KR20180108675A - 브로모도메인 억제제인 카르볼린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 브로모도메인(bromodomain) 억제제인 카르볼린 유도체를 개시한다. 본 발명의 카르볼린 유도체는 브로모도메인 억제제로 사용 가능하고, 브로모도메인 단백질 개입에 의한 병변을 제어하는 방법과 약물 조성물을 제공할 수 있다.

Description

브로모도메인 억제제인 카르볼린 유도체
본 발명은 브로모도메인(bromodomain) 억제제인 카르볼린(carboline) 유도체에 관한 것이다.
진핵 생물의 게놈은 세포핵 내에서 고도로 조직되어 있다. 이중 가닥의 DNA의 긴 가닥이 히스톤(histones) 옥타머(octamer)(가장 통상적으로 히스톤H2A, H2B, H3과 H4의 두개의 부본을 포함함)를 감아 핵소체를 형성한다. 다음, 핵소체 중합과 폴딩에 의해 상기 기본 단위를 압축하여 고도로 응집된 염색체 구조를 형성한다. 일련의 상이한 응집 상태는 가능하고, 상기 구조의 밀접도는 세포 주기 과정에서 변화되며, 세포 분열 과정 기간에서 가장 밀접하다. 염색질 구조는 유전자 전사 조절에서 관건적인 작용을 일으키고, 유전자 전사는 고도로 응집된 염색질에 의해 효율적으로 생성될 수 없다. 히스톤(특히 히스톤H3과 H4)에 대한 일련의 변역 후 수식은 염색질 구조를 제어하고, 또한 가장 통상적으로 핵심핵소체 구조를 연장 초과한 미부 내에서 수식된다. 이런한 수식은 아세틸화(Acetylation), 메틸화(Methylation), 인산화(Phosphorylation), 유비퀴틴화(Ubiquitination) 및 SUMO화(SUMOylation)를 포함한다. 특정 효소로 이러한 후생유전학적 표지(epigenetic mark)를 쓰고 지움으로써, 상기 특정 효소는 히스톤 미부 내의 특정 잔기에 태그(tag)되어, 후생유전학적 코딩을 형성한 후, 세포 해독을 통해 염색체 구조의 유전자 특이성 조절이 허용되어 전사가 허용된다.
히스톤 아세틸화는 가장 통상적으로 유전자 전사의 활성과 관련되고, 상기 수식은 정전학적 성질을 변화시켜 DNA와 히스톤 옥타머의 상호 작용을 완화시켰기 때문이다. 이러한 물리적 변화 외에, 특정 단백질은 히스톤 내의 아세틸화된 라이신(Lysine) 잔기에 결합되어 후생유전학적 코딩을 판독한다. 히스톤의 경우, 브로모도메인(bromodomains)은 통상적이지만 비전문적으로 아세틸화된 라이신 잔기에 결합된 단백질 내 작은 현저하게 상이한 도메인(domain)이다. 약 50종의 브로모도메인을 함유한 것으로 알려진 단백질이 있으며, 이들은 세포 내에서 일련의 기능을 가지고 있다.
Bet족의 브로모도메인을 함유한 단백질은 탠덤(Tandem) 브로모도메인을 함유한 4가지 단백질(BRD2, BRD3, BRD4와 BRD-t)을 포함하고, 상기 탠덤 브로모도메인은 두개의 밀접히 인접된 아세틸화 라이신 잔기와 결합하여, 상호 작용의 특이성을 향상시켰다. BRD2와 BRD3은 활발히 전사되는 유전자에 따라 히스톤과 결합되고, 전사 연장을 촉진에 참여할 수 있지만(Leroy등, Mol.Cell.2008 30(1) : 51-60) , BRD4는 마치 유도 가능한 유전자에 pTEF-I3 복합체를 모으는 것에 참여하여, RNA 중합 효소의 인산화 및 전사 수출을 증가시키는 것으로 보도되었다(Hargreaves등 Cell,2009 138(1) : 129-145). 그리고, 모든 패밀리 성원은 세포 주기의 제어 또는 실행 측면에서 일부 기능을 구비하고, 세포 분열 기간 동안 염색체와의 복합을 유지하는 것으로 증명되었고, 이는 후생적 유전 기억 유지에서의 역할을 암시하였다. 이 외에, 바이러스 복제 과정의 일부분으로서, 일부 바이러스는 이러한 단백질을 이용하여 이들의 게놈을 숙주 세포의 염색질 사에 묶는다(You등 Cell, 2004 117(3) : 349-60).
관련된 최근 문장으로 Trends in Molecular Medicines about BET(2014,20(9) 477-478);Trends in Pharmacological Sciences (2012,33(3)146-153);J.Med.Chem.,(2012,55,9393-9413);J.Biol.Chem.,(2012,287(46): 38956)이 있다. 수백 개의 상이한 유전 인자에 의해 식별되고, 그 중의 다수는 모두 염색질과 관련된 단백질이다. 이러한 관련된 단백질은 모두 상이한 암, 신경 질환, 대사성 질환, 심혈관 질환, 바이러스, 염증, 자가 면역 질환 등과 같은 질환과 직접적으로 연계되어 있다. 임상에서 개발된 브로모도메인 억제제로 BMS-986158(BMS), MRK-8628(Merck), BAY1238097(Bayer), INCB54329(Incyte) 등 수많은 화합물이 있다. 따라서, 본 발명에서 제공되는 브로모도메인 억제제는 브로모도메인 단백질에 의해 개입된 병변을 제어하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 브로모도메인 억제제인 카르볼린 유도체를 제공하고자 한다.
본 발명의 제1 양태에서, 카르볼린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체를 제공하고, 상기 카르볼린 유도체의 구조는 하기 식I로 표시되며:
Figure pct00001
(I)
식에서,
A는 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 단일 고리 또는 다중 고리 헤테로 고리이고, 여기서, 상기 헤테로 고리는 각각 독립적으로 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2인 헤테로 원자를 0 ~ 4개(바람직하게는 1 ~ 3개) 함유하며;
R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기(Cycloalkyl group), C1-8알콕시기(Alkoxy group), C1-8알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group), C3-8에폭시알킬기(Epoxyalkyl group), 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기(Heterocyclic group)이거나; 인접된 R1, R2, R3, R4는 이와 연결된 A고리 상의 원자와 공동으로 3-원 내지 9-원 고리를 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
R6은 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
R8은 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기로부터 선택되며;
여기서, 각각의 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 3-원 내지 9-원 고리는 선택적으로 및 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환되고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, CN, NO2, =O, =S이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 카르볼린 유도체구조는 하기 식 II로 표시되고,
Figure pct00002
(II)
상기 식에서, P, Q, K, M은 각각 독립적으로 N 또는 C이며;
"
Figure pct00003
"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 각각 상술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, P는 N이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, Q는 N이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, K는 N이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 각 치환은 1 ~ 6개의 치환기에 의해 치환된 것을 의미하고, 바람직하게는 1 ~ 3개의 치환기이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 3-원 내지 9-원 고리는 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 3-원 내지 9-원 고리는 포화 또는 불포화된 것이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R1과 R2는 이와 연결된 탄소 원자와 공동으로 3-원 내지 9-원 고리, 바람직하게는 5-원 고리 또는 6-원 고리를 형성한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R2와 R3은 이와 연결된 탄소 원자와 공동으로 3-원 내지 9-원 고리, 바람직하게는 5-원 고리 또는 6-원 고리를 형성한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R4는 수소, 할로겐, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-5알콕시기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R5는 C3-8에폭시알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R6은 아릴기, 헤테로아릴기 및 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기는 포화 또는 불포화된 것이고, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로 원자를 함유한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R7은 수소, 할로겐, C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C1-5직쇄 및 분지쇄 알콕시기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R8은 수소, 할로겐, C1-8중수소화알킬기(Deuterated alkyl group), C2-4알케닐기, C2-4알키닐기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R8은 수소, 할로겐, 중수소화의 C1-3알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R8은 중수소화메틸기(Deuterated methyl group)이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R9는 C1-3알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-5알콕시기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 식(I) 화합물에서의 키랄 탄소 원자의 배열은 R형 또는 S형이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 카르볼린 유도체는 하기 그룹으로부터 선택된다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 제2 양태에서, (i) 치료 유효량의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에서, 본 발명 제1 양태에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하고,
(a) 브로모도메인(bromodomain) 억제제 제조;
(b) 브로모도메인과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조; 및/또는
(c) 브로모도메인을 체외 비치료적으로 억제하기 위한 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 질환은 암, 신경 질환, 대사성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 조직 섬유증 관련 질환 및 자가 면역 질환으로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 종양은 폐암, 유방암, 혈액암, 자궁경부암, 난소암, 장위암, 췌장암, 전립선암, 간암, 뇌종양, 피부암 및 기타 고형 종양 등 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 양태에서, 억제 대상에게 억제 유효량의 제1 양태에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하거나, 억제 대상에게 억제 유효량의 제2 양태에 따른 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 브로모도메인 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제5양태에서,
Figure pct00007
식II 화합물과 식III 화합물을 반응시켜, 식I 화합물을 생성하고, 여기서 L은 이탈기이며, M은 L과 커플링될 수 있는 라디칼인 단계(1)을 포함하는 제1양태에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00008
식IV 화합물과 식V 화합물을 반응시켜, 식II 화합물을 생성하고, 여기서 L은 이탈기인 단계(2)를 더 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00009
식VI 화합물에 의해 식IV를 얻는 단계(3)을 더 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00010
식VIII 화합물과 식VII 화합물을 반응시켜, 식VI 화합물을 생성하고, 여기서 L은 이탈기이며, M은 L과 커플링될 수 있는 라디칼인 단계(4)를 더 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00011
식IX 화합물로 식VIII 화합물을 제조하는 단계(5)를 더 포함하고, 여기서, Hal은 할로겐이며, M은 상술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, L은 할로겐 라디칼이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, M은 붕산 또는 보레이트(borate) 라디칼이다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00012
식II 화합물과 식III 화합물을 반응시켜, 식I 화합물을 생성하고, 여기서 L은 이탈기이며, M은 L과 커플링될 수 있는 라디칼인 단계(1)을 더 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00013
식IV 화합물과 식V 화합물을 반응시켜, 식II 화합물을 생성하고, 여기서 L은 이탈기인 단계(2)를 더 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00014
식VI 화합물에 의해 식IV을 제조하는 단계(3)을 더 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00015
식VIII화합물과 식VII화합물을 반응시켜, 식VI 화합물을 생성하고, 여기서 L은 이탈기이며, M은 L과 커플링될 수 있는 라디칼인 단계(4)를 더 포함한다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 방법은,
Figure pct00016
식IX 화합물에 의해 식VIII 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하고, 여기서, Hal은 할로겐이며, M은 상술한 바와 같다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 기술적 특징과 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 서술되는 각 기술 특징은 모두 서로 조합될 수 있으므로, 새롭거나 바람직한 기술적 수단을 구성하는 것을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 일일이 설명하지 않는다.
