JPH0534352B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description
本発明は新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導
体に関し、さらに詳しくは下記の一般式 式中、R1は水素原子、ニトロ基又はトリフル
オロメチル基を表わし、R2は低級アルキル基を
表わし、R3及びR4は各々水素原子又はメチル基
を表わし、Arは基
体に関し、さらに詳しくは下記の一般式 式中、R1は水素原子、ニトロ基又はトリフル
オロメチル基を表わし、R2は低級アルキル基を
表わし、R3及びR4は各々水素原子又はメチル基
を表わし、Arは基
【式】又は
【式】を表わし、R5は水素もしくはハ
ロゲン原子、低級アルキル基、アリル基、低級ア
ルコキシアルキル基、アリルオキシ基、シアノ基
又はエチニル基を表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、
並びにその製造方法に関する。 従来から、交感神経β−受容体遮断剤（以下β
−遮断剤と言う）は本態性高血圧症や狭心症治療
薬として使用されており、降圧剤として使用する
場合、頻脈を伴なわないと言う利点はあるが、そ
の降圧作用は遅効性で、且つ、その作用も弱い。
また、狭心症治療薬として使用する場合、β−遮
断剤は、内因性カテコールアミンによる心筋の過
剰な刺激を遮断し、心筋の酸素需要を抑制するこ
とにより狭心症に対して有効とされているが、冠
動脈血管に対しては、収縮を起こさせることによ
り心筋への血液供給を減少させ、特に冠血管攣縮
性狭心症（安静時あるいは異型狭心症）には効果
が少ないか、あるいは場合によつては、かえつて
悪化させることが知られている。 一方、ジヒドロピリジン誘導体は強い血管拡張
作用を有しているので、降圧剤、脳循環障害ある
いは狭心症治療薬として現在実用に供されてい
る。そして、降圧剤として使用する場合、その作
用は速効性ではあるが、降圧に伴なう反射性頻脈
をきたす難点がある。また、狭心症に対して使用
する場合、ジヒドロピリジン誘導体は、特に冠動
脈攣縮が主因で起こる狭心症に対しては、その攣
縮を緩解させ、心臓への血液供給を増加させ、狭
心症発作を防止するが、労作性狭心症には有効性
が低いと言われている。このように、β−遮断剤
あるいはジヒドロピリジン誘導体は、その特徴を
生かして各種疾患に対して治療効果を発揮しては
いるが、また、種々の欠点も有している。従つ
て、これらの種々の欠点を補なう努力が現在なさ
れており、β−遮断剤の構造的特徴を持つたある
種のジヒドロピリジン誘導体も提案されている
（J.Med.Chem.24巻、628−631頁（1981年）参照）
が、そこに述べられているタイプの化合物は満足
すべき効果を示していない。 本発明者らは、ジヒドロピリジン誘導体の利点
とβ−遮断剤の利点とを兼備した薬剤について種
種研究を重ねた結果、高血圧症や狭心症の治療に
おいて、従来の薬剤には全く見られない優れた治
療特性を有する一連の化合物、即ち前記式（）
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を見出した。 本明細書において用いる「低級」なる語は、こ
の語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個
以下、好ましくは４個以下であることを意味す
る。 しかして、「低級アルキル基」は直鎖状又は分
岐鎖状のいずれであつてもよく、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル基等が挙げられ、また、「低級アルコキシア
ルキル基」としては、例えばメトキシメチル、メ
トキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチ
ル基等が挙げられる。 上記式（）において、R1はベンゼン核の２
−位又は３−位に存在していることが好ましく、
特にニトロ基が好適である。 また、Arが基
ルコキシアルキル基、アリルオキシ基、シアノ基
又はエチニル基を表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、
並びにその製造方法に関する。 従来から、交感神経β−受容体遮断剤（以下β
−遮断剤と言う）は本態性高血圧症や狭心症治療
薬として使用されており、降圧剤として使用する
場合、頻脈を伴なわないと言う利点はあるが、そ
の降圧作用は遅効性で、且つ、その作用も弱い。
また、狭心症治療薬として使用する場合、β−遮
断剤は、内因性カテコールアミンによる心筋の過
剰な刺激を遮断し、心筋の酸素需要を抑制するこ
とにより狭心症に対して有効とされているが、冠
動脈血管に対しては、収縮を起こさせることによ
り心筋への血液供給を減少させ、特に冠血管攣縮
性狭心症（安静時あるいは異型狭心症）には効果
が少ないか、あるいは場合によつては、かえつて
悪化させることが知られている。 一方、ジヒドロピリジン誘導体は強い血管拡張
作用を有しているので、降圧剤、脳循環障害ある
いは狭心症治療薬として現在実用に供されてい
る。そして、降圧剤として使用する場合、その作
用は速効性ではあるが、降圧に伴なう反射性頻脈
をきたす難点がある。また、狭心症に対して使用
する場合、ジヒドロピリジン誘導体は、特に冠動
脈攣縮が主因で起こる狭心症に対しては、その攣
縮を緩解させ、心臓への血液供給を増加させ、狭
心症発作を防止するが、労作性狭心症には有効性
が低いと言われている。このように、β−遮断剤
あるいはジヒドロピリジン誘導体は、その特徴を
生かして各種疾患に対して治療効果を発揮しては
いるが、また、種々の欠点も有している。従つ
て、これらの種々の欠点を補なう努力が現在なさ
れており、β−遮断剤の構造的特徴を持つたある
種のジヒドロピリジン誘導体も提案されている
（J.Med.Chem.24巻、628−631頁（1981年）参照）
が、そこに述べられているタイプの化合物は満足
すべき効果を示していない。 本発明者らは、ジヒドロピリジン誘導体の利点
とβ−遮断剤の利点とを兼備した薬剤について種
種研究を重ねた結果、高血圧症や狭心症の治療に
おいて、従来の薬剤には全く見られない優れた治
療特性を有する一連の化合物、即ち前記式（）
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を見出した。 本明細書において用いる「低級」なる語は、こ
の語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個
以下、好ましくは４個以下であることを意味す
る。 しかして、「低級アルキル基」は直鎖状又は分
岐鎖状のいずれであつてもよく、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル基等が挙げられ、また、「低級アルコキシア
ルキル基」としては、例えばメトキシメチル、メ
トキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチ
ル基等が挙げられる。 上記式（）において、R1はベンゼン核の２
−位又は３−位に存在していることが好ましく、
特にニトロ基が好適である。 また、Arが基
【式】を表わす場合の
R5としては、クロル、メチル、エチル、メトキ
シエチル、シアノ及びエチニル基が好適である。 本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例を示せば次のとおりである。 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−エチル５−〔２−〔３−（２−メチルフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸、３−メチル、５−〔２−〔３−
（２−クロロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−シアノフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕プ
ロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−エチル５−〔２−〔３−（２−クロロフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−シアノフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−クロロフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−エチル５−〔２−〔３−（２−アリルフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−アリルオ
キシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−ｎ−プロピル５−〔２−（３−フエノキ
シ−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチ
ルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−シアノフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エ
チル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−エチル５−〔２−〔３−（２−クロロフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−メチルフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−イソプロピル５−〔２−（３−（２−シ
アノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−（３−（２−エチニル
フエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−
２−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−ｎ−ブチル５−〔２−（３−（２−クロ
ロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−２−メチルプロピル〕エステルなど。 本発明によれば上記した如き１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の塩もまた提供される。これら式
（）の化合物の塩としては、中でも製薬学的に
許容しうる塩が好ましく、例えば、塩化水素酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並
びに酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石
