JPS60136558A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明を、１新規な／、グージヒドロピリジン誘導体に
関し、さらに詳しくは１・゛記一般式式中、Ｒ，は水素
原子、ニトロ基又はトリフＡオロメチル基を表わし、Ｒ
コは低級アルキル基を表わし、Ｒ３及びＲ，は各々水素
原子ロゲン原子、低級アルキル基、’ｒＩＪル基、低級
アルコキシアルキル基、アリルオキシ基、シアノ基又は
エチニル基を表わす、の／、クージヒドロピリジン誘導
体及びその塩、並びにその製造方法に関する。

従来から、交感神経β−受容体遮断剤（以丁β−遮断剤
と言う）は本悪性高血圧症や狭心症治療薬として使用さ
れており、降圧剤として使用する場合、頻脈を伴なわな
いと１う利点はあるが、その降圧作用は遅効性で、且つ
、その作用も弱い。

また、狭心症治療薬とし゛Ｃ使用する場合、β−遮断剤
は、内因性カテコール”アミンによる心筋の過剰な刺激
を遮断し、心筋の酸素需要を抑制することにより狭心症
に対して有効とされているが、冠動脈血管に対しては、
収縮を起こさせることにより心筋への血液供給を減少さ
せ、特に冠血管９縮性狭心症（安静時あるいは異型狭心
症）には効果が少ないか、あるいは場合によっては、か
えって悪化させることが知られている。

一方、ジヒドロピリジン誘導体は強い血管拡張作用を有
しているので、降圧剤、脳循環障害あるいは狭心症治療
薬として現在実用に供されている。

そして、降圧剤として使用する場谷、その作用は速効性
ではあるが、降圧に伴なう反射性頻脈をきだす難点があ
る。また、狭心症に対して使用する場合、ジヒドロピリ
ジン誘導体は、特に冠動脈撃縮が主因で起こる狭心症に
対しては、その景縮を緩解させ、心Ｉｔ＠への血液供給
を増加させ、狭心症発作を防止するが、労作性狭心症に
は有効性が低いとＢわれでいる。このように、β−遮断
剤あるいはジヒドロピリジン誘導体は、その特徴を生か
して各種疾患に対して治療効果を発揮してはいるが、ま
だ、種々の欠点も有している。従って、これらの種々の
欠点を補なう努力が現在なされており、β−遮断剤の借
造的特徴を持ったある種のジヒドロピリジン誘導体も提
案されている（　Ｊ、　Ｍａｄ。

Ｃｈｅｍ、　２’１巻、６．．７！、５’−１，３／貞
（／９／？７年）　参照）が、そこに述べられているタ
イプの化合物は満足すべき効果を示し°Ｃいない。

本発明者らは、ジヒドロピリジン誘導体の利点とβ−遮
断剤の利点とを兼備した薬剤について種種研究を重ねた
結果、高血圧症や狭心症の治療において、従来の薬剤に
は全く見られない優れプこ治療特性を有する一連の化合
物、即ち前記式（１）の／、Ｚ−ジヒドロピリジン１透
導体を見出しだ。

本明細書において用いる１−低、ｖ！、Ｊなる「；ｎは
、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が３個以
下、好ましくは７個以下であることを意味する。

しかして、［低級アルギル基」は直鎖状又は分岐鎖状の
いずれであってもよく、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イングロビル、ブチル、イノブチル、日ｅｃ−フ
チル、ｔ；ｅｒｌ；−ブチル、ペンチル基等が挙げられ
、まｎ−１］−低級アルコキノアルキル基」としては、
例えばメトギ／メチル、メＩ・キシエチル、メトギング
ロピル、エトギンメチル基等が挙げられる。

上記式（＋）において、Ｒ１はベンゼン核のノー位又は
３−位に存在していることが好ましく、特にニトロ基が
好適である。

ハ！ クロル、メチル、エチル、メトキシエチル、シアン及び
エチニル基が好適である。

本発明により提供される前記式（１）の化合物の代表例
を示せば次のとおりである。

認、６−ジメチル−グー（、，２，−二トロフェニル）
−／、￥−ジヒドロピリジンー３，３゛−ジカルボン酸
　３−エチル　３−〔−一〔３−（ノーメチルフェノキ
／）−、Ｊ−ヒドロキシプロピルアミ／）−，２−メチ
ルグロビル〕エステル、認、乙−ジメチル−クー（３−
）リフルオロメチルフェニル）−７，’ｌ−ジヒドロヒ
リシンー３゜５−ジカルボン酸　３−メチル　Ｊ−−［
、、！　−（：　３−（，２−クロロフェノキシ）−一
一ヒドロキシプロピルアミノ〕−ノーメチルプロピル〕
エステル、ノウ６−シメチルーｇ−（，２−二トロフェ
ニル）−／、￥−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボ
ン酸　３−メチル　Ｊ−（Ｊ−［３−（〕−シアノフェ
ノギシ）−一一ヒドロキシプロピルアミン〕プロピル〕
エステル、 ２．６−シメチル−に−（ｊ′−ニトロフェニル）−／
、￥−ジヒドロピリジンー３．３−−ジカルボン酸　３
−エチル　、１．−［ノー〔３・・（６２−クロロフェ
ノキシ）−認−ヒドロキシプロピルアミノ〕−−−メチ
ルプロピル〕エステル、μ、６−シメチルーｇ−（２−
ニトロフェニル）−／、￥−ジヒドロピリジンー３．３
−ジカルボン酸　３−メチル　ター〔認−〔３−（−一
シアノフェノキシ）−ノーヒドロギシグロピルアミ／）
−，２−メｆルプロビル〕エステル、ノ、乙−ジメチル
−ｇ−（、、ｌ−二トロフェニル）−／、に−ジヒドロ
ピリジン−３，Ｊ−ジカルボン酸　３−メチル　３−〔
記−〔３−（記−クロロフェノキシ）−一一ヒドロキシ
グロピルアミ／　］　−，２−メチルグロビル〕ニス戸
ル、コ、乙−ジメチル−’１−（２−二トロフェニル）
−７，￥−ジヒドロピリジンー３、−ｆ−ジカルボン酸
　３−エチル　３−〔ツー（−３−（−一アリルフェノ
キシ）−認−＝ドロキシプロピルアミン〕−認−メチル
グロビル〕エステル、認、乙−ジメチル−グー（３−ニ
トロフェニル）−／、に−ジヒドロピリジン−３，３−
一ジカルボン順　３−メチル　Ｊ−−［認−〔３−（、
，２−アリルオキ７フエノキシ〕−ノーヒドロキシグロ
ビル７　ミ／　：］　−、ｚ　−メーｙ−ルプロビル］
エステル、認、６−シメチルーグー（−一ニトロフェニ
ル）−／　、Ｆ−ジヒドロピリジン−３，３−ジカルボ
ン’ｌｉ　３−ｎ−プロピル３−　［認−（３−フェノ
ギシー記−ヒドロキシプロピルアミノ）−一−／’　−
７−ルソロピル〕エステル、認、乙−ジメチル−に−（
、Ｊ−ニトロフェニル）−／、＝Ｘ−ジヒドロビリジｙ
−３．ｊ−ジカルボン淑　Ｊ゛−メチル　」−−〔−一
〔３−（２−シアノフェノキシ）−認−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕エチル〕エステル、 認、乙−ジメチル−グー（認−ニトロフェニル）−／、
に−ジヒドロピリジン−３，３−−ジカルボン酸　３−
エチル　ｊ−［認−［３−（、，２−クロロフエノキシ
フー一−ヒドロキシプロピルアミノ］−認−メチルプロ
ピル〕エステル、認、コージメチルーク−（−一二トロ
フェニルフー／、クージヒドロピリジン−３，ご・−−
ジカルボン１４！３−メチル　３−〔−一〔３・・（ノ
ーメチルフェノキシ）−ツーヒドロキシグ「１ピルアミ
ノ〕−ノーメチルグロピル〕エステル、認、６−シメチ
ルーに−（認−二トロフェニル＞−／、ｙ−−ジヒドロ
ピリジ７−３　、３−ジカルボンｒ１菱　３−イソプロ
ピル　ｊ−（認−〔３−（−一ソアノフェノキシ）−認
−ヒドロギシプロビルアミノ〕−ノーメチルグロビル〕
エステル、Ｊ、１．−ジメチル−に−（認−二トロフェ
ニル）−７，’ｌ−ジヒドロピリジンー３．」−ジカル
ボン酸　３−メチル　３−〔認−（、、？、（、）、−
エチニルフェノキシ）−ノーヒドロギアゾロビルアミノ
コ−認−メチルグロビル〕エステル、認、乙−ジメチル
−グー（スーニトロフェニル）−／、タージヒドロビリ
ジ／−３，３−ジカルボン酸　Ｊ’−’ｎ−ブチル　１
−（−一〔３−（，２−クロロフェノキシ）−ノーヒド
ロキシグロビルアミノ〕−−−メチルプロピル〕エステ
ルなど。