본 출원의 발명자는 광범위하고 깊은 연구를 거쳐, 처음으로 예기치 않게 브로모도메인 억제제로 사용되는 신규의 구조 식I로 표시되는 바와 같은 카르볼린 유도체를 연구 개방하였다. 이를 기초로 본 발명을 완성하였다.
용어
달리 설명되지 않는 한, 본문에서 제기된 "또는"은 "및/또는 "과 동일함 함의를 가진다("또는" 및 "및"을 지칭함).
달리 설명되지 않는 한, 본 발명의 모든 화합물에서, 각 키랄 탄소 원자(키랄 중심)는 선택적으로 R배열 또는 S배열, 또는 R배열과 S배열의 화합물일 수 있다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독 또는 기타 치환기의 일부분일 경우, 용어 "알킬기"는 1 ~ 8개의 탄소 원자의 직쇄(즉, 분지쇄 없음) 또는 분지쇄알킬기, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 상기 알킬기는 포화된 것일 수 있고, 단일 불포화 또는 다중 불포화이며, 2가 또는 다가의 원자단을 포함할 수 있다. 알킬기 앞에 탄소 원자수 제한(예를 들어C1-10)이 있을 경우, 상기 알킬기가 1 ~ 10개 탄소 원자를 함유하는 것을 지칭하고, 예를 들어, C1-8알킬기는 1 ~ 8개의 탄소 원자를 구비한 직쇄 또는 분지쇄알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기(Isopropyl group), 부틸기, 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), tert- 부틸기(Tert-butyl group), 또는 비슷한 라디칼이 있다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독 또는 기타 치환기의 일부분일 경우, 용어 "알케닐기"는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합의 탄소 결합을 구비한 직쇄 또는 분지쇄를 지칭한다. 하나의 이중 결합을 구비한 알케닐기는 -CnH2n-1로 표시될 수 있고, 2개의 이중 결합을 구비한 알케닐기는 -CnH2n-3로 표시될 수 있다. 알케닐기 앞에 탄소 원자수 제한(예를 들어 C2-8)이 있을 경우, 상기 알케닐기는 2 ~ 8개의 탄소 원자를 구비하는 것을 지칭하고, 예를 들어, 2 ~ 8개의 탄소 원자를 구비한 직쇄 또는 분지쇄알케닐기이며, 예를 들어, 비닐기(Vinyl group), 프로필렌기(Propylene group), 1,2-부테닐기(1,2-butenyl group), 2,3-부테닐기(2,3-butenyl group), 부타디에닐기(Butadienyl), 또는 비슷한 라디칼이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독 또는 기타 치환기의 일부분일 경우, 용어 "알키닐기"는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 구비한 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄거나 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 알키닐기는 2 ~ 12(예를 들어, 2 ~ 8, 2 ~ 6, 또는 2 ~ 4)개의 탄소 원자를 구비한다. 알키닐기 앞에 탄소 원자수 제한(예를 들어 C2-8알키닐기)이 있을 경우, 상기 알키닐기는 2 ~ 8개 탄소 원자를 구비하는 것을 지칭하고, 예를 들어, 용어 "C2-8알키닐기"는 2 ~ 8개의 탄소 원자를 구비한 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 지칭하며, 예를 들어 에티닐기(Ethynyl group), 프로피닐기(Propynyl group), 이소프로피닐기(Isopropynyl group), 부티닐기(butynyl group), 이소부티닐기(Isobutynyl group), Sec-부티닐기(Sec-butynyl group, Tert-부티닐기(Tert-butynyl group), 또는 비슷한 라디칼이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독 또는 기타 치환기의 일부분일 경우, 용어 "시클로알킬기"는 포화 또는 부분 포화된 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리(앤드 고리(And ring), 브릿지 고리(bridge ring) 또는 스피로 고리(spiro ring)를 포함함) 고리계를 지칭한다. 상기 시클로알킬기는 3 ~ 12개의 (예를 들어, 3 ~ 10개, 또는 5 ~ 10개) 탄소 원자를 구비할 수 있다. 어느 하나의 시클로알킬기 앞에 탄소 원자수 제한(예를 들어 C3-10)이 있을 경우, 상기 시클로알킬기는 3 ~ 10개 탄소 원자를 구비하는 것을 지칭한다. 일부 바람직한 실시예에서, 용어 "C3-8시클로알킬기"는 3 ~ 8개의 탄소 원자를 구비한 포화 또는 부분 포화된 단일 고리 또는 디시클로알킬기(Dicycloalkyl group)를 지칭하고, 예를 들어 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group), 또는 비슷한 라디칼이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시기" 또는 "알킬옥시기(Alkyloxy group)"는 산소 원자에 의해 연결된 알킬기(예를 들어, -O-알킬기)를 지칭하고, 여기서 알킬기는 상술한 바와 같다. 특정된 알콕시기의 예로 예를 들어(하지만 이에 한정되지 않음) 메톡시기(Methoxy group), 에톡시기(Ethoxy group), 프로폭시기(Propoxy group), 이소프로폭시기(Isopropoxy group), 부톡시기(Butoxy group), 이소부톡시기, Sec-부톡시기(Sec-butoxy group), Tert-부톡시기(Tert-butoxy group), 또는 비슷한 라디칼이다. 알콕시기는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환기는 예를 들어 할로겐, 아미노기, 시아노기(Cyano group), 또는 히드록실기(Hydroxyl group)이다. 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시기 앞에 탄소 원자수 제한(예를 들어 C1-8)이 있을 경우, 상기 시클로알킬기는 1 ~ 8개의 탄소 원자를 구비하는 것을 지칭한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독 또는 기타 치환기의 일부분일 경우, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카보닐기"는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기-옥시카보닐기 세그먼트(알콕시기-C = O)를 지칭한다. 알콕시기는 1 ~ 8개의 탄소 원자를 구비할 수 있다. 알콕시카보닐기 앞에 탄소 원자수 제한(예를 들어 C1-8)이 있을 경우, 상기 알콕시카보닐기의 알킬기 부분에 1 ~ 8개의 탄소 원자를 함유하는 것을 지칭하고, 예를 들어, C1-8알콕시카보닐기는 C1-8알콕시기-C = O-구조를 구비한 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 메톡시카보닐기(Methoxycarbonyl group), 에톡시카보닐기(Ethoxycarbonyl group), Tert-부톡시카보닐기(Tert-butoxycarbonyl), 또는 비슷한 라디칼이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독 또는 기타 치환기의 일부분일 경우, 용어 "아릴기"는 단일 고리, 이중 고리 또는 축합 고리의 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 아릴기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 하나의 아릴기 앞에 탄소 원자수 제한(예를 들어 C6-12)이 있을 경우, 상기 아릴기는 6 ~ 12개의 탄소 원자를 함유한 것을 지칭한다. 아릴기의 예로 예를 들어(하지만 이에 한정되지 않음) 페닐기(Phenyl group), 비페닐기(Biphenyl group), 나프틸기(Naphthyl group), 또는 비슷한 라디칼(여기서 각각의 탄소 원자는 임의로 치환될 수 있음)이 있다. 본 발명에서, 아릴기는 바람직하게 C6-12아릴기이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독 또는 기타 치환기의 일부분일 경우, 용어 "헤테로아릴기"는 단일 고리, 이중 고리 또는 축합 고리의 방향족 라디칼을 지칭하고, 상기 라디칼은 특정된 고리 형성 탄소 원자수를 구비하며(예를 들어, C4-10는 4 ~ 10개의 고리 형성 탄소 원자수를 구비함), N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함한다. 각각의 고리 상의 원자는 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 5-원 내지 15-원의, 각각 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 5개의 헤레로 원자를 구비한 방향족 시클로기일 수 있다. 헤테로아릴기의 예로 예를 들어(하지만 이에 한정되지 않음) 피리딘(Pyridine), 피리미딘(Pyrimidine), 피롤(Pyrrole), 카르바졸(Carbazole), 인돌(indol), 푸란(Furan), 벤조푸란(Benzofuran), 티오펜(Thiophene), 또는 비슷한 라디칼이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 단독 또는 기타 치환기의 일부분일 경우, 용어 "헤테로시클로기"는 단일 고리 또는 축합된 포화 또는 부분 포화된 치환기를 지칭하고, 상기 라디칼은 특정된 고리 형성 탄소 원자수를 구비하며(예를 들어, C3-11는 3 ~ 11개의 고리 형성 탄소 원자를 구비함), N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함한다. 본 발명에서, 상기 헤테로시클로기(Heterocyclo group)는 3-원 내지 15-원의, 각각 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 5개의 헤테로 원자를 구비한 헤테로시클로기일 수 있다. 헤테로시클로기의 예로 예를 들어(하지만 이에 한정되지 않음) 아자시클로기(azacyclo group), 옥시헤테시클로기(Oxyheterocyclo group), 티오헤테로시클로기(Thiohetero group), 니트록시헤테로시클로기(Nitroxyhetero group), 니트로티오헤테로시클로기(nitrothioheterocyclo group), 옥시티오헤테로시클로기(Oxythiohetero group) 등이 있고, 더 바람직하게는 본 출원 각 실시예에서의 헤테로시클로기이다. 본 발명에서, 헤테로시클로기는 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중고리(앤드 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리를 포함함)일 수 있다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의의" 또는 "선택적으로"(예를 들어, "임의로 치환된")는 상기 부분은 치환 또는 비치환된 것이고, 상기 치환은 화학적으로 구현 가능한 위치에서만 발생된다. 예를 들어, H, 공유 결합 또는 -C( = O)- 라디칼은 치환기에 의해 치환될 수 없다.
