JPS62501004A - アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン成分を組込んだジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールオキシプロパツールアミン成分を組込んだジヒドロピリジン−３，５− ジカルボン酸エステル本発明は１９８４年１０月３１０に提出した出願番号第６ ６６．８／１８号の一部経続出願である。 本発明は３−カルボキシラードまたはカルボキシラド基をアリールオキシプロパ ツールアミン成分に結合した１、４−ジヒドロピリジン類の複素環炭素化合物に 関する。これらの化合物は生物作用性を有する。 従来技術の実質的要部は最近１０年にわたり展開され、それにはカルシウム拮抗 特性を有し心血管疾患の治療に有効である４−゛ｒツリールー、４−ジヒドロピ リジン系列の化合物が含まれる。 これらのカルシウム遮断効果は血管拡張に寄与するので、これらの化合物を゛γ アンギナよび高血圧の治療に有用にすると思われる。 これらの構造はニフェジピン（ｎｉｒｅｄｉｐｉ口ｃ）（式１）、化学的には、 ４−＜２’−二トロフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシ −１，４−ジヒドロピリジン、により代表される。ニフェジピン↓よび若干の関 連４−アリール１゜４−ジヒドロピリジン類は１９６９年１２ＪＩ２３日に発行 された米国特許第３．４８５．８４７の主題である。その後他の置換基を種々の 化学結合基によりジヒドロピリジン部分の種々の環位置に結合させた１、４−ジ ヒドロピリジンを包括する多くの特許が付与された。 現在、ジヒドロピリジンカルシウム遮断薬およびβ−アドレナリン作用遮断薬が 共同して、個々に投与した２薬剤のいずれよりも大きい血行力学応答を起すこと が認められている。従って本発明の目的は、β−アドレナリン遮断性をカルシウ ム遮断薬の血管拡張き組合せた治療薬を単−分子構造中に設３１することであっ た。 出願人の知る限りにおいて、アリールオキシプロパツールアミンおよびニフェジ ピン様ジヒドロピリジン構造部分の両方を組込んだ単一分子構造のＵ（（（−の 例がボールドウィン（［？ａｌｄｗｉｎ）ほか、ジャーナル・Ａブ・メデイシナ ル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｃｍ、）、２４、ｐｔ＋Ｆｉ２８〜６ ３１　（１９８１）により報告された。この一連の化合物の例は式２として次に 示される。 しかし、これらの化合物は一層の関心を与える十分なβ−遮断活性を有しなかっ た。 知見できるように基鵡のジヒドロピリジン構造の４−アリール基はまたアリール オキシプロパツール部分に対するアリ一ル基として役立つ。ボールドウィン（１ ）ａｌｄｗｉｎ）ほかの化合物は容易に本発明の化合物と構造的に区別すること ができる。 他の関連技術は、関連が限定されるけれども、アラキ（Ａｒａｋｉ）ほかの欧州 特珀出願第６０，８９７号により報告された構造；３の化合物により一般に代表 さｌ−ることかできる。 構造；３において、Ｒ’、Ｒ’および＾「１は多数のジヒドロピリジン文献にお いて前に規定された多くの置換基を表わす。基Ｒ２およびＲ″は低級アルキルま たはアラルキルであることができる。 これらの化合物は、”ｒラキ（八ｒａｋｉ）ほかの構造にアリールオキシプロパ ツールアミフ部分が存在しない点で本発明のものとは有意に異なる。 木質的に、出願人の知る従来技術には本発明の化合物をｐ想または示唆するもの がない。 発明の概要および詳細な説明 本発明は式１、 の化合物およびその酸付加塩に関する。Ｉ）０記構造式において、記弓１ン２、 Ｉｇ’、エン５、［ン６、Ｘ、ＹおよびＺは次の意味を有する。 Ｒ２は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミ ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはチェニルである。低 級アルキルはＣ３〜ｃ４を意味し；ヒドロキシアルキルはＣｌ−Ｃ４アルカノー ル釦を示し；アルコキシアルキルは酸素原子により連結されたＣ、−Ｃ，アルキ レン珀とＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し一同様にアルキルアミノアルキルおよびジ アルキルアミノアルキルは第二級（−Ｎ　＋−１暑または第三級（−Ｎ、＜　） アミツノ１ξにより；ａ結された低級アルキルノｉξと（ハルＣ４−ｒルキレン 釦を示す。Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキル、７〜９個の炭素原子の ビシクロアルケニル、ヘタリール例えばフラニル、インドリル、メチルチオピリ ジル、チェニル、ベンゾメキ→Ｊジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；アリ ール〔フェニル、ナフチルまたは置換フェニル（’＋；Ｈ１９！基にはアセトｒ ミノ、低級゛ｒアルキル低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、二 １・口、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、およびメチルス ルホニルなどが含まれる）を意味する〕である。Ｒ５およびＲ′′は独立に低級 アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル またはジアルキルアミノアルキルから選ばれ、同一でも異なるこきもできる。 ＸはＯ，ＮＨまたはＮ−アルキルである。Ｙは共有結合または、低級アルキル基 で置換されていることができる低級アルキレン釦であるか、あるいはＹはγルキ レンメキシアルキレン、アルキレンアミノアルキレン、アルキレンカルボキザミ ド、アルキレン力ルポキザミドアルキレンまたはアルキレンチオウレア′ｒルキ レン釦である。Ｚは式ΔまたはＢ、 〔た望し、八［はナフチルまたはフェニル（非置換または、１またはより以上の 環位置を低級アルキル、アルコキシ、°ｒルコキシアルキレン、アミノカルボニ ルアルキレン、シアノまたはハロゲンで最適に置換されていることができる）で ある］のβ−遮１υｒ成分であり、１ン７およびＲ’は独立に低級アルキルおよ び水素から選ばれる。 好ましいｆＪｉ類の化合物はＺが下位構造へであり、Δ「が２−メチルフェニル であるものである。Ｒ’が３−二ｌ−ｏフェニルであり、ＸがＯである化合物ら また好ましい。好ましい化合物に対し１ン２．１セ５およびＲ６は低級アルキル である。 本発明の化合物は光学異性体とし°Ｃ存在することができ、これらの異性体のラ セミおよびジアステレオマー混合物、並びに個々の光学異性体自体は本発明の範 囲内にある。ラセミ混合物は、周知の技術例えば光学活性酸で形１＆シたジアス テレオマー塩を分離し次に光学活性塩基に逆転化することにより、それらの個々 の異性体に分１１ｉ１ｔすることができる。示したように、本発明はまたこれら の塩基化合物の製剤に許容される非ｉ１；性塩に関する。そのような塩にはイ」 機または（ｉｊ（機の酸例えば、限定的ではなく、塩化水素酸、臭化水素酸、リ ン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、マ レイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エ ナント酸などから誘導されるものが含まれる。 本発明の化合物は式Ｉ（、 （式中、Ｒ２，１ン４、［ぜ５．１ぜ６、ＸおよびＹは式Ｉに対すると同様であ り、■はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチルまたはイ ソチアシアリートである）の新規のジヒドロピリジン中間体で出発し、アリール オキシプロパツールアミンβ−遮断薬の製造方法において酋通に使用されるエポ キシド中間体を用いる次の方法により製造することができる。 本発明の他の観点である１、４−ジヒドロピリジンー：３．５−ジカルボキシラ ード中間体（Ｕ）は、適切な出発物質に適用したノ１ンチ（１ＩａｎＬｚｓｃｔ ＋　）合成反応の変形を用いる製造方法から得られる。 特定的に、用いる変形ハフシュ法および多くの必要な中間体化合物は前に米国特 許第４．４１４．２１３号に記載され、該特許は参照により加入される。 本発明の式１の化合物の製造に使用する２つの一般法がある。 −膜性（図式１まプこは２）の選択はβ−遮断成分構造八へｔこはＢの選択によ る。−膜性は次のきおりである前記および次の一般図式１〜６において、Ｒ２、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙおよび八「は式Ｉに記載のとおりである。図式１の方 法による式ｌの化合物の製造は一般に１１Δ型および１１１八型中間体化合物を １１１（溶媒才たは神々の反応不活性有機溶媒の存在下に加熱することを含む。 適当な溶媒にはベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、 ブタノール、ヘキサノール、メタノール、ジメトキシエタン、エチレングリコー ル、エタノール、プロパツールなどが含まれるがこれらに限定されない。アリー ルオキシプロパツールアミンβ−遮断薬、化学からの他の周知の合成方法もまた 用いることができ、同様のＩＡ生成物が得られよう。 そのような他の合成法の例は図式３に例示される。 図式　３ （式中、■はハロゲンまたは−ＮＣ３である）図式２の方法において、フェノー ル中間体ＩＩ　Ｒ３を塩基およびエピクロＤヒドリンで処理してグリシドールエ ーテル反応中間体を得、それを適当なアミンＩＩ　Ｎ　Ｒ’Ｒ”との反応により 生成物１Ｂに転化する。このグリシドールニーデルとアミンとの反応は図式Ｉと 同様の反応型であり、同様の反応条件が使用される。 構造１！のジヒドロピリジン中間体は一般に図式５および６に例示した変形ハン チ法により製造される。これらの中間体はまた当業者によく知られた他の方法に より得ることができる。例（図式４）として、３−複素環ジヒドロピリジン塩（ ＸＵＣ）の加水分解的開環は長時間加熱後多くの場合に適当な１１Δ中間体を生 ずる。 しかし、この方法は出発物質Ｘ　ＩＩ　Ｃが市販される化合物に限定される。 図式４において、化合物Ｘ　ＩＩ　Ｇは酸付加塩、好ましくは塩酸塩であり、Ｙ は好ましくはエチレンまたはプロピレン鎖（適宜１個またはより以上の°ｒルキ ル基で置換されでいることができる。）である。 図式　５ 式ＩＩ　Ａ中間体の一般的製造 図式５によれば、中間体Ｖｌｌｌのアミノ基の保護はギ酸エチルとの反応により 行なうことができる。生じた化合物Ｖｌｌ＋のホルムアミド誘導体を次いでジケ テンと縮合させると中間体Ｖｌ［Ａが生ずる。中間体■１△を酢酸アンモニウム で処理し、次にケイ皮酸エステル■とハンチ縮合させるとホルムアミドジヒドロ ピリジン中間体化合物ＸｎＡが生ずる。化合物Ｘ　ＩＩ　Ａを酸で処理すること により保護ホルミル基を除去し、次いで中和すると所望の式■△中間体が得られ る。 図式　６ 式ＩＪ［３中間体の製造 Ｘ、　、　ＩＸ　ＶＩＩＢ ＩＩ　Ｂ　Ｘ　ｎ　Ｂ 図式〇において、出発化合物Ｘのフェノール性０１１基を適当な保護基Ｐ、例え ばメチル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基あるいは有機合成化学においてア リール０１１基の保護に普通に使用される等価の基の導入により保護する。保護 されたフェノール性中間体ＩＸをジケテンと縮合させると化合物■■Ｂが得られ 、次Ｇ１でそれを酢酸アンモニウムで処理し、次にケイ皮酸エステル■とハンチ 縮合さ−１−ると化合物Ｘ　ＩＩ　Ｂが得られる。保護基の除去、例えばシリル 型保護基を水性酸で除去し、またはメチルエーテル結合を三臭化ホウ素で開裂す ると、所望の合成中間体１１Ｂが得られる。これらの中間体中の構造的に多様な Ｘ−Ｙ部分は、図式６において有機化学合成当業者によく知られた型の変形を行 なうことにより得ることができる。式■Ｃの（例えば図式３に用いたような）化 合物は、アミノ基がハロゲン例えば塩素により置換されたＶｌｌｌ型出発物質を 用いる図式５の変形により製造することができる。 さらに化合物■Δを化合物ＩＩ　Ｃに転化することができる。この例は不活性溶 媒例えば塩化メチレン中でチオホスゲンで処理することにより中間体化合物ＩＩ 　Ａを相当するイソチオシアナー）（ＩＩＣ）へ転化することであろう。 若干の代表的な化合物が本明細書中以下に例示される。 総括的に、式Ｉの化合物を製造する合成法には：１）　（ａ）保護されたアミノ 化合物（Ｖｌｌｌ）または（ｂ）フェノール化合物（Ｘ）を酢酸アンモニウムと 反応させ、次に適当なケイ皮酸エステル（Ｖ）とハンチ縮合させて保護されたア ミノまたはフェノールジヒドロピリジン中間体（Ｘ　１１　）を青・る、２）　 保護基を除去し、次いで（ａ）アミノジヒドロピリジン中間体の場合にアリール オキシエポキシド（ＩＩＪ△）と反応させて化合物１△を（しまたは（Ｅ））フ ェノールジヒドロピリジン中間休日ＩＢ）の場合にエビクロロヒドリン（ＩＩＩ 　Ｂ　）と反応させてグリシドールエーテル反応中間体を生成さυ−それを適当 な第一級または第二級−ｒ　ミンで処理し、それにより生成物ＩＢを得る、こと が含まれる。 本発明の化合物は心１［１１管疾患例えばアンギナおよび高血圧の治療に有用で ある心血管薬理活性を有することが認められた。これらの薬理特性の評価は試験 管内および生体内の両方の生物学的スクリーニングにより行なった。試験管内ス クリーニングには４＋１１々の平滑筋系例えばラット背大動脈、門脈および気管 におけるカルシウム活性、血小板に及ばず影響並びにラット心臓および肺臓にお いて決定されたβ−結合親和性が含まれた。一般に、本発明の好ましい化合物は 、照合化合物のニフェジピンに近い効力を有するカルシウム人１」遮断を有し、 血小板凝集を抑制し、またβ−受容体に結合した。β−結合活性は本化合物に対 して、ニフェジピンよりも非常に大きく、本系列の大部のものは効）Ｊが１桁ま たは２桁大きかった。生体内試験にはガングリオン障害、アンギオテンシンー■ 支持ラットにおける血管拡張結果および自発高血圧ラッ１−（ＳＨＡ）またはＤ ＯＣΔ塩ラットラットる抗高血圧薬スクリーニノグが含まれた。一般に、血管拡 張活性は本系列のものに対するカルシウム遮１１Ｊ？　？−；性に並行した。同 様に、本系列の最も強力なカルシウム遮断薬はまた高血圧症ラットモデルにおけ る血圧の低下に最大の効果を示す傾向があった。β−結合親和力はＺが→Ｊブ構 造八へあり、Δ「が２−メチルまたは２−シアノフェニルである好ましい化合物 に対して最大であった。この系列の化合物は評価できるβ１選択性を示さなかっ た。 本系列の化合物の有した生物学的活性を考慮すると、これらの化合物がアンギナ 、殊に高１１１