本発明によれば一卜記し／ζ如き／、グージヒドロピリ
ジン誘導体の塩もまた提供される。これら式（１）の化
合物の塩としては、中でも製薬学的に許容しつる４が好
ましく、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸等の無機酸；並びに酢酸、グロピオン岐、クエ
ン酸、乳酸、酒石酸等の４１機酸との繊が挙け゛られる
。

本発明に従えば、前記式（１）の化合物又はその堪は上
記一般式 式中、Ｒ，、Ｒユ、Ｒ３及びＲ，は前記の意味を有する
、 の化合物を上記一般式 ％式％（１） 式中、Ａｒは前記の意味を有する、 の化合物と反応させ、そして必要に応じ−Ｃ１得られる
化合物を塩に変えることにより製造すること溶媒の不在
下又は不活性溶媒中にて、上記両者の反応成分を接触せ
しめることにより行うことができる。用いる不活性溶媒
としては、例ｔ　＆：Ｉメタノール、エタノール、ゾロ
パノール、イノゾロパノール、ｔ−ブタノール等のアル
コール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類与ピリジン、コリジン等の有機塩基類＝ベンゼン、
トルエ／、キシレンなどの芳に族炭化水素類等が挙げら
れる。

反応温度は臨界的ではなく、使用する式（ＩＩ）及び式
（１）の出発原料の種類等に応じて変えうるが、一般に
は少なくとも一〇”Ｃ％好ましくは約５０℃乃至反応混
合物の還流温度間の温度において該反応を行うのが有利
である。

式（ＩＩ）の化合物に対する式（１）の化合物の使用量
もまた臨界的では々く、式（ｎ）の化合物の種類や反応
条件などに応じて変えることができるが、一般に式（Ｉ
Ｉ）の化合物１モルに対して、式（１）の化合物は少な
くとも１モル、好寸しくは約／〜約ｊ−モル、さらに好
斗しくは約／′−３モルの範囲内で用いるのが有利であ
る。

反応時間Ｑ」、式（ＩＩ）の化合物の種類や反応温度な
どによって異なるが、通常は約／ノ〜約２グ時間程度で
反応を終ｆぜし、′ｊ−）ることができる。

か＜　Ｌ、　−Ｃ、ｆ３ｉＪ記式（１）の化合物が好収
率で得られ、このものｔよ必要に応じて、それ自体は公
知の方法により、酸で処理する仁とにより嘔に変えるこ
とができる。。

上記反応において出発原料として使用される前記式（Ｉ
ｔ）の出合９・りは従来の文献に未載の新規な化合物で
あり、例えば次に述べる経路により製造することができ
る。

反　応　弐　Ａ （ｎ） 上記各式中、Ｒ／、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は前記の意味を
有する。

式（ｆｆ）の化合物と式（Ｖ）のジケテンとの反応は、
媒中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在Ｆに約グ
θ〜約／−１！θ℃のＴＥＡ度に加熱することにより行
なうことができる。

得られる式（Ｖｌ）の化合物は次いで、式（■）のアル
デヒド及び式（■）のアミノクロトン酸エステルと任意
の順序で順次に、又は同時に反応させることにより式（
仄）の化合物に誘導することができる。

式（％１）の化合物と式（■）のアルデヒド及び式（■
）のアミノクロトン酸エステルとの反応は適宜不活性溶
媒中で通常約ノθ〜約／Δ゛θ′Ｃ１好ましくは約ｊθ
〜約７０θ°゛Ｃの温度において行なうことができ、特
に便宜的には反応混合物の還流温度において行なうこと
ができる。使用しうる不活性溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール、ｔ−ブタノー
ル等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等ノ芳
香Ｈ炭化水素類；ジメチルホルムアミド、アｋ）ニトリ
ル等を挙げることができる。

式（Ｖｌ）の化合物に対する式（■）のアルデヒド及び
式（ＶＭ）のアミノクロトン１唆エステルの使用量は厳
密に制限されるものではないが、通常、式（Ｖｌ）の化
合物１モルあたり、式（■）のアルデヒド及び式（■）
のアミノクロトン酸エステルはそれぞれ少なくとも１モ
ル、好ましくは／〜／９．３−モルの範囲内で使用する
のが適当である。

かくして得られる式（ＩＫ）の化合物はそれ自体は公知
のヒドラジン分解に付すことにより、例えば、エタノー
ル中でヒドラジン水和物と加熱還流させることに・より
、或いはメタノール中で無水ヒドラジンと室温で反応さ
せることにより式（Ｉｔ）の化合物に導くことができる
。

／ また、前記式（１１）の化合物におい−（ＩＩ、がニト
ロ基以外の基を表わす場合の式（Ｉｔ’）の化合物は、
以下に述べる反応式Ｂに従っ−Ｃ製造Ｊ−ることもでき
る。

反　応　弐　Ｂ ３ Ｎ０ニーＣ−ＣＨユニーＨ（Ｘ） Ｒダ ３ Ｃｋｌ　Ｃｏ−ＣＨ，−ＣＯＯ−ＣＩ（、−Ｃ−Ｎｏ、
（ｘｌ）Ｒ。

上記各式中、Ｒ，、Ｒ３及びＲ，は前記の意味ヲ有シ・
Ｒ１１は水素原子又はトリフルオロメチル基を表わす。

式（Ｘ）の化合物と式（Ｖ）のジケテンとの反応は、前
記反応式Ａにおける式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）のジ
ケテシとの反応と同様にして行なうことができ、得られ
る式（Ｎ）の化合物と式（ｓ卜ａ　）のアルデヒド及び
式（■）のアミノクロトン酸エステルとの反応も、前記
式（ｖＩ）の化合物と式（■）のアルデヒド及び式（■
）のアミノクロトン酸エステルとの反応において述べた
と同様にして行なうことができる。

かくして得られる式ＣＭ）の化合物は還元することによ
り、例えば、エタノール中でパラジウム−炭素触媒の存
在ド接触還元することにより式（卜ａ）の化合物に導く
ことができる。

以上述べた如くして得られる式（ｒｌ）の化合物及び前
記式（１）の目的化合物の単ｇｌＩ　Ｃｋｌ製（徒それ
自体公知の方法、例えば再結晶、カラムクロマト、Ｍ層
りロマト、抽出等により行なうことができる。

以上に説明した本発明の式（１）の／、Ｚ−ジヒドロピ
リジン誘導体及びその塩は、β−遮断作用と血管拡張作
用（末梢血管、冠動脈などの）の両件用を同時に有して
おり、高血圧症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など
）などの循環器系疾病の予防、治療薬として有用である
。

本発明の式ＣＩ）の／、クージヒドロピリジン誘導体及
びその」Ｘを薬剤として用いる場合、この種薬剤に通常
用いられる無毒性の賦形剤、希釈剤、担体を使用してカ
プセル剤、錠剤、注射剤などの形態に製剤すゐことがで
きる。本発明の化合物の投与量は、対家とする人間その
他の咄乳動物の種類、投Ｊｊ経路、ｆ玉状の＋ｂ■重、
医者の診断等により広範に変えることができるが、経ｒ
Ｊ投与の場合一般に７日当り０．０３〜／θ１７７７１
１ｇ、好適にはθ、／〜’ＩＱ／Ｋｒａとすることがで
きる。