본문에서 사용된 바와 같이, "산소" 또는 "옥시기(oxy group)"는 =O를 지칭한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 달리 설명되지 않는 한, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 대상(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하기에 적합하되, 부적절한 부작용을 일으키지 않는 염을 지칭한다. 일부 실시예에 있어서, 본 발명의 일부 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 산성 라디칼을 구비한 본 발명의 화합물의 염(예를 들어, 칼륨염(Potassium salt), 나트륨염(Sodium salt), 마그네슘염(Magnesium salt), 칼슘염(Calcium salt)) 또는 염기성 라디칼을 구비한 본 발명의 화합물의 염(예를 들어, 황산염(Sulfate), 염산염, 인산염(Phosphate), 질산염(Nitrate), 탄산염)을 포함한다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환"("임의로"로 수식되거나 되지 않을 경우)은 특정 라디칼 상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 특정 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다. 특정 치환기는 상술한 치환기 또는 각 실시예에서의 치환기이다. 달리 설명되지 않는 한, 어느 하나의 임의로 치환된 라디칼은 상기 라디칼은 상기 라디칼의 임의의 치환 가능한 위치에서 특정 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환기를 구비할 수 있고, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 환상 치환기, 예를 들어 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group)는 시클로알킬기와 같은 다른 하나의 고리와 연결되어, 스피로비시클로(spirobicyclo)계를 형성할 수 있으며, 예를 들어, 두개의 고리는 하나의 공통적인 탄소 원자를 갖는다. 당업자는 본 발명에서 희망하는 치환기의 조합들은 안정적이거나 화학적으로 실현 가능한 조합인 것을 이해하여야 한다. 상기 치환기는 예를 들어(하지만 이에 한정되지 않음) 중수소, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐, 히드록실기, 카르복실기(-COOH), C1-8알데히드기, C2-10아실기, C2-10에스테르기, 아미노기이다. 본 발명에서, 중수소화의 알킬기는 전체 중수소화의, 또는 부분 중수소화의 또는 이들의 혼합일 수 있다.
편의와 통상적인 이해를 위해, 용어 "임의로 치환" 또는 "선택적으로 치환"은 치환기에 의해 치환될 수 있는 위치에만 적용하되, 화학적으로 실현할 수 없는 그러한 치환은 포함하지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물과 약학적으로 허용 가능한 무기산 및 유기산으로 형성된 염을 지칭하고, 여기서, 바람직한 무기산으로 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 인산, 질산, 황산을 포함하고(하지만 이에 한정되지 않음); 바람직한 유기산으로 포름산(Formic acid), 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 숙신산(Succinic acid), 나프탈렌디설폰산(1,5)(Naphthalene disulfonic acid), 아시아틱산(Asiatic acid), 옥살산(oxalic acid), 타르타르산(tartaric acid), 락트산(Lactic acid), 살리실산(Salicylic acid), 벤조산(benzoic acid), 발레르산(Valeric acid), 디에틸아세트산(Diethylacetic acid), 말론산(Malonic acid), 숙신산(Succinic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 피멜산(Pimelic acid), 아디프산(Adipic acid), 말레산(Maleic acid), 말산(Malic acid), 술파민산(Sulfamic acid), 페닐프로피온산(Phenylpropionic acid), 글루콘산(gluconic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 니코틴산(Nicotinic acid), 이소니코틴산(Isonicotinic acid), 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid) 및 아미노산(amino acid)을 포함한다(하지만 이에 한정되지 않는다).
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 용매화물"은 본 발명 화합물과 약학적으로 허용 가능한 용매로 형성된 용매화물을 지칭하고, 여기서, 상기 약학적으로 허용 가능한 용매로 물, 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol), 이소프로판올(Isopropanol), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran), 디클로로메탄(Dichloromethane)을 포함한다(하지만 이에 한정되지 않는다).
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 입체 이성질체"는 본 발명 화합물에 관한 키랄 탄소 원자가 R배열일 수 있고, S배열 또는 이들의 조합일 수도 있는 것을 지칭한다.
약물 조성물
본 발명에서 약물 조성물을 더 제공하였고, 이는 현저한 항종양 효능이 있으며, 그 중에 치료 유효량의 상기 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유한다.
화합물 자체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약용 가능한 부형제, 희석제 등의 혼합물을 정제, 캡슐, 과립제, 분제 또는 시럽제의 형식으로 경구 투여하거나, 주사의 형식으로 비경구 투여한다. 상기 약물 조성물은 바람직하게 0.01 ~ 99 %의 중량비의 본 발명의 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하고, 더 바람직하게 0.1 ~ 90 %의 중량비의 활성 성분을 포함한다.
상기 제제는 통상적인 제약 방법으로 제조될 수 있다. 사용가능한 약용 보조제의 예로 (예를 들어, 유당, 자당, 포도당, 만니톨(Mannitol) 및 소르비톨(Sorbitol)과 같은 당류 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, 덱스트린(dextrin) 및 카르복시메틸전분(Carboxymethyl starch)과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Carboxymethylcellulose calcium), 카르복시 메틸 셀룰로오스나트륨(Sodium carboxymethyl cellulose)과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무(arabic gum); 덱스트란(Dextran); 마그네슘알루미늄메타실리케이트(Magnesium aluminum metasilicate)와 같은 규산염 유도체; 인산칼슘(Calcium phosphate)과 같은 인산염 유도체; 탄산칼슘(Calcium carbonate)과 같은 탄산염 유도체; 황산칼슘(Calcium sulfate)과 같은 황산염 유도체 등), 접착제(예를 들어, 젤라틴(gelatin), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone) 및 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol)), 붕괴제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈과 같은 셀룰로오스 유도체), 윤활제(예를 들어, 활석, 칼슘스테아레이트(Calcium stearate), 마그네슘스테아레이트(Magnesium stearate), 세틴(cetin), 붕산, 벤조산나트륨(sodium benzoate), 류신(Leucine)), 안정제(메틸파라벤(methylparaben), 프로필파라벤(Propylparaben) 등), 방취제(예를 들어 주로 사용되는 감미제, 산미제 및 향료 등), 희석제 및 주사액용 용매(예를 들어, 물, 에탄올 및 글리세린(glycerin)등)를 포함한다.
본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구체, 또는 이의 약물 조성물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 민족, 병세 등에 따라 상이하다.
약물 조성물 및 투여 방법
본 발명 화합물은 우수한 브로모도메인(bromodomain)에 대한 억제 활성이 있으므로, 본 발명 화합물 및 이의 다양한 결정형, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명 화합물을 주요 성분으로 함유한 약물 조성물은 브로모도메인 활성 또는 발현량과 관련된 질환의 치료, 예방 및 완화에 사용될 수 있다. 선행 기술에 따르면, 본 발명 화합물은 폐암, 방광암, 유방암, 위암, 간암, 타액선육종, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 상피세포암, 다발성골수종, 췌장암, 림프종, 만성 골수성 백혈병, 림프성 백혈병, 피부 T 세포 림프종 등과 같은 여러가지 암증; 류마티스 관절염, 콜라겐 II 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍 반성 루푸스, 건선, 청소년 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 갑상선 질환, 유육종증, 염증성 장 질환, 실리악 스프루 등과 같은 T 세포 조절된 염증 및 자가 면역 질환 등 질환의 치료에 사용될 수 있다. 및 기타 신경계 질환, 대사성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 조직 섬유증 관련 질병 등을 치료한다.
본 발명의 약물 조성물은 안전 유효량의 본 발명 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 "안전 유효량"은 화합물의 양은 심각한 부작용을 일으키지 않고 병세를 현저하게 개선시키는 데 충분한 것을 지칭한다. 통상적으로, 약물 조성물은 1 ~ 2000 mg의 본 발명 화합물/제를 함유하고, 바람직하게는, 5 ~ 200 mg의 본 발명 화합물/제를 함유한다. 비교적 바람직하게, 상기 "일제"는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 사람에게 적용되고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가지는 하나 또는 다수의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 지칭한다. 여기서 "상용성"은 화합물의 효능을 현저하게 감소키키지 않고 조성물에서 각 성분을 본 발명 화합물 및 이들을 서로 섞을 수 있는 것을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체 부분 예로 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스나트륨, 셀룰로오스 아세테이트(Cellulose acetate) 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어, 스테아린산(Stearic acid), 마그네슘스테아레이트), 황산칼슘, 식물유(예를 들어, 콩기름, 참기름, 땅콩유, 올리브유 등), 폴리올(Polyol)(예를 들어, 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어 트윈(Tween)®), 습윤제(예를 들어 라우릴황산나트륨(lauryl sodium sulfate)), 착색제, 향미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 무열원수 등이 있다.
본 발명 화합물 또는 약물 조성물의 투여 방식에 대하여 특별한 제한이 없으며, 대표적인 투여 방식으로(하지만 이에 한정되지 않음): 경우, 종양 내, 직장, 장위 외(정맥 내, 근육 내 또는 피하) 및 국소 투여를 포함한다.
