などがあげられる。

（ニ）アルケニル基アルケニル基としては、たとえばメチレン基、プロペニ
ル基などがあげられる。

（ホ）アルキルカルボニル基アルキルカルボニル基としては、たとえばアセチル基、
エチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基などが
あげられる。

（へ）アルコキシカルボニル基アルコキシカルボニル基としては、たとえばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、インプロポキシカ
ルボニル基などがあげられる。

（ト）カルボキシアルキル基カルボキシアルキル基としては、たとえばカルボキシメ
チル基、カルボキシエチル基、２−カルボキシプロピル
基、１−メチル−２−カルボキシエチル基などがあげら
れる。

（チ）アルコキシカルボニルアルキル基アルコキシカル
ボニルアルキル基としては、たとえばメトキシカルボニ
ルメチル基、メトキシカルボニルプロピル基、エトキシ
カルボニルエチル基、イソプロポキシカルボニルメチル
基などがあげられる。

本発明によるイミダゾピリジン誘導体の塩としては、た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの
無機酸塩、あるいは酢酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、安息香酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩などの有機酸塩から適宜選択することが
できる。酸付加塩を心筋収縮力増強剤として使用する場
合は、酸は薬学的に許容されるものでなければならない
。

上記した酸はいずれもこの目的に適うものである。

本発明による化合物の代表例として、次のちのをあげる
ことができる。

（１）　　２−（２−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４
，５−Ｃ）ピリジン（２）　　２−（１−メチル−２−ピロリル）−１Ｈ−
イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（３）　　２−（２−インドリル）−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−Ｃ］ピリジン（４）　　２−（２，３，４−トルメチル−５−ピロリ
ル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（５）　　２−（３−ニトロ−５−ピロリル）−１Ｈ−
イミダゾＣ４，５−Ｃ）ピリジン（６）　　２−（５−メトキシ−２−インドリル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（７）　　２−（
１−メチル−２−インドリル−１Ｈ−イミダゾ（４，５
−Ｃ）ピリジン（８）　　２−（３−アセチル−２，４−ジメチル−５
−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（９）　　２−（２−エトキシカルボニル−３，５−ジ
メチル−４−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ
）ピリジン（１０）　　２−　　（３−エトキシカルボニル−２゜
４−ジメチル−５−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，
５−Ｃ）ピリジン（１１）　　２−　　（２〜カルボキシメチル＝１，４
−ジメチル−３−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５
−Ｃ）ピリジン（１２）　　２−（６−フルオロ−２−インドリル）−
ＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（１３）　　２
−　（６−クロロ−２−インドリル）−ＩＨ−イミダゾ
（４，５−Ｃ）ピリジン（１４）　　２−　　（３−イ
ンドリル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５・Ｃ〕ピリジン（１５）　　２−　　（２，４−ジメチル−５−ピロリ
ル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（１６）
　　２−　（２，３，４−トリクロロ−５−ピロリル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン（１７）　　２−（４−メチル−５−イミダゾリル）−
ＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（１８）　　２
−　　（４−フルオロベンツイミダゾリル）−１Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン化合物の製造この発明の化合物は、置換基の導入および（または）結
合の生成に関して合目的的な任意の方法によって製造す
ることができる。

本発明による一般式（１）または（１ａ）の化合物の具
体的な製造法の一つは、下式（３）で表されるジアミノ
ピリジンと、下式（４ａ）〜（４ｄ）で表されるカルボ
ン酸、またはそのカルボン酸の反応性誘導体とを反応さ
せることによ７て、製造することができる（Ｄ、　Ｗ、
ロバートソン、ジャーナルーオブΦメディシナル・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２８巻、７１７頁１９８５年
）。