酸等の有機酸との塩が挙げられる。 本発明に従えば、前記式（）の化合物又はそ
の塩は下記一般式 式中、R1、R2、R3及びR4は前記の意味を有す
る、 の化合物を下記一般式 式中、Arは前記の意味を有する、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得ら
れる化合物を塩に変えることにより製造すること
ができる。 上記式（）の化合物と式（）の化合物の反
応は、溶媒の不在下又は不活性溶媒中にて、上記
両者の反応成分を接触せしめることにより行うこ
とができる。用いる不活性溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ピリジン、コリジン等の有機塩基類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
等が挙げられる。 反応温度は臨界的ではなく、使用する式（）
及び式（）の出発原料の種類等に応じて変えう
るが、一般には少なくとも20℃、好ましくは約50
℃乃至反応混合物の還流温度間の温度において該
反応を行うのが有利である。 式（）の化合物に対する式（）の化合物の
使用量もまた臨界的ではなく、式（）の化合物
の種類や反応条件などに応じて変えることができ
るが、一般に式（）の化合物１モルに対して、
式（）の化合物は少なくとも１モル、好ましく
は約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜３モ
ルの範囲内で用いるのが有利である。 反応時間は式（）の化合物の種類や反応温度
などによつて異なるが、通常は約12〜約24時間程
度で反応を終了せしめることができる。 かくして、前記式（）の化合物が好収率で得
られ、このものは必要に応じて、それ自体は公知
の方法により、酸で処理することにより塩に変え
ることができる。 上記反応において出発原料として使用される前
記式（）の化合物は従来の文献に未載の新規な
化合物であり、例えば次に述べる経路により製造
することができる。 上記各式中、R1、R2、R3及びR4は前記の意味
を有する。 式（）の化合物と式（）のジケテンとの反
応は、それ自体公知の方法〔例えばAnn.345
（1974）参照〕に従い、両者の化合物を、適宜反
応に不活性な溶媒中で、塩基、例えばトリエチル
アミンの存在下に約40〜約120℃の温度に加熱す
ることにより行なうことができる。 得られる式（）の化合物は次いで、式（）
のアルデヒド及び式（）のアミノクロトン酸エ
ステルと任意の順序で順次に、又は同時に反応さ
せることにより式（）の化合物に誘導すること
ができる。 式（）の化合物と式（）のアルデヒド及び
式（）のアミノクロトン酸エステルとの反応は
適宜不活性溶媒中で通常約20〜約150℃、好まし
くは約50〜約100℃の温度において行なうことが
でき、特に便宜的には反応混合物の還流温度にお
いて行なうことができる。使用しうる不活性溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール
類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル等を挙げることができる。 式（）の化合物に対する式（）のアルデヒ
ド及び式（）のアミノクロトン酸エステルの使
用量は厳密に制限されるものではないが、通常、
式（）の化合物１モルあたり、式（）のアル
デヒド及び式（）のアミノクロトン酸エステル
はそれぞれ少なくとも１モル、好ましくは１〜
1.5モルの範囲内で使用するのが適当である。 かくして得られる式（）の化合物はそれ自体
は公知のヒドラジン分解に付すことにより、例え
ば、エタノール中でヒドラジン水和物と加熱還流
させることにより、或いはメタノール中で無水ヒ
ドラジンと室温で反応させることにより式（）
の化合物に導くことができる。 また、前記式（）の化合物においてR1がニ
トロ基以外の基を表わす場合の式（）の化合物
は、以下に述べる反応式Ｂに従つて製造すること
もできる。 上記各式中、R2、R3及びR4は前記の意味を有
し、R11は水素原子又はトリフルオロメチル基を
表わす。 式（）の化合物と式（）のジケテンとの反
応は、前記反応式Ａにおける式（）の化合物と
式（）のジケテンとの反応と同様にして行なう
ことができ、得られる式（XI）の化合物と式（
−ａ）のアルデヒド及び式（）のアミノクロト
ン酸エステルとの反応も、前記式（）の化合物
と式（）のアルデヒド及び式（）のアミノク
ロトン酸エステルとの反応において述べたと同様
にして行なうことができる。かくして得られる式
（XII）の化合物は還元することにより、例えば、
エタノール中でパラジウム−炭素触媒の存在下接
触還元することにより式（−ａ）の化合物に導
くことができる。 以上述べた如くして得られる式（）の化合物
及び前記式（）の目的化合物の単離精製はそれ
自体公知の方法、例えば再結晶、カラムクロマ
ト、薄層クロマト、抽出等により行なうことがで
きる。 以上に説明した本発明の式（）の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体及びその塩は、β−遮断作
用と血管拡張作用（未梢血管、冠動脈などの）の
両作用を同時に有しており、高血圧症、虚血性心
疾患（狭心症、心筋梗塞など）などの循環器系疾
病の予防、治療薬として有用である。 本発明の式（）の１，４−ジヒドロピリジン
誘導体及びその塩を薬剤として用いる場合、この
種薬剤に通常用いられる無毒性を賦形剤、希釈
剤、担体を使用してカプセル剤、錠剤、注射剤な
どの形態に製剤することができる。本発明の化合
物の投与量は、対象とする人間その他の哺乳動物
の種類、投与経路、疾状の軽重、医者の診断等に
うより広範に変えることができるが、経口投与の
場合一般に１日当たり0.05〜10mg／Kg、好適には
0.1〜４mg／Kgとすることができる。 以下に本発明の式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体の薬理試験の例を示す。 試験法 ペントバルビタール（60mg／Kgi.p.）により麻
酔をかけたラツト（♂、Wistar；体重300〜400
ｇ）を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカニユ
ーレを圧トランスジユーサーに接続して直接的に
測定する。一方、心博数は血圧脈波より算出す
る。 (1) β−遮断作用の測定 １群３匹のラツトにイソプレナリン（0.1μ
ｇ／Kgi.v.）を投与し、直ちに心搏数を測定記
録する。その際の心搏数（増加度）をH1とす
る。次に、被験化合物を２％ツイーン80−生理
食塩水溶液に懸濁した溶液ラツトの大腿静脈内
に挿入したカニユーレを通して投与し、３分後
に再びイソプレナリン（0.1μｇ／Kgi.v.）を投
与し、直ちに心搏数を測定記録する。その際の
心搏数（増加度）をH2とする。この測定値か
ら、下記式に従つて心搏数の抑制率を算出す
る。 心搏数の抑制率（％）＝100−H2／H1×100 被験化合物の投与量を累積的に増加させて上
記操作を繰返すことにより用量−反応曲線を作
成し、この曲線から心搏数の抑制率を算出す
る。その結果、本発明の化合物は40〜200μ
ｇ／Kgでイソプレナリンによる心搏数の増加を
有意に抑制する。 (2) 降圧作用の測定 １群３匹のラツトに被験化合物（２％ツイー
ン80−生理食塩水溶液に懸濁）１mg／Kgを静脈
内投与し、血圧を経時的に40分間記録した。そ
の期間中の血圧下降値の最大値を決定する。そ
の結果、本発明の化合物は20〜50mmHgの血圧
下降を示した。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 尚、実施例中温度はいずれも摂氏度であり、
NMRの測定はトテラメチルシランを内部標準と
して行なつた。 実施例 １ (a) Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエ
チル）フタルイミド（8.3ｇ）およびトリエチ
ルアミン（0.4ml）を油浴上70゜にて加熱撹拌し
ながらジケテン（3.4ｇ）を少量ずつ滴下し、
さらに30分間70゜にて撹拌した。反応物をベン
ゼンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲル
Ｃ−200、50ｇ）にて精製し、ベンゼン溶出部
よりアセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（6.9ｇ）
を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.73（6H、一重線）、2.19
（3H、一重線）、3.39（2H、一重線）、4.58（2H、
一重線）、7.71（4H、幅の広い一重線）。 (b) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（2.3ｇ）、
２−ニトロベンズアルデヒド（1.15ｇ）、ピペ
リジン（0.4ml）およびベンゼン（30ml）を６
時間還流下に撹拌した。反応液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶倍を減圧留去した。
得られた赤茶色油状物にβ−アミノクロトン酸
エチル（0.98ｇ）およびイソプロパノール（30
ml）を加え、48時間還流した。冷後、吸引過
して、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチル５−〔２−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−２−メチルプロピル〕エ
ステル（3.675ｇ）を得た。 m.p.152.0〜158.1゜ NMR（CDCl3）δ；1.06（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.60（6H、一重線）、2.14（3H、一重
線）、2.23（3H、一重線）、3.92、3.98（2H、二
本の四重線、Ｊ＝７Hz）、4.52（2H、一重線）、
5.70（1H、一重線）、5.70（1H、幅の広い一重
線）、7.00〜7.58（4H、多重線）、7.68（4H、一
重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）−２−メチルプロピル〕エステ
ル（1.5ｇ）、ヒドラジンヒドラート（３ml）お
よびエタノール（30ml）を２時間還流した析出
した結晶を過して除き、液を減圧濃縮し、
残留物をシリカゲルカルムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−200、10ｇ）に付し、クロロホ
ルム：メタノール＝20：１溶出部より２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−エチル５−（２−アミノ−２−メチルプロピ