경구 투여하기 위한 고체 제형으로 캡슐제, 정제, 환제, 분제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 구연산나트륨(Sodium citrate) 또는 인산이칼슘(Dicalcium phosphate)과 같은 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합하거나, (a) 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸셀룰로오스(Hydroxymethyl cellulose), 알긴산염(Alginate), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 자당 및 아라비아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 습윤제; (d) 아가(Agar), 탄산칼슘(Calcium carbonate), 감자전분 또는 카사바전분(Cassava starch), 알긴산(Alginic acid), 일부 복합 규산염, 및 탄산나트륨(Sodium carbonate)과 같은 붕괴제; (e) 파라핀(paraffin)과 같은 용해지연제; (f) 4급아민 화합물(Quaternary amine compound)과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸알코올(Cetyl alcohol) 및 글리세릴모노스테아레이트(Glyceryl monostearate)와 같은 습윤제; (h) 고령토와 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 라우릴황산나트륨과 같은 윤활제, 또는 이들 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
정제, 당환, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 케이싱 및 기타 본 분야에서 공지된 재료와 같은 피복과 셀을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 포함할 수 있고, 또한, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 특정 부분에서 방출될 수 있다. 사용될 수 있는 포매 성분의 구현예로 중합물질과 왁스류 물질이 있다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중의 하나 또는 복수와 마이크로 캡슐 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여하기 위한 액체 제형으로 약학적으로 허용 가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 액체제형은 활성 화합물 외에 본 분야에서 통상적으로 사용되는 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트(Ethyl carbonate), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 디메틸포름아미드(dimethylformamide)와 같은 용해화제와 유화제, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름과 같은 오일 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
조성물은 이러한 불활성 희석제 외에, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방취제 및 향료와 같은 보조제를 더 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에, 에톡실화이소스테아릴알코올(Ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(Polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄에스테르(Sorbitan ester), 미세결정셀룰로오스, 메탄올알루미늄 및 아가 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수도 있다.
장위 외 주사하기 위한 조성물은 생리적으로 허용 가능한 무균함수 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 무균의 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 용해하기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 함수 또는 비함수 담체, 희석제, 용매 또는 부형제로 물 에탄올 폴리올(Polyol) 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소 투여하기 위한 본 발명 화합물의 제형으로 연고제, 산제, 패치, 분사제 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건 하에서 생리적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요할 경우 수요되는 추진제와 함께 혼합한다.
본 발명 화합물은 단독 투여하거나, 기타 약학적으로 허용 가능한 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.
약물 조성물을 사용할 때, 안전 유효량의 본 발명 화합물의 치료를 필요로 하는 포유 동물(예를 들어 인간)에 적용하는 것을 지칭하고, 여기서, 투여 시 조제량은 약학적으로 인정되는 유효한 투여 조제량으로, 60 kg의 사람의 경우, 일투여량은 통상적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 5 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로, 환자의 건강 상황 등 인소를 고려하여야 하며, 이러한 것은 모두 숙련된 의사 기능 범위 내에 있다.
제조 방법
본 발명에 따른 카르볼린 유도체에 관하여, 유기 합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기에서 기술되는 방법을 사용하여, 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 또는 당업자가 이해하는 그 상에서의 변화에 의해 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 식I 화합물의 제조 방법은 쉽게 얻을 수 있는 시작 원료로부터 아래의 일반적인 방법과 과정에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 전형적이거나 바람직한 공정 조작 조건(즉 반응 온도, 시간, 반응물의 몰수, 용매, 압력 등)이 주어질 경우, 기타 공정 조작 조건을 사용할 수 있는 것을 이해하여야 한다. 가장 바람직한 반응 조건은 사용되는 구체적인 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 당업자에 의해 통상적인 가장 바람직한 과정을 거쳐 결정될 수 있다.
여기서 기술되는 본 발명에 따른 식I 화합물의 방법은 본 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 핵자기공명, 질량 스펙트럼 분석, HPLC, 박층 크로마토 그래피로 산물의 생성을 모니터링하였다. 화합물의 제조는 다수의 화학 라디칼의 보호 및 탈보호에 관한 것이다. 보호 및 탈보호에 대한 수요, 및 적합한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 보호기의 화학은 Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley&Sons,1999이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시 수단에 있어서, 본 발명의 화합물의 합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00017
Figure pct00018
통상적으로, 상기와 같은 반응 경로 및 공정에 따라 본 발명 화합물을 제조할 수 있지만, 반응 조건에서의 시약과 용매에 제한되지 않는다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 각각은 상기에서 정의된 라디칼이다. Hal은 할로겐이고, 쉽게 화합물 VIII으로 전환될 수 있다. Ｌ은 이탈기이고, 예를 들어, 할로겐 또는 OH가 트리플루오로메탄술폰산(Trifluoromethanesulfonic acid)으로 전환될 수 있는 이탈기이다. Suzuki반응, 예를 들어, 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(2,5-dibromo-3-nitropyridine)과 VII으로 피리딘 화합물VI를 얻는다. 다음, 포스핀 시약을 적용하여, 예를 들어, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(1,2-bis(diphenylphosphino)ethane)으로 환원 고리 닫힘시켜 카르볼린 화합물IV를 얻는다. 카르볼린 화합물IV에서의 질소는 Mitsunobu의 반응 조건 하에서 V와 반응하여 화합물II를 얻을 수 있다. 다음, II와 중간체 화합물III으로 적합한 촉매 조건하에서 카르볼린 화합물I를 얻는다.
본 발명에서 언급된 상기 특징, 또는 실시예에서 언급된 특징을 임의로 조합할 수 있다. 본원 명세서에서 제시된 모든 특징은 임의의 조성물 형식으로 사용될 수 있으며, 명세서에서 제시된 각각의 특징은 임의의 동일하고, 균등하거나 흡사한 목적의 대체적 특징에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 달리 설명되지 않는 한, 제시된 특징은 균등하거나 흡사한 특징의 일반적인 예일 뿐이다.
본 발명의 효과는 하기와 같다.
(1) 본 발명은 신규 구조의 카르볼린 유도체를 제공하였고;
(2) 본 발명에서 제공된 화합물은 브로모도메인에 현저한 억제 작용이 있으며;
(3) 본 발명은 브로모도메인과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 약물 조성물을 제공하였다.
아래, 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 더 설명하고자 한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다.하기 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 통상적인 조건 예를 들어 Sambrook 등, 분자 클론: 실험 수첩(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 따른 조건, 또는 제조 업체에서 건의하는 조건에 따른다. 달리 설명되지 않는 한, 백분비와 부수는 중량에 따라 계산된다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용된 모든 전업 및 과학 용어는 당업자에게 익숙한 것과 동일한 의미를 갖는다. 이 외에, 기재된 내용과 흡사하거나 동등한 방법 및 재료는 모두 본 발명 방법에 적용될 수 있다. 본원에서 따른 비교적 바람직한 실시예 방법과 재료는 단지 시범적인 것이다.
실시예1
Figure pct00019
단계A
Figure pct00020
화합물1a(15 g,50 mmol)을 함유한 메탄올(150 ml)에 메틸아민(Methylamine)(25 ml,33 %의 에탄올 용액)을 넣어, 반응 액을 하룻밤 환류시킨다. 유기 용매를 펌프한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리6하여(PE/EA = 3: 1) 황색 오일상 화합물1b를 얻었다.
HNMR(CDCl3),7.5-7.7(m,3H),4.3(s,2H),3.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 225.9(M+H)+.
단계B
Figure pct00021
화합물1b 화합물1c
화합물1b(5g,22 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron)(8.5 g,33 mmol)과 KOAc(3.2 g,33 mmol)를 함유한 1,4디옥산(1,4 dioxane)(50 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 10 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)와 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(9 g,33 mmol)을 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트(Ethyl acetate)로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물1c를 얻었다.
HNMR(CDCl3),9.0(s,1H),8.4(s,1H),8.0(d,1H),7.6-7.7(m,2H),4.5(s,2H),3.3(s,3H).MS(ESI)m/z: 347.9(M+H)+.
단계C
Figure pct00022
Figure pct00023
화합물1c(3.4g,10 mmol)를 트리에틸인산염(Triethyl phosphite)(50 ml) 용액에서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 혼합 화합물1d를 얻는다(이성질체 비율은 약 6: 4임).
HNMR(DMSO),11.8-12.2(d,1H),8.6(s,1H),8.2-8.4(m,2H),7.4-7.8(m,1H),4.4-4.8(m,2H),3.0-3.4(m,3H).MS(ESI)m/z: 316.0 (M+H)+.
단계D
Figure pct00024
중간체a의 제조는 문헌에 보도된 방법 [Orjales,A.et al.J.Med.Chem.2003,46,5512-5532 및 WO2015100282]에 따른다. 화합물1d 혼합물(1.6g,5 mmol)을 DCM(35 ml)에 용해시키고, PPh3(2 g,7.5 mmol), 중간체a(0.7g,3.7 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스(ice bath)에서 1시간 동안 교반한 후, 10 ml의 DIAD(1.5g,7.5 mmol)DCM 용액을 천천히 적가한 후, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. TLC 검출 결과 하나의 이성질체 반응만을 검출하였다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 백색 화합물1e를 얻었다.
MS(ESI)m/z: 490.0(M+H)+.
단계E
Figure pct00025
화합물1e(500 mg,1.02 mmol), 중간체b(592 mg,1.5 mmol), 트리에틸아민(Triethylamine)(0.3 ml,2 mmol), Pd(dppf)2Cl2(100 mg)이 함유된 DMF(10 ml)의 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물1을 얻는다.
HNMR(DMSO),8.4-8.8(m,2H),7.2-7.6(m,7H),5.4-5.7(m,1H),4.6(s,2H),3.8-4.2(m,5H),3.0-3.4(m,5H),2.0-2.4(m,5H),0.8-1.6(m,3H).MS(ESI)m/z: 507.2(M+H)+.
실시예2
Figure pct00026
단계A
Figure pct00027
화합물2a(15 g,50 mmol)를 함유한 메탄올(150 ml)에 메틸아민(25 ml,33 %의 에탄올 용액)을 넣고, 반응액을 하룻밤 환류시킨다. 유기상을 펌프시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리하여(PE/EA = 3: 1) 황색 오일상 화합물2b를 얻는다.MS(ESI)m/z: 225.9(M+H)+.
단계B
Figure pct00028
화합물2b(5 g,22 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(8.5 g,33 mmol)과 KOAc(3.2 g,33 mmol)를 함유한 1,4디옥산(50 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 10 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)와 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(9 g,33 mmol)을 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물2c를 얻는다.
HNMR(DMSO),9.1(s,1H),8.8(s,1H),7.7-7.8(m,3H),4.5(s,2H),3.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 347.9(M+H)+.
단계C
Figure pct00029
화합물2c(3.4 g,10 mmol)를 트리에틸인산염(50 ml) 용액에서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 혼합 화합물2d를 얻는다.