【用層における使用に殊に適する心血管特性を有することを知る ことができる。従って、本発明の他の観点は、式Ｉの化合物またはその製剤に許 容される酸イ（１加塩の有動量のｌｌ＋Ｉｉ乳動物に対する全身１７１：投与を 含む、治療の必要なＩｌ＋Ｉｉ孔動物における高血圧症を数置する方法に関する 。動物試験に基いて有効量が約１〜５０ｍｇ／ｋｇ一体重であると予想すること ができた。 しかし、臨床適用に対する役桑および投与計画は、個々の場合に確実な専門家の 判断を用い、受容体の４「令、体重および状態、投与の経路並びに疾患の性質お よび状態を考慮して注意深く調整しなければならない。一般に本発明の化合物は 照合薬物のニフェジピンと同様の方法で投与され、経口日用量には１０１〜３回 投与する式Ｉの化合物が約５〜約５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇ含まれる 。成る場合には十分な治療効果を低用量で得ることができ、他の場合には１Ωｉ 用量が必要であろう。 用いた全身性投与という用語は経口、直腸および非経口（すなわち、筋肉内、静 脈内力よび皮下）投与を示す。一般に、本発明の化合物が経口的に投与されると 非経口的に与えた指と同じ効果を生ずるのにより多くの反応性薬物が必要である ことが認められよう。良好な臨床実験によって本化合物を有害才たは不適当な副 作用を起さないで有効な抗高血圧効果を生ずる濃度水準で投与することが好すし い。治療には本化合物は一般に、式１の化合物またはその製剤に許容される酸イ １１加塩の有効抗高血圧量および製剤に許容される担体からなる製剤組成物きし て与えられる。そのような治療を行なうための製剤組成物は多ｍまたは少量、例 えばり５〜０．５％の少くと６１種の本発明の化合物を製剤担体と組合せて含み 、担体にはｊ１！（害、不活性かつ製剤に許容される１種またはより多くの固体 、半固体または液体の希釈剤、増量剤および配合補助剤が含まれる。そのような 製剤組成物は好ましくは投薬単位形態、ずなわら所望の治療反応を生ずるように 計算された用ｍの分数または倍数に相当する予定量の薬物を含有する分離的に分 離された単位、である。投１　、（Ｊｔ’位はｌ、２．３またはより以上の１同 量あるいは１同量のｌ　、　ｌ／２　、ｌ／３またはより以下を含むことができ る。１同量は好すしくは予定投与ｉ（画にょるＩまたはより以上の投薬単位をｌ 適用で投与したききに所望の治療効果を生ずる十分なｒｉｉ、通常１］ヨに１回 、２回、：３回またはより以上の回数投与する１１ヨ量の全量、半量、１／３量 またはより以下の量を含む。 他の治療剤もまた存在することができる。ｌ１７位用量当り約１〜５（）ｍｇ（ Ｄ活性成分を与える製剤組成物が好ましく、通常、錠剤、トローチ剤、カプセル 、粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシルおよび水溶液として製造 される。好ましい経口組成物は錠剤またはカプセルの形態にあり、結合剤（例え ばシロップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、！・ラガカントゴノ・ま たはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えばラクトース、糖、トウモロコシデ ンプン、リン酸カルシウド、ソルビトールまたはグリシン）、潤滑剤（例えばス テアリン酸マグネジウド、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩 壊剤（例えばデンプン）および湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のよう な通常の賦形剤を含むことができる。式Ｉの化合物の通常の製剤ビヒクルとの溶 液または懸濁液は静脈注射用の水溶液または筋肉内性入用の油性懸濁液のような 非経、口組成物に使用される。非経口使用する所望の？？Ｊ澄性、安定性および 適合性を有するそのような組成物は活性化合物０．１〜１０重量％を水、あるい は多価脂肪族アルコール例えばグリセリン、プロピレングリコールおよびポリエ チレングリコール寸たはそれらの混合物からなるビヒクルに溶解することにより 得られる。ポリエチレングリコールは水および有機液体に可溶性であり、約２０ ０〜１．５００の分子量を有する不揮発性の通常液体のポリエチレングリコール の混合物からなる。 特定態様の説明 本発明を構成する化合物およびその製法は以下の実施例の考察から一層よく明ら かになり、それらの実施例は例示のみのために与えられ、本発明を領域または範 囲で制限すると解すべきではない。温度は特定しないときはすべて℃である。核 磁気共鳴（Ｎ　Ｍ　Ｒ）スペクトルＱ４？性は照合基へ（としたテトラメチルシ ラン（１”　Ｍ　Ｓ　）に対する巨万分率（ｐｐｍ）で表わした化学シフト（δ ）で示される。プロｉ・ンＮ　Ｍ　Ｒスペクトルデータ中の種々のシフトについ で報告される相対面積は分子中のＱ４ｉ定官能型の水素原子の数に相当する。多 重度に関するシフ；−の性質はブロード−重線（１］ｓ）、−重線（Ｓ）、多重 線（ｍ）、二重線〈ｄ）、三重線の二重線（（Ｉ　ｄ　）　、三重線（１，）ま たは四重線（ｑ）として報告される。用いた略語はＩ）　Ｍ　Ｓ　Ｏ〜（１６（ シュウゾロジメチルスルホキシド）、ＣＩ）Ｃｆｆ、（ジュラブロク「Ｊロホル ム）であり、他はｔｉｌｌ川のらのである。赤外（Ｉ　Ｒ）スペクトルの説明は 官能基同定値を有する吸収波数（ｃｍ−１）のみが示されＣいる。ＩＲ測測定は 希釈剤きして臭化カリウｌ、（ＫＵｒ）を使用した。全化合物は満足な元素分析 値を与えた。 中間体の合成 Δ１式Ｉｆ　ａの中間体 実ｈｍ例１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸（：３−アミノブロビルンエチル アセト内１酸３−（ホルミルアミノ ：　０．　２　５モル）、酢酸アンモニウム（　１　９．　３　ｇ　：　（］、 　２　５モル）および無水エタノール２５０ｍｊ！の溶液を窒素下に還流した。 １．５時間後、２−［：（３−二トロフェニル）メチレン〕ー３ーオキソブタン 酸エチル（Ｖ　：　６５．８ｇ　：０．２５モル）をｎｉｉ記透明溶液に加え、 生じた混合物をさらに２４時間還流すると溶液となった。 黄色溶液を室温に冷却した後減圧下に濃縮すると暗黄色油状物質が生じた。エチ ルエーテル［、５１で摩砕すると粗ホルムアミド中間体６　７．　７　ｇが黄色 固体として碍・られた。メタノール−エチルエーテルから再結晶した後、１．４ −ジヒドロ−２．６−シメチルー４−（：３−ニトロフェニル）−３．５−ピリ ジンジカルボン酸エチル〔３−（ホルミルアミノ）プロピル１２４．３ｇ（２３ ％）力（　Ｗ，７色固体、融点１３７〜１３８°、として得られた。 ホルミルアミノ中間体（ＸＩＩＡ　：　２４．３ｇ　；　５６．４ミリモル）を 含む無水エタノール４　（１　０　ｍ　Ｅ中の溶液に濃塩酸（５．ＯｍＡ；６　 ｉｌ　ミ’）モル〉を加え、混合物を窒素下に２８時間還流した。黄色溶液を減 圧下にａ３縮し、残留物を水４　（１　０　ｍ　ｊｌ！に溶解し、濃水酸化アン モニウムで塩基性にした。遊離塩基を塩化メチレンで抽出し、有機部分を合ぜて 水およびブラインで洗浄した。乾繰（Ｋ．ＧＯ．）Ｌ、濾過した後塩化メチレン を減圧下に除去すると暗苗色油状物質が生じた。フラッシュクロマトグラフィー （クロロホルム、５％メタノール：クロロホルム、次に９　０　：　１　０　： 　１のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム）を行なうとアミンｌ　 ４．　：３　ｇが黄色油状物質として得られた。エタノールから摩砕すると所望 の生成物ｌＩＡＩ［１．９ｇ（４８％）が黄色固体、融点１１８〜Ｊ２１’、き して得られた。 ＮＬＩＲ　（（：ｌ］ｆ１２，）：　１．２２　（３，　Ｌ，　？．Ｏ１１ｚ） ：　１．２４　（２，　ｂｓ）；　１．７３（２，　ｍ）；　２．３５　（６． 　ｓ）：　２．６６　（２，　Ｌ，　７．Ｏｌｌｚ）：　４．０８　（２．　Ｌ ｌ。 ７、Ｏｌｌｚ）；　４．１３（２．　ｍ）；　５．０９（Ｌ，　ｓ）；　７．３ ５　（１．　ｍ）：　７．６４　（１。 ＩＩ＋）；　８．０５　（２，ｍ）。 １１シ　（Ｋ１斤）：　７０（１，Ｉｌｌ！Ｊ５．　１Ｉ２ｆ１．　１２１０． 　１３５（１，１５：１０．　１６５［１，１６９５゜２　り７５　、　３３　 ：３　［１、３３９０。 ＊　式ＶｌｌΔの中間体は、一般にギ酸エチルと適当なアミンとをエタノール中 で数時間還流し、次いで減圧下に濃縮してホルムアミドを得、それを８０°に加 熱し、トリエチル°ｒミン数滴を加え、次いで当量のジケンテで処理することに より製造した。 この手順により製造された式■１Δの化合物の若干の例が表１に表１ （×１１△）　（ＵＡ） ２　Ｃ１１，１１−１：ＩＩ□Ｃ（Ｍ（り２−　Ｃ１１，Ｃ１１，不明瞭　不明 瞭３　Ｃ１ｌ、　Ｎｉｌ　−ＣＩｌ、ＣＩＩ□−ＣＩｌ、　ＣＩｌ、不明瞭　１ ４３−１４５４　Ｃ１１，０−Ｃ１１２ＣＩ＋２−　ＣＩｌ、　Ｃ１１３（単離 せず）　１５０−１５１５　ｆ：Ｉｌ＋　Ｕ　−（Ｃ１ｌ□）３−　ＣＩｌ、　 Ｃ１１３１０３−１１２不明瞭実施例６ １コシをヱ且り叩臼ヱヱ髪ｍ町し二厘工」す赳ユニ１．２１１の還流水に、適当 な複素環ジヒドロピリジン塩酸塩Ｘ　ＩＩ　Ｃ５０ミリモルの２−プロパツール ２００　ｍ　１２に溶解した溶液を加えた。生じた７１゛Ｌ色溶液を５〜７目間 還流し、Ｔ　１．　Ｃ分析により測定して加水分解を完全にした。１反応が終る と室温に冷却し、次いでＣ水酸化アンモニウノ・で塩基外にした。水性混合物を 塩化メチレン（：’Ｉ　Ｘ　３　（１０ｍ　ＩＩ　）で抽出した後４１機抽出物 を合−ｌ−て水（１０（ｌ　ｍ　（１）　、ブライン（１（１０ｍ　Ｉ２）で洗 浄し、ｌ１１（水炭酸カリウム」−で乾繰した３、直通し、減圧ドに濃縮すると 粗アミンがず−ｆ色油状物質さして得られた。精製はγンモニγ添加メタンール ークｎｏホルト溶液（典型的に＋；Ｌ９５　：　５　：　（１，５／　ＣＨ（： ｊ２ａ　：ＣＨ，Ｏｌｌ　：ａ：＆ＮＩ１．０ＩＩ）を溶離剤としＣ用いる７　 ラフ　’／　−ｚ　りＴ’１マドグラフィーにより、またはニーデルで摩砕して 結晶化を杓なった。 実施例７ ２−エチル−１，ＩＩ−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）− ３，５−ピリジンジカルボン酸く、２−アミノ−＝２．２−ジメチルエチル）１ メチル５ ３−　＜４．５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキザゾリル）−１，４− ジヒドロ−２−エチル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリジ ンカルボン酸メチル−塩酸塩で出発して実施例６の手順を用いると生成物が黄色 固体、融点１２３〜１２６°、として６１％収率で得られた。 ＮＭＲ（（：ＩＩＣＡ、）：　１．０３　ＧＬ　ｓ）；　１．０６　（３，ｓ） ：　１．２５　（３，Ｌ。 ７．１ＩＩｚ）：　１．３０　＜２．　ｂｓ）；　２．３２　（３，ｓ）：　２ ．８１　（２，Ｑ、　７．１１１ｚ）；３．７０（３，ｓ）；　３，８４（２， ｓ）；　５．１？　（１，ｓ）；　６．６４　（１，ｂｓ）ニア、３８　（Ｌ　 ｍ）；　７、ｆｉ９　（１，ｍ）；　８．０５　＜２．　ｍ）。 １１ｉ　（Ｋｌｒ）：　７Ｈ）、ｌ［ｌ：１５．　１１０（１，１１２５，１２ １０，１３５０，１５００，１５３［１゜１Ｇ４５．　１６９０．　１７（１０ ，２９７０，３３４０゜この手順により製造した式１．１への化合物の若干の追 加例が表２に示される。 表２ 図式４により製造した式１１Δ　中間体（Ｘ　ＩＩ　Ｃ）　（ＩＩ△） 実施例　１（２Ｙ　％収率　ｍ、ｐ、（ｔ’）８　ｉ−（ニー１ｈ　−ＣＩｌｚ Ｃ（Ｍｅ）ｉ−４９１３３−１３４９Ｃｒ、Ｉｔｓ　−ＣＩＩ２Ｃ（Ｍｅ）　ａ −５４１：１！１−Ｉ（７１０２−チェニル　−ＣＩＩ□Ｃ（Ｍｅ）　２−　５ １　１５２−１５４１１　Ｃ１１ｌｓ　−［：１ＩｚＣｌｌｚ−２９不明瞭１２ 　（：＊Ｉｌｓ　−Ｌｌ１２（、ｌ１ｔＣＩＩ−４３不明瞭上記および他の標？ （１、法をう適用することにより製造できる式１１Δの化合物の他の例が表：（ に示される。 Ｂ　、式ＩＩ　［３の中間体 実施例２１ １、／Ｉ−ジヒドロ−２，（ｊ〜ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３， ５−ピリジンジカルボン酸エチル［２−４−ヒドロキシフェニル）エチル水Ｊ＋ 物 ４−ヒドロキシフェニル函酸メチル（４７ｇ、０．２８モル）、１−プチルジメ チルクｒｊロシラン（５１，Ｉｇ、０．３４モル）およびイミダゾール（／１８ ｇ、０．７１モル）のジメチルホルムアミド（ｌ　００　ｍ　ｌ　）中の溶液を ８５°でＩ４時間加熱した。溶液を水（６０（ｌ　ｍ　Ｉｌ　）で希釈し、混合 物をスケリー（Ｓｋｅｌｌｙ）　Ｆで抽出した。抽出物を希塩基で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮すると粗生成物８　’、３　ｇが得られた。粗 油状物質をクロマトグラフィー（シリカ：　９５　：　５　／スケリード−エチ ルエーテルで溶離）により精製するｌ！：４−　［（＋、ｌ−ジメチルエチル） ジメチルシロキシル〕フェニル酢酸メチルｆｉＯ，７ｇ（７７％）が透明油状物 質として得られた。 上記フェニル酢酸メチルの透明油状物質（４１，７ｇ、０，１５モル）のデトラ ヒドロフラン５００　ｍ　Ｉｌ中の溶液にｌ　ｆ）モル１３１Ｌ−（ＣＩ＋１＞ ２３試’Ｊｉ　３０　ｍβを一度に加え°Ｃ処理した。この溶／Ｉｋを１８時間 還流かくはんした。冷却後、水１００　ｍ　ｌを加え、溶ｉ＆を濃縮すると油状 物質が６７られた。この油状物質をエチルニーデルで摩砕すると固体が生じ、そ れを直通により除去し廃棄した。濾液を濃縮し、次いで四塩化炭素で２回摩砕し て微量のエチルエーテルを除去した。減圧下に最後の濃縮をすると２−［４−［ （１，１−ジメチルエチル）ジメチルシロキシル〕フェニル〕エタノール４０ｇ （定損的）が油状物質として（ミ）られた。 この油状物質の一部（２５ｇ、０．１モル）をかくはんし、ジケテン（８，４ｇ 、０．１モル）を、水浴の使用により１０℃以下の温度を保ち、トリエチルアミ ン触媒を間欠的に添加して、滴加した。 添加が終った後反応混合物を２５°で２時間かくはんした。反応混合物を減圧下 に濃縮して過剰のｌ−Ｕエチルアミンを除去した。 