ル）エステル（1.096ｇ）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.99（3H、一重線）、1.03
（3H、一重線）、1.18（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、1.93（2H、幅の広い一重線）、2.31（3H、
一重線）、2.36（3H、一重線）、3.76（1H、二重
線、Ｊ＝12Hz）、4.01（1H、二重線、Ｊ＝12
Hz）、4.04、4.10（2H、二本の四重線、Ｊ＝７
Hz）、5.83（1H、一重線）、6.21（1H、幅の広い
一重線）、7.05〜7.77（4H、多重線）。 (d) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−アミノ−２−
メチルプロピル〕エステル（50mg）、１−（２−
メチルフエノキシ）−２，３−エポキシプロパ
ン（40mg）およびエタノール（３ml）を15時間
還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を薄層ク
ロマトグラフイー（シリカゲル（メルク
GF254）、クロロホルム：メタノール＝10：１）
で精製して、黄色油状物の２，６−ジメチル−
４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５
−〔２−〔３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルプロピ
ル〕エステル（21mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.00（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.20（3H、一重
線）、2.28（3H、一重線）、2.30（3H、一重線）、
2.40〜2.95（4H、多重線）、3.65〜4.38（7H、多
重線）、5.81（1H、一重線）、6.00（1H、幅の広
い一重線）、6.66〜7.78（8H、多重線）。 実施例１と同様にして、以下に示す化合物を合
成した（実施例２〜実施例６）。 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸、３−エチル５−〔２−（３−（２−クロ
ロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.02（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.29（3H、一重線）、
2.33（3H、一重線）、2.52〜3.00（4H、多重線）、
3.70〜4.32（7H、多重線）、5.82（1H、一重線）、
5.94（1H、幅の広い一重線）、6.69〜7.76（8H、多
重線）。 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸、３−エチル５−〔２−（３−（２−シア
ノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.03（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.28（3H、一重線）、
2.31（3H、一重線）、2.60〜2.90（2H、多重線）、
3.30（2H、幅の広い一重線）、3.70〜4.40（7H、多
重線）、5.81（1H、一重線）、6.21（1H、幅の広い
一重線）、6.70〜7.81（8H、多重線）。 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸、３−エチル５−〔２−（３−（２−エチ
ニルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルア
ミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.03（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.30（6H、一重線）、
2.48〜3.00（4H、多重線）、3.24（1H、一重線）、
3.78〜4.30（7H、多重線）、5.81（1H、一重線）、
5.91（1H、幅の広い一重線）、6.67〜7.80（8H、多
重線）。 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸、３−エチル５−〔２−（３−（２−メト
キシメチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.04（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.28（3H、一重線）、
2.32（3H、一重線）、2.53〜2.83（2H、多重線）、
3.18（2H、幅の広い一重線）、3.37（3H、一重線）、
3.70〜4.35（7H、多重線）、4.49（2H、一重線）、
5.82（1H、一重線）、6.03（1H、幅の広い一重線）、
6.72〜7.78（8H、多重線）。 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エチル５−〔２−〔３−（４−インド
リルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.02（6H、一重線）、1.16
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.27（6H、一重線）、
2.40〜3.30（4H、多重線）、3.60〜4.30（7H、多重
線）、5.81（1H、一重線）、6.30〜6.70（2H、多重
線）、6.85〜7.80（7H、多重線）、8.46（1H、幅の
広い一重線）。 実施例 ７ (a) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（910mg）、
３−ニトロベンズアルデヒド（453mg）、ピペリ
ジン（0.1ml）およびベンゼン（20ml）を18時
間還流した。反応液を水洗し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた
油状物にβ−アミノクロトン酸エチル（391mg）
およびイソプロパノール（15ml）を加え、12時
間還流した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−
200、20ｇ）にて精製し、次いでエタノールよ
り再結晶して、黄色の２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−
〔２−〔１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
2H−イソインドール−２−イル）−２−メチル
プロピル〕エステル（1.026ｇ）を得た。 m.p.163.9〜164.6゜ NMR（CDCl3）δ；1.16（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.57（3H、一重線）、1.68（3H、一重
線）、2.28（3H、一重線）、2.32（3H、一重線）、
4.03（2H、四重線、Ｊ＝７Hz）、4.37（1H、二重
線、Ｊ＝11Hz）、4.64（1H、二重線、Ｊ＝12
Hz）、5.02（1H、一重線）、5.83（1H、幅の広い
一重線）、6.90〜8.17（4H、多重線）、7.69（4H、
一重線）。 (b) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−〔１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）−２−メチルプロピル〕エステ
ル（230mg）、無水ヒドラジン（0.3ml）および
乾燥メタノール（３ml）を室温で２日間撹拌し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルムに
溶解し、不溶物を過して除き、液を減圧濃
縮した。得られた油状物を薄層クロマトグラフ
イー（シリカゲル（メルクGF254）；クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）にて精製して、
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エチル５−（２−アミノ−２−メチ
ルプロピル）エステル（127mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.05（3H、一重線）、1.08
（3H、一重線）、1.27（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、1.65（2H、幅の広い一重線）、2.33（3H、
一重線）、2.41（3H、一重線）、3.82（2H、一重
線）、4.11（2H、四重線、Ｊ＝７Hz）、5.15（1H、
一重線）、6.18（1H、幅の広い一重線）、7.20〜
8.20（4H、多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−（２−アミノ−２−
メチルプロピル〕エステル（127mg）、１−（２
−メチルフエノキシ）−２，３−エポキシプロ
パン（102mg）およびエタノール（３ml）を15
時間還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル（メルク
GF254）；クロロホルム：メタノール＝９：１）
により精製して、２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−〔２
−〔３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕
エステル（137mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.02（3H、一重線）、1.05
（3H、一重線）、1.23（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、1.93〜2.60（2H、多重線）、2.20（3H、一
重線）、2.32（3H、一重線）、2.39（3H、一重
線）、2.60〜2.83（2H、多重線）、3.91（5H、幅
の広い一重線）、4.11（2H、四重線、Ｊ＝７
Hz）、5.14（1H、一重線）、5.90（1H、幅の広い
一重線）、6.63〜8.20（8H、多重線）。 実施例 ８ (a) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（890mg）、
０−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