（式中、各記号の定義は前記と同様であり、Ｘはヒドロ
キシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはアシロキシ
瓦である。式（４ａ）〜（４ｄ）における−ＣＯＸの結
合位置は、式（２ａ）〜（２ｄ）に関して前記した通り
である。）なお式（３）で示される化合物と式（４ａ）
で示される化合物より、Ｒとして（２ａ）を有する式（
１）および（１ａ）で示される化合物が、式（３）で示
される化合物と式（４ｂ）で示される化合物より、Ｒと
して（２ｂ）を有する式（１）および（１ａ）で示され
る化合物が、式（３）で示される化合物と式（４ｃ）で
示される化合物より、Ｒとして（２Ｃ）を有する式（１
）および（１ａ）で示される化合物が、式（３）で示さ
れる化合物と式（４ｄ）で示される化合物より、Ｒとし
て（２ｄ）を有する式（１）および（１ａ）で示される
化合物が製造できる。

この式（３）で示される化合物と、式（４ａ）〜（４ｄ
）で示されるカルボン酸（Ｘ−ヒドロキシ）またはカル
ボン酸エステル（Ｘ−アルコキシ）との反応は通常、適
切な溶媒中で縮合剤を用いて行なうが、反応速度の遅い
場合には無溶媒状態で行なうことによって、反応を速や
かに進めることができる。溶媒としては反応に関与しな
い不活性溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン
、クロロホルム、ピリジンなどをあげることができる。

ここで用いる縮合剤は、たとえばオキシ塩化リン、ポリ
リン酸、チオニルクロライドなどが適切である。また、
縮合剤の使用量は、ジアミンに対して、通常１〜５０倍
モル用いられる。反応温度は臨界的ではなく室温から２
５０℃であり、反応は通常１時間から３０時間で終了す
るが、さらに反応時間を延長しても未反応の原料が回収
されることもある。

別に、この式（３）の化合物と、式（４ａ）〜（４ｄ）
のカルボン酸（Ｘ−ヒドロキシ）との反応は、適当な縮
合剤の存在下での縮合反応を行ない、アミドを経て進め
ることもできる。ここで用いる縮合剤としては、たとえ
ばジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、クロル
炭酸エステル類、オニウム塩類などが適切である。反応
を速やかに進行させるためには、たとえばトリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニ
リン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルピロリジンなどの有機塩基を加えれば
よい。溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒であ
れば、いずれでもよい。

好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸
エチルなどのエステル類などが単独、もしくは混合して
用いられる。使用する溶媒量は、臨界的ではなく、通常
使用する原料の１〜２０倍量使用される。反応温度は臨
界的ではなく、通常−１０℃〜５０℃の範囲であり、反
応は３０分〜２４時間で通常終了するが、さらに反応時
間を延長しても未反応の原料が回収されることもある。

このようにして得られるアミドは、さらに先の縮合剤（
オキシ塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロライドなど
）により環化を行い、最大（１）および（１ａ）の化合
物へ導かれる。

さらに式（３）の化合物と、式（４ａ）〜（４ｄ）の酸
ハライド（Ｘ−ハロゲン原子）または酸無水物（Ｘ−ア
シロキシ）との反応もアミドを得るが、適当な塩基の存
在下で行なう事が望ましい。ここで用いる塩基としては
、たとえばトリエチルアミン、ピリジン等で、通常これ
らは、溶媒の役目を兼ねて使用される。使用する溶媒（
塩基）の量は、臨界的ではなく、通常使用する原料の５
〜２０倍量使用される。反応温度は臨界的ではなく、通
常−１０℃〜１００℃の範囲であり、反応は３０分〜２
４時間で通常は終了し、アミドを得る。これはさらに先
の縮合剤（オキシ塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロ
ライドなど）により環化を行い、−最大（１）および（
１ａ）の化合物へ導かれる。

反応によって生成した化合物の反応液からの単離および
精製は、有機合成化学分野で一般におこなわれる手法を
実施することによって行われることがｔａである。この
ようにして得られたピロリルイミダゾール誘導体および
インドリルイミダゾール誘導体は、前記したような酸付
加塩とすることができる。

本発明化合物の有用性／強心剤本発明による化合物は、前記したように心筋収縮性を選
択的に増大させる作用を有しており、強心剤として有用
である。

本発明による化合物を強心剤として用いる場合の投与量
は、疾患の程度と患者の体重などにより異なっていて特
に制限はないが、通常は成人（平均体重６０ｋｇ）１日
あたり５０〜１０００ｗ＋ｇ程度を１　ｆ：！　１回程
度、経口的にあるいは非経口的に（たとえば静脈注射、
経皮吸収を目的としたパップ剤）投与することができる
。