溶離剤としてクロロホルムを用いてフラシュクロマトグラフィ−（ＳＩ０２＞を 行なうと、アセト酢酸２−　Ｉ４−　［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ ロキシル〕フェニル〕エチル１７．８ｇ（５３％）が透明油状物質として？ワら れた。 この）′セト酢酸ニスデル（８，０ｇ、０．０２４モル）、酢酸アンモニラｌ、 ＜１．８５ｇ、０．０２５モル）および２−（（３−二トロフェニル）メチレン 〕−３−オキソブタン酸エチル（６，３ｇ、０、１１２４モル）のｔ＋＋ｃ水エ タノール５０　ｍ　（！中の溶液をかくはんしながら３６５時間還流した。反応 混合物を６°３縮し、残留物をエチルニーデルに溶解し、水性炭酸ナトリウムで ２回洗浄した。エチルエーテル抽出物を乾燥（炭酸カリウム）し、濃縮して油状 物質１４．８ｇを得た。スケリーＢで摩砕すると１．４−ジヒドロ−２゜〔ニー ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸［２− ［４−［（１，Ｉ−ジメチルエチル）ジメチルシロキシル］フェニル］エチル］ エチル１２．１ｇ（８７％）カ黄色固体、融点１２０〜１３０°、として得られ た。 このＩ１“１色シロキシエーテルの一部（５，４ｇ、Ｄ：　００９モル）を（ｉ 、　５　Ｎ−Ｔ−タンール性１１　ＣＩｌ　１５０　ｍ　Ｉｌ中でかくはんしな がら０．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＩ　Ｎ　−ＮａＯＬｌ に吸収させ、エチルエーテルで２回洗浄した。塩基性水性混合物をＩＮ−Ｈｃｌ で酸性にし、直過すると所望の生成物＋１１３２．８ｇ（６４％）が黄色固体、 融点（ｉ　３〜６８°、として得られた。 ＮＭｌｔ　（［：Ｉｌ（：Ｉ２３）’　１．２０　（３，Ｌ、　７．０１１Ｚ） ；　２．２６　（３，ｓ）；　２’、３０（３，ｓ）；　２．７！Ｊ　（２，Ｌ 、６．５１１１）；　４．０？　（２，ｑ、７．０１１ｚ）；　４．２１　（２ ゜Ｌ、６．５１１ｚ）：　５．（１２（１，ｓ）：　６．１０　（１，ｂｓ）： 　６．６６　（２，ｍ）：６．９５　（２，ｍ）；　７．１０　（１，ｈｓ）： 　７．３８　（２，ｍ）；　８．００　（２，ｍ）。 ＩＲ（Ｋｌｌｒ）：　７０（１，１１００，１１２０，１２１５，１３４５，１ ５１０，１５２５，１６５０゜１６７５、　２！１７０．　３４（１０゜実施例 ２２ １、／Ｉ−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５ −ピリジンジカルボン酸エチル［３−［［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ カルボニル］プロピル〕水和物 テトラヒドロフラン１００ｍ１中の、ｐ−アニシジンとブチロラクトンとの反応 により製造した４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド〔 デフォ−アンドはか（口ｃ　Ｐｃｏａｎｄ　ａｎｄ　５ＬｒｉｃｋＬｅｒ）、ジ ャーナル・オブーＪルガニック・ケミスｌ−リー（Ｊ、叶ｇ、　ＣＩ＋ｅｍ、　 ）、２８．２９１５　（１９６３）参照］（３１，４ｇ、０．１５モル）および トリエチルアミン４ｍｌにジケテン（：３　（ｌ　ｇ、（１，３６モル）を滴加 した。添加中に温度は５０°に」１昇した。滴加が終った後溶液を２時間室温で かくはんし、次いで減圧下に濃縮すると油状物質が得られた。スケ１７−Ｂで摩 砕し、酢酸エチルから再結晶すると相当するアセト酢酸エステル２９．８ｇ（６ ８％）が黄褐色固体、融点７５〜７８°、として得られた。 この黄）＆Ｊ色固体の一部＜５．８７ｇ、２０ミリモル）をエタノール、５０　 ｍ　（ｌに吸収させ、それを酢酸アンモニラｌ、（１，５４ｇ、２０ミＩＪモル ｌよび２−Ｈ：３−ニトロフェニル）メチレン］−３−メキソブタン酸エチル（ ５，２６ｇ、２０ミリモル）を加えた。 ２５時間還流した後溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ク ロロホルム）により精製すると１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３ −ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔３−〔〔（４−メ トキシフェニル）°ｒミノ〕カルボニル〕ブＩｊピル３４．８ｇ（４５％）が黄 色泡状物質、融点５３〜６３°、として得られた。 この黄色泡状物質の一部（４，（ｌ　ｇ、７．５　ミリモル）を小量の塩化メチ レンに窒素下に吸収させ、−Ｎ）’でＩＮ−８口「。（２２，５ｍｊ＋、０．０ ２２５モル）溶液を加えた。１．５時間後、吸湿性固体を濾過し、次いで直ちに 飽和炭酸水素ナトリウトに加えるとゴｌ、質固体が生じた。このゴム質物質をｌ Ｎ−Ｎａ０１−１に溶解し、酸性にすると固体１．５　ｇが得られた。クロロホ ルト・（２％メタノール）、次にクロロホルト（４％メタノール）を用いてフラ ッシュクロマトグラフィーを行なうと生成物０．７５　ｇが得られた。この残留 物を水性水酸化す）　ＩＪウムに溶解し、酸性にすると所望の生成物１１Ｂが１ ！１られた、融点９５〜１０５°。 実施例２３ ２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸〔・２−［（［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５水和物４−ヒド ロキシフェニル耐酸（４，５［ｉｇ、０．０３モル）のテトラヒトｒ】フラン１ ２５ｍＡ中の溶液に５０’で１．１−カルボニルイミダゾール（（ｉ、４　ｇ、 　Ｕ、（１４モル）を一部づつ加え、ＣＯ２の発生がやむまでかくはんした。２ −エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二！・ロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル）３メチル ５（実施例３の手順により製造、１２．５　ｇ、　（１，０４モル）のデトラヒ ドロフラン５０ｍ１中の溶液を加えた。生じた溶液を２５°で１　［ｉ時間かく はんした。溶液を５３縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、水および希ＩＩ　 （’：　ｐで洗浄した。乾燥（ＮａｔＳ　Ｏ４）　シたクロロホルム層を濃縮す るき油状物質１５．４　ｇが得られた。クロロホルム、次にクロロホルム（２％ メタノール）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なうと生成物１１Ｂ４ ．４ｇ（２７％）が黄色泡状物質、融点７０〜８０°、として得られた。 実施例２４ １、／Ｉ−ジヒドロ−５−〔〔（４−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル 〕−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸 エチルジケデン（０，２０モル）を、ｐ−アミノフェノール（１（１，９ｇ、０ 、　Ｉ　０１１モル）とテトラヒドロ７ラン５１）　ｍ　１２とのかくはん混合 物に徐々に加えるとその間に発熱し、溶解した。溶媒を減圧下に除去し、固体残 留物を無水エタノール２００ｍＡ’で抽出しｊこ。酢酸アンモニウム（７，８ｇ 、（１，１１モル）を加え、溶媒を窒素下に１．５時間還流した。次いで２−［ （３−ニトロフェニル）メチレンゴー３−オキソブタン酸エチル（２６，３ｇ、 ０．１０（１モル）を加え、溶液を窒素下に４時間還流した。溶液を減圧下に濃 縮し、黄色残留物を塩化メチレンに吸収させ、１０％水性水酸化すトリウムで抽 出した。塩基性抽出物を合せて濃１１Ｃｊ７で酸性にし、次に塩化メチレンで抽 出した。有機層を合せて水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｎ上で乾燥した。濾過し、減圧下 に濃縮すると橙色固体３３ｇが丙られた。エタノール：エチルエーテルから再結 晶すると所望の１１Ｂ生成物８．０ｇ（１８％）が淡黄色固体、融点２２３〜２ ２４°、として得られた。 実施例２１〜２４に示したものから適当な合成手順を用いることにより、式１１ Ｂの種々の中間体を製造することができる。 Ｃ１式■Ｃの中間体 実施例２５ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸（２−イソチアシアナトエチル（メチル） チオホスゲン（（］、　７７　ｍ　ｌ、１０．０ミリモル）のクロロホルム３　 Ｏｔｎ　ＩＲ中の溶液を１，４．−ジヒドＯ−２，６−シメチルー４−（３−ニ トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノエチル）メチル（ 実施例１の′手順を用いて製造；　３．７５　ｇ、１０、１ミリモル）および１ −リエチルアミン（２，１０ｇ、　２１）、　ｆｌミリモル）のクロロホルム５ 　（ｌ　ｍ　ｊ２中のかくはん溶液に加え、室温で３０分間かくはんした。生じ た暗色溶液を水（２Ｘ２０ｍｆｆ）で洗浄し、ｉｌｌ水硫酸ナトリウノ、上で乾 燥した。濾過後溶媒を減圧下に除去すると、暗色油状物質３．５ｇが得られた。 ニーデルで摩砕するとイソチアジｒナト中間体２．８５ｇ（６９％収率）が黄色 固体、融点１６３〜１６４°、として得られた。 実施例２６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−３□５− ピリジンジカルボン酸（３−クロロプロピル）メチル ３−クロロプロパツール（４７，３ｇ、０．５０　（１モル）および触媒：■の Ｉ・リエチルアミンに６５°でジケテン（４２ｇ、０．５０モル）を滴加した。 添加が終った後反応混合物を６５°でさらに１時間かくはんした。残留物を蒸留 すると、アセト酢酸３−クロロプロピル７２．９ｇ（８２％）が透明液体、沸点 ７８〜８５°／１５　ｆｌ　Ｉ・ル、として１ｑられた。 耐酸アンモニウｌ、（３，８５ｇ、５　［）、　０　ミリモル）をアセト酢酸３ −クロロプロピル（８，２５ｇ、５０．０ミリモル）および１１１（水エタノー ル５０ｍ１の溶液に加え、次いで窒素下に１時間還流した。 次いで、２−［（３−ニトロフェニル）メチレン〕−３〜オキソブタン酸メチル 、３−二トロベンズアルデヒドとアセト酢酸メチルとの縮合により製造、（１２ ，５ｇ、５０．０　ミＩＪモル）を加え、生じた黄色溶液をさらに１２時間還流 した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノールから再結 晶すると所望の１１０生戊物が黄色固体、融点１２１−１３０°、として得られ た。 ＮＭＲ（ＩＩＭｓローｄｓ）’　２．０４　（２，ｍ）：　２．３５　（６，ｓ ）：　３．４２　（２，ｔ。 ６．５１１ｚ）：　３．６４　（３，８）；　４．２０　（２，Ｌ、　６，３１ １ｚ）；　５．０７　（１，ｓｋ；７．４０　（２，ｍ）：　７．６４　（１， ｍ）；　８．０５　（２，ｍ）。 ＩＲ（Ｋ口ｒ）：　７０５．　１１００．　１１２０．　１２１５．　１３５０ ．　１４９０．　１５３０．　１６５０゜１６８５、　１７１１０．３３７０゜ １）１式１１１の中間体 アリールグリシジルエーテル（ＩｌｌΔ）は適当な出発フェノールを用いて標準 エビクロロヒドリン／ピペリジン反応により容易に製造できる。次の実施例は式 ■Δの中間体化合物の製造の例示である。 実施例２７ １−（２−メトキシエチル）−４−（オキシラニルメトキシ）ベンゼン Ｂト１．−　（ＣＩｌ、）２Ｓの溶液（５００ｍｊ！、テトラヒドロフラン１１ ２　Ｍ　＞を４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１１６ｇ、　０．７０モル） の乾燥テトラヒドロフラン３００ｍ１中の溶液に滴加した。 この溶液を２時間加熱還流し、室温で１２時間かくはんした。 ’［’　Ｌ　Ｃがフェノールの存在を示したのでさらにＢ１１．・（ＣＩｌ、、 ）　２Ｓ溶液３　（ｌ　ｍ　（ｌを加えた。この溶液を１時間還流し、冷却し、 次いで水を徐々に滴加することにより加水分解した。混合物を減圧下に濃縮し、 残留物をエチルニーデルで摩砕した。エチルエーテル部分を乾Ｗ　（ＭｇＳ　０ ４）　シ、減圧下に濃縮すると４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール９０ｇ （９３％）が得られた、融点８４〜８（：”。 このヒドロキシエチルフェノール（５，０ｇ、　０．０３６モル）の４８％ｌＩ Ｌｌｒ２（１ｍβ中の溶液を１．５時間加熱還流するとその間に油状物質が分離 した。混合物を冷却し、塩化メチレンで抽出した。 抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサノから再結 晶すると４−（２−ブロモエチル）フェニル４．０　ｇ（５５％）が白色固体生 成物、融点８７〜８９°、とし°Ｃ得られた。 ４−（２−ブロモエチル）フェノールは、バードほか（Ｉｌａｉｒｄａｎｄ　Ｗ ｅｉｎｓＬｅｉｎ）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ テ−（ＪＡＣ３）、８５：５６５　（１９６３）の方法（八ｇＮＯｓおよびメタ ノール）を用いてはＸ゛定量的収率で４＝（２−７トキシエチル）フェノールに 転化された。透明油状物質をさらに精製することなく使用した。 メトキシエチルフェノール（６８ｇ、０．４５モル）とエビクロロヒドリン（２ ８（ｌ　ｇ、３．０モル）との溶液をピペリジン数滴とともに１２０°で３時間 加熱した。過剰のエビクロロヒドリンを減圧下に除去し、残留物をテトラヒドロ フラン（１００ｍｊりに溶解した。ＮａＯＨ（２４ｇ、　０．６モル）の水２０ Ｏｍｎ中の溶液を加え、混合物を室温で２時間かくはんした。テトラヒドロフラ ンを減圧下に除去し、残留物をエチルエーテルで摩砕した。エチルエーテルを減 圧−１・に除去すると粗エポキシド生成物５５ｇ（５９％）が得られた。油状物 質の一部を蒸留し純エポキシド、沸点１２０〜１２５°　１０．（１５）ル、を 得た。 製品の合成 Δ０式ＩΔの生成物 実施例２８ アリールメキシプロパノールアミノアルキルジヒドロピリジンＩａを製造する一 般法 式ＩＩΔの適当なアミン５ミリモル、適当なエポキシド１１１△５ミリモルの２ −プロパツール２５ｍｊ’中の溶液を′ｌ’　Ｌ　Ｃ分析により測定しながらＶ 素工に１８〜２４時間還流する。黄色溶液を減圧下に濃縮し、結合した生成物を 、メタノール／クロロホルム溶液を溶離剤りして用いてフラッシュクロマトグラ フィーにより精製する。