（562mg）、ピペリジン（0.1ml）およびベンゼン
（20ml）を４時間還流した。反応液を水洗し、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残留物に３−アミノクロトン酸
エチル（396mg）およびイソプロパノール（15
ml）を加え、24時間還流した。溶媒を減圧留去
後、残留物を薄層クロマトグラフイー（シリカ
ゲル（メルクGF254）；クロロホルム：メタノ
ール＝50：１）で精製し、イソプロパノールよ
り再結晶して、２，６−ジメチル−４−（２−
トリフルオロメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチ
ル５−〔２−〔１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−2H−イソインドール−２−イル）−２−
メチルプロピル〕エステル（850mg）を得た。 m.p.154.8〜155.9゜ NMR（CDCl3）δ；1.09（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.67（6H、一重線）、2.10（3H、一重
線）、2.26（3H、一重線）、2.99、4.02（2H、二
本の四重線、Ｊ＝７Hz）、4.40（1H、二重線、
Ｊ＝12Hz）、4.63（1H、二重線、Ｊ＝12Hz）、
5.50（1H、一重線）、5.73（1H、幅の広い一重
線）、7.14〜7.58（4H、多重線）、7.70（4H、一
重線）。 (b) ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロ
チチルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−〔２−
（１，３ジヒドロ−１，３−ジオキソ−2H−イ
ソインドール−２−イル）−２−メチルプロピ
ル〕エステル（150mg）、ヒドラジンヒドラート
（0.3ml）およびエタノール（３ml）を２時間還
流した。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホル
ムを加え、不溶物を過して除き、液を減圧
濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフイー（シ
リカゲル（メルクGF254）；クロロホルム：メ
タノール＝９：１）にて精製して、２，６−ジ
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−（２−アミノ−２−
メチルプロピル〕エステル（88mg）を得た。 NMR（CD3OD）δ；1.03（6H、一重線）、
1.15（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.28（6H、一重
線）、3.71（1H、二重線、Ｊ＝11Hz）、4.00（1H、
二重線、Ｊ＝11Hz）、4.04（2H、四重線、Ｊ＝
７Hz）、5.56（1H、一重線）、7.27〜7.70（4H、
多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−（２−
アミノ−２−メチルプロピル）エステル（88
mg）、１−（２−メチルフエノキシ）−２，３−
エポキシプロパン（67mg）およびエタノール
（３ml）を18時間還流した。溶媒を減圧留去後、
残留物を薄層クロマトグラフイー（シリカゲル
（メルクGF254）；クロロホルム：メタノール＝
10：１）により精製して、２，６−ジメチル−
４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−エチル５−（２−〔３−（２−メチルフエノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−
メチルプロピル〕エステル（63mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.03（6H、一重線）、1.16
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.23（6H、一重
線）、2.27（3H、一重線）、2.44（2H、幅の広い
一重線）、2.62〜2.83（2H、多重線）、3.62〜4.35
（7H、多重線）、5.59（1H、一重線）、6.02（1H、
幅の広い一重線）、6.65〜7.61（8H、多重線）。 実施例 ９ (a) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（155mg）、
ベンズアルデヒド（58mg）、ピペリジン（触媒
量）およびベンゼン（５ml）を４時間還流し
た。用倍を減圧濃縮し、残留物にβ−アミノク
ロトン酸エチル（73mg）およびイソプロパノー
ル（３ml）を加え、４時間還流した。溶媒を減
圧留去後、残留物を薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル（メルクGF254）；クロロホルム：
メタノール＝30：１）により精製して、２，６
−ジメチル−４−フエニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５
−〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−2H−イソインドール−２−イル）−２−メチ
ルプロピル〕エステル（157mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.12（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.53（3H、一重線）、1.67（3H、一重
線）、2.22（3H、一重線）、2.28（3H、一重線）、
3.98（2H、四重線、Ｊ＝７Hz）、4.37（1H、二重
線、Ｊ＝11Hz）、4.60（1H、二重線、Ｊ＝11
Hz）、4.87（1H、一重線）、5.70（1H、幅の広い
一重線）、6.75〜7.30（5H、多重線）、7.68（4H、
一重線）。 (b) ２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
エチル５−〔２−（１，３ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）−２
−メチルプロピル〕エステル（78mg）、無水ヒ
ドラジン（0.2ml）および無水メタノール（３
ml）を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧留去
後、残留物を薄層クロマトグラフイー（シリカ
ゲル（メルクGF254）；クロロホルム：メタノ
ール＝９：１）により精製して、２，６−ジメ
チル−４−フエニル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−（２
−アミノ−２−メチルプロピル〕エステル（37
mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.00（3H、一重線）、1.09
（3H、一重線）、1.29（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、1.55（2H、幅の広い一重線）、2.36（3H、
一重線）、2.47（3H、一重線）、3.78（1H、二重
線、Ｊ＝11Hz）、4.02（1H、二重線、Ｊ＝11Hz）
4.23（2H、四重線、Ｊ＝７Hz）5.19（1H、一重
線）、5.95（1H、幅の広い一重線）、7.20〜7.60
（5H、多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
エチル５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）
エステル（37mg）、１−（２−メチルフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン（22mg）およ
びエタノール（３ml）を15時間還流した。溶媒
を減圧留去後、残留物を薄層クロマトグラフイ
ー（シリカゲル（メルクGF254）；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）により精製して、
２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エ
チル５−〔２−〔３−（２−メチルフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチプ
ロピル〕エステル（31mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.96（3H、一重線）、1.07
（3H、三重線）、1.25（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、2.14〜2.80（4H、多重線）、2.22（3H、一
重線）、2.27（3H、一重線）、2.39（3H、一重
線）、3.62〜4.04（5H、多重線）、4.12（2H、四
重線、Ｊ＝７Hz）、5.05（1H、一重線）、5.89
（1H、幅の広い一重線）、6.67〜7.45（9H、多重
線）。 実施例 10 (a) ２−メチル−２−ニトロプロパノール（3.7
ｇ）およびトリエチルアミン（0.1ml）の油浴
上60゜に加熱撹拌しながら、ジケテン（2.62ｇ）
を摘下した。１時間60゜にて加熱撹拌後、反応
物をクロロホルムに溶解し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
留物を蒸留して、アセト酢酸（２−メチル−２
−ニトロプロピル）エステル（3.981ｇ）を得
た。 b.p.113〜116゜（0.6mmHg） NMR（CDCl3）δ；1.62（6H、一重線）、2.22
（3H、一重線）、3.46（2H、一重線）、4.45（2H、
一重線）。 (b) アセト酢酸（２−メチル−２−ニトロプロピ
ル）エステル（2.83ｇ）、ベンズアルデヒド
（1.49ｇ）、β−アミノクロトン酸エチル（1.8
ｇ）およびイソプロパノール（10ml）を18時間
還流した。溶媒を減圧留去後、残留物をイソプ
ロピルエーテルに溶解し、一夜放置した。析出
した結晶を取して、２，６−ジメチル−４−
フエニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチル５−（２−メチル−
２−ニトロプロピル）エステル（3.06ｇ）を得
た。 m.p.136.6〜137.7゜ NMR（CDCl3）δ；1.24（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.43（3H、一重線）、1.51（3H、一重
線）、2.29（6H、一重線）、4.08（2H、四重線、