投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、注射剤などがあげられる。

錠剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法によって製
造することができる。

以下の実験例は本発明を更に説明するものである。

〔実験例〕

本発明に係る化合物の合成例およびその物理化学的性質
は下記の通りである。なお、ＮＭＲの測定はテトラメチ
ルシランを内部標準として行なってｐｐｍにて表示しで
ある。融点の補正はしていない。

く化合物の合成〉合成例１３．４−ジアミノピリジン（０，５５ｇ、５ａｍｏｌ　
）とビロール−２−カルボン酸（０，５６ｇ。

５ｍｍｏｌ）を加え、さらにオキシ塩化リン（２０ｍｌ
）を加えた。１８時間還流した後、減圧下にオキシ塩化
リンを留去した。水冷下で１規定塩酸（１０ｍｌ）を加
えた。さらに５０％ＮａＯＨ水溶液にて中和した後、減
圧下に水を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、クロロホ
ルム：メタノール−１，０：１）にて精製し、０．０６
．を得た。メタノール−エーテルより再結晶し、２−（
２−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジ
ンの淡褐色結晶（４７１１ｇ）を得た。ｍｐ、２６０〜
３２００、　１６５０．　１６３８．　１６１２゜１５
２０、　１４７５．　１４４５．　１４００゜１２９０
．１２３５，１１４３，１０３８゜ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（
１００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　３０　Ｄ　）δ：６、　３
１　　（ＩＨ，ｄｄ）、６．　９８　　（ＩＨ。

ｄｄ）、７．　０５　　（ＩＨ，ｄ）、７．５０　　（
ＩＨ。

ｄ）、８．　２３　　（ＩＨ，ｄ）、８．　７４　　（
ＩＨ。

ｓ）　。ＦＤＭＳ　（ｒｎ／ｚ）：１８４　（Ｍ”　）
。

合成例２合成例１のビロール−２−カルボン酸を変える以外は同
様の反応を行い、次の化合物を得た。

３．４−ジアミノピリジン（５ｗＩｏｌ）と１−メチル
−２−ビロールカルボン酸（５層ｉｏりより２（１−メ
チル−２−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）
ピリジンの淡褐色結晶（３５ｍｇ）を得た。ｍｐ、１０
６〜１１２℃。ＩＲ，ＫＢｒａＸ（ａｍ’）：３４７０，１６５２，１６３３゜１６００
、　１５１３．　１４８０．　１４７０゜１４１０、　
１３９５．　１３４３．　１３１５゜１２９０、　１２
４３．　１１１３．　１０７０゜’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（
１００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　３０　Ｄ　）δ：４、　０
８　　（３Ｈ，ｓ）、　　６．　２１　　（ＩＨ，ｔ）
。

６、　９３　　（２Ｈ，ｄ）、７．５６　　（ＩＨ，ｄ
）。

８、　２５　　（ＩＨ，ｄ）、８．　７９　　（ＩＨ，
ｓ）。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：１９８　　（Ｍ　　）。

合成例３合成例１と同様にして、３，４−ジアミノピリジン（５
■５ｏｌ）とインドール−２−カルボン酸（５ｍｍｏｌ
）より２−　（２−インドリル）−１Ｈ−イミダゾ（４
，５−Ｃ）ピリジンの薄茶色結晶（５６ｍｇ）を得た。

ｍｐ、１４９〜１５８℃。

１６００、　１５７２．　１５３０．　１４６８゜１３
９５、　１３３７．　１３２５．　１２８５゜１２３２
．１１４７゜’）ｌ−ＮＭＲ（１００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｃ
Ｄ　３０　Ｄ　）δ：　６．９−７．８　（６Ｈ。