以Ｆに本発明の式（１）の／、クージヒドロピリジン誘
導体の薬理試験の例を示す１、 試験法 ベンドパルビタール（乙Ｏｆｆ’ｙ／ＩＬｇ　ｉ、　Ｉ
）、　）により麻酔をかけたラット（♂、Ｗ１θｔａｒ
　；体重３θθ〜グ０θｙ）を使用し、血圧は大腿ｉ動
脈に挿入したカニー−レを圧トランスジユーザーに接続
して直接的に測定する。一方、心搏数は血圧脈波より算
出する。

（１）β−遮断作用の測定 ７群３匹のラットにイソプレナリン（θ、／μｇ／Ｋｇ
　ｉ、　ｖ、　）を投与し、直しに・１ノ１１η数を測
定記録する。その際の心搏数（増加度）をＨ，ビする。

次に、被験化合物を一チツィーンざ０−生理Ａ−塩水溶
液に懸濁したｍ液をラットの大腿静脈内に仲人しだカニ
ー−レを通して役力し、３分後に再びイノプレナリン（
０，／μ９　／に９　ｉ、　Ｖ、）を投与し、直ちに心
搏数を測定記録する。その際の心搏数（増加度）をＨ、
とする。この測定値から、Ｆ記式に従って心搏数の抑制
率を算出する。

Ｈλ 心搏数の抑制率（％）−／θ０−−−　Ｘ　１０θ＋１
゜ 被験化合物の投与量を累積的に増加させて上記操作を繰
返すことにより用量−反応曲線を作成し、この曲線から
心搏数の抑制率を算出する。その結果、本発明の化合物
は＜１０〜認θθμｆ／ｌ（ｇでイノプレナリンによる
心搏数の増加を有意に抑１１ｉ１する。

（２）降１Ｅ作用の測定 ７群３匹のラットに、被験化合物（２多ツイーン、ｒｏ
−生理食塩水浴液に（蔀ｆＪ）　／　ＱｌＫｑを静脈内
投与し、血圧を経時的にグθ分間記録した。その期間中
の血圧Ｆ降値の最大４ｆｔ−ｑ決定する。その結果、本
発明の化合物はノθ〜３０ｔｔｚＨｆの血圧下降を示し
た。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

尚、実施例中藏度はいずれも摂氏度であり、ＮＭＲの測
定はテトラメチルシランを内ｊ１５標準として行なった
。

実施例／ （ａ）　Ｎ　−（／　、　／−ジメチル−ノーヒドロキ
シエチル）フタルイミド（、？、３ｆ）およびトリエチ
ルアミン（θ、りｌｌ１）を油浴上７０°にて加熱撹拌
しながらジケテン（３，’ｌ　ｆ／　）を少量ずつｒｉ
ドし、さらに３θ分間７θ０にて攪拌した。反応物をベ
ンゼンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後
、溶媒を減圧留去した。残留物を、ノリ力ゲル力ラムク
ロマトグラフィ−（ワコーゲルＣ−，２０θ、ｊｏｇ）
にて精製し、ベンゼン溶出部よりアセトＡ＋：＋Ｓ〔認
−（／　、　３−　′）ヒドロ−／、３−ジオキソ−，
４Ｈ−イソインドール−認−イル）−認−メチルグロビ
ル〕エステル（乙、ソｙ＞を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｉ／、７３（ｇｆ（、−重線）
、認、／９（３Ｈ２−重線）、３．了９（２ｋ（、−重
眠）、り、夕と（２Ｈ２−重線）、７．７／（グＨ９幅
の広い−重線）。

（１））アセト酢酸　〔λ−（／、３−ジヒドロ−／。

３−ジオキソ−，２Ｈ−インインドール−ノーイル）−
ノーメチルグロビル〕エステル（２，３９）。

ノーニトロペンズアルデヒド（／、／ｊ　ｆ　）　、ピ
ペリジン（θ、４’ｌｌ／）およびベンゼン（３θｔｔ
ｔｔ　）　’ｋ　ｌ一時間還流下に攪拌した。反応液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた赤茶色油状物にβ−アミノクロトン酸エチ
ル（Ｏ０９♂ｆ）およびイングロパノール（３０，ｌ）
を加え、グ♂時間還流した。今後、吸引ｆ過して、−１
６−シメチルーグー（，２，−二トロフェニル）−／、
￥−ジヒドロピリジンー３９．．５′−ジカルボン酸　
３−エチル　Ｊ−［ノー（／、３−ジヒドロ−／、３−
ジオキシ−２Ｈ−イソインドール−ノーイル）−ノーメ
チルグロビル〕エステル（コ、ｔ＜７オｆ）を得た。

ｍ、ｐ、／ｚコ、θ〜／ｊと、１０ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ；／、０乙（３Ｈ２三重線、Ｊ
＝７Ｈ２）、／、コθ（乙Ｈ９−重ｆＲ）１．２．／￥
　（３Ｈ。

−重線）、ａ、ａ３（３ｍ、−重ａ）、　３．９２　、
３．？、！？（，２Ｈ，二本の四重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、
ｇ、ｔｘ　（，２゜Ｈｌ−重線）、！、７θ（／Ｈ２−
重線）、Ｊ、７θ（／Ｈ，幅の広い一重線）、７．００
〜７．５♂（グＨ９多重＃Ｊ）、λざ♂（ダＨ１−重線
）。

（０）　Ｊ　、　、＜−ジメチル−＆−（，２−ニトロ
フェニル）−７，￥−ジヒドロピリジンー３．タージカ
ルボン酸　３−エチル　１−（ノー（／、３−ジヒドロ
−／、３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−一−イル
）−ノーメチルグロビル〕エステル（／、！　ｆ　）　
、ヒドラジンヒトラード（３ｓ＋ｌ）およびエタノール
（３θｍｌ　）を２時間還流した。析出した結晶を１過
して除き、ｆ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ワノーゲルＣ−２θθ、／θｇ
）に付シ、クロロホルム：メタノール−，２０：　／溶
出部より、２．乙−ジメチル−グー（，２−二トロフェ
ニル）−７，￥−ジヒドロピリジンー３．ｊ−ジカルボ
ン酸　３−エチル　！−（２−アミノ−認−メチルグロ
ビル）エステル（／、０９／；　Ｉ　）を得た。

Ｎ　Ｍ、Ｒ（ＣＤ（Ｊ、）δｉ　０．９？　（３Ｈ、−
重線）、／、θ３（３Ｈ１−重線）、／、／ざ（３Ｈ２
三重線、Ｊ＝７Ｈ２）、／、９３　（２Ｈ、幅の広い一
重線）　１．２．３／（３Ｈ９−重線）、コ、３６．（
３Ｈ，−重線）、３．７／３（／Ｈ２二重線、Ｊ＝／コ
Ｈ２）、ダ、０／　（／　Ｈ。

二重線、Ｊ＝／−２Ｈ２）、￥、Ｏ’ｌ　、’ｌ、１０
　（２Ｈ。

二本の四重線、Ｊ＝７Ｈ２）、夕、♂３（／Ｈ，−重線
）、６．、、Ｊ／　（／Ｈ、幅の広い一重線）、入θ！
〜７．７７　（ｙ、Ｈ、多重線）。

（ｄ）　２　、　ｇ−ジメチル−Ｑ−（，２−二トロフ
ェニル）−／、＜ｊ−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸　３−エチル　３−（２−アミノ−ノーメチル
プロビル）エステル（オθ１１ｇ）、／−（，２−メチ
ルフェノキシ）−，２，３−エポキシプロパン（グθＩ
ｖ）およびエタノール（３ｍｌ）を７５時間還流した。