HNMR(DMSO),11.8-12.2(m,1H),8.0-8.6(m,3H),7.2-7.8(m,1H),4.4-4.6(m,2H),3.0-3.1(m,3H).MS(ESI)m/z: 316.0 (M+H)+.
단계D
Figure pct00030
Figure pct00031
화합물2d 혼합물(1.6 g,5 mmol)을 DCM(35 ml)에 용해시키고, PPh3(2 g,7.5 mmol), 중간체a(1.4 g,7.5 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 10 ml의 DIAD(1.5 g,7.5 mmol)DCM 용액을 천천히 적가한 후, 실온 하에서 교반하며, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. TLC 검출 결과 하나의 이성질체 반응만을 검출하였다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 백색 화합물2e를 얻는다.
MS(ESI)m/z: 490.0(M+H)+.
단계E
Figure pct00032
Figure pct00033
화합물2e(500 mg,1.02 mmol), 중간체b(592 mg,1.5 mmol), 트리에틸아민(0.3 ml,2 mmol),Pd(dppf)2Cl2(100 mg)를 함유한 DMF (10 ml)의 혼합액을 질소 기체롤 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물2를 얻는다.
HNMR(DMSO),8.9(s,1H),8.6(s,1H),7.7(d,2H),7.2-7.5(m,5H),5.6(m,1H),4.6(s,2H),3.8-4.2(m,5H),3.0-3.6(m,5H),2.0-2.4(m,5H),1.0-1.6(m,3H).MS(ESI)m/z: 507.2(M+H)+.
실시예3
Figure pct00034
단계A
Figure pct00035
화합물3a(15 g,50 mmol)를 함유한 메탄올(150 ml)에 메틸아민(25 ml,33 %의 에탄올 용액)을 넣어, 반응액을 하룻밤 환류시킨다. 유기상을 펌프시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리하여(PE/EA = 3: 1) 황색 오일상 화합물3b를 얻는다.
HNMR(DMSO)7.7(m,1H),7.6(m,2H),4.4(s,2H),3.0(s,3H).MS(ESI)m/z: 225.9(M+H)+.
단계B
Figure pct00036
화합물3b(5 g,22 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(8.5 g,33 mmol)과 KOAc(3.2 g,33 mmol)를 함유한 1,4디옥산(50 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 10 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)과 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(9 g,33 mmol)을 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물3c를 얻는다.MS(ESI)m/z: 347.9(M+H)+.
단계C
Figure pct00037
화합물3c(3.4 g,10 mmol) 在트리에틸인산염(50 ml) 용액에서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 화합물3d를 얻는다.
HNMR(DMSO),11.8(s,1H),8.5(s,1H),8.1(s,1H),7.7(s,1H),7.6(s,1H),4.7(s,2H),3.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 316.0 (M+H)+.
단계D
Figure pct00038
화합물3d(1.6 g,5 mmol)를 DCM(35 ml)에 용해시키고, PPh3(2 g,7.5 mmol), 중간체a(0.7 g,3.7 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 10 ml의 DIAD(1.5 g,7.5 mmol)DCM 용액을 천천히 적가한 후, 실온에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 백색 화합물3e를 얻는다. MS(ESI)m/z: 490.0(M+H)+.
단계E
Figure pct00039
화합물3e(500 mg,1.02 mmol), 중간체b(592 mg,1.5 mmol), 트리에틸아민(0.3 ml,2 mmol), Pd(dppf)2Cl2(100 mg)를 함유한 DMF(10 ml)의 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반 한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물3을 얻는다.
HNMR(DMSO),8.6(s,1H),8.1(s,1H),7.7-7.9(m,2H),7.2-7.5(m,5H),5.6(d,1H),5.0(s,2H),3.8-4.1(m,5H),3.0-3.8(m,5H),2.0-2.4(m,5H),1.0-1.8(m,3H).MS(ESI)m/z: 507.2(M+H)+.
실시예4
Figure pct00040
단계A
Figure pct00041
화합물4a(10.5 g,50 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(19 g,75 mmol)와 KOAc(7.5 g,75 mmol)를 함유한 1,4디옥산(150 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 30 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)와 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(21 g,75 mmol)을 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 내지 1: 1) 황색 고체 화합물4b를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.9(s,1H),8.3(s,1H),8.0(s,1H),7.8(m,1H),7.7(m,1H),7.2(m,1H),4.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 332.8(M+H)+.
단계B
Figure pct00042
화합물４b(6.6 g,20 mmol)를 트리에틸인산염(80 ml) 용액에서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 화합물４c를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.5(s,1H),8.0-8.1(m,3H),7.5(s,1H),3.0(s,3H).MS(ESI)m/z: 301.0 (M+H)+.
단계C
Figure pct00043
화합물4c(3 g,10 mmol)를 DCM(250 ml)에 용해시키고, PPh3(4 g,15 mmol), 중간체a(2.9 g,15 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 30 ml의 DIAD(3 g,15 mmol)DCM 용액을 천천히 적가한 후, 실온 하에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 백색 화합물4d를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.6(s,1H),8.2(s,1H),8.0-8.1(m,1H),7.8(s,1H),7.6-7.7(m,2H),7.3-7.6(m,4H),6.0(d,1H),4.4(s,3H),3.9-4.0(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.1-3.2(m,1H),2.8-3.0(m,1H),2.0-2.1(m,1H),0.8-1.4(m,2H),0.5(m,1H).MS(ESI)m/z: 475.0(M+H)+.
단계D
Figure pct00044
화합물4d(1 g,2.1 mmol), 중간체b(1.6 g,4.2 mmol), 트리에틸아민(0.6 ml,4.2 mmol), Pd(dppf)2Cl2(200 mg)를 함유한 DMF (20 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물4를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.54(s,1H),8.23(s,1H),8.17(d,1H),7.70(d,1H),7.5(m,3H),7.3-7.4(m,3H),6.22(d,1H),4.5(s,3H),4.0(m,1H),3.85(s,3H),3.6-3.7(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.0-3.1(m,1H),2.9-3.0(m,1H),2.26(s,3H),2.0-2.2(m,1H),1.0-1.4(m,2H),1.0(m,1H).MS(ESI)m/z: 492.2(M+H)+.
실시예5
Figure pct00045
화합물5
단계A
Figure pct00046
화합물5a(10.5 g,50 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(19 g,75 mmol)과 KOAc(7.5 g,75 mmol)를 함유한 1,4디옥산(150 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 30 ml),Pd(dppf)2Cl2(1 g) 과 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(21 g,75 mmol)를 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물5b를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.9(d,1H),8.3(d,1H),8.0(s,1H),7.9(s,1H),7.5(m,1H),7.4(m,1H),4.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 332.8(M+H)+.
단계B
Figure pct00047
화합물5b(6.6 g,20 mmol)를 트리에틸인산염(80 ml) 용액에서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 화합물5c를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.5(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.2(s,1H),4.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 301.0 (M+H)+.
단계C
Figure pct00048
Figure pct00049
화합물5c(3 g,10 mmol)를 DCM(200 ml)에 용해시키고, PPh3(4 g,15 mmol), 중간체a(2.9 g,15 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 30 ml의 DIAD(3 g,15 mmol)DCM용액을 천천히 적가한 후, 실온 하에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 백색 화합물5d를 얻는다. MS(ESI)m/z: 475.0(M+H)+.
단계D
Figure pct00050
Figure pct00051
화합물5d(1 g,2.1 mmol), 중간체b(1.6 g,4.2 mmol), 트리에틸아민(0.6 ml,4.2 mmol), Pd(dppf)2Cl2(200 mg)를 함유한 DMF (20 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물5를 얻는다.
HNMR(DMSO),9.0(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),8.2(d,1H),7.5-7.7(m,3H),7.2-7.4(m,3H),6.0(d,1H),4.3(s,3H),4.1(m,1H),3.95(s,3H),3.0-3.8(m,4H),2.26(s,3H),1.8-2.0(m,1H),1.0-1.4(m,3H).MS(ESI)m/z: 492.2(M+H)+.
실시예6
Figure pct00052
화합물6
단계A
Figure pct00053
화합물6a(10.5 g,50 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(19 g,75 mmol)과 KOAc(7.5 g,75 mmol)를 함유한 1,4디옥산(150 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 30 ml),Pd(dppf)2Cl2(1 g)와 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(21 g,75 mmol)를 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 내지 1: 1) 황색 고체 화합물6b를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.99(s,1H),8.39(s,1H),7.9(s,1H),7.52(m,1H),7.45(m,1H),7.2(m,1H),4.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 332.8(M+H)+.
단계B
Figure pct00054
화합물6b(6.6 g,20 mmol)를 트리에틸인산염(80 ml) 용액에서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 화합물6c를 얻는다.
HNMR(DMSO),11.8(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),8.2(s,1H),7.85(m,1H),7.7(m,1H),4.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 301.0 (M+H)+.
단계C
Figure pct00055
화합물6c(3 g,10 mmol)를 DCM(200 ml)에 용해시키고, PPh3(4 g,15 mmol), 중간체a(2.9 g,15 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 30 ml의 DIAD(3g,15 mmol)DCM 용액을 천천히 적가한 후, 실온 하에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 백색 화합물6d를 얻는다. MS(ESI)m/z: 475.0(M+H)+.
단계D
Figure pct00056
화합물6d(1 g,2.1 mmol), 중간체b(1.6 g,4.2 mmol), 트리에틸아민(0.6 ml,4.2 mmol),Pd(dppf)2Cl2(200 mg)를 함유한 DMF (20 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, 다시 HPLC로 정제하여 화합물6을 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.72(s,1H),8.58(s,1H),7.8(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.4(m,2H),7.2-7.3(m,3H),5.6(d,1H),4.2(s,3H),3.95-4.05(m,1H),3.9(s,3H),3.8-3.9(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.2-3.4(m,1H),3.0-3.2(m,1H),2.3(s,3H),2.0-2.1(m,1H),1.2-1.6(m,2H),1.05(m,1H).MS(ESI)m/z: 492.2(M+H)+.