Ｊ＝７Hz）、4.33（2H、一重線）、4.89（1H、一
重線）、5.83（1H、幅の広い一重線）、7.10〜
7.40（5H、多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
エチル５−（２−メチル−２−ニトロプロピル）
エステル（550mg）、10％パラジウム−炭素
（0.5ｇ）およびエタノール（10ml）を１日間接
触還元した。反応液を過し、液を減圧濃縮
した。残留物をベンゼンに溶解し、1N−塩酸
で抽出した。分離した油状物および水層を炭酸
ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルム抽
出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して、２，６−ジメチル−
４−フエニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−エチル５−（２−ア
ミノ−２−メチルプロピル）エステル（408mg）
を得た。この化合物は、実施例９の(b)工程で得
られた化合物と物性において一致した。 実施例 11 (a) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド
（１ｇ）およびトリエチルアミン（0.2ml）を油
浴上70゜に加熱撹拌しながら、ジケテン（450
mg）を摘下し、さらに１時間撹拌した。反応物
をベンゼンに溶解した後、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲ
ルＣ−200、10ｇ）により精製して、アセト酢
酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル）エチル〕
エステル（1.01ｇ）を得た。 m.p.88.6〜89.2゜ NMR（CDCl3）δ；2.26（3H、一重線）、3.42
（2H、一重線）、3.98（2H、三重線、Ｊ＝５
Hz）、4.41（2H、三重線、Ｊ＝５Hz）、7.60〜
8.03（4H、多重線）。 (b) アセト酢酸２−（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
エチルエステル（557mg）、２−ニトロベンズア
ルデヒド（346mg）、ピペリジン（0.1ml）およ
びβ−アミノクロトン酸エチル（261mg）と実
施例１の(b)工程と同様に反応させて、２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−エチル５−〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
エチル〕エステル（557mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.02（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、2.31（3H、一重線）、2.33（3H、一重
線）、3.70〜4.56（6H、多重線）、5.63（1H、一
重線）、6.00（1H、幅の広い一重線）6.88〜7.65
（4H、多重線）、7.77（4H、幅の広い一重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）エチル〕エステル（200mg）、ヒ
ドラジンヒドラート（0.4ml）およびエタノー
ル（４ml）を実施例１の(c)工程と同様に反応さ
せて、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチル５−（２−アミノエ
チル）エステル（135mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.17（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.83（2H、幅の広い一重線）、2.30（3H、
一重線）、2.34（3H、一重線）、2.86（2H、三重
線、Ｊ＝５Hz）、3.70〜4.36（4H、多重線）、
5.85（1H、一重線）、6.60（1H、幅の広い一重
線）、7.05〜7.83（4H、多重線）。 (d) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−アミノエチル）
エステル（80mg）、１−（２−メチルフエノキ
シ）−２，３−エポキシフロパン（35mg）およ
びメタノール（２ml）を室温で一夜撹拌した。
反応物を減圧濃縮後、残留物を薄層クロマトグ
ラフイー（シリカゲル（メルクGF254）；クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）により精製し
て、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−エチル５−〔２−〔３−（２−
メチルフエノキシ）−２−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕エチル〕エステル（17mg）を得
た。 NMR（CDCl3）δ；1.15（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、2.23（3H、一重線）、2.30（3H、一重
線）、2.33（3H、一重線）、2.43〜3.30（6H、多
重線）、3.76〜4.60（7H、多重線）、5.83（1H、
一重線）、5.87（1H、幅の広い一重線）6.55〜
7.82（8H、多重線）。 実施例 12 (a) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（6.5mg）、
２−ニトロベンズアルデヒド（3.25mg）、ピペ
リジン（0.5ml）およびβ−アミノクロトン酸
メチル（2.5ｇ）と実施例１の(b)工程と同様に
反応させて、２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチル５−〔２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−2H−
イソインドール−２−イル）−２−メチルプロ
ピル〕エステル（4.75ｇ）を得た。 m.p.144.6〜150.5゜ NMR（CDCl3）δ；1.60（3H、一重線）、1.62
（3H、一重線）、2.21（3H、一重線）、2.27（3H、
一重線）、3.48（3H、一重線）、4.52（2H、一重
線）、5.67（1H、一重線）、5.79（1H、幅の広い
一重線）、7.04〜7.55（4H、多重線）、7.70（4H、
一重線）。 (b) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチル５−〔２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）−２−メチルプロピル〕エステ
ル（１ｇ）ヒドラジンヒドラート（２ml）およ
びエタノール（20ml）を実施例１の(c)工程と同
様に反応させて、２，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−（２
−アミノ−２−メチルプロピル）エステル
（668mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.98（3H、一重線）、1.02
（3H、一重線）、1.84（2H、幅の広い一重線）、
2.30（3H、一重線）、2.39（3H、一重線）、3.59
（3H、一重線）、3.90（2H、一重線）、5.80（1H、
一重線）、6.21（1H、幅の広い一重線）、7.02〜
7.80（4H、多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチル５−（２−アミノ−２−
メチルプロピル）エステル（300mg）、１−（２
−シアノフエノキシ）−２，３−エポキシプロ
パン（260mg）およびエタノール（10ml）を実
施例１の(d)工程と同様に反応させて、２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−メチル５−〔２−〔３−（２−シアノフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メ
チルプロピル〕エステル（279mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.96（3H、一重線）、1.03
（3H、一重線）、2.29（3H、一重線）、2.39（3H、
一重線）、2.55〜2.88（2H、多重線）、2.90〜3.68
（2H、多重線）、3.55（3H、一重線）、3.68〜
4.27（5H、多重線）、5.77（1H、一重線）、6.30
（1H、幅の広い一重線）6.70〜7.76（8H、多重
線）。 実施例 13 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチル５−（２−アミノ−２−メチルプ
ロピル）エステル（300mg）、１−（２−クロロフ
エノキシ）−２，３−エポキシプロパン（275mg）
およびエタノール（10ml）を実施例１の(d)工程と
同様に反応させて、２，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−〔２−〔３
−（２−クロロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル
（278mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.97（3H、一重線）、1.02
（3H、一重線）、2.27（3H、一重線）、2.33（3H、
一重線）、2.45〜3.22（4H、多重線）、3.57（3H、
一重線）、3.99（5H、幅の広い一重線）、5.77（1H、
一重線）、6.15（1H、幅の広い一重線）、6.70〜
7.76（8H、多重線）。 実施例 14 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチル５−（２−アミノ−２−メチルプ
ロピル）エステル（400ml）、１−（２−メチルフ
エノキシ）−２，３−エポキシプロパン（330mg）
およびエタノール（10ml）を実施例１の(d)工程と
同様に反応させて、２，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−〔２−〔３
−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル
（401mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.97（3H、一重線）、1.02
（3H、一重線）、2.23（3H、一重線）、2.28（3H、
一重線）、2.35（3H、一重線）、2.50〜3.15（4H、