溶媒を減圧留去後、残留物を薄層クロマトグラフィー（
シリカゲル（メルクＧＦ２！４＋）、クロロホルム：メ
タノール＝／θ：／）で［１て、黄色油状物の一１乙−
ジメチル−＆　−（２−ニトロフェニル）−／、（１−
ジヒドロピリジン−３，３−ジカルボン酸　３−エチル
　Ｊ−−［，２−（３−（２−メチルフェノキシ）−ノ
ーヒドロキシプロピルアミノコ−一−メチルプロピル〕
エステルＣ２／’ｆ／）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ、）δ；／、θθ（乙Ｈ２−重線
）、／、／７（３Ｈ９三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、コ、２θ
（３Ｈ，−重線）、コ、２．ｌ”　（３Ｈ、−重線）、
コ、３θ（３Ｈ２−重線）、コ、ダＯ−コ、９！（グＨ
１多重線）、３．乙５〜￥、３Ｆ　（７Ｈ、多重線）、
３Ｊ／　（／、Ｈ、−ｉ線）、乙、００　（／　Ｈ、幅
の広い一重線）、と乙に〜７．７♂（了■、多重ａ）。

実施例／と同様にして、以Ｆに示す化合物を合成した（
実施例−〜実施例乙）。

実施例認 認、乙−ジメチル−Ｆ−（，２−二トロフェニル）−／
、ｇ−ジヒドロピリジン−３，３゛−ジカルボン酸　３
−エチル　１−（ノー〔３−（，２−クロロフェノキシ
）−一一ヒドロキシグロビルアミ／〕−２−メチルグロ
ビル〕エステル ＨＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ；／、θ２（＆Ｈ，−重線）、
／、／２（３Ｈ２三重線、Ｊ＝７１４Ｚ）、２．２２（
３Ｈ，−重線）、２．３３　（３Ｈ、−重線）、ＪＪ−
、：２〜３．００（ｙ！Ｈ，多重線）、３．７θ〜グ、
？Ｊ（７Ｈ，多重線〕、Δ−３ｔノ（ＩＨ２−重線）、
Ｓ、９グ（ＩＨ２幅の広い一重懸）、乙３９〜７．７１
．　（ざ”　、　多３１ｆ線）。

実施例３ ｒ、ｔ＜−、）メチル〜＆−（ａ２−ニトロフェニル）
−／　、＆−ジヒドロピリジンー３．よ−ジヵルボン酸
　３−エチル　３−一〔ノー〔３−（２−シアノフェノ
キ７）−認−ヒドロギシプロビルアミノ〕−ノーメチル
プロピル〕エステル Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ、）δ；汽０３（乙Ｈ１−重線）
、八／７（３Ｈ２三重ｓｒ；ｒ＝７Ｈｚ）１．２．２．
ｌｆ”　（３Ｈ、−重・腺）１＝２・３／（３ｋｉ、−
重線）、２．．６０〜ノ、７０（２Ｈ１多重線ン、３．
３０　（認Ｈ１幅の広い一重線）、３．７０〜グ、グθ
（７Ｈ，多重、１ｌｌｊり、！、♂／（ＩＨ２−重７面
）、乙、Ｊ／　（／　１（、幅の広い一重線）、６．７
θ〜７．と／（ざｌｉ　、多重線）。

実施例グ Ｊ　、　ｇ　−ジメチル−＆−（，２−ニトロフェニル
）−／、に−ジヒドロピリジン−３，汐−ジカルボン酸
　３−エチル　１−（−一〔３−（，２−エチニルフェ
ノキシ）−ノーヒドロキシプロピルアミノ〕−−−メチ
ルプロピル〕エステルＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，？）δ逼
／、０３　（乙Ｈ９−重巌）、／、／７（３Ｈ２三重線
、Ｊ＝７Ｈｚ）、認、３θ（乙Ｈ，−重ａ）１．：ｚ、
ｙｇ　〜３．ｏｏ　（ｙ　Ｈ、多ＦＬｉｌ　）、３．コ
ク（ＩＨ２−重線）、３．７ざ〜グ、３０　（７１（、
多重線）、５８♂／（ＩＨ，−重線）１．３−．９／　
（／　Ｈ、幅の広い一重線）、乙、６７〜７．ざθ（と
Ｈ，多重線）。

実施例！ 認、乙−ジメチル−＆−（，２−ニトロフェニル）−／
、Ｆ−ジヒドロピリジン−３，、タージカルボン酸　３
−エチル　ター〔−一（３−（，２−メトキシメチルフ
ェノキシ）−ノーヒドロキシプロピルアミノ〕−ノーメ
チルグロビル〕エステルＮＭＲ（ＣＤＣＩＪ）δ；／、
θグ（６Ｈ２−重線）、／、／７（３Ｈ２三重量、Ｊ＝
７Ｈｚ）１，２．２Ｊ’　（３Ｈ、−重線）、コ、３．
２　（３Ｈ，−重線）、認、第３．認、と３（，２Ｈ、
多重ａ、）、！、＃″（−Ｈ９幅の広い一重線）、３．
３７　（３Ｈ、−重線）、２．７０〜３．３５（７Ｈ，
多重１瀕）、乞グ？（ＪＨ，−重、味）、ｊ、とコ（Ｉ
Ｈ２−重Ｊ３１　）、６．０３　（／　Ｈ、幅の広い一
重臓）１．１．．７２〜７．７と（ざＨ２多重線）。

実施例乙 ノ、乙−ジメチルーグー（２−二トロフェニル）−／、
￥−ジヒドロピリジンー３．　Ｓ−シカル認−メチルグ
ロビル〕エステル Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩＪＣＩＪ）δ；／、θ−ｔ（乙Ｈ９−
重線）、／、／乙（３Ｈ９三重線、Ｊ−’ｙＨｚ）、２
．２７（ＩＨ，−重線）、認、りθ〜３．３０　（グＨ
１多重ｑｊＭ　）、３．６０〜グ２３θ（７Ｉ（、多重
庫）、３−９ざ／（ＩＨ，−重線）、６．３θ〜乙、７
０（２Ｈ，多重、腺）、乙、ざ夕〜７、ざθ（７Ｈ、多
重組）、と、￥６（ＩＨ１１扁の広い一重線）。

実施例２ （ａ）アセト酢酸　〔ノー（／、３−ジヒドロ−／、３
−ジオキシ−２Ｈ−イノインドール−認−イル）−認一
メチルグロビル〕エステル（？１０ｔＩｙ）。

３−ニトロベンズアルデヒド（’１３−３〜）、ピペリ
ジン（０，／Ｍｌ）およびベンゼン（−２ｏｍｔ）を／
ｄ＞時間還流した。反応液を水洗し、硫酸マグネシウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物にβ
−アミノクロトン酸エチル（３９，／ｙｎｙ）およびイ
ンインド−ル（／ｊｍ７）を加え、７．２時間還流した
。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワノーゲルＣ−，，２０θ、２θりにて精製
し、次いでエタノールより再結晶して、黄色の２，６−
シメチルークー（３−ニトロフェニル）−／、￥−ジヒ
ドロピリジンー３．Δ゛−ジカルボン暇　３−エチル　
５−〔ノー（／。

３−ジヒドロ−／、３−ジオキソ−、，２Ｈ−インイン
ドール−ノーイル）−ノーメチルプロピル〕エステル（
／、０＝２６ｇ）を得た。

ｍ、１；１．　／、＜３．９〜／乙グ、乙ＯＮ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣｌ、）δ；／、／乙（３Ｈ１三重、１尿、Ｊ−
７１（ｚ）、／、！−７（３Ｈ、−重線）、／、６ｅ５
’　（３Ｈ。

−重線）″Ｓノ、コざ（３Ｈ２−重線）、コ、３ノ（３
Ｈ−重、ｌｉ！　）、グ９θ、、？（，２Ｈ，四重線、
Ｊ＝７Ｈｚ）、グ、３７（／　Ｈ、二重線、、ｙ＝／／
Ｈｚ）、グ、乙グ（”　＝　二重線Ｔ　Ｊ　＝／　−２
Ｈｚ　）、Ｌｏ、２．　（／　Ｈ、−重線）、Ｓ、ど３
（ＸＨ，幅の広い一重線）、６．２θ〜ざ、／７（ＸＨ
，多重ｉｌ）、７．Ｊ５’（＆Ｈ，、ｉ（、ｌ）。