실시예7
Figure pct00057
단계A
Figure pct00058
화합물7a(10.5 g,50 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(19 g,75 mmol)과 KOAc(7.5 g,75 mmol)를 함유한 1,4디옥산(150 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 30 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)와 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(21 g,75 mmol)를 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물7b를 얻는다.
HNMR(DMSO),9.14(s,1H),8.8(s,1H),8.4(s,1H),7.85(m,1H),7.60(m,1H),7.2(m,1H),4.1(s,3H).MS(ESI)m/z: 332.8(M+H)+.
단계B
Figure pct00059
화합물7b(6.6 g,20 mmol)를 트리에틸인산염(80 ml) 용액에서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 화합물7c를 얻는다.
HNMR(DMSO),11.8(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),8.14(s,1H),7.8(m,1H),7.35(m,1H),4.2(s,3H).MS(ESI)m/z: 301.0 (M+H)+.
단계C
Figure pct00060
화합물7c(3 g,10 mmol)를 DCM(200 ml)에 용해시키고, PPh3(4 g,15 mmol), 중간체a(2.9 g,15 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 30 ml의 DIAD(3 g,15 mmol)DCM 용액을 천천히 적가한 후, 실온 하에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 백색 화합물7d를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.6(s,1H),8.1(s,1H),7.8(m,1H),7.4-7.5(m,3H),7.2-7.4(m,4H),5.5(d,1H),4.9(s,3H),4.0-4.1(m,1H),3.8(m,1H),3.5(m,1H),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.0(m,1H),1.8(m,1H),1.2-1.4(m,1H),0.8-1.0(m,1).MS(ESI)m/z: 475.0(M+H)+.
단계D
Figure pct00061
화합물7d(1 g,2.1 mmol), 중간체b(1.6 g,4.2 mmol), 트리에틸아민(0.6 ml,4.2 mmol),Pd(dppf)2Cl2(200 mg)를 함유한 DMF (20 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물7을 얻는다.
HNMR(DMSO),8.62(s,1H),8.15(s,1H),7.89(m,2H),7.68(m,2H),7.2-7.4(m,4H),5.93(d,1H),4.9(s,3H),4.0(s,3H),3.0-4.0(m,5H),2.31(s,3H),1.0-2.0(m,4H).MS(ESI)m/z: 492.2(M+H)+.
실시예8
Figure pct00062
단계A
Figure pct00063
화합물8a(11.5 g,50 mmol)를 함유한 51 ml의 에틸렌글리콜디메틸에테르(Ethylene glycol dimethyl ether) 용액에 51 ml의 무수히드라진(hydrazine)을 넣고, 반응액을 3시간 동안 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸렌글리콜디메틸에테르로 감압 중류시킨 후, 잔여액에 얼음을 넣어 백색 고체를 형성한다. 여과하고 물로 세척한 후, 디클로로메탄으로 용해시키며, 여과하고. 여액을 감압 증류시킨 후 화합물8b를 얻는다. MS(ESI)m/z: 215.2(M+H)+.
화합물8b(5.5 g,25.6 mmol) 를 함유한 100 ml의 THF 용액에 아이스 배스 하에서 NaH(1.2 g,30.7 mmol, 60 %)를 넣는다. 아이스 배스 조건 하에서 반응액을 1시간 동안 교반한 후, CH3I(7.2 g,51.2 mmol) THF를 함유한 25 ml의 용액을 천천히 적가한 후, 하룻밤 교반한다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(PE: EA = 100: 1 내지 10: 1) 백색 고체 화합물8c를 얻는다. MS(ESI)m/z: 229.2(M+H)+.
화합물8c(11 g,48 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(14.4 g,56.8 mmol)과 KOAc(9.3 g,95 mmol)를 함유한 1,4디옥산(200 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1.5 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 38 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)과 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(16 g,56.8 mmol)을 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물8d를 얻는다. MS(ESI)m/z: 351.2(M+H)+.
단계B
Figure pct00064
화합물8d(10 g)를 트리에틸인산염(80 ml) 용액에서 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 황색 고체 화합물8e를 얻는다.
HNMR(DMSO),11.8(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),8.2(s,1H),7.5(d,1H),4.2(s,3H).MS(ESI)m/z: 319.2 (M+H)+.
단계C
Figure pct00065
화합물8e(2 g,6.3 mmol)를 DCM(40 ml)에 용해시키고, PPh3(3.3 g,12.6 mmol), 중간체a(2.4 g,12.6 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 10 ml의 DIAD(3 g,15 mmol)DCM 용액을 천천히 적가한 후, 실온 하에서 2일 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 화합물8f를 얻는다. MS(ESI)m/z: 493.4(M+H)+.
단계D
Figure pct00066
화합물8f(0.98 g,2 mmol), 중간체b(1.5 g,4 mmol), 트리에틸아민(0.6 ml,4.2 mmol), Pd(dppf)2Cl2(200 mg)를 함유한 DMF (10 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조픔을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물8을 얻는다.
HNMR(DMSO),8.6(s,1H),8.4(m,2H),7.6(m,2H),7.2-7.3(m,4H),5.9(d,1H),4.2(s,3H),4.0(s,3H),3.85(m,1H),3.65(m,1H),3.2-3.6(m,3H),2.3(s,3H),1.2-1.8(m,3H),0.8-1.0(m,1H).MS(ESI)m/z: 510.8(M+H)+.
실시예9
Figure pct00067
단계A
Figure pct00068
화합물9a(5 g,24 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(7.6 g,30 mmol)과 KOAc(5 g,48 mmol)를 함유한 1,4디옥산(150 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 20 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)과 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(8 g,30 mmol)을 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물9b를 얻는다.
HNMR(DMSO),9.0(s,1H),8.8(s,1H),7.5(m,1H),7.4(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.1-7.2(m,1H),3.8(s,3H).MS(ESI)m/z: 332.4(M+H)+.
단계B
Figure pct00069
화합물9b(5 g,15 mmol)를 트리에틸인산염(50 ml) 용액에서 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 펌프한 후, 물을 넣어 고체를 얻으며, 세척하고 건조시켜 화합물9c를 얻는다.
HNMR(DMSO),11.5(s,1H),8.5(s,1H),8.1(s,1H),7.7(m,1H),7.47(s,1H),7.4(m,1H),7.0(s,1H),3.9(s,3H).MS(ESI)m/z: 301.2 (M+H)+.
단계C
Figure pct00070
화합물9c(2 g,6.6 mmol)를 무수 DMF(30 ml)에 용해시키고, Cs2CO3(5 g,14.4 mmol), 중간체c(3.2 g,13.2 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 3일 동안 교반한 후, 중간체c(3.2 g,13.2 mmol)를 적가하며, 다음으로 50 ℃에서 3일 동안 교반한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 황색 화합물9d를 얻는다.
HNMR(CD3Cl),8.55(s,1H),7.96(s,1H),7.2-7.6(m,9H),5.4(d,1H),3.7-4.0(m,5H),3.0-3.4(m,3H),1.0-2.0(m,4H).MS(ESI)m/z: 474.2.0(M+H)+.
단계D
Figure pct00071
Figure pct00072
화합물9d(0.8 g,1.7 mmol), 중간체b(1.3 g,3.4 mmol), 트리에틸아민(0.6 ml,4.2 mmol), Pd(dppf)2Cl2(200 mg)을 함유한 DMF (10 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물9를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.88(s,1H),8.59(s,1H),7.8-7.9(m,2H),7.7(s,1H),7.2-7.6(m,6H),5.6(d,1H),4.1(m,1H),3.9(s,3H),3.8(m,1H),3.5(m,1H),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.3(s,3H),2.0(m,4H),1.4(m,1H),1.2(m,1H),1.05(m,1H).MS(ESI)m/z: 491.8(M+H)+.
실시예10
Figure pct00073
단계A
Figure pct00074
화합물10a(10 g,51 mmol)를 함유한 100 ml의 THF 용액에 아이스 배스의 조건 하에서 NaH(2.4 g,60 mmol, 60 %)를 넣는다. 아이스 배스 조건 하에서 반응액을 1시간 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride)(SEMCl,8.5 g,51.2 mmol)를 함유한 25 ml의 THF 용액를 천천히 적가한 후 하룻밤 교반한다. 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(PE: EA = 100: 1 to 10: 1) 백색 고체 화합물10b를 얻는다.
HNMR(CDCl3),7.4(m,1H),7.3(m,1H),7.2(m,1H),7.05(m,1H),6.5(m,1H),5.4(s,2H),3.4(m,2H),0.9(m,2H),0(m,9H).MS(ESI)m/z: 326.2(M+H)+.
단계B
Figure pct00075
화합물10b(15 g,46 mmol),비스(피나콜라토)디보론(14.4 g,56.8 mmol)과 KOAc(9.3 g,95 mmol)를 함유한 1,4디옥산(200 ml)혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1.5 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 38 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)과 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(16 g,56.8 mmol)을 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물10c를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.96(s,1H),8.39(s,1H),7.6(m,1H),7.2-7.3(m,3H),6.4(m,1H),5.5(s,2H),3.4-3.5(m,2H),0.8-0.9(m,2H),0(m,9H).MS(ESI)m/z: 448.2(M+H)+.
단계C
Figure pct00076
화합물10c(12.5 g,30 mmol)를 트리에틸인산염(150 ml) 용액에서 1시간 동안 환류시킨다. 다음, 아이스 배스에서 교반하여 고체를 얻고, 여과한 후, 물과 에테르(Ether)로 세척하고 건조시켜 화합물10d를 얻는다.
HNMR(DMSO),11.6(s,1H),8.6(s,1H),8.2(s,1H),7.9(m,1H),7.7(s,1H),7.5(m,1H),7.2(s,1H),5.77(s,2H),3.4-3.5(m,2H),0.8-1.0(m,2H),0(s,9H).MS(ESI)m/z: 416.2(M+H)+.
단계D
Figure pct00077
화합물10d(3 g,7.2 mmol)를 무수DMF(30 ml)에 용해시키고, Cs2CO3(5 g,14.4 mmol), 중간체c(3.8 g,14.4 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 3일 동안 교반한 후, 중간체c(2 g,8 mmol)를 적가한 후, 50 ℃에서 3일 동안 교반한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 화합물10e를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.6(s,1H),8.0(s,1H),7.7(m,1H),7.5(m,3H),7.2-7.4(m,5H),5.6(s,2H),5.5(d,1H),3.0-4.0(m,8H),1.0-2.0(m,4H),0.9(m,2H),0(m,9H).MS(ESI)m/z: 590.2(M+H)+.