ｍ）、８．　１３　　（ＩＨ，ｄ）、８．　７４　　（
ＩＨ。

ｓ）　。ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　２３５　　（
Ｍ　　＋１）。

合成例４合成例１と同様にして、３．４−ジアミノピリジン（５
ｇａｏｌ）と３．４．５−トリメチル−２−ビロールカ
ルボン酸ターシャリ−ブチルエステル（５＋ｕｏｌ）よ
り２−　　（２，３，４−）ジメチル−５−ピロリル）
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジンの淡黄色結晶
（２６１ａｇ）を得た。ｍｐ。

にＢ「１７０〜１８０℃。ＩＲｐ　　　（ｃｍ−’）：■ａｘ３４７０．１６２７，１６０７，１５４８゜１４７０．
１４４２，１３８２，１３１０゜１２８０゜’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（１００ＭＨｚ。

ＣＤ３０Ｄ）δ：　１．９６．２．２３．２．３４（ｅ
ａｃｈ　　　３Ｈ，ｓ）、　　７．　５１　　（ＩＩＬ
ｄｄ）、８．　２１　　（ＩＨ，ｄ）、８．　７１　　
（ＩＨ。

ｄ）　。ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　２２６　　（
Ｍ　　）。

合成例５合成例１と同様にして、３．４・ジアミノピリジン（５
ｍｍ＋ｏｌ）と４−ニトロビロール−２−カルボン酸（
５１１１０＋）より２−（３−ニトロ−５−ピロリル）
−１Ｈ−イミダゾＣ４，５−Ｃ）ピリジンの淡黄色結晶
（９８ｍｇ）を得た。ｍｐ。

１６Ｂ８．　１６３０．　１５３０．　１５１０゜１４
９２、　１４００．　１３５７．　１３２０゜１２６５
゜’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ。

ＣＤ３０Ｄ）δ：　７．４４　（ＩＨ，ｄ）　。

７．６３　　（ｆｆＨ，ｄｄ）、７．９３　　ＣＩＨ，
ｄ）。

８．２６　　（ＩＨ，ｄ）、８．８３　　（ＩＨ，ｄ）
。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）：　２２９　　（Ｍ　　）。

合成例６合成例１と同様にして、３．４−ジアミノピリジン（５
ｇａｏｌ）と５−メトキシインドール−２−カルボン酸
（５＋ｎｏｌ）より２−　（５−メトキシ−２−インド
リル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジンの淡褐
色結晶（９４■）を得た。

Ｂｒｍｐ、１５５〜１６５℃。ＩＲ１／　　　（ｃｍ−’）
：１１Ｘ３４００．１６２８，１６０２，１５７５゜１５Ｂ２，
１４５５．１４Ｂ２，１２９０゜１２３５、．１２２０
．１１５８，１０３０゜１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍ　
Ｈｚ　、ＣＤ　３０　Ｄ　）δ：３、８２　（３Ｈ，ｓ
）　、　６．８−７．　６　（４Ｈ。

ｍ）、７．８８　（ＩＨ，ｄ）、８．２６　（ＩＨ。

ｄ）、８．８３　（ＩＨ，ｓ）、ＦＤＭＳ　（ｍ／ｚ）
：２６５ＣＭ　　＋１）。

合成例７合成例１と同様にして、３，４−ジアミノピリジン（５
ｓｍｏｌ）と１−メチルインドール−２−カルボン酸（
５ａｍｏｌ）より２−（１−メチル−２−インドリル）
−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ビリジンの薄茶色結晶
（３１１＠ｇ）を得た。ｍｐ。

３４２５．３０５０．１６２８．１５９５゜１５７０．
１４６８．１４２２，１４０８゜１３４８．１３２２．
１２８８゜’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３
）δ；３．５０（３Ｈ，ｓ）、７．０−７．７　　（６
Ｈ，ｍ）。