（ｂ）　Ｊ　、　ｇ−ジメチル−￥−（３−ニトロフェ
ニル）−／、＆−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボ
ン酸　３−エチル　１−（ノー（／、３−ジヒドロ−／
、３−ジオキソ−，２Ｈ−イノインドール−ノーイル）
−２−メチルプロピル〕エステル（）３０ｑ）、無水ヒ
ドラジン（０，３，ｌ）および乾燥メタノール（３ｔｘ
ｌ）を室温でノロ間攪拌した。

溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、不溶
物をｉｌＪ過して除き、Ｐ液を減圧濃縮した。得られた
油状物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル（メルク
”、ｌｆ　）　ｉクロロポル１１：メタノール−９：／
）にて精製して、Ｊ、Ｊ−ジメチル−’１−（３−ニト
ロフェニル）−７，￥−ジヒドロピリジンーｉ　、　ｓ
−ジカルボン酸　３−エチルｊ−（Ｊ−アミノーーーメ
チルグロビル）エステル（／、２７　Ｗ　）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩハδｉ　／、０ｊ　（３Ｈ、−重線）
、／、０ざ（３Ｈ２−重、ｍ　）、／、２７　（３Ｈ、
三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、／、１．ｊ　（２Ｈ、Ｉｇの広
い一重欅）、ノ、３３（３Ｈ９−重線）、コ、グ／（３
Ｈ，−重線）、３．♂２（２Ｈ２−重線）、グ、／／（
２Ｈ，四重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．／６　（／　Ｈ’　
、−重線）、乙、／／　（／　Ｈ。

幅の広い一重線）、７．２θ〜ざ１．２θ（グ１（、多
重線）。

（ｃ）、２．６−シメチルー￥−（３−ニトロフェニル
）−／、、＆−ジヒドロピリジンー３，３−−ジカルボ
ン酸　３−エチル　３−（２−アミノ−認−メチルグロ
ビル）エステル（／２７４）　、　／−（，２−メチル
フェノキシ）−Ｊ、３−エポキシプロパン（／θハ１お
よびエタノール（３ｍｌ）を７１時間還流した。溶媒を
減圧留去後、残留物を薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル（メルクＧＦＪＪ４＋）１クロロホルム：メタノー
ル＝９：／）によす精製して、ノ、乙−ジメチル−’１
−（３−ニトロフェニル）−／、＆−ジヒドロピリジン
ー３．ｌ−ジカルボン酸　３−エチル　３−−〔ノー〔
３−（ノーメチルフェノキ７）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ〕−−−メチルグロビル〕エステル（／３７１
１ｑ／）を得た。

ＩＪＭＲ（ＣＩ）Ｃ１，）　δｉ　／、０２　（３）１
　、−重ａ　）、／、θｊ（３Ｈ１−重線）、／、２３
（３Ｈ，三重線、Ｊ＝７　Ｈ２）、７．９３〜．２．ｔ
θ（ＪＨ，多重線）、コ、認θ（３Ｈ１−重線）、コ、
３．１（３Ｈ，−重線）、ノ、３？（３Ｈ２−重線）、
コ、呂Ｏ−ノ、ｆ３（，２Ｈ，多重線）、３．り／（６
Ｈ，幅の広い一重７順）、グ、／／　（，２Ｈ９四重線
、Ｊ−７Ｈｚ）、！、／グ（ＸＨ９−重線）、夕、９０
（ＸＨ，幅の広い一重線）、乙、６３〜と、２０（とｌ
（、多重、腺ン。

実施例と （ａ）アセト酢酸〔ノー（／、３−ジヒドロ−／。

３−ジオキソ−，７４Ｈ−イソインドール−λ−イル）
−認−メチルプロピル〕エステル（Ｊｈ９θｖｌ）。

θ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６１，２１
１ｊｙ）、ピペリジン（０，／、ｌ）およびベンゼン（
２０ｙｔｌ　）をグ時間還流した。反応液を水洗し、硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残留物に３−アミノクロトン酸エチル（３９６１１
ｇ）およびイソプロパツール（／１簿ｌ）を加え、２グ
時間還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を薄層クロマ
トグラフィー（シリカゲル（メルクＧｌｅｅ　）　；ク
ロロホルム：メタノール＝夕θ：／）で精製し、イソプ
ロパツールより再結晶して、ノ、乙−ジメチル−￥−（
２−トリフルオロメチルフェニル）−／、ｅ−ジヒドロ
ヒリシン−３゜）−一一メチルグロピル〕エステル（ざ
Ｏｊｍｙ）ｆ得だ。

ｍ、ｐ、、／タグ、！〜／オタ、９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　；　／、Ｏソ　（３Ｈ、三Ｍ
＋腺　、Ｊ−７Ｈ２）、／、乙７（乙Ｈ１−重、１ｉｌ
ｉｌ）、コ、／θ（３Ｈ９−重線）、コ、２乙（３Ｈ１
−重線）、３．ツタ、グ、θノ（２Ｈ９二本の四重線、
Ｊ＝７Ｈ２）、ｙ、＜ｔｏ　（ＸＨ，二重線、、ｒ＝／
２Ｈｚ）、グ、≦３（ＸＨ，二重＋雇、Ｊ＝／、、２Ｈ
ｚ　）、３Ｊθ（／Ｈ２−重！１　）、子、ｙ３（／Ｈ
、幅の広い一重線）、２．／グ〜７．夕と（りＨ２多重
線）、７，７θ（￥Ｈ９−重線）。

（ｂ）　、；ｔ　、　ｔ−ジメチル−ター（〜２−トリ
フルオロメチルフェニル）−／、＆−ジヒドロ・ピリジ
ン−３，３゛−ジカルボン酸　３−エチル　Ｊ−−［，
１１（／、３−ジヒドロ−／、３−ジオキソ−２Ｈ〜イ
ンインドール−２−イル）−ノーメチルグロビル〕エス
テル（ｉｓｏｍｙ）、ヒドラジンヒトラード（θ、３ｖ
ｔ）およびエタノール（３肩ｌ）をコ時間還流した。溶
媒を減圧留去後、残渣にクロロポルムを加え、不浴物を
１過して除き、ｆ液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマ
トグラフィー（シリカゲル（メルクＧＦａｓｑ　）　、
’　クロロポルム：メタノール−’７’二／）にて１％
Ｊ製して、認、乙−ジメチルーダ−（−１！−トリフル
オロメチルフェニル）−／、￥−ジヒドロピリジンー３
，３−〜ジカルボン酸　３−エチル　Ｊ−−（，２−ア
ミノ−ノーメチルプロビル）エステル（Ｕ青）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＪＯＤ）δｉ　／、０３　（ｇ　Ｈ、−重
＃）、／、／夕（３Ｈ，三重線、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、２
．．２ｅｒ（６Ｈ、−重線）、　３．７／　（／Ｈ、二
重線、Ｊ＝／／Ｈ２）、グ、θ０（／Ｈ，二重線、Ｊ＝
／／Ｈ２）、り、θグ（コＨ２四重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、
タ、タ乙（／Ｈ９−重線）、７．２７〜７．７０（りＨ
９多重線）。