この手順により製造した式１Δの生成物の若干の例が表 ４に示される。 表　４ ２！ｌ　ＣＩｌ、　ｉ：Ｉｌ、Ｕ　−［：１１□（：　（Ｍｅ）　２−　２−（ ：Ｎ円＋　５１　不明瞭３０　Ｃ２１１５（：ｌＩ＋　ＩＩ　（：＋１２［、’ （Ｍ＋りｒ−２−（：ＮＩ’ｌ＋　５３　不明瞭３１　１−１１．ｌｉｔ　ｆ： １１．　ＩＩ　−口＋２１’　（Ｍｅ）　２−　２−ＣＮＩ’ｂ　５１１　不明 瞭；１２　円＋（：Ｉｌａ　Ｏ−（、＋Ｉ２Ｌ（ＭＯ）　２−　２−ＵＮ円＋　 ３７　１８９−１９１：３３２−チェニル　ＣＩｌ＋　ＩＩ　−ＣＩＩ□［：（ Ｍｃ＞２−　２−（：Ｎｒ’ｌ＋　３３　１８５−１８６：１４　Ｃ，ｌＩＳ　 Ｃ１ｌ。　Ｏ−［：ｌｌ２（：１ｌｚ−２−（：ＮＩ”Ｉｔ　４０　不明瞭３５ 　Ｃ２１１，ＣＩｌ、０　−（：ｌｌ、Ｃｌ１２ＣＩ１．−　２−（：ＮＩ’ｂ 　５８　不明瞭３ｆｉ　［：ｌｌ−（：ｌｌ３Ｎｌｌ　−［１１２［：ｌ１２− 　２−［：Ｎｌ’ｂ　２９　不明瞭３７　Ｃ２１１，（：１１３　１１　−ｆ： ｌＩ□Ｃ（Ｍｅ）ｚ−２−ＣＩｌ、ｌ’ｌ＋　３３　９４−９８３８　Ｃ，ｌＩ Ｓ　ＣＩｌ、　ｆｌ　−（：ｌＩ　□Ｃ（Ｍｔλ）２−　２−ＩＹ１１＋　４７ 　１（１８−１２０：１９　Ｃ２１１Ｓ　ＤＩ−０−ＣＩｌ２［：（ｌＪｃ）２ −　４−Ｍｔ！Ｉ旧１２［：Ｉｌ、Ｉ’ｂ　：３３　不明瞭４（ｌ　Ｃ１１，Ｉ ［：、ｌ＋５０　−（：ｌ＋２（：ＩＩ□ＣＩ＋、−２−［：Ｉｌ、円＋　２８ 　７５−８０’Ｉｆ　［’、ＩＩａ　Ｉ：Ｉｌ＋　［１−ＬＩＷ、’１１２Ｌ： ｌＩ２　３ＣＩＩ３ｅｌｌ　２４　８５−１００４２（：ｌ＋３［：Ｉｌ、ｔｌ 　−ＣＩｌ、ＣＩｌ２（：ＩＩ□−４−Ｆ−２−Ｃ１１，円１　４０　不明瞭４ ；３　口＋３［：２１１．＋１　−［：１Ｉ２１’：Ｉｔ□（：ｌ＋２−　２− ＣＮ１’ｌ＋　２１　不明瞭実施例４４ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル［３−０３−（２−メチルフェノキシ）−２−ヒド ロキシプロピル〕アミノ］ブＬ１ピル〕塩酸塩 この実施例は図式：３の例示である。１．４−ジヒドロ−２，に−ジメチル−４ −（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（３−クロロプロピ ル）メチル（実施例２４．６．６７ｇ、１６．３ミリモル）、ｌ−アミノ−３− （２−メチルフェノキシ）−２−プロパツール（２，９５ｇ５１６．３ミリモル ）、微粉末に２ＧＯ，（２，２ｇ、１６ミリモル）　、Ｎａｌ　（５０ｍｇ）　 １．−に；よび乾員アセトニトリル７５ｍ１の混合物を６４時間窒素下に還流し た。 粗反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ４−１で乾怪した。１１１（発性物質を減圧下に除去すると粗油状物質が 得られ、それをフラッシュク「１マドグラフイー（り１ノロホルト、メタノール ：クロロホルム・、次いで９５：５：　＋１．５のクロロホルム：メタノール＋ ＮＩ１．０１１）により精製すると塩基２．８５ｇが黄色油状物質として生じた 。１０％水性１１（：ｆｆで処理することにより塩酸塩に転化し、塩化メチレン で抽出するとこのＩΔ生成物２．４ｇ（２７％）が黄色固体、融点１００〜１１ ２℃、きして得られた。 ＮＭＲ（口ＭＳＩＩ−ｄｓ）：　２．１８　（２，ｍ）；　２，２１　（３，ｓ ）；　２，３９　（６，ｓ）：３．０４　（４，ｍ）；　３．５９　（３，ｓ） ：　４．１１　（５，ｍ）；　５．０５　（１，ｓ）：５．５０　（１，ｂｓ） ；　７．００　（４，ｍ）；　７．６５　（２，ｍ）；　８．０１　（２，ｍ） ；９．２５　（２，ｂｓ）；　９．３ｇ　（１，ｈｓ）。 ＩＲ（Ｋｌｌｒ）：　７０５．　１１０（１，１１２０，１２１５，１３５０， １４９５，１５３０，１６５０゜１６８５、１７００．２８００．２！Ｊ６０゜ 実施例４５ ２−エチル−１，４−ジヒドｏ　−５−メチル−４−（３−ニトロフェニル）− ：３．５−ピリジンジカルボン酸［２−［３−［４−（’７”ミノカルボニル） メチルフェノキシ］　−２−Ｌドロキシプロピル］）′ミノＪ−２．２−ジメチ ルエチル〕３メチル５半水和物 式■△の中間体２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（：（ニトロ フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノ−２，２−ジメチルエ チル）″メチル５および４−（オキシラニルメトキシ）ベンゼンアセトアミド（ ４，１ｇ、２（１ミリモル）のエタノール３００ｍｊ２中の溶液を３０時間加熱 還流した。溶液を減圧下に濃縮し、生じた残留物をアルミナートでフラッシュク ロマトグラフィー（２％メタノール：クロロホルム、０．１％アンモニア添加） により精製すると生成物４．２ｇ（５２％）が黄色泡状物質、融点７８〜９（１ ”、として１１）られた。 実施例４６ １、／Ｉ−ジヒド丁コー２．６−シメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３， ５−ピリジンジカルボン酸メチル［，２−［［１：２−［［２−−ヒドロキシ− ３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］アミノ〕エチル〕アミノ〕チオカルボ ニル〕アミノエチル 中間体１１Ｃ，ｌｌ−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニ１〜ロフエニ ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−イソシ゛ｒすトエチル）メチル（実 施例２５；１．２８ｇ、３．０７ミリモル）の塩化メチレフ１５ｍ１中の溶液に ｌ［Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ）−３−（２−メチルフェノキシ）−２− プロパツール（２−メチルフェニルグリシドールエーテルとエチレンジアミンき の反応から製ａ　：　０．７２　ｇ、　３．２　ミリモル）の塩化メチレン４ｍ ｊ２中の溶液を加えた。５分後に反応を終え、溶液を減圧下に濃縮した。フラッ シュクロマトグラフィー（クロロホルム、２５％メタノール：クロロホルム、次 に９５　：　５　：　０．５／／ロロホルム：メタノール：　’６：３Ｎ　Ｉ＋ 　、ＯＩ＋　／シリカゲル）を行なうと生成物０．／１２ｇが黄色固体、融点１ ２５〜１３０°、として？５られた。 前記実施例および他の標準法の適用により製造できる式！への化合物の他の例が 表５に示される。 Ｂ０式ＩＢの生成物 実施例５４ １．４−ジヒドτＪ−２．ｆｉ−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３， ５−ピリジンジカルボン酸エチル［２−（４−［３−［２−ヒドロキシ−（ｌ− メチルエチル）アミノ］プロポキシ〕フェニル〕エチル〕塩酸塩水和物５０％水 性プロパツール２５ｍｊ２中の１，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（３ −ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルＣ２−＜４−ヒドロ キシフェニル）エチル〕水和物（実施例２１　；　１．４　ｇ、　１．８ミリモ ル）およびＩ　Ｎ　−ＮａＵＩＩ３　ｒｎ　（ｌにエビクロロヒドリン（０，６ ｇ、　０．００６モル）を加えた。 生じた溶液を２５°で窒素下に７２時間かくはんした。溶媒を減圧下に濃縮し、 残留物をフロリシル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ）カラム上でクロロホルノ・溶離で精製 すると１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　３ ．５−ピリジンジカルボン酸エチル［２−［（４−オキシラニルメトキシ）フェ ニル］エチル］１１４ｇ（７３％）が油状物質として生じ、次いでそれを無水エ タノール２５ｍ１中で過剰のイソプロピル−ｒ　ミンとともに３時間還流した。 溶媒を減圧下に除去し、残留物をエタノール性１１Ｃβで処理すると塩酸塩ｉ、 ｔｇ（７９％が泡状物質、融点７０〜７５°、として？ｊＪられた。 ＮＭＲ（ＩＩＭＳＵ−ｄｓ）：　１．２０　（３，Ｌ、　７．（ｌｌｌｚ）；　 １．：１４　（３，ｓ）：　１．４１（３，Ｓ）；　２．２９　（３，ｓ）：　 ２．３２　（３，ｓ）；　２．８０　（２，ｍ）：　３．２０（：３゜ｍ）；　 ４．０Ｂ　（７，ｍ）；　イ、９８　（１，ｓ）；　５．（１０（１，ｂｓ）： 　６．７Ｂ　（２，ｍ）；７．０５　（２，ｍ）；　７．４７　（２，ｍ）；　 ７．９８　（２，ｍ）；　８．８８　（１，ｈｓ）：９．０２　（２，ｂｓ）。 ｆＲ（Ｋｌｌｒ）：　７００．　１１００．　１１１５．　１２１５．１３５０ ．　１５１０．１５２５．　１６５０゜１６８０、　２９８ｏ。 実施例５５ １．４−ジヒドロ−２，〔；−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５ −ピリジンジカルボン酸エチル［２−［４−［３−［（１，１−ジメチルエチル ）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］フエニル］エチル〕塩酸塩半水和物こ のＩＢ類似体は実施例４４の方法を用いて、イソプロピルアミンの代りに［−ブ チルアミンを用いて製造した。反応により生成物１．　Ｉ　ｇ　（７９％）が黄 色泡状物質、融点７５〜８５°、として得られた。 実施例５６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸エチル［３−［［４−〔２−ヒドロキシー：３−［（１− メチルエチル）アミノ〕プロポキシ］フェニル〕アミノ］カルボニル〕プロピル 〕水和物１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）− ３，５−ピリジンジカルボン酸エチル［３−（［（４−ヒドロキシフェニル）ア ミノ］カルボニル〕プロピル〕半水和物（実施例２２；２．６６ｇ、５ミリモル ）の５０％水性２−プロパツール中の溶液をＩＮ−ＮａＧ）Ｈ５ｍｊ２およびエ ビクロロヒドリン（０，９２ｇ、ｌ　（１ミリモル）とともに窒素下に４．５時 間還流した。 溶媒を減圧下に除去し、生じた残留物を塩化メチレンに吸収させ、水性水酸化ナ トリウｌ、で洗浄した。乾燥後塩化メチレンを減圧下に除去するき透明ｌ＋Ｉ＋ 状物質２，１ｇが生じた。フロリシル上（メタノール：クロロホルノ、）でクロ マトグラフィーを行なうとエポキシド中間体１−６ｇ（５５％）が得られ、それ をエタノール３０ｒｒ＋ｊ！に溶解し、イソプロピルアミン５ｍＩ２を加えた。 １６時間還流した後溶媒を減圧下に除去し、混合物をフロリシル上のクロア１− グラフィー（メタノール：クロロホルム、アンモニア添加）により精製すると黄 色固体生成物、融点６０〜７０°、が１．Ｏｇ（５５％）１１）られた。 実施例５７ ２−＝エチルー１ｌ、４−ジヒドロ　６−メチル−４−（３−ニトロフェニル） −３，５−ピリジンジカルボン酸［２−［［［（４−［２−ヒドロキシ−３，− ［（１−メチルエチル）゛ｒミミノプロポキシ］フェニル］メチル］カルボニル ］アミノ〕−２゜２−ジメチルエチル〕３メチル５半水和物ＩＮ−ｌＮ−Ｎａ０ ｌ１６を加えた５０％水性イソプロパツール７５ｍ１１中の２−エチル−１，４ −ジヒドロ−６−メチル−４−（３−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカ ルボン酸［：２−［［〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕カルボニル］アミ ノ］−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５　（実施例２３　３．３６　ｇ、６ ミリモル）に大過剰のエビクロロヒドリン（２，８ｇ、　０．０３％ル）を加え た。溶液を２５°で１６時間かくはんした。溶媒を濃縮するきエポキシド油状物 質４．０ｇが生じ、それを無水エタノール７５　ｒｕ　Ｉｔに吸収さＵ、大過剰 （１５ｍｊ’）のイソプロピルアミンとともに２時間還流した。反応溶液を減圧 下に濃縮すると油状物質４．０　ｇが得られた。メタノール：クロロホルム混合 物を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なうと生成物２．６＜６４％）が 黄色油状物質、融点７０〜８０°、として得られた。 実施例５８ １．４−ジヒドロ−５−［Ｃ（１Ｃ２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル ）　’ｊ−ミノ〕プロポキシ〕フェニル〕アミノ〕カルボニル−２，６−シメチ ル−４−（３−ニトロフェニル）　３−ピリジンジカルボン酸エチル実施例４０ の手順を用い、実施例２４で製造したヒドロキシフェニルで出発して所ｅ、＋７ 生成物が黄色固体、融点不明瞭、とじで８％収率で拐・られた。 発明の追加の詳細な説明 式１により規定したものに類似する若干の他の化合物を製造し、試験し、有用な 心血管特性を自することが認められた。これらの化合物−１しびに前記式Ｉの他 の化合物は心血管疾患例えばアンギナおよび高血圧の治療に有用である。前記式 ■Δの新しい生成物であるこれらの追加の化合物は前記実施例２８とし°Ｃポし た−・殻状により製造される。これらの追加の化合物は式！′△、きして示され る。 式１′への化合物に対しては、Ｒ２、Ｒ５およびＹは式ｌの化合物に対して前に 規定したとおりである。しかし、計に対する規定は、式１′Δにおいて拡大され 、トリフルオロメチルフェニル、シクロへキシルフェニル、アリルフェニル、５ ．Ｇ、７．８−ｆトラヒドロ−５−メキソー１−ナフタレニル；５，６，７．８ −テトラヒドロ−６，７−シス−ジヒドロキシー１−ナフタレニル；および４− （４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル成分を含む。Ａ ｒの規定の拡大は、■′Δ化合物として表６に例示される代表的な化合物により 支持される。 従って、本発明の範囲は拡大され、式１′Δにより規定される化合物並びに先に 式Ｉにより包含されたものを含む。本主題は式ｌおよび１′△の化合物を含む式 ＸＸ＋、およびその製剤に許容される酸付加塩により規定することができる、た ヌ゛し式中、 １＜２は低級（Ｃ，〜４）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル 、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルまたはチェニ ルであり；１？