８．３９　　（ＩＨ，ｄ）、９．０３　　（ＩＨ，ｓ）
。

ＦＤＭＳ　（ｍ／ｚ）：２４９　（Ｍ　　＋１）。

合成例８合成例１と同様にして、３．４−ジアミノピリジン（５
腸ａ＋ｏｌ）と４−アセチル−３，５−ジメチル−２−
ビロールカルボン酸ターシャリ−ブチルエステル（５ｉ
＋ｍｏｌ）より２−　（３−アセチル−２゜４−ジメチ
ル−５−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピ
リジンの無色結晶（１１２ｍｇ）（ｃｍ’）：　３４２
０，１６２８，１５３５゜１４８５、　１４４３．　１
４２０．　１３７８゜１３６０．１２８８゜’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（１００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　３０　Ｄ　）δ：２．
４７゜２．５６゜２．６１　　（ｅａｃｈ　　　３Ｈ，
ｓ）、７゜　５９（１Ｂ、　　ｄｄ）、８．２５　　（
ＩＨ，ｄ）。

８．８０　　（Ｉ　Ｈ，ｓ）ｏ　　ＦＤＭＳ　　（ｍ／
Ｚ）’２５４（Ｍ）。

合成例９３．４−ジアミノピリジン（０，５５ｇ、５ｗｍｏｌ）
と３−カルボキシ−１，４−ジメチル−ＩＨ−ビロール
−２−酢酸（０，９９ｇ、　　５ｍｇ＋ｏｌ）を加え、
さらにオキシ塩化リン（２０ｍｌ）を加えた。２０時間
還流した後、減圧下にオキシ塩化リンを留去した。水冷
下で１規定塩酸（２０ｍｌ）を加えた。さらに５０％Ｎ
ａＯＨ水溶液にて中和した後、減圧下に水を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム：メタノール＝−
３０：１）にて精製した。メタノール−エーテルより再
結晶化し、２−（２−カルボキシメチル−１，４−ジメ
チル−３−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）
ピリジンの薄茶色結晶（４３ｓｒ）（ｃｍ”）：３４４
０，２９４５，１６５０゜１５９８、　１５６８．　１
５３５．　１４６８゜１４５０、　１４０８．　１３５
２．　１２９８゜１２１２．１１９５．８４０，８０１
゜ｌａ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：
２．６８，２．６９，３．７４　　（ｓ）、６．８１（
ＩＨ，ｄ）、７．８１　　（ＩＨ，ｄｄ）。

８．５８　（ＩＨ，ｄ）、９．８１　　（ＩＨ，ｄ）。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）：　２７０　　（Ｍ　　）。

合成例１０合成例１のビロール−２−カルボン酸を弯える以外は同
様の反応を行い、次の化合物を得た。

３．４−ジアミノピリジン（５■ｍｏｌ）之６−フルオ
ロインドールー２−カルボン酸（５＋ｎｏｌ）より２−
　（６−フルオロ−２−インドリル）−１Ｈ−イミダゾ
（４，５−Ｃ）ピリジン（１８８ａ＋ｇ）（ｃｍ’）：
　３４Ｂ０，１６３５，１６１０゜１５８０、　１５３
８．　１４５５．　１４００゜１３４０．１２９０．８
０５゜’Ｈ−ＮＭＲ（１００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　３０
　Ｄ　）δ：６．９０−７．７０　　（５Ｈ，ｍ）、８
．２９　　（ＩＨ，ｄ）。

８．８７　　（ＩＨ，ｂ　ｒ　　　ｓ）、ＦＤＭＳ　　
（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ）。

合成例１１合成例１と同様にして、３，４−ジアミノピリジン（５
ｍＩＩｏｔ）と６−りｏｏインドール−２−カルボン酸
（５ｍｓｏｌ）より２−（６−クロロ−２−インドリル
）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（５２５ｍ
ｇ）を得た。ｍｐ、２８０〜１６３０、　１６００．　
１５６ｇ、　　１４３２゜１３３０．１２８８，１０６
０．９１８゜１゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｃ
Ｄ　３０　Ｄ　）δニア、　　１０−７．　６５　　（
５Ｈ，ｍ）、　　８．　２８（ＩＨ，ｄ）、８．８５　
　（ＩＨ，ｄ）。ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）　　：　２６９　
　（Ｍ　　）。

合成例１２合成例１と同様にして、３，４−ジアミノビリジン（５
ｆｆｍｏｌ）とインドール−３−カルボン酸（５ｍｍｏ
ｌ）より２−　（３−インドリル）−１Ｈ−イミダゾ（
４，５−Ｃ〕ピリジン（５３３ｓ＋ｇ）をＫＢｒ　　　
　−１得たｏｍｐ、＞２９５℃。ＩＲν　　　（ｃｍ　　）。