ＣＯ）認、６−ジメチル〜ｇ−（認−トリフルオはメチ
ルフェニル）−／、に−ジヒドロピリジン−３、！−ジ
カルボン酸　３−エチル　５−（，２−アミノ−Ω−メ
チルグロビル）エステル（ササ〜）、／−（２−メチル
フェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（乙７〜）お
よびエタノール（３酩）を／ど時間還流した。溶媒を減
圧留去後、残留物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル（メルクＧＦＪ４ｔ４＋）　’、クロロホルム：メタ
ノール＝１０：／）により精製して、認、乙−ジメチル
−グー（２−）　１Ｊフルオロメチルフエニル）−／、
Ｘ−ジヒドロピリジン−３，３−一ジカルボン酸　３−
エチル　ｊ−Ｃ，２−Ｃ３−（認−メチルフェノキシ）
−ノーヒドロキシプロビルアミノ〕−−−メチルグロビ
ル〕エステルＣｔ３１ｊｔｆ）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，？）δｊ／、０３　（、＜　Ｈ
、−重線）、／、／乙（３ｆ（、三重線、Ｊ＝７Ｈ２）
、２．２３　（乙Ｈ，−重線）、ノ、、２７　（３）１
、−重、家）、認、タグ（コバ２幅の広い一重線）、認
、乙−〜２．ざ３　（，２Ｈ、多重線）、３．にλ〜ダ
グ。！　（７Ｈ、多重線）、夕、タソ（／Ｈ２−重線）
、乙、θ−２（／Ｈ、幅の広い一重線）、乙、乙３〜７
．乙／　（ざＨ、多重＃）。

実施例２ （ａ）アセトＩ’ｉ’Ｆｌ’＊［−２−（／　、　３−
シヒ）’ｏ　−／　。

３−ジＡキン−，２Ｈ−イソインドールーーーイル）　
−Ｊ　−メ５−ルプロビル〕エステル＜ｙｓｓｚｙ）−
ベンズアルデヒド（ｓ、ｒｔｒｒｙ）、ピペリジン（触
媒量）およびベンゼン（ｊ　ｍｌ　）をグ時間還流した
。

溶媒を減圧濃縮し、残留物にβ−アミノクロトン酸エチ
ル（７３１８ｇ）およびイングロパノール（３ｄ）を加
え、グ時間還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル（メルク’１Ｆａｓｅ
　）　；　クロロホルム：メタノール＝３θ：／）によ
り精製して、記、乙−ジメチル−グーフェニル−／、ク
ージヒドロピリジン−３゜！−ジカルボン酸　３−エチ
ル　ｔ−（Ｊ−（／。

３−ジヒドロ−／、３−ジオキシーノＨ−イソインドー
ルーノーイル）−ノーメチルプロピル〕エステル（／タ
フＭｆｌ）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ、）δｉ　／、７．２　（３Ｈ、
三重線、Ｊ−２Ｈｚ）、／Ｊ３　（３Ｈ、−重線）、汽
ｇ７（３Ｈ。

−重線）、〜２．２認（３Ｈ９−重瀕）１．．２鷹ざ（
３Ｈ９−重６Ｉ）、３．２Ｊ　（２Ｈ、四重線、　Ｊ　
＝　７　Ｈｚ、）、グ、３７　（／　Ｈ、二重線、Ｊ−
／／Ｈ２）、り、乙θ（／Ｈ１二重線、Ｊ＝／／Ｈｚ）
、ｙ、ｇ７（／　ｎ　、−重７腺）、３−０７θ（／Ｈ
９幅の広い一重線）、ｌ；、７６〜７．３０　（３Ｈ、
多重１が）、乙乙と（グＨ２−重線）。

（１））ノ、乙−ジメチル−グーフェニルー／、グージ
ヒドロピリジン−３，３′□−ジカルボン酸　３−エチ
ル　５−〔認−（／、３−ジヒドロ−／、３−ジオキシ
−２１（−イソインドール−ノーイル）−ノーメチルグ
ロビル〕エステル（７Ｈｍｙ）、無水とドラジン（θ０
．２ｙｔ）および無水メタノール（３ｒｔｔｔ）を室温
で３日間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を薄層ク
ロマトグラフィー（シリヵゲル（メルクＧＦｘｙ＊　）
　；クロロホルム：メタノール＝＝９：／）により精製
して、認、乙−ジメチル−Ｚ−フェニル−／、クージヒ
ドロピリジン−３゜！−ジカルボン酸　３−エチル　Ｊ
−（２−アミノーーーメチルプロピル）エステルＣ３７
ｑ＞を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　８　；　／、Ｏｏ　（３’ｘｉ
　、　−重量　）、／、ｏ９（３Ｈ９−重線）、汽認ソ
（３Ｈ９三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）、／、３−Ｊ　（Ｊ　ｌ
（、、幅の広い一重線）、ノ、３乙（３Ｈ９−重線）、
−、グア　（３Ｈ、−重線）、３．７ａ’　（／　Ｈ、
二重線、、Ｔ＝／／Ｈｚ）、￥、０．２　（／Ｈ，二重
：ｉ４．Ｊ−＝／／Ｈｚ）、￥、、２３（，２Ｈ，四ｉ
、１．ｉｌ　、　Ｊ　＝７　Ｈ２）　、３−、／９　（
／　Ｈ２−重、、＆　）、３ｒ、９３−（／１−１．；
嘔の広い一重７腺）、７１．２θ〜７．乙θ（５Ｈ２多
重Ｉ際）。

（Ｃ）認９．！３−ジメチルーグーフェニル−／、グー
）エステル（３７ｙｇ）、／−（２−メチルフェノギシ
）−Ｊ、ｊ−エポキシプロパン（２２ｍｌ）およびエタ
ノール（３１／）を７５時間還流した。溶媒を減圧留去
後、残留物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル（メ
ルクＧＦ２＆ダ）；クロロホルム：メタノール−／θニ
ア）により精製して、−９６−シメチルーグーフエニル
ー／、クージヒドロピリジン−３，オージカルボン峨　
３−エチル５−〔ノー〔３−（ノーメチルフェノキシ）
−ノーヒドロキシプロピルアミノ〕−ノーメチルプロピ
ル〕エステル（３７Ｍｆ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δ　；０．ソ乙　（３Ｈ、−重
線）、／、θ７（３Ｈ２−重線）、／、コ、ｔ　（３Ｈ
、三重線、Ｊ＝７Ｈｚ）１．２．／’ｌ　〜、２．Ｊ’
θ（％Ｈ，多重、祿）、コ、２コ（３Ｈ１−重、・尿）
、認、ノア（３Ｈ・−重・嵌）・４・３″（３Ｈ１−重
線）、３．６ノ〜グ、０ダ（”　Ｈ＊多重、腺）、￥、
／２　（２Ｈ、四重、妹、：ｆ＝７Ｈ２）、３．θｊ（
／Ｈ９−重ｆ１）、３．ｆり（／Ｈ９ｌ＠の広い一重線
）、乙、６７〜７．グ３′（ソ１１．多重線）。

実施例／θ （ａ）２−メチルーノーニトロプロパノール（３，２１
）およびトリエチルアミン（＜７．／１１ｔ）を油浴上
ざθ０に加熱攪拌しながら、ジケテン（２，６＝２ｇ）
を２ｉ−Ｆした。／時間≦００にて加熱攪拌後、反応物
をクロロホルムに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を蒸留して、ア
セト酸＋１１２（−一メチルーノーニトロプロビル）エ
ステル（３，９と／ｆ）を得た。

ｂ、ｐ、／／３〜／／乙０（θ、ｚ朋Ｈｆ）ＮＭＲ（（
：ＤＣＩ、）δ；汽乙、２（ｇＨ，−重線）、コ、認ノ
（３Ｈ２−重、１が）、３．グｔ６（２Ｈ，−重線）、
￥、￥３−　（Ｊ　）ｌ　、−市、槻）。

（１））アセト酢酸（−一メチルーノーニトログロビル
ンエステル（−６ｆ３ｆ）、ベンズアルデヒド（／、’
１９ｆ）、β−アミノクロトン酸エチル（八ざｙ）およ
びインプロパツール（／θ耐）を／と時間還流した。溶
媒を減圧留去後、残留物をイソプロピルエーテルに清解
し、−夜装置した。析出した結晶を１取して、Ｊ、６２
ジメチル−グーフェニル−／、クージヒドロピリジン−
３，！−ジカルボン酸　３−エチル　５−（２−メチル
ー−一二トログロビル）エステル（３，０ｇｇ）を得た
。