多重線）、3.57（3H、一重線）、3.97（5H、幅の広
い一重線）、5.78（1H、一重線）、6.13（1H、幅の
広い一重線）、6.63〜7.73（8H、多重線）。
シエチル、シアノ及びエチニル基が好適である。 本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例を示せば次のとおりである。 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−エチル５−〔２−〔３−（２−メチルフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸、３−メチル、５−〔２−〔３−
（２−クロロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−シアノフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕プ
ロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−エチル５−〔２−〔３−（２−クロロフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−シアノフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−クロロフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−エチル５−〔２−〔３−（２−アリルフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−アリルオ
キシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−ｎ−プロピル５−〔２−（３−フエノキ
シ−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチ
ルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−シアノフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エ
チル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−エチル５−〔２−〔３−（２−クロロフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−〔３−（２−メチルフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−イソプロピル５−〔２−（３−（２−シ
アノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−メチル５−〔２−（３−（２−エチニル
フエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−
２−メチルプロピル〕エステル、 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸、３−ｎ−ブチル５−〔２−（３−（２−クロ
ロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−２−メチルプロピル〕エステルなど。 本発明によれば上記した如き１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の塩もまた提供される。これら式
（）の化合物の塩としては、中でも製薬学的に
許容しうる塩が好ましく、例えば、塩化水素酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並
びに酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、酒石
酸等の有機酸との塩が挙げられる。 本発明に従えば、前記式（）の化合物又はそ
の塩は下記一般式 式中、R1、R2、R3及びR4は前記の意味を有す
る、 の化合物を下記一般式 式中、Arは前記の意味を有する、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得ら
れる化合物を塩に変えることにより製造すること
ができる。 上記式（）の化合物と式（）の化合物の反
応は、溶媒の不在下又は不活性溶媒中にて、上記
両者の反応成分を接触せしめることにより行うこ
とができる。用いる不活性溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類；
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；ピリジン、コリジン等の有機塩基類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
等が挙げられる。 反応温度は臨界的ではなく、使用する式（）
及び式（）の出発原料の種類等に応じて変えう
るが、一般には少なくとも20℃、好ましくは約50
℃乃至反応混合物の還流温度間の温度において該
反応を行うのが有利である。 式（）の化合物に対する式（）の化合物の
使用量もまた臨界的ではなく、式（）の化合物
の種類や反応条件などに応じて変えることができ
るが、一般に式（）の化合物１モルに対して、
式（）の化合物は少なくとも１モル、好ましく
は約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜３モ
ルの範囲内で用いるのが有利である。 反応時間は式（）の化合物の種類や反応温度
などによつて異なるが、通常は約12〜約24時間程
度で反応を終了せしめることができる。 かくして、前記式（）の化合物が好収率で得
られ、このものは必要に応じて、それ自体は公知
の方法により、酸で処理することにより塩に変え
ることができる。 上記反応において出発原料として使用される前
記式（）の化合物は従来の文献に未載の新規な
化合物であり、例えば次に述べる経路により製造
することができる。 上記各式中、R1、R2、R3及びR4は前記の意味
を有する。 式（）の化合物と式（）のジケテンとの反
応は、それ自体公知の方法〔例えばAnn.345
（1974）参照〕に従い、両者の化合物を、適宜反
応に不活性な溶媒中で、塩基、例えばトリエチル
アミンの存在下に約40〜約120℃の温度に加熱す
ることにより行なうことができる。 得られる式（）の化合物は次いで、式（）
のアルデヒド及び式（）のアミノクロトン酸エ
ステルと任意の順序で順次に、又は同時に反応さ
せることにより式（）の化合物に誘導すること
ができる。 式（）の化合物と式（）のアルデヒド及び
式（）のアミノクロトン酸エステルとの反応は
適宜不活性溶媒中で通常約20〜約150℃、好まし
くは約50〜約100℃の温度において行なうことが
でき、特に便宜的には反応混合物の還流温度にお
いて行なうことができる。使用しうる不活性溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール
類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類；ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル等を挙げることができる。 式（）の化合物に対する式（）のアルデヒ
ド及び式（）のアミノクロトン酸エステルの使
用量は厳密に制限されるものではないが、通常、
式（）の化合物１モルあたり、式（）のアル
デヒド及び式（）のアミノクロトン酸エステル
はそれぞれ少なくとも１モル、好ましくは１〜
1.5モルの範囲内で使用するのが適当である。 かくして得られる式（）の化合物はそれ自体
は公知のヒドラジン分解に付すことにより、例え
ば、エタノール中でヒドラジン水和物と加熱還流
させることにより、或いはメタノール中で無水ヒ
ドラジンと室温で反応させることにより式（）
の化合物に導くことができる。 また、前記式（）の化合物においてR1がニ
トロ基以外の基を表わす場合の式（）の化合物
は、以下に述べる反応式Ｂに従つて製造すること
もできる。 上記各式中、R2、R3及びR4は前記の意味を有
し、R11は水素原子又はトリフルオロメチル基を
表わす。 式（）の化合物と式（）のジケテンとの反
応は、前記反応式Ａにおける式（）の化合物と
式（）のジケテンとの反応と同様にして行なう
ことができ、得られる式（XI）の化合物と式（
−ａ）のアルデヒド及び式（）のアミノクロト
ン酸エステルとの反応も、前記式（）の化合物
と式（）のアルデヒド及び式（）のアミノク
ロトン酸エステルとの反応において述べたと同様
にして行なうことができる。かくして得られる式
（XII）の化合物は還元することにより、例えば、
エタノール中でパラジウム−炭素触媒の存在下接
触還元することにより式（−ａ）の化合物に導
くことができる。 以上述べた如くして得られる式（）の化合物
及び前記式（）の目的化合物の単離精製はそれ
自体公知の方法、例えば再結晶、カラムクロマ
ト、薄層クロマト、抽出等により行なうことがで
きる。 以上に説明した本発明の式（）の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体及びその塩は、β−遮断作
用と血管拡張作用（未梢血管、冠動脈などの）の
両作用を同時に有しており、高血圧症、虚血性心
疾患（狭心症、心筋梗塞など）などの循環器系疾
病の予防、治療薬として有用である。 本発明の式（）の１，４−ジヒドロピリジン
誘導体及びその塩を薬剤として用いる場合、この
種薬剤に通常用いられる無毒性を賦形剤、希釈
剤、担体を使用してカプセル剤、錠剤、注射剤な
どの形態に製剤することができる。本発明の化合
物の投与量は、対象とする人間その他の哺乳動物
の種類、投与経路、疾状の軽重、医者の診断等に
うより広範に変えることができるが、経口投与の
場合一般に１日当たり0.05〜10mg／Kg、好適には
0.1〜４mg／Kgとすることができる。 以下に本発明の式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体の薬理試験の例を示す。 試験法 ペントバルビタール（60mg／Kgi.p.）により麻
酔をかけたラツト（♂、Wistar；体重300〜400
ｇ）を使用し、血圧は大腿動脈に挿入したカニユ
ーレを圧トランスジユーサーに接続して直接的に
測定する。一方、心博数は血圧脈波より算出す
る。 (1) β−遮断作用の測定 １群３匹のラツトにイソプレナリン（0.1μ
ｇ／Kgi.v.）を投与し、直ちに心搏数を測定記
録する。その際の心搏数（増加度）をH1とす
る。次に、被験化合物を２％ツイーン80−生理
食塩水溶液に懸濁した溶液ラツトの大腿静脈内
に挿入したカニユーレを通して投与し、３分後
に再びイソプレナリン（0.1μｇ／Kgi.v.）を投
与し、直ちに心搏数を測定記録する。その際の