단계E
Figure pct00078
화합물10e(1.5 g,2.5 mmol), 중간체b(2 g,5 mmol), 트리에틸아민(0.7 ml,5 mmol), Pd(dppf)2Cl2(300 mg)를 함유한 DMF (20 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며 화합물10f. MS(ESI)m/z: 607.2(M+H)+.
단계F
Figure pct00079
화합물10f(300 mg,0.5 mmol), TBAF(2 ml, 1.0 M in THF)를함유한 THF (5 ml) 혼합액을 18시간 동안 가열 환류시켜 교반한 후, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, HPLC로 정제하여 화합물10을 얻는다. HNMR(CDCl3),9.39(s,1H),8.62(s,1H),7.8(m,1H),7.7(m,1H),7.6(m,1H),7.2-7.6(m,6H),5.6(d,1H),4.14(m,1H),3.8-4.0(m,4H),3.5-3.7(m,1H),3.3-3.5(m,1H),3.1-3.3(m,1H),2.3(s,3H),2.0-2.2(m,1H),1.6-1.8(m,1H),1.4-1.6(m,1H),1.1-1.3(m,1H).
MS(ESI)m/z: 477.4(M+H)+.
실시예11
Figure pct00080
단계A
Figure pct00081
화합물11a(10 g,51 mmol)를 함유한 100 ml의 THF 용액에 아이스 배스의 조건 하에서 NaH(2.4 g,60 mmol, 60 %)를 넣는다. 아이스 배스 조건 하에서 반응액을 1시간 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(SEMCl,8.5 g,51.2 mmol)를 함유한 25 ml의 THF 용액을 천천히 적가한 후, 하룻밤 교반한다. 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(PE: EA = 100: 1 내지 10: 1) 백색 고체 화합물11b를 얻는다. HNMR(CDCl3),8.0(m,1H),7.5(m,1H),7.2-7.4(m,2H),5.7(m,2H),3.5(m,2H),0.9(m,2H),0(m,9H).MS(ESI)m/z: 327.2(M+H)+.
단계B
Figure pct00082
화합물11b(15 g,46 mmol),비스(피나콜라토)디보론(14.4 g,56.8 mmol)과 KOAc(9.3 g,95 mmol)를 함유한 1,4디옥산(200 ml) 혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1.5 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 38 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)과 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(16 g,56.8 mmol)을 더 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 to 1: 1) 황색 고체 화합물 11c를 얻는다.
HNMR(CDCl3),9.0(s,1H),8.4(s,1H),7.99(s,1H),7.7(m,1H),7.48(m,1H),7.25(m,1H),5.78(s,2H),3.58(m,2H),0.88(m,2H),0(m,9H).MS(ESI)m/z: 449.2(M+H)+.
단계C
Figure pct00083
화합물11c(12.5 g,30 mmol)를 트리에틸인산염(150 ml) 용액에서 1시간 동안 환류시킨다. 다음 아이스 배스에서 교반하여 고체를 얻고, 여과한 후, 물과 에테르로 세척하며 건조시켜 화합물11d를 얻는다.
HNMR(DMSO),12.0(s,1H),8.75(s,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),8.06(d,1H),7.85(d,1H),5.99(s,2H),3.68(m,2H),0.94(m,2H) ,0(s,9H).MS(ESI)m/z: 417.2(M+H)+.
단계D
Figure pct00084
Figure pct00085
화합물11d(3 g,7.2 mmol)를 DCM(40 ml)에 용해시키고, PPh3(3.7 g,14.4 mmol), 중간체a(2.7 g,14.4 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 30 ml의 DIAD(4 g,20 mmol)DCM용액을 천천히 적가한 후, 실온 하에서 2일 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다.용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 황색 액체 화합물11e를 얻는다. MS(ESI)m/z: 591.2(M+H)+.
단계E
Figure pct00086
Figure pct00087
화합물11e(1.5 g,2.5 mmol), 중간체b(2 g,5 mmol), 트리에틸아민(0.7 ml,5 mmol), Pd(dppf)2Cl2(300 mg)를 함유한 DMF (20 ml)의 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며 화합물11f를 얻는다.
HNMR(DMSO),8.7(s,1H),8.5(s,1H),7.8(m,2H),7.7(s,1H),7.45(m,2H),7.2-7.3(m,3H),5.85(s,2H),5.6-5.7(d,1H),4.0-4.1(m,4H),3.0-4.0(m,6H),2.2(m,2H),1.0-2.0(m,4H),0.8-1.0(m,2H),0(s,9H).MS(ESI)m/z: 608.2(M+H)+.
단계F
Figure pct00088
화합물11f 화합물11
화합물11f(600 mg,1 mmol)를 함유한 DCM (10 ml) 혼합액에 TFA(5 ml)를 넣고, 18시간 동안 가열 환류하여 교반한 후, 펌프시켜 조품을 얻으며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻고, 다시 HPLC로 정제하여 화합물11을 얻는다.
HNMR(CDCl3),9.18(s,1H),8.87(s,1H),7.95-8.03(m,2H),7.90(s,1H),7.45(m,2H),7.3-7.4(m,3H),5.74(d,1H),4.07-4.09(m,1H),3.95(s,3H),3.83-3.87(m,1H),3.54-3.60(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.13-3.16(m,1H),2.3(s,3H),2.11-2.14(m,1H),1.63-1.67(m,1H),1.4-1.42(m,1H),1.0(m,1H).MS(ESI)m/z: 478.7(M+H)+.
실시예12
Figure pct00089
단계A
Figure pct00090
화합물12a 화합물12b
화합물12a(10 g,48.4 mmol),비스(피나콜라토)디보론(14.4 g,56.8 mmol)과 KOAc(9.3 g,95 mmol)를 함유한 1,4디옥산(200 ml)혼합액에 Pd(dppf)2Cl2(1.5 g)를 넣고, 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, Na2CO3 수용액(2.5 M, 38 ml), Pd(dppf)2Cl2(1 g)과 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(16 g,56.8 mmol)을 넣는다. 질소를 10분 동안 넣은 후, 반응 플라스크를 밀봉하며, 반응액을 85 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합 후의 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 펌프하며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여(PE: EA = 10: 1 내지 1: 1) 황색 고체 화합물12b를 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.9(m,2H),8.47(s,1H),8.2(d,1H),7.85(m,1H),7.72(m,1H),7.4(m,1H),7.35(m,1H).MS(ESI)m/z: 330.2(M+H)+.
단계B
Figure pct00091
화합물12b(10 g,30 mmol)를 트리에틸인산염(100 ml) 용액에서 1시간 동안 환류시킨다. 다음 아이스 배스에서 교반하여 고체를 얻고, 여과한 후, 물과 에테르로 세척하며 건조시켜 화합물12c를 얻는다.
HNMR(DMSO),12.2(s,1H),9.5(d,1H),8.8(d,1H),8.6(s,1H),8.3(m,1H),8.0-8.1(m,2H),7.7(m,1H).MS(ESI)m/z: 298.2(M+H)+.
단계C
Figure pct00092
화합물12d(3 g,10 mmol)를 DCM(100 ml)에 용해시키고, PPh3(5.2 g,20 mmol), 중간체a(6.3 g,33 mmol)를 넣는다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한 후, 50 ml의 DIAD(4 g,20 mmol)DCM용액을 천천히 적가한 후, 실온 하에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 검출한다. 용액을 펌프한 후, 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 화합물12d를 얻는다.
HNMR(CDCl3),9.8(s,1H),8.9(m,1H),8.7(m,1H),8.2(m,1H),8.05(m,2H),7.2-7.6(m,6H),5.5(d,1H),4.05(m,1H),3.8(m,1H),3.5(m,1H),3.35(m,1H),3.15(m,1H),2.0(m,1H),0.8-1.8(m,3H).MS(ESI)m/z: 472.8(M+H)+.
단계D
Figure pct00093
화합물12d(1.5 g,3.2 mmol), 중간체b(2.4 g,6.4 mmol), 트리에틸아민(0.9 ml,6.4 mmol), Pd(dppf)2Cl2(300 mg)를 함유한 DMF (20 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 to 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, 다시 HPLC로 정제하여 화합물12를 얻는다.
HNMR(DMSO),9.75(m,1H),8.9(m,1H),8.7(m,1H),8.2(m,1H),7.7(m,4H),7.2-7.4(m,4H),6.0(d,1H),4.0(s,3H),3.2-4.0(m,5H),2.3(s,3H),1.2-1.8(m,3H),0.8-1.0(m,1H).MS(ESI)m/z: 489.8(M+H)+.
실시예13
Figure pct00094
단계A
Figure pct00095
화합물6d(1 g,2.1 mmol), 중간체d(1.7 g,4.3 mmol) (중간체d의 제조는 문헌에 보도된 방법을 따름,WO2015100282), 트리에틸아민(0.6 ml,4.2 mmol), Pd(dppf)2Cl2(200 mg)를 함유한 DMF (20 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, 다시 HPLC로 정제하여 화합물13을 얻는다.
HNMR(CDCl3),8.7(s,1H),8.6(s,1H),7.8(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.4(m,2H),7.2-7.3(m,3H),5.6(d,1H),4.25(s,3H),4.0-4.1(m,1H),3.9(s,3H),3.8-3.9(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.2-3.5(m,1H),3.0-3.2(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.6-1.8(m,1H),1.2-1.6(m,1H),1.0-1.1(m,1H).MS(ESI)m/z: 495.2(M+H)+.
실시예14
Figure pct00096
단계A
Figure pct00097
화합물11e(1.5 g,2.5 mmol), 중간체d(2 g,5 mmol), 트리에틸아민(0.7 ml,5 mmol), Pd(dppf)2Cl2(300 mg)를 함유한 DMF (20 ml) 혼합액을 질소 기체로 씻는다. 반응 플라스크롤 밀봉한 후, 100 ~ 140 ℃에서 4시간 동안 가열 교반한 후, 물에 붓는다. DCM로 추출하고, 혼합 후의 유기상을 건조시키며, 펌프시켜 조품을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며 화합물14a를 얻는다. MS(ESI)m/z: 611.2(M+H)+.