ｍ、ｐ、　／３６．乙〜／３７．７’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＤＩ、）δ；／、２グ（３Ｈ１三重線
、Ｊ−２Ｈｚ）、／、’１３　（３Ｈ、−重１（尿９、
／、３／（３ＨＩ−重、ｉが）、ス、、、２９　（乙Ｈ
２−重１１Ｍ）、グ、θざ（２１（。

四重＋１’Ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ）、＆、Ｊ３（，２Ｈ，−重
、１．Ｍ）、グ、♂５’（／Ｈ，−重線）、１．ざ３（
／Ｈ，幅の広い一重線）、７．７θ〜７．グθ（夕Ｈ１
多重腺）。

（ｃ）　Ｊ　、乙−ジメチル−Ｚ−フェニル−／、クー
ジヒドロピリジン−３，！−ジカルボン辰　３−エチル
　、！；−（２−メチルー−一二トログロピル）エステ
ル（３，ｊｆＯＨ９）、／θチパラジウムー炭素（θ、
ｓｙ）およびエタノール（／θｔｙｔｌ　）を／日１用
接触還元した。反応液をｌ″′過し、ｔ４液を減圧纜縮
した。残留物をベンゼンに醪解し、／Ｎ−塩岐で抽出し
た。分離した油状物および水層を炭酸ナトリウムでアル
カリ性とし、クロロホルム抽出した。

クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して、認、Ｊ−ジメチル−クーフェニル−／、クージ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−エチル　
ｊ−（２−アミノ−）−メチルグロビル）エステル（グ
θ了り）を得た。この化合物は、実施例？の（ｂ）工程
で得られた化合物と物性において一致した。

実施例／／ （ａ）　Ｎ　−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド
（／ｙ）およびトリエチルアミン（θ、ｚｇｌ）を油浴
上７θ０に加熱撹拌しながら、ジケテン（／１ｔｓ０１
１９）を？丙丁し、さらに７時間攪拌した。反応物をベ
ンゼンに溶解した後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。Ｍ媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマ
）・グラフィー（ワノーゲルＣ−，２θθ。

／１）ｆ）により１青製して、アセト酸＋￥Ｉ　Ｃｌ−
（７，３−ジヒドロ−／、３−ジオキシ−）Ｈ−インイ
ンドール−認−イル）エチル〕エステル（ｉ、ｏｉ　ｙ
　）を得た。

１１１、ｐ、ざざ、乙〜ｄ′ソ、２Ｏ Ｎ　ＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ；コノ。ロ（３Ｈ、−重慢）
、３．グー（２Ｈ、−重線）、３．ソど（認Ｈ２三重線
、Ｊ＝ｊＨｚ）、Ｂ、４／−／　（認Ｈ、三重線、　Ｊ
−ｓ　ｎ　ｚ）、７．６θ〜と、θ３（グＨ２多重線）
。

＝、ｒ）アセト酢酸　−一（／、３−ジヒドロ−／。

３−ジオキシ−２Ｈ−イソインドール−一−イル）エチ
ルエステル（Ｊ、ｆ７１ｔｆ）、２−ニトロベンズアル
デヒド（３り乙１ｑ）、ピペリジン（θ、／ｍｌ）およ
びβ−アミノクロトン酸エチル（２乙／πｙ＞＋実施例
／の（ｂ）工程と同様に反応させて、認、乙−ジメチル
−”ａ−（、，２−ニトロフェニル）−／、＆−ジヒド
ロピリジンー３．５−ジカルボン酸　３−エチル　３−
〔認−（／、３−ジヒドロ−／。

３−ジオキソ−，２Ｈ−イノインドール−一−イル）エ
チル〕エステル（３３−７％／）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ；八へノ（３Ｈ、三３１４１が
、Ｊ＝７）Ｌｚ）、２，３／　（３Ｈ、−重線）、２．
３３　（３Ｈ。

−重線）、３．７θ〜り、ｊ≦（ｇＨ，多重線）、５．
３３（／Ｈ１−重線）、乙、θθ（／　Ｈ、幅の広い一
重線）、乙、ざと〜７．乙夕（りＨ１多重巌）、７．７
７　（りＨ２幅の広い一重線）。

（ｃ）−４！、乙−ジメチル−Ｚ−（−ｍ：トロフェニ
ル）−／、ｇ−ジヒドロピリジン−３，タージカルボン
酸　３＝エチル　５−〔ノー（／、３−ジヒドロ−／、
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−認−イル）エチ
ル〕エステル（２０θｔｉｙ＞、ヒドラジンヒトラード
（０３ｘｌ）およびエタノール（グｔｅｌ　）を実施例
／の（り工程と同様に反応させて、認、乙−ジメチル−
￥−（，２−ニトロフェニル）−／、に−ジヒドロピリ
ジン−３，タージカルボン酸　３−エチル　ｊ−（２−
アミノエチル）エステル（／３３１１９）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ、）δｉ　／、／７　（３Ｈ、三
重線、Ｊ＝７１（ｚ）、／、ｅ５’３　（Ｊ　）ｌ　、
幅の広い一重線）、認、３０（３Ｈ、−重線）、認、３
グ（３Ｈ２−重線）、２、’ｌｒ’６　（２Ｈ、三重＋
＋ｓｎ　、　Ｊ　＝６　Ｈｚ　）、３．２θ〜り、３乙
（グＨ２多重、混）、夕、♂３（／Ｈ，−重、線）、乙
、乙θ（／Ｈ２幅の広い−Ｍ巌）、７．０５〜７．ｔ３
（￥Ｈ，多重＃）。

（ｄ）−２，乙−ジメチル−Ｚ−（２−ニトロフェニル
）−／、＜ｊ−ジヒドロピリジン−３，３−ジカルボン
酸　３−エチル　３−（２−アミノエチル）エステル（
了θＷｌｊ）、／−（，２−メチルフェノキシ）−ノ、
３−エポキシプロパン＜３ｒｑ）およびメタノール（２
ｍｌ）を室温で一夜攪拌した。

反応物を減圧濃縮後、残留物を薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル（メルクＧＦ２ｊ）Ｉ　）　ｉクロロホル
ム：メタノール＝９：／）により精製して、認。

乙−ジメチル−’１−（２−ニトロフェニル）　−／。

Ｚ−ジヒドロピリジン−３，ｊ−ジカルボンｔｉ３−エ
チル　！−〔−一（３−（，２−メチルフェノキシ）−
ノーヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕エステル（７
７都）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）ＣＩ、）δ；／、／オ（３’Ｈ、三
重線、Ｊ＝７Ｈ２）、２．、；２３　（３Ｈ、−重線）
、λ、３θ（３Ｈ２−重線）、コ、３３（３Ｈ，−重Ｗ
Ｍ）、コ、グ３〜３．３０（乙Ｈ２多重線）、３．２６
〜グ、乙０（７Ｈ，多重線）、！、ざ３（／Ｈ，−重、
＝　＞、Δ、♂７（／Ｈ、幅の広い一重Ｒ）、乙、！夕
〜７．ざ認（ざＨ２多重線）。

実施例／２ （ａ）アセト酢酸　〔ノー（／、３−ジヒドロ−／。

３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−一−イル）−認
−メチルグロビル〕エステル（ｇ、ｔ　ｙ　）、−一重
トロベンズアルデヒド（３，，２ｊｌ）、ビべリジン（
θ、ｊＩＩｌ）およびβ−アミノクロトン酸メチル（−
２，ｔ　ｆ　）を実施例／の（ｂ）工程と同様に反応さ
せて、認、乙−ジメチル−グー（２−ニトロフェニル）
−／、＆−ジヒドロピリジンー３．！−ジカルボン酸　
３−メチル　！−〔コ−（／。