心搏数（増加度）をH2とする。この測定値か
ら、下記式に従つて心搏数の抑制率を算出す
る。 心搏数の抑制率（％）＝100−H2／H1×100 被験化合物の投与量を累積的に増加させて上
記操作を繰返すことにより用量−反応曲線を作
成し、この曲線から心搏数の抑制率を算出す
る。その結果、本発明の化合物は40〜200μ
ｇ／Kgでイソプレナリンによる心搏数の増加を
有意に抑制する。 (2) 降圧作用の測定 １群３匹のラツトに被験化合物（２％ツイー
ン80−生理食塩水溶液に懸濁）１mg／Kgを静脈
内投与し、血圧を経時的に40分間記録した。そ
の期間中の血圧下降値の最大値を決定する。そ
の結果、本発明の化合物は20〜50mmHgの血圧
下降を示した。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 尚、実施例中温度はいずれも摂氏度であり、
NMRの測定はトテラメチルシランを内部標準と
して行なつた。 実施例 １ (a) Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエ
チル）フタルイミド（8.3ｇ）およびトリエチ
ルアミン（0.4ml）を油浴上70゜にて加熱撹拌し
ながらジケテン（3.4ｇ）を少量ずつ滴下し、
さらに30分間70゜にて撹拌した。反応物をベン
ゼンに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲル
Ｃ−200、50ｇ）にて精製し、ベンゼン溶出部
よりアセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（6.9ｇ）
を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.73（6H、一重線）、2.19
（3H、一重線）、3.39（2H、一重線）、4.58（2H、
一重線）、7.71（4H、幅の広い一重線）。 (b) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（2.3ｇ）、
２−ニトロベンズアルデヒド（1.15ｇ）、ピペ
リジン（0.4ml）およびベンゼン（30ml）を６
時間還流下に撹拌した。反応液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶倍を減圧留去した。
得られた赤茶色油状物にβ−アミノクロトン酸
エチル（0.98ｇ）およびイソプロパノール（30
ml）を加え、48時間還流した。冷後、吸引過
して、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチル５−〔２−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）−２−メチルプロピル〕エ
ステル（3.675ｇ）を得た。 m.p.152.0〜158.1゜ NMR（CDCl3）δ；1.06（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.60（6H、一重線）、2.14（3H、一重
線）、2.23（3H、一重線）、3.92、3.98（2H、二
本の四重線、Ｊ＝７Hz）、4.52（2H、一重線）、
5.70（1H、一重線）、5.70（1H、幅の広い一重
線）、7.00〜7.58（4H、多重線）、7.68（4H、一
重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）−２−メチルプロピル〕エステ
ル（1.5ｇ）、ヒドラジンヒドラート（３ml）お
よびエタノール（30ml）を２時間還流した析出
した結晶を過して除き、液を減圧濃縮し、
残留物をシリカゲルカルムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−200、10ｇ）に付し、クロロホ
ルム：メタノール＝20：１溶出部より２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−エチル５−（２−アミノ−２−メチルプロピ
ル）エステル（1.096ｇ）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.99（3H、一重線）、1.03
（3H、一重線）、1.18（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、1.93（2H、幅の広い一重線）、2.31（3H、
一重線）、2.36（3H、一重線）、3.76（1H、二重
線、Ｊ＝12Hz）、4.01（1H、二重線、Ｊ＝12
Hz）、4.04、4.10（2H、二本の四重線、Ｊ＝７
Hz）、5.83（1H、一重線）、6.21（1H、幅の広い
一重線）、7.05〜7.77（4H、多重線）。 (d) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−アミノ−２−
メチルプロピル〕エステル（50mg）、１−（２−
メチルフエノキシ）−２，３−エポキシプロパ
ン（40mg）およびエタノール（３ml）を15時間
還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を薄層ク
ロマトグラフイー（シリカゲル（メルク
GF254）、クロロホルム：メタノール＝10：１）
で精製して、黄色油状物の２，６−ジメチル−
４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５
−〔２−〔３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルプロピ
ル〕エステル（21mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.00（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.20（3H、一重
線）、2.28（3H、一重線）、2.30（3H、一重線）、
2.40〜2.95（4H、多重線）、3.65〜4.38（7H、多
重線）、5.81（1H、一重線）、6.00（1H、幅の広
い一重線）、6.66〜7.78（8H、多重線）。 実施例１と同様にして、以下に示す化合物を合
成した（実施例２〜実施例６）。 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸、３−エチル５−〔２−（３−（２−クロ
ロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.02（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.29（3H、一重線）、
2.33（3H、一重線）、2.52〜3.00（4H、多重線）、
3.70〜4.32（7H、多重線）、5.82（1H、一重線）、
5.94（1H、幅の広い一重線）、6.69〜7.76（8H、多
重線）。 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸、３−エチル５−〔２−（３−（２−シア
ノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.03（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.28（3H、一重線）、
2.31（3H、一重線）、2.60〜2.90（2H、多重線）、
3.30（2H、幅の広い一重線）、3.70〜4.40（7H、多
重線）、5.81（1H、一重線）、6.21（1H、幅の広い
一重線）、6.70〜7.81（8H、多重線）。 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸、３−エチル５−〔２−（３−（２−エチ
ニルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピルア
ミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.03（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.30（6H、一重線）、
2.48〜3.00（4H、多重線）、3.24（1H、一重線）、
3.78〜4.30（7H、多重線）、5.81（1H、一重線）、
5.91（1H、幅の広い一重線）、6.67〜7.80（8H、多
重線）。 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸、３−エチル５−〔２−（３−（２−メト
キシメチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.04（6H、一重線）、1.17
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.28（3H、一重線）、
2.32（3H、一重線）、2.53〜2.83（2H、多重線）、
3.18（2H、幅の広い一重線）、3.37（3H、一重線）、
3.70〜4.35（7H、多重線）、4.49（2H、一重線）、
5.82（1H、一重線）、6.03（1H、幅の広い一重線）、
6.72〜7.78（8H、多重線）。 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エチル５−〔２−〔３−（４−インド
リルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−２−メチルプロピル〕エステル NMR（CDCl3）δ；1.02（6H、一重線）、1.16
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.27（6H、一重線）、
2.40〜3.30（4H、多重線）、3.60〜4.30（7H、多重
線）、5.81（1H、一重線）、6.30〜6.70（2H、多重
線）、6.85〜7.80（7H、多重線）、8.46（1H、幅の
広い一重線）。 実施例 ７ (a) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（910mg）、
３−ニトロベンズアルデヒド（453mg）、ピペリ
ジン（0.1ml）およびベンゼン（20ml）を18時
間還流した。反応液を水洗し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた
油状物にβ−アミノクロトン酸エチル（391mg）
およびイソプロパノール（15ml）を加え、12時
間還流した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−
200、20ｇ）にて精製し、次いでエタノールよ
り再結晶して、黄色の２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−