ａＸ：３４２０，１６３５，１６００．，１５８０゜１４７
０．１２９０．７５００　’Ｈ−ＮＭＲ（１００Ｍ　Ｈ
ｚ　、　ＣＤ　３０　Ｄ　）δニア、２０−７、　６５
　（５Ｈ，ｍ）　、　８．　２７　（ＩＨ，ｄ）　。

８、　３−８．４　（ＩＨ，ｄ）　、　８．８２　（Ｉ
Ｈ。

ｄ）、ＦＤＭＳ　（ｍ／ｚ）：　２３４　（Ｍ　　）。

合成例１３合成例１と同様にして、３．４−ジアミノピリジン（５
ｇｗｏｌ）と３．５〜ジメチル−２−ビロールカルボン
酸エチルエステル（５ｍＩＩｏｌ）より２−（２，４−
ジメチル−５−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−
Ｃ）ピリジン（ｌ１ｍｇ）を得た。

ｍｐ、１３５〜１４５℃。’Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
、ＣＤ３０Ｄ）δ：２．２８．２．４１（ｅａｃｈ３Ｈ
，ｓ）、７．５６　（ＩＨ，ｄ）＋７．８８　（ＩＨ，
ｓ）、８．２３　（ＩＨ，ｄ）。

８．７３　　（ＩＨ，ｓ）　。ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）
　　：２１３（Ｍ　　＋１）。

合成例１４合成例１と同様にして、３．４−ジアミノピリジン（５
ｉｍｏｌ）と３．４．５−）ジクロロ−２−ビロールカ
ルボン酸メチルエステル（５ａ＋ｍｏｌ）より２−　　
（２，３，４−）ジクロロ−５−ピロリル）−１，Ｈ−
イミダゾＣ４，５−Ｃ）ピリジン（４１ａ＋ｇ）を得た
。ｍｐ、２００〜２１０℃。

ＩＲν１ａ”　　（ａｍ−’）：　３４４０，２９５０
゜Ｂｒ１６３０．１６０５，１５１５，１４７２゜１．４３７
，１２９０．８２０゜’Ｈ−ＮＭＲ（１００Ｍ　Ｈｚ　
、　ＣＤ　３０　Ｄ　）δニア、　６１　（ＩＨ，ｄ）
　、　８．　２５　（ＩＨ，ｄ）　、　８．８２　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　。ＦＤＭＳ　（ｍ／ｚ）：　２８７　（Ｍ　
　）。

合成例１５合成例１と同様にして、３．４−ジアミノピリジン（５
ｍｍｏｌ）と４−メチルイミダゾール−５カルボン酸エ
チルエステル（５ｍａ＋ｏｌ）より２−（４−メチル−
５−イミダゾリル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピ
リジン（１３２劇ｇ）を得た。

ｍｐ、＞２９０℃。ＩＲνＫＢ’　（ａｍ−’）：＋ｍ
ａｘ１６２２．１５６５．１４６０，１４００．１３１０、
　１２９０．　１２６５．　１２３８．　１１６８゜９
４８．８１２゜ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　３０　Ｄ
　）δ：２．６８　　（３Ｈ，ｓ）、７．　５８　　（
ＩＨ，ｄｄ）。

７、　７１　　（ＩＨ，ｓ）、８．　２７　　（ＩＨ，
ｄ）。

８゜８３　　（ＩＨ，ｄ）、ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）　
　：１９９（Ｍ）　。

合成例１６合成例１と同様にして、３．４−ジアミノピリジン（５
ｓｍｏｌ）と４−フルオロベンツイミダゾリル−２−カ
ルボン酸（５ｍＩＩｏｌ）より２−（４−フルオロベン
ツイミダゾリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリ
ジン（２６ｍｇ）を得たｏｍｐ−１６１８、１５５５，
１４４８，１３８０゜１３４５、　１２７５．　１２３
０．７４５，５３２゜ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：２
５４　　（Ｍ　　＋１）　。