３−ジヒドロ−／、３−ジオキソ−２Ｈ−インインドー
ル−ノーイル）−認−メチルグロビル〕エステル（グ、
７３ｇ）を得た。

ｍ、ｐ、／ググ、６〜／３０３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ；／、乙θ（３Ｈ１−重線）、
八ｇ＝Ｃ３Ｈ，−ＭＩＡ）１．ｚ、、、２／、（３Ｈｔ
、−重ａ　）、−、ノア（３Ｈ，−重線）、３．グざ（
３Ｈ１−重線）、グ、Ｊ−，２（ＪＨ，−重線）、Ｓ、
乙７（／Ｈ，−重線）、Ｊ−，７５’　（／　Ｈ、幅の
広い一重＃）、７．０ｙ〜７．５５（￥Ｈ１多重線）、
７．７０　（グＨ１−重鋏）。

（ｂ）　、２　、　ｔ　−ジメチル−に−（Ｊ−二トロ
フェニル）−／、ｔ−ジヒドロピリジン−３，ｊ−ジカ
ルボン酸　３−メチル　１−（ノー（／、３−ジヒドロ
−／、３−ジオキソ−２Ｈ−インインドールーノーイル
）−ノーメチルプロピル〕エステル＜／（１）、ヒドラ
ジンヒトラード（２茸ｌ）およびエタノール（２θｍｌ
　）を実施例／の（Ｃ）工程と同様に反応させて、コ、
乙−ジメチル−に−（−−ニトロフェニル）−７，￥−
ジヒドロピリジンー３．５−ジカルボン酸　３−メチル
　ｊ−−（２−アミノーノーメチルプロビル）エステル
（６ｇｆｓｙ）を得だ。

Ｎ　ＭＲ（（：ＤＣｌ、）δ；Ｏ０９ざ（３Ｈ９−重線
）、／、θコ（３Ｈ１−重線）、／、どグ（２Ｈ９幅の
広い一重ｄＡ）、２．３０　（３Ｈ、−重線）、認、３
ソ　（３Ｈ，−重線）、３．！り（３Ｈ２−重線）、３
．９０（２Ｈ１−重線）、！、とθ（／Ｈ９−重線）、
乙、２／　（／　Ｈ。

幅の広い一重線）、７６θコ〜７．ざθ（グＨ２多重線
）。

（０）　、２　、乙−ジメチル−に−（，２−ニトロフ
ェニル）−、／　、ｇ−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸　３−メチル　ｊ−（）−アミノーノーメチ
ルプロピル）エステル（３０ＯＮ）、／　−（２−シア
ノフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（−２６０
ＩＩｙ）およびエタノール（７０＊ｔ　）を実施例／　
、（７）　（ｄ）工程と同様に反応させて、認、乙−ジ
メチルーダ−（，２−二トロフェニル）−／、Ｑ−ジヒ
ドロピリジン−３，３°−ジカルボン酸　３−メチル　
３−一〔認−〔３−（２−シアノフェノキシ）−ノーヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−−−メチルグロビル〕エス
テル（２７９ｑ）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ４，）δ；　ｏ、ｙｔ＜　（３Ｈ，
−重線）、／、Ｃ３（３Ｈ１−重線）、２．ノ９　（３
Ｈ、−重、１宗）１．２．３９　（３１−１、−重、線
）、認ＪＪ−〜、２．ざざ（認Ｈ９多重、腺）、λ、９
θ〜３，６ａ”　（２１１、多重、湖）、３ｊＪ（３Ｈ
９−重、瀬）、３．１５　ａ’〜グ、、２７（３’Ｈ，
多重４ｍ１）、！、７７　（／　Ｈ、−重、１戻）、６
．３０（／　Ｈ、１ｉマ４の広い一重、腺）、６．２θ
〜７．７６（ざＨ２多−重線）。

実施例／３ 認、６−シメチルー＆−（認−二トロフェニル）−／、
ｇ−ジヒドロピリジン−３，３−ジカルボン酸　３−メ
チル　、１−（）−アミノ＝ノーメチルグロビル）エス
テル（３θθＭｆ　）　、　／　−（２−クロロフェノ
キシ）−、、ｄ、３−エポキシプロパン（２７６５ｆ　
）　オＬヒｘり／−／Ｌ、　（７０＊ｔ　）　ヲ実ｉ例
／の（ｄ）工程と同様に反応させて、２．６−シメチル
ーグー（２−二トロフェニル）−／、グージヒドロピリ
ジン−３，３”−ジカルボン＋１’Ｊ　３−メチル　ｊ
−（Ｊ−［、？−（Ｊ−クロロフェノギン）−ノーヒド
ロキシプロピルアミノ］−認−メチルプロピル Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ｃ＋ｏｃ１Ｊ）　δ　；　θ．９７（
ＪＨ，　−重、噸　）、／．θノ（３Ｈ．−重線）、認
．、２７　（　３１（　、−１罎）、、２．３３（３Ｈ
，　−ｉ　ン＃）　、Ｊ，　ダＳ　〜　、＝コ／　、、
、１．Ｊ　（　４〆二　Ｈ　、多　＠　線）、　３．３
７　（　３Ｈ　、−重１線）、　３．ソ５’，（５Ｈ，
幅の広い一重線）、３　、７７　（　／　Ｈ　、　−　
、ｉｌｊ　、−メ）、６．／Ｊ−（／ｌ（、幅の広い一
市面）、６．２θ〜７．７ｇ　（ざＨ。

多重１腺）。

実施例／グ 認，Ｌ！３−；メチル−クー（）−ニトロフェニル）−
７，￥ージヒドロピリジンー３，タージカルボン酸　３
−メチル　５−（認−ア（ノーｄーメチルグロビル）エ
ステル（グθｏｍｙ）、／−（２−メチルフェノキシ）
−２．３−エポキシプロパン（　３３０１Ｖ）ｋよＵｘ
り／−ル（　１０＊ｔ）を実ｌＡ例／の＜ｄ）工程と同
様に反応させて、−Ｊ’＜−ジメチル−に−（２−二ト
ロフェニル）−／、￥−）ヒドロピリジン−３，ｊ−ジ
カルボン酸　３−メチル　Ａ−［２−（３−（、、ｔ−
メチルフェノキシ）−認−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−−−メチルグロビル〕エステル（￥０／り）を得た。

ＮＭＲ（ＣＬＩＣＩ、）δ；θ、９７（、ｒｉ（、−重
線）、／、θλ（３Ｈ，−−屯Ｓ　＞、認、＝２３　（
３Ｈ、−重１隷）、２．２と（３Ｈ、−重線）、認、３
６　（３Ｈ、−重線）、コ、タ０〜３．７タ（グＨ２多
重保）、３．３−７　（３Ｈ、−重線）、３．９７　（
，９Ｈ、幅の広い一重３面）、夕、７と（／Ｈ２−重尿
）、乙、／３　（／　Ｈ、幅の広い一重線）、乙、乙３
〜７．７３　（（１−Ｈ、多重線）。

特許出願人　帝国臓器製薬株式会社 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｚ　一般式 式中、Ｒｊは水素原子、ニトロ基又はトリノルオロメチ
   ル基を表わし、Ｒコは低級アルキル基を表わし、Ｒ３及
   び１（、は各々水素原子ロゲン原子、低級アルキル基、
   アリル基、低級アルコキシアルキル基、アリルオキシ基
   、シアノ基又はエチニル基を表わす、の／、クージヒド
   ロピリジン誘導体及びその塩。 認、一般式 式中、Ｒ，は水素原子、ニトロ基又はトリノルオロメチ
   ル基を表わ［７、Ｒλは低級アルキル基を表わし、１（
   ３及びＲ４＋は各々水素原子又はメチル基を表わす、 の化合物を一般式 ％式％（） し、Ｒｊは水素もしくｔよハロゲン原子、低級アルキル
   基、アリル基、低級アルコギシ゛アルキル基、アリルオ
   キシ恭、・シアノ基又はエチニル基を表わす、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得ら・れる
   化合物を塩に変えることを特徴とする特許Ｂ 式中、Ｒ１％Ｒユ、Ｒ，、Ｒ，及びＡｒは前記の意味を
   有する、 の／、クージヒドロピリジン誘導体又はその塩の製造方
   法。