♂およびＲ’は独立に低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アル コキシアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルか ら選ばれ、同一であることも異なることもできる。Ｘは酸素であってそれにより ニスデル官能基を生ずることができ、あるいはＸはＮｌｌすたはＮ−アルキルで ありアミド官能ノ山を生ずることができる。Ｙは共有Ｘ、−合または低級′ｒア ルキレン（で置換されていることができる。 低級°ｒルキル鎖であるか、あるいはアルキレンメキシアルキレ／、アルキレン アミノアルキル、アルキレンカルボキサミド、アルキレン力ルポキザミドγルキ レン、またはＴルキレンチオウレ′ｒアルキレン鎮であり、Ｚは式ΔまたはＢ。 αβ−遮断成分であり、Ａ「はナフチル、５．６．７．８−テトラヒドロナフチ ル（飽和環中１またはより以上の位；６においてオキソまたは七ドロキシ基で置 換できる）、フェニル（非置換または、■またはより以上の原位置で低級アルキ ル、アルコキシ、アルコキシアルキレン、（Ｃ１〜６）シクロアルキル、アリル 、アミノカルボニルアルキレン、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、マたはトリ フルＡロメチルで最適に置換された）、あるいは４−（４−モルホリノ）−１， ２，５−チアジアゾール−３−イルである。 用いた生物学的試験は前に記載され、試験に選んだ代表的なｘｘ１化合物で司ら れた生物学的試験データが表７に示される。 ａ）　ラット背大動脈において測定したカルシウム遮断阻害、表中の数字はｐ　 Ａ　２値である；［）Δ２値は作用薬の用量の効果を用量のｌ／２、ずなわら２ の用量比、の効果に低下する拮抗薬のモル濃度の負対数を表わす。このスクリー ニング試験においてｐ　Ａ　２値が７またはそれ以」二であれば「活性」さみな される。 ｂ）動物心臓組織中のβ−受容体結合。示したデニタはＩｃ、、値であり、ＩＣ ，。＜　Ｉ　Ｏ−’ｍＭが活性とみなされる。照合化合物のデータ：ソタロール （ＳｏＬａ、Ｉｏｌ）　８　Ｘ　Ｉ　（１−’　ニブラクトールｌＸ１０−’； メトプロロール（、ＭｅＬｐｒｏｌｏｌ）　５　ｘ’　ｌ　Ｑ　’　；　＝　フ ｘジピン＞１０−’。 Ｃ）　アンギオデンシン支持ガングリオン遮断ラットに投与後：（０分の平均動 脈血圧における・低下率として示した血管拡張結果。 Ｉ　ｍｇ／　ｋｇの用量でＭＡＢＰの２０％またはより・以上の低下が「活性」 とみなされる。 ｄ）　ダッシュ（−）は試験結果が人手できないことを示す。 ｃ）　ｌ　ｆｌ　ｍｇ／　ｋｇにおける（（Ｃ）に示した）血管拡張。 ｒ）　１．０貼／ｋｇで致死。 表７の生物学的試験データを調べることにより知見できるように、用いた試験（ カルシラノ・イオン遮断阻害、β−結合、および血管拡張）の１つまたはより以 上における生物学的活性がこれらの化合物を心血管疾患例えばアンギナおよび高 血圧の治療に有用にする心血管薬理学的性質を示す。表７に示した多様の化合物 の提供から、これらの有用な薬理学的性質が式ｘｘＩとして示した一連のすべて の化合物により示されると思われる。 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式ＸＸＩ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＸＸＩ）の化合物およびその製剤に許容 される酸付加塩、たゞし式中、Ｒ２は低級（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシア ルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアル キル、フェニルまたはチエニルであり、Ｒ５およびＲ６は独立に低級アルキル、 ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジ アルキルアミノアルキルであって、同一であることも異なることもでき、 Ｘは０であり、 Ｙは共有結合、または低級アルキル基で置換されていることができる低級アルキ レン鎖であるか、あるいはアルキレンオキシアルキレン、アルキレンアミノアル キレン、アルキレンカルボキサミド、アルキレンカルボキサミドアルキレン、ま たはアルキレンチオウレアアルキレン鎖であり、Ｚは式ＡまたはＢ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼Ａ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｂ 〔たゞし、Ａｒはナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル（非置換あ るいは飽和環中の１またはより以上の位置においてオキソまたはヒドロキシ基で 置換された）、またはフェニル（非置換あるいは１またはより以上の環位置にお いて低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキレン、（Ｃ３〜６）シクロア ルキル、アリル、アミノカルボニルアルキレン、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ ル、またはトリフルオロメチルで最適に置換された）であるか、あるいはＡｒは ４−（４−モルホリノ）−１，２，５−チアジアゾールー３−イルであることが できる〕 のβ−遮断成分であり、 Ｒ７およびＲ８は独立に低級アルキルおよび水素から選ばれる。 ２．Ｚが下位構造Ａである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ａｒが２−メチルフェニルである、請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ｒ４が３−ニトロフェニルである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．請求の範囲第１項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチ ル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３ −（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロプロピル〕アミノ〕エチル〕３メチル ５。 ６．請求の範囲第１項記載の化合物、〔２−〔〔３−（２−シアノフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピル］アミノ〕２，２−ジメチルエチル〕３メチル５。 ７．請求の範囲第１項記載の化合物、１．４−ジヒドロ−２−メチル−６−（１ −メチルエチル）−４−（３−ニトロフェニル−３，５−ピリジンジカルボン酸 〔２−〔〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕 −２，２−ジメチルエチル〕５メチル３。 ８．請求の範囲第１項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチ ル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３ −（２−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジ メチルエチル〕３メチル５。 ９．請求の範囲第１項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチ ル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３ −（２−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジ メチルエチル〕３メチル５。 １０．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（ ３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルポン酸〔２−〔〔３−（２−シ アノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチ ル〕３メチル５。 １１．請求の範囲第１項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メ チル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジヵルポン酸〔３−〔〔 ３−２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕３ メチル５。 １２．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（ ３−ニトロフェニル）−６−（２−チエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 〔２−〔〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕 −２，２−ジメチルエチル〕５メチル３。 １３．請求の範囲第１項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メ チル−３−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔 ３−〔４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕ア ミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５。 １４．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３−〔 ３−〔２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２− ジメチルエチル〕メチル。 １５．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−４−（３− ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル〔２−〔〔〔〔２−〔 〔２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル〕アミノ〕エチル〕 アミノ〕チオカルボニル〕アミノ〕エチル〕。 １６．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔２−〔４ −〔３−〔２−ヒドロキシ−（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニ ル〕エチル〕。 １７．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル〉−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔２−〔４ −〔３−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕 フェニル〕エチル〕塩酸塩半水和物。 １８．訴求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔３−〔〔 〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フ ェニル〕アミノ〕カルボニル〕プロピル〕。 １９．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔３−（ ２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕エチル 。 ２０．請求の範囲第１項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メ チル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔３ −〔４−（アミノカルボニル）メチル〕フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピル 〕アミノ〕２，２−ジメチルエチル〕３メチル５。 ２１．請求の範囲第１項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ６−メチ ル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔〔 〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フ ェニル〕メチル〕カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５ 。 ２２．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔 ３−（２−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕 。 ２３．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔３−〔〔 ３−（２−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕 。 ２４．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔 ２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェノキシ）プロピル〕アミノ〕プロピル〕 。 ２５．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔 ３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミ ノ〕プロピル〕。 ２６．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル｝−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔 ３−（１−ナフタレンオキシ）−２ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕。 ２７．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔 ３−〔２−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ 〕プロピル〕。 ２８．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔 ３−〔２−シクロヘキシルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プ ロピル〕。 ２９．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔２−ヒ ドロキシ−３−〔２−（２−プロペニル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロ ピル〕メチル。 ３０．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔２−ヒ ドロキシ−３−〔〔５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１−ナフタレ ニルオキシ〕プロピル〕アミノ〕プロピル〕メチル。 ３１．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔 ３−〔５，６，７，８−テトラヒドロ−６，７−シス−ジヒドロキシ−１−ナフ タレニルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕。 ３２．請求の範囲第１項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔２−ヒ ドロキシ−３−〔〔４−（４−モルホリニル）１，２，５−チアジアゾール−３ −イル〕オキシ〕プロピル〕アミノ〕プロピル〕メチル。 ３３．請求の範囲第１項記載の化合物の無害抗高血圧有効量を、高血圧症を有す る哺乳動物受容体に投与することを含む抗高血圧法。 ３４．請求の範囲第１項記載の化合物約５〜約５０ｍｇを、製剤に許容される無 害の不活性担体と組合せて含む高血圧症の治療用製剤組成物。 ３５．式Ｉ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）の化合物およびその製剤に許容され る酸付加塩、たゞし、式中、Ｒ２は低級（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシアル キル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ ル、フェニルまたはチエニルであり、Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキ ル、７〜９個の炭素原子のビシクロアルケニル、ヘタリール（フラニル、インド リル、メチルチオピリジル、チエニル、ベンゾオキサジアゾリル、およびベンゾ チアゾリルを意味する）；アリール（フェニル、ナフチルまたは置換フェニル（ 置換基にはアセトアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、 ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルお よびメチルスルホニルが含まれる）を意味する〕であり、Ｒ５およびＲ６は独立 に低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノア ルキル、またはジアルキルアミノアルキルであって、同一であることも異なるこ ともでき、 ＸはＮＨまたはＮ−アルキルであり、 Ｙは共有結合、または低級アルキルで置換されていることができる低級アルキル 鎖であるか、あるいはアルキレンオキシアルキレン、アルキレンアミノアルキレ ン、アルキレンカルボキサミド、アルキレンカルボキサミドアルキレン、または アルキレンチオウレァァルキレン鎖であり、 Ｚは式ＡまたはＢ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼Ａ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｂ 〔たゞし、Ａｒはナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル（非置換あ るいは飽和環中の１またはより以上の位置においてオキソまたはヒドロキシ基で 置換された）、またはフェニル（非置換あるいは１またはより以上の環位置にお いて低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキレン、（Ｃ３〜６）シクロア ルキル、アリル、アミノカルボニルアルキレン、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ ル、またはトリフルオロメチルで最適に置換された）であるか、あるいはＡｒは ４−（モルホリノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イルであることができ る〕 のβ−遮断成分であり、 Ｒ７およびＲ８は独立に低級アルキルおよび水素から選ばれる。 ３６．請求の範囲第３５項記載の化合物、５−〔〔〔２−〔〔３−（２−シアノ フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボニル −１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−｛３−ニトロフェニル）−３，５ −ピリジンジカルポン酸メチル。 ３７．請求の範囲第３５項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−５−〔〔〔４−〔 ２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕 アミノ〕カルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピ リジンジカルポン酸エチル。 ３８．請求の範囲第３５項記載の化合物の無害抗高血圧有効量を、高血圧症を有 する哺乳動物受容体に投与することを含む抗高血圧法。 ３９．請求の範囲第３５項記載の化合物約５〜約５０ｍｇを、製剤に許容される 無害の不活性担体と組合せて含む高血圧の治療用製剤組成物。 ４０．式ＩＩ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）の化合物およびその製剤に許容さ れる酸付加塩、たゞし、式中、Ｒ２は低級（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシア ルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアル キル、フェニルまたはチエニルであり、Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシクロアル キル、７〜９個の炭素原子のビシクロアルケニル、ヘタリール（フラニル、イン ドリル、メチルチオピリジル、チエニル、ベンゾオキサジアゾリル、およびベン ゾチアゾリルを意味する）；アリール（フェニル、ナフチルまたは置換フェニル （置換基にはアセトアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン 、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル およびメチルスルホニルが含まれる）を意味する〕であり、Ｒ５およびＲ６は独 立に低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ アルキ）ル、またはジアルキルアミノアルキルであって、同一であることも異な ることもでき、 Ｘは０、ＮＩＩまたはＮ−アルキルであり、Ｙは共有結合、または低級アルキル 基で置換されていることができる低級アルキレン鎖であるか、あるいはアルキレ ンオキシアルキレン、アルキレンアミノアルレン、アルキレンカルボキサミド、 アルキレンカルボキサミドアルキレン、またはアルキレンチオウレアアルキレン 鎖であり、Ｖはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル、 またはイソチアシアナトである。 ４１．請求の範囲第４０項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６− メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−ア ミノエチル）３メチル５塩化メチレン和物。 ４２．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２−メチル−６− （１−メチルエチル）−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンデジカ ルボン酸（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル）５メチル３。 ４３．請求の範囲第４０項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６− メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−ア ミノ−２，２−ジメチルエチル）３メチル５。 ４４．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２−メチル−４− （３−ニトロフェニル）−６−フェニル−３，５−ピリジンジカルボン酸（２− アミノ−２，２−ジメチルエチル）５メチル３。 ４５．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２−メチル−４− （３−ニトロフェニル）−６−（２−チエニル）−３，５−ピリジンジカルボン 酸（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル）５メチル３。 ４６．請求の範囲第４．０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ ル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノ −２，２−ジメチルエチル）メチル。 ４７．請求の範囲第４０項記載の化合物、５−〔〔Ｎ−（２−アミノエチル）ア ミノ〕カルボニル〕−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ フェニル）−３−ピリジンカルポン酸メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩。 ４８．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノエ チル）メチル。 ４９．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−イソチア シアナトエチル）メチル。 ５０．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（３−クロロプ ロピル）メチル。 ５１．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（３−アミノプ ロピル）エチル。 ５２．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−５−〔〔（４−ヒ ドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチル−４−（３−ニト ロフェニル）−３−ピリジンジカルボン酸エチル。 ５３．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔２−（ ４−ヒドロキシフェニル）エチル〕水和物。 ５４．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔３−〔 〔（４−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕プロピル〕半水和物。 ５５．請求の範囲第４０項記載の化合物、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６− メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔 〔〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメ チルエチル〕３メチル５水和物。 ５６．請求の範囲第４０項記載の化合物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（３−アミノプ ロピル）メチル。 ５７．