く薬理試験〉試験法摘出したモルモットの心房筋を用いる方法によって、本
発明による化合物の生理活性を試験した。

体ｉｌ！１３００〜５００ｇの雄性モルモットの頭部を
殴打して気絶させ、放血致死させた後、心臓を摘出し、
左右心房筋を切り取った。心房筋の先端をセルフインで
固定し、クレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−１１ｃ
ｎｓｃｌｃ１ｔ　）液（液温３２℃）を満たしたオルガ
ンバス中に懸垂し、９５％０２−５％Ｃ０２ガスを連鎖
した。Ｉ　Ｈｚの頻度で、左心房筋を電気刺激し、左心
房筋の収縮力が安定した後、一般式に示した本発明化合
物を、オルガンバス中に添加した。右心房筋も拍動数が
安定した後、同様に、本発明化合物をオルガンバス中に
添加した。

一般式に示した本発明化合物は、濃度依存的に左心房筋
の収縮力を増加させた。左心房筋収縮力を５０％増加さ
せるモル濃度（Ｅ　Ｃ５０）を下表に示し、また、その
濃度における右心房筋の拍動数の増加率を９６でカッコ
内に示した。

なお、対照薬としては、テオフィリン（和光純薬製）、
イソマゾールとサルマゾール（いずれもり、　Ｗ、ロバ
ートソン、ジャーナル壷オブ・メディシナル番ケミスト
リー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｍｃｄｌｅｌ−ｎａ
ｌ　ＣｈｅｍｌｓＬｒｙ　）第２８巻、７１７頁１９８
５年）を使用し、本発明化合物と比較した。

化合物の名称は次の通りである。

合成例１．　　２−（２−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ
（４，５−Ｃ）ピリジン（化合物■）合成例２．　　２
−（１−メチル−２−ピロリル）−ＩＨ−イミダゾ（４
，５−Ｃ）ピリジン（化合物■）合成例３．　　２−（２−インドリル）−１Ｈ−イミダ
ゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（化合物■）合成例４．　　
２−（２，３，４−トリメチル−５−ピロリル）−１Ｈ
−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（化合物■）合成例５．　　２−（３−ニトロ−５−ピロリル）−Ｉ
Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン（化合物■）合成例９．　　２−（２−カルボキシメチル−１゜４−
ジメチル−３−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ［：４．５
−Ｃ）ピリジン（化合物■）上記の表から、対照薬■、
■および■の場ａは、いずれも心拍数がかなり増加して
いるが、これに比して本発明による化合物■〜■の場合
はいずれも心拍数の増加はごく少なく、心筋収縮力を増
加させていることが見られる。よって本発明による化合
物は、心拍数の増加を起こすことなく心筋収縮力を選択
的に増大させる強心剤として有効に用いることができる
。

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（１）または（１ａ）で表されるイミダ
ゾピリジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１ａ）〔式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。Ｒ＝次の（２ａ）〜（２ｄ）のいずれかの式で示される
基。 ▲数式、化学式、表等があります▼（２ａ）▲数式、化
学式、表等があります▼（２ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（２ｃ）▲数式、化
学式、表等があります▼（２ｄ）Ａ＝水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基。Ｒ′およびＲ″＝それぞれハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２
〜６のアルケニル基、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキ
ルカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル
基、炭素数１〜４のカルボキシアルキル基、または炭素
数１〜４のアルコキシカルボニルアルキル基。ｋ＝０〜３。ｍ＝０〜１。ｎ＝０〜４。ｐ＝０〜２。但し、ｋ、ｎおよびｐが２以上のときは、複数個のＲ′
および複数個のＲ″はそれぞれ同一でも異なってもよい
。イミダゾピリジン部分との基（２ａ）〜（２ｄ）の結
合部位は、基（２ａ）では（２）〜（５）のいずれか、
基（２ｂ）では（２）〜（３）のいずれか、基（２ｃ）
では（２）、（４）、（５）のいずれか、および基（２
ｄ）では（２）である。２、請求項１に記載の化合物のいずれか一種または二種
以上を有効成分として含有する強心剤。