단계B
Figure pct00098
화합물14a(600 mg,1 mmol)를 함유한 DCM(10 ml) 혼합액에 TFA(5 ml)를 넣고, 18시간 동안 가열 환류하여 교반한 후, 펌프시켜 조품을 얻으며, 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 분리 정제하여(DCM: MeOH = 50: 1 내지 10: 1) 황색 고체 조품을 얻으며, 다시 HPLC로 정제하여 화합물14를 얻는다.
HNMR(DMSO),13.4(s,1H),8.5-8.6(d, 2H), 7.6-7.8(m, 4H), 7.2-7.3(m, 3H), 7.19-7.23(m,1H), 5.9(d,1H), 4.0(s,3H), 3.8(m,1H), 3.6-3.7(m,1H), 3.4-3.5(m,2H), 3.2-3.3(m,1H),1.7(m,1H),1.5(m,1H),1.3(m,1H),0.95(m,1H).MS(ESI)m/z: 481.7(M+H)+.
실시예15
TR-FRET BRD4 활성 검출:
BRD4 활성 검출은 Cayman 키트(Kit)에서의 TR-FRET 방법에따라 진행된다. 초순술을 사용하여 3 x BRD TR-FRET Assay Buffer 1 내지 1 x BRD TR-FRET Assay Buffer로 희석하여 사용한다. 1 x BRD TR-FRET Assay Buffer로 Tb-labeled donor과 dye-labeled acceptor를 각각 100배 희석한다. 샘플 웰에, 음성 대조 웰과 양성 대조 웰에 희석된 Tb-labeled donor과 dye-labeled acceptor를 각각 5 μl 넣는다. 배합된 1 x BRD TR-FRET Assay Buffer를 사용하여 10 %의 DMSO 용액(DMSO 농도가 너무 높으면 반응에 영향을 미치므로, DMSO의 농도를 1 %로 제어함)을 배합한 후, 10 %의 DMSO 용액으로 피시험 화합물을 희석하고, 화합물의 초기 스크리닝 농도는 1 μM과 100 nM이며, IC50 테스트는 10 μM 또는 100 μM로부터 시작하고, 3배 배수 비례로 8개 또는 10개 농도 포인트로 희석한다. 대조 웰 외에, 사용된 모든 반응 웰에 2 μl의 희석된 피시험 화합물 용액을 넣고, 대조 웰에 2 μl의 미리 배합된 10 %의 DMSO 용액을 넣는다. 1 x BRD TR-FRET Assay Buffer로BET 브로마도메인 리간드(Bromodomain Ligand)와 비아세틸화된 리간드(Non-acetylated Ligand )1을 각각 40배 희석한다. 샘플 웰과 음성 대조 웰에 희석된 BET 브로마도메인 리간드를 5 μl 넣고, 음성 대조 웰에 비아세틸화된 리간드1을 5 μl 넣는다. 1 x BRD TR-FRET Assay Buffer로 BRD4 (BD1 + BD2) 브로모도마인 단백질(bromodomain protein)을 6 ng/μl (18 ng/웰)로 희석하고, 모든 웰에 희석된 BRD4 (BD1 + BD2) 브로모도마인 단백질을 3 μl 넣는다. 플레이트를 밀봉하고 균일하게 혼합하며, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, ENVISION (Perkinelmer) 기기로 형광 신호(320 nm 자극, 665 nm, 615 nm 발사)를 검출한다. 양성 대조 웰과 음성 대조 웰에 의해 각각의 웰의 억제율을 계산하고, 웰 반복을 통해 평균 값을 구하는 동시에, 도면 분석 소프트웨어 PRISM 5.0으로 각각의 피시험 화합물에 대하여 반수 억제 활성(IC50)을 피팅하며, 표1과 같다.
Figure pct00099
실시예16
세포 활성 검출:
MDA-MB-231세포주는 중국 과학 아카데미 상하이 세포 자원 센터에서 구매한 것이고, CCK-8의 키트에서의 방법에 따라 진행한다. 대수 생장기 세포를 수집하여, 계수하고, 완전한 배지로 세포를 재부유하며, 세포 농도를 적합한 농도(세포 밀도에 근거하여 시험 결과를 최적화하여 결정함)로 조절하고, 96웰 플레이트에 접종하며, 각각의 웰에 100 μl 세포 현탁액을 넣는다. 세포를 37 ℃, 100 %의 상대 습도, 5 %의 CO2의 인큐베이터에서 24시간 동안 배양한다. 배지로 피시험 화합물로 설정된 해당 작용 농도까지 희석하고, 25 μl/웰당 세포를 넣는다. 화합물 작용 농도를 1 μM 내지 0 μM, 총 10개 농도 포인트로 3배 구배로 희석한다. 세포를 37 ℃, 100 %의 상대 습도, 5 %의 CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 배양한다. 1/10 체적의 CCK-8 를 세포 배지에 직접 넣고, 37 ℃의 인큐베이터에서 2 ~ 4시간 동안 배양한다. 천천히 진탕한 후 SpectraMax M5 Microplate Reader 에서 450 nm 파장에서의 흡광도를 측정하며, 650 nm 에서 흡광도를 기준으로, 억제율을 계산하고, 소프트웨어 Graphpad Prism 5를 이용하여 IC50 커브 피팅하여 IC50값을 계산한다.
H211과 H187 세포주는 ATC에서 구매하고, Alamar-Blue 검출 키트의 설명에 따라 검출한다. DMSO로 약물을 50 mM로 용해시켜 액체를 저장하고, -20 ℃의 냉장고에 저장한다. 먼저 피시험 약물 액체를 저장하고, 1: 3배의 배수 비례에 따라 DMSO 배수 비례 구배로 희석한다. 다음, 세포 완전 배지로 DMSO 배수 비례 구배로 희석된 약품을 10 X 농도의 약물 용액으로 희석하고, 인큐베이터에서 96웰 세포 배양 플레이트를 취하여, 96웰 플레이트에 10 μl의 일련의 상이한 농도의 약물을 포함한 배지(10 X 최종 농도) 넣어, CO2 인큐베이터에 넣어 37 ℃에서 72시간 동안 배양하여 검출하며, 계산된 억제율은 GraphPad Prism 5.0과 MATILAB 소프트웨어로 비선형회귀의 방법으로 작도하여 일련의 조제량 반응 곡선을 작도하여, 피시험 샘플의 IC50를 얻으며, 표2와 같다.
Figure pct00100
Figure pct00101
ND: 검출되지 않음.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 본 발명에 참조로서 인용된다. 각각의 문헌이 단독으로 인용되는 것과 같이 참조된다. 이 외에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명에 대한 다양한 변형 및 변경을 행할 수 있으며, 이들 등가 형태는 또한 첨부된 청구항에 의해 정의된 범위 내에 있는 것을 이해하여야 한다.

Claims (15)

  1. 카르볼린(carboline) 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체로서,
    상기 카르볼린 유도체의 구조는 하기 식I로 표시되고,
    Figure pct00102
    (I)
    식에서,
    A는 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 단일 고리 또는 다중 고리 헤테로 고리이며, 상기 헤테로 고리는 각각 독립적으로 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2인 헤테로 원자를 0 ~ 4개 함유하고;
    R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기(Cycloalkyl group), C1-8알콕시기(Alkoxy group), C1-8알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group), C3-8에폭시알킬기(Epoxyalkyl group), 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기(Heterocyclic group)거나; 인접된 R1, R2, R3, R4는 이와 연결된 A고리 상의 원자와 공동으로 3-원 내지 9-원 고리를 형성하며;
    R5는 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기로부터 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기로부터 선택되며;
    R9는 수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알콕시카보닐기로부터 선택되고;
    각각의 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 3-원 내지 9-원 고리는 선택적으로 및 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환되며, 상기 치환기는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 3-원 내지 12-원 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, CN, NO2, =O, 또는 =S인 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카르볼린 유도체 구조는 하기 식II로 표시되고,
    Figure pct00103
    (II)
    상기 식에서, P, Q, K, M은 각각 독립적으로 N 또는 C이며;
    "
    Figure pct00104
    "는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 각각 상술한 바와 같은 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이와 연결된 탄소 원자와 공동으로 3-원 내지 9-원 고리, 바람직하게는 5-원 고리 또는 6-원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  4. 제1항에 있어서,
    R2와 R3은 이와 연결된 탄소 원자와 공동으로 3-원 내지 9-원 고리, 바람직하게는 5-원 고리 또는 6-원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 3-원 내지 9-원 고리는 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 3-원 내지 9-원 고리는 포화 또는 불포화된 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  7. 제1항에 있어서,
    R8은 수소, 할로겐, C1-8중수소화알킬기(Deuterated alkyl group), C2-4알케닐기, C2-4알키닐기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  8. 제1항에 있어서,
    R9는 C1-3알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, C1-5알콕시기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  9. 제1항에 있어서,
    R8은 중수소화메틸기(Deuterated methyl group)인 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 카르볼린 유도체는 하기 그룹으로 선택되는 것을 특징으로 하는
    카르볼린 유도체.
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

  11. (i) 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  12. (a) 브로모도메인(bromodomain) 억제제 제조;
    (b) 브로모도메인과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조; 및/또는
    (c)브로모도메인을 체외 비치료적으로 억제하기 위한 제1항에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  13. 억제 대상에게 억제 유효량의 제1항에 따른 식I 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하거나, 억제 대상에게 억제 유효량의 제7항에 따른 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 브로모도메인 활성을 억제하는 방법.
  14. 제1항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00108

    식II 화합물과 식III 화합물을 반응시켜, 식I 화합물을 생성하고, L은 이탈기이며, M은 L과 커플링될 수 있는 라디칼인 단계(1)을 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    Figure pct00109

    식IV 화합물과 식V 화합물을 반응시켜, 식II 화합물을 생성하고, L은 이탈기인 단계(2)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는
    제조 방법.
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