〔２−〔１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
2H−イソインドール−２−イル）−２−メチル
プロピル〕エステル（1.026ｇ）を得た。 m.p.163.9〜164.6゜ NMR（CDCl3）δ；1.16（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.57（3H、一重線）、1.68（3H、一重
線）、2.28（3H、一重線）、2.32（3H、一重線）、
4.03（2H、四重線、Ｊ＝７Hz）、4.37（1H、二重
線、Ｊ＝11Hz）、4.64（1H、二重線、Ｊ＝12
Hz）、5.02（1H、一重線）、5.83（1H、幅の広い
一重線）、6.90〜8.17（4H、多重線）、7.69（4H、
一重線）。 (b) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−〔１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）−２−メチルプロピル〕エステ
ル（230mg）、無水ヒドラジン（0.3ml）および
乾燥メタノール（３ml）を室温で２日間撹拌し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルムに
溶解し、不溶物を過して除き、液を減圧濃
縮した。得られた油状物を薄層クロマトグラフ
イー（シリカゲル（メルクGF254）；クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）にて精製して、
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−エチル５−（２−アミノ−２−メチ
ルプロピル）エステル（127mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.05（3H、一重線）、1.08
（3H、一重線）、1.27（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、1.65（2H、幅の広い一重線）、2.33（3H、
一重線）、2.41（3H、一重線）、3.82（2H、一重
線）、4.11（2H、四重線、Ｊ＝７Hz）、5.15（1H、
一重線）、6.18（1H、幅の広い一重線）、7.20〜
8.20（4H、多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−（２−アミノ−２−
メチルプロピル〕エステル（127mg）、１−（２
−メチルフエノキシ）−２，３−エポキシプロ
パン（102mg）およびエタノール（３ml）を15
時間還流した。溶媒を減圧留去後、残留物を薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル（メルク
GF254）；クロロホルム：メタノール＝９：１）
により精製して、２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−〔２
−〔３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕
エステル（137mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.02（3H、一重線）、1.05
（3H、一重線）、1.23（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、1.93〜2.60（2H、多重線）、2.20（3H、一
重線）、2.32（3H、一重線）、2.39（3H、一重
線）、2.60〜2.83（2H、多重線）、3.91（5H、幅
の広い一重線）、4.11（2H、四重線、Ｊ＝７
Hz）、5.14（1H、一重線）、5.90（1H、幅の広い
一重線）、6.63〜8.20（8H、多重線）。 実施例 ８ (a) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（890mg）、
０−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
（562mg）、ピペリジン（0.1ml）およびベンゼン
（20ml）を４時間還流した。反応液を水洗し、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残留物に３−アミノクロトン酸
エチル（396mg）およびイソプロパノール（15
ml）を加え、24時間還流した。溶媒を減圧留去
後、残留物を薄層クロマトグラフイー（シリカ
ゲル（メルクGF254）；クロロホルム：メタノ
ール＝50：１）で精製し、イソプロパノールよ
り再結晶して、２，６−ジメチル−４−（２−
トリフルオロメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチ
ル５−〔２−〔１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−2H−イソインドール−２−イル）−２−
メチルプロピル〕エステル（850mg）を得た。 m.p.154.8〜155.9゜ NMR（CDCl3）δ；1.09（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.67（6H、一重線）、2.10（3H、一重
線）、2.26（3H、一重線）、2.99、4.02（2H、二
本の四重線、Ｊ＝７Hz）、4.40（1H、二重線、
Ｊ＝12Hz）、4.63（1H、二重線、Ｊ＝12Hz）、
5.50（1H、一重線）、5.73（1H、幅の広い一重
線）、7.14〜7.58（4H、多重線）、7.70（4H、一
重線）。 (b) ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロ
チチルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−〔２−
（１，３ジヒドロ−１，３−ジオキソ−2H−イ
ソインドール−２−イル）−２−メチルプロピ
ル〕エステル（150mg）、ヒドラジンヒドラート
（0.3ml）およびエタノール（３ml）を２時間還
流した。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホル
ムを加え、不溶物を過して除き、液を減圧
濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフイー（シ
リカゲル（メルクGF254）；クロロホルム：メ
タノール＝９：１）にて精製して、２，６−ジ
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−（２−アミノ−２−
メチルプロピル〕エステル（88mg）を得た。 NMR（CD3OD）δ；1.03（6H、一重線）、
1.15（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.28（6H、一重
線）、3.71（1H、二重線、Ｊ＝11Hz）、4.00（1H、
二重線、Ｊ＝11Hz）、4.04（2H、四重線、Ｊ＝
７Hz）、5.56（1H、一重線）、7.27〜7.70（4H、
多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−（２−
アミノ−２−メチルプロピル）エステル（88
mg）、１−（２−メチルフエノキシ）−２，３−
エポキシプロパン（67mg）およびエタノール
（３ml）を18時間還流した。溶媒を減圧留去後、
残留物を薄層クロマトグラフイー（シリカゲル
（メルクGF254）；クロロホルム：メタノール＝
10：１）により精製して、２，６−ジメチル−
４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−エチル５−（２−〔３−（２−メチルフエノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−
メチルプロピル〕エステル（63mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.03（6H、一重線）、1.16
（3H、三重線、Ｊ＝７Hz）、2.23（6H、一重
線）、2.27（3H、一重線）、2.44（2H、幅の広い
一重線）、2.62〜2.83（2H、多重線）、3.62〜4.35
（7H、多重線）、5.59（1H、一重線）、6.02（1H、
幅の広い一重線）、6.65〜7.61（8H、多重線）。 実施例 ９ (a) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（155mg）、
ベンズアルデヒド（58mg）、ピペリジン（触媒
量）およびベンゼン（５ml）を４時間還流し
た。用倍を減圧濃縮し、残留物にβ−アミノク
ロトン酸エチル（73mg）およびイソプロパノー
ル（３ml）を加え、４時間還流した。溶媒を減
圧留去後、残留物を薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル（メルクGF254）；クロロホルム：
メタノール＝30：１）により精製して、２，６
−ジメチル−４−フエニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５
−〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−2H−イソインドール−２−イル）−２−メチ
ルプロピル〕エステル（157mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.12（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.53（3H、一重線）、1.67（3H、一重
線）、2.22（3H、一重線）、2.28（3H、一重線）、
3.98（2H、四重線、Ｊ＝７Hz）、4.37（1H、二重
線、Ｊ＝11Hz）、4.60（1H、二重線、Ｊ＝11
Hz）、4.87（1H、一重線）、5.70（1H、幅の広い
一重線）、6.75〜7.30（5H、多重線）、7.68（4H、
一重線）。 (b) ２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
エチル５−〔２−（１，３ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）−２
−メチルプロピル〕エステル（78mg）、無水ヒ
ドラジン（0.2ml）および無水メタノール（３
ml）を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧留去
後、残留物を薄層クロマトグラフイー（シリカ
ゲル（メルクGF254）；クロロホルム：メタノ
ール＝９：１）により精製して、２，６−ジメ
チル−４