式Ｉ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ２は低級（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシァルキル、 アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルまたはチエニル であり、Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキル、７〜９個の炭素原子のビ シクロアルケニル、ヘタリール（フラニル、インドリル、メチルチオピリジル、 チエニル、ベンゾオキサジアゾリル、およびベンゾチアゾリルを意味する）；ア リール〔フェニル、ナフチルまたは置換フェニル（置換基にはアセトアミノ、低 級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリ フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルおよびメチルスルホニルが含ま れる）を意味する〕であり、 Ｒ５およびＲ６は独立に低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ ル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであって、同一 であることも異なることもでき、 ＸはＮＨまたはＮ−アルキルであり、 Ｙは共有結合、または低級アルキル基で置換されていることができる低級アルキ レン鎖であるか、あるいはアルキレンオキシアルキレン、アルキレンアミノアル キレン、アルキレンカルボキサミド、アルキレンカルボキサミドアルキレン、ま たはアルキレンチオウレアアルキレン鎖であり、Ｚは式ＡまたはＢ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼Ａ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｂ 〔たゞし、Ａｒはナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル（非置換あ るいは飽和環中の１またはより以上の位置においてオキソまたはヒドロキシ基で 置換された）、またはフェニル（非置換あるいは１またはより以上の環位置にお いて低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキレン、（Ｃ３〜６）シクロア ルキル、アリル、アミノカルボニルアルキレン、シァノ、ハロゲン、ヒドロキシ ル、またはトリフルオロメチルで最適に置換された）であるか、あるいはＡｒは ４−（４−モルホリノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イルであることが できる〕 のβ−遮断成分であり、 Ｒ７およびＲ８は独立に低級アルキルおよび水素から選ばれる〕 の化合物またはその製剤に許容される酸付加塩の製造方法であって、 （ａ）式ＩＩＡ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ の化合物と式ＩＩＩＡ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ の化合物とを無溶媒または適当な反応不活性有機溶媒の存在下に加熱して化合物 ＩＡ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５、 のとおりである） Ｘ、ＹおよびＡｒは前記 の化合物を生成させ、または、 （ｂ）式ＩＩＣ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ の化合物と、式ＩＶ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ の化合物とを、たゞし式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ＹおよびＡｒは前記 のとおりであり、Ｖはハロゲンまたは基ＮＣＳである、適当な条件のもとで反応 させて式１Ａの化合物を生成させ、 あるいは、 （ｃ）式ＩＩＢ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ の化合物と式ＩＩＢ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ の化合物（エピクロロヒドリン）とを反応させてグリシドールエーテル反応中間 体を生成させ、それをさらに代、ＨＮＲ７Ｒ８の適当なアミンと反応させて式Ｉ Ｂ、▲数式、化学式、表などがあります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、 よびＲ６は前記のとおりである） の化合物を生成させる、 ことを含む方法。 Ｘ、Ｙ、Ａｒ並びにＲ７お ５８．式Ｉ′Ａ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ の化合物を製造する方法であって、前記安定な有機溶媒が２−プロパノールであ り、Ａｒが、またトリフルオロメチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、アリ ルフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１−ナフタレニル； ５，６，７８−テトラヒドロ−６，７−シス−ジヒドロキシ−１−ナフタレニル および４−（４−モルホリニル）−１，２−，５−チアジアゾール−３−イル成 分を含む、請求の範囲第５７項記載の方法。 ５９．請求の範囲第５７項記載の方法または請求の範囲第５８項記載の方法を含 む、「請求の範囲第１項記載の化合物ＸＸＩを製造する方法。 ６０．式ＩＩＡの化合物を製造する方法であって、（ａ）式ＸＩＩＣ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ＸＩＩＣの化合物を加熱して前記化合物を 加水分解的に開環させて、式ＩＩＡ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ＩＩＡ〔式中、Ｒ２は低級アルキル、ヒド ロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルァ ミノアルキル、フェニルまたはチエニルであり、低級アルキルはＣ１〜Ｃ４アル キルを意味し、ヒドロキシアルキルはＣｌ〜Ｃ４アルカノール鎖を示し、アルコ キシアルキルは酸素原子により連結されたＣｌ〜Ｃ４アルキレン鎖とＣｌＣ４ア ルキル基を示し、同様にアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキ ルは第二級（−ＮＨ−）または第３級（−Ｎ■）アミノ基により連結された低級 アルキル基とＣＩ〜Ｃ４アルキレン鎖を示し、Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシク ロアルキル、７〜９個の炭素原子のビシクロアルケニル、ヘタリール例えばフラ ニル、インドリル、メチルチオピリジル、チエニル、ベンゾオキサジアゾリル、 ベンゾチアジアゾリルなど；アリール〔フェニル、ナフチルまたは置換フェニル （置換基にはアセトアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン 、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル 、およびメチルスルホニルなどが含まれる）を意味する〕であり、Ｒ５およびＲ ６は独立に低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキル アミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルから選ばれ、同一であることも 興なることもでき、Ｘは０、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、Ｙは共有結合また は、低級アルキル基で置換されていることができる低級アルキレン鎖であるか、 あるいはＹはアルキレンオキシアルキレン、アルキレンアミノアルキレン、アル キレンカルボキサミド、アルキレンカルボキサミドアルキレン、またはアルキレ ンチオウレアアルキレン鎖であり、Ｙは好ましくは、１つまたはより以上の低級 アルキル基で適宜置換されていることができるエチレンまたはプロピレン鎖であ る〕の化合物を生成させ、あるいは （ｂ）式ＶＩＩＩの化合物とギ酸エチルとを反応させ、その生成物とジケテンと を縮合させて中間体ＶＩＩＡ、▲数式、化学式、表などがあります▼ＶＩＩＡを 生成させ、次いで前記式ＶＩＩＡの化合物を酢酸アンモニウムで処理し、次にケ イ皮酸エステルＶ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｖとハンチ縮合させて式ＸＩＩＡ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ＸＩＩＡのホルムアミドジヒドロピリジン 中間体化合物を生成させ、次いで前記式ＸＩＩＡの化合物を酸で処理することに より保護ホルミル基を除去し、中和して式ＩＩＡ、▲数式、化学式、表などがあ ります▼ＩＩＡ〔式中、Ｒ２は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルまた はチエニルであり、低級アルキルはＣｌ〜Ｃ４アルキルを意味し、ヒドロキシア ルキルはＣ１〜Ｃ４アルカノール鎖を示し、アルコキシアルキルは酸素原子によ り連結されたＣ１〜Ｃ４アルキレン鎖と、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を示し、同様に アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルは第二級（−ＮＨ−） または第三級（−Ｎ■）アミノ基により連結された低級アルキル基とＣ１〜Ｃ４ アルキル鎖を示し、Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキル、７〜９個の炭 素原子のビシクロアルケニル、ヘタリール例えばフラニル、インドリル、メチル チオピリジル、チエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリルなど；ア リール〔フェニル、ナフチルまたは置換フェニル（置換基にはアセトアミノ、低 級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリ フルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、およびメチルスルホニルなど が含まれる）を意味する〕であり、Ｒ５およびＲ６は独立に低級アルキル、ヒド ロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキ ルアミノアルキルから選ばれ、同一であることも異なることもでき、ＸはＯ、Ｎ ＨまたはＮ−アルキルであり、Ｙは共有結合または、低級アルキル基で置換され ていることができる低級アルキレン鎖であるか、あるいはＹはアルキレンオキシ アルキレン、アルキレンアミノアルキレン、アルキレンカルボキサミド、アルキ レンカルボキサミドアルキレン、またはアルキレンチオウレアアルキレン鎖であ る〕 の化合物を生成させる、 ことを含む方法。 ６１．式ＩＩＢ ▲数式、化学式、表などがあります▼ＩＩＢの化合物を製造する方法であって、 （ａ）適当な保護基Ｐを式Ｘ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ を有する出発物質に導入し出発化合物Ｘのフェノール性ＯＨ基を保護して保護さ れたフェノール中間体ＩＸ、ＩＩ−Ｘ−Ｙ−Ａｒ−ＯＰ　ＩＸ を生成させ、 （ｂ）化合物ＩＸをジケテンと縮合させて式ＶＩＩＢ、▲数式、化学式、表など があります▼ＶＩＩＢの化合物を生成させ、 （ｃ）前記化合物ＶＩＩＢを酢酸アンモニウムで処理し、次にケイ皮酸エステル Ｖ ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｖとハンチ縮合させて式ＸＩＩＢ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼ＸＩＩＢの化合物を生成させ、 （ｄ）前記保護基Ｐを水性酸で除去するかまたは三臭化ホウ素でメチルエーテル 結合を開裂して式ＩＩＢ、▲数式、化学式、表などがあります▼ＩＩＢ〔式中、 Ｒ２は低級（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、 アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルまたはチエニル であり、Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキル、７〜９個の炭素原子のビ シクロアルケニル；ヘタリール（フラニル、インドリル、メチルチオピリジル、 チエニル、ベンゾオキサジアゾリル、およびベンゾチアジアゾリルを意味する） ；アリール〔フェニル、ナフチルまたは置換フェニル（置換基にはアセトアミノ 、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、 トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルおよびメチルスルホニルが 含まれる）を意味する〕であり、Ｒ５およびＲ６は独立に低級アルキル、ヒドロ キシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキ ルアミノアルキルであって、同一であることも異なることもでき、 ＸはＮＨまたはＮ−アルキルであり、 Ｙは共有結合、または低級アルキル基で置換されていることができる低級アルキ レン鎖であるか、あるいはアルキレンオキシアルキレン、アルキレンアミノアル キレン、アルキレンカルボキサミド、アルキレンカルボキサミドアルキレン、ま たはアルキレンチオウレアアルキレン鎖であり、Ｚは式ＡまたはＢ、 ▲数式、化学式、表などがあります▼Ａ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｂ 〔たゞし、Ａｒはナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル（非置換あ るいは飽和環中の１またはより以上の位置においてオキソまたはヒドロキシ基で 置換された）、またはフェニル（非置換あるいは１またはより以上の環位置にお いて低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキレン、（Ｃ３〜６）シクロア ルキル、アリル、アミノカルボニルアルキレン、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ ル、またはトリフルオロメチルで最適に置換された）であるか、あるいはＡｒは ４−（４−モルホリノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イルであることが できる〕 のβ−遮断成分であり、 Ｒ７およびＲ■は独立に低級アルキルおよび水素から選ばれる〕 の化合物を生成させる、 ことを含む方法。 ６２．心血管疾患、例えばアンギナおよび高血圧、の治療用薬物として使用する 、請求の範囲第１項記載の式ＸＸＩの製剤用化合物。 ６３．心血管疾患、例えばアンギナおよび高血圧、の治療用薬物として使用する 、請求の範囲第３５項記載の式１の製剤用化合物。 ６４．心血管疾患、例えばアンギナおよび高血圧、の治療に使用する薬剤を製造 することを含む式Ｉの化合物の使用法。 ６５．心血管疾患、例えばアンギナおよび高血圧、の治療に使用する架剤を製造 することを含む式ＸＸＩの化合物の使用法。 ６６．次のいずれかの化合物が製造されることを特徴とする方法：２−エチル− １，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジ ンジカルボン酸〔２−〔〔３−（２−シアノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピ ル〕アミノ〕エチル〕３メチル５、 ２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒ ドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５、１，４− ジヒドロ−２−メチル−６−（１−メチルエチル）−４−（３−ニトロフェニル ）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３−（２−シアノフェノキシ）− ２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕５メチル３、２ −エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３， ５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３−（２−メチルフェノキシ）−２−ヒド ロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５、２−エチル −１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ ジンジカルボン酸〔２−〔〔３−（２−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシプ ロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５、１，４−ジヒドロ− ６−メチル−４−（３−ニトロフェニル−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２− 〔〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２， ２−ジメチルエチル〕３メチル５、 ２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒ ドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕３メチル５、 １，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル−６−（２−チエニ ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３−（２−シアノフェノキシ） −２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕５メチル３、 ２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔３−〔４−（２−メトキシエチル）フェノ キシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチ ル５、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒ ドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕メチル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル〔２−〔〔〔〔２−〔〔２−ヒドロキシ−３−（２ −メチルフェノキシ）−プロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕チオカルボニル〕 アミノ〕エチル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸エチル〔２−〔４−〔３−〔２−ヒドロキシ−（１−メチ ルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕エチル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸エチル〔２−〔４−〔３−〔（１，１−ジメチルエチル） アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕エチル〕塩酸塩半水和物、１ ，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピ リジンジカルボン酸エチル〔３−〔〔〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メ チルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕アミノ〕カルボニル〕プロピル〕 、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル｝−３，５ −ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔３−（２−シアノフェノキシ｝−２−ヒドロ キシプロピル〕アミノ〕プロピル〕エチル、 ２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔３−〔４−（アミノカルボニル）メチル〕 フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕 ３メチル５、 ２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔〔〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１ −メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕メチル〕カルボニル〕アミノ 〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル〉−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔３−（２−メチルフェノキシ）−２−ヒ ドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸エチル〔３−〔〔３−（２−メチルフェノキシ）−２−ヒ ドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔２−ヒドロ−３−（３−メチルフェノキ シ）プロピル〕アミノ〕プロピル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔３−（４−フルオロ−２−メチルフェノ キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔３−（１−ナフタレニルオキシ）−２− ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔３−〔２−トリフルオロメチルフェノキ シ〕−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕プロピル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔３−（２−シクロヘキシルフェノキシ〕 −２−ヒドロキシプロピル〕−アミノ〕プロピル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔２−プロベニル）フェ ノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロピル〕メチル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５−オキソ−１−ナフタレニルオキシ〕プロピル〕アミノ〕プロピ ル〕メチル、 １，４＿ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸メチル〔３−〔〔３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ６，７−シス−ジヒドロキシ−１−ナフタレニルオキシ〕−２−ヒドロキシプロ ピル〕アミノ〕プロピル〕、または １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸〔３−〔〔２−ヒドロキシ−３−〔〔４−（４−モルホリ ニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル〕オキシ〕プロピル〕アミノ〕 プロピル〕メチル。 ６７．次のいずれかの化合物が製造されることを特徴とする方法：５−〔〔〔２ −〔〔３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチ ル〕アミノ〕カルボニル〕−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３− ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル、または １，４−ジヒドロ−５−〔〔〔４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチルエチ ル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕アミノ〕カルボニル−２，６−ジメチル− ４−（３−ニトロフェニル−３−ピリジンジカルボン酸エチル。 ６８．次のいずれかの化合物が製造されることを特徴とする方法：２−エチル− １，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジ ンジカルボン酸（２−アミノエチル〕３メチル５塩化メチレン和物、１，４−ジ ヒドロ−２−メチル−６−（１−メチルエチル）−４−（３−ニトロフェニル） −３，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル）３メ チル５、２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル〕 ３メチル５、１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６ −フェニル−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノ−２，２−ジメチルエ チル）５メチル３、１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル ）−６−（２−チエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−アミノ−２， ２−ジメチルエチル）５メチル３、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４− （３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルドン酸（２−アミノ−２，２ −ジメチルエチル）メチル、 ５−〔〔Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ〕カルボニル〕−１，４−ジヒドロ− ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェル）−３−ピリジンジカルボン酸メチ ル４−メチルベンゼンスルホン酸塩、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸（２−アミノエチル）メチル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸（２−イソチアシアナトエチル）メチル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸（３−クロロプロピル）メチル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸（３−アミノプロピル）エチル、 １，４−ジヒドロ−５−〔〔（４−ヒドロキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕 −２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ビリジンカルボン酸エ チル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕 水和物、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）− ３，５−ピリジンジカルボン酸エチル〔３−〔〔（４−ヒドロキシフェニル）ア ミノ〕カルボニル〕プロピル〕半水和物、 ２−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３ ，５−ピリジンジカルボン酸〔２−〔〔〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕 カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメチルエチル〕３メチル５水和物、または １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５− ピリジンジカルボン酸（３−アミノプロピル）メチル。 ９．請求の範囲第１項記載の式ＸＸＩの化合物を含む心血管疾患、例えばアンギ ナおよび高血圧、の治療用製剤組成物。 ７０．請求の範囲第３５項記載の式Ｉの化合物を、動物の体重ｋｇ当り式１の化 合物１〜５０ｍｇの有効であるが無害の抗心血管疾患治療用量を十分に与えるこ とを含む、治療の必要な哺乳動物の心血管疾患、例えばアンギナおよび高血圧治 療用製剤組成物。 ７１．化合物が哺乳動物受容体に全身性投与される、請求の範囲第３８項記載の 抗高血圧法。 ７２．請求の範囲第１項または第３５項記載の化合物の無害の血圧低下有効量を 受容体に投与することを含む哺乳動物受容体の血圧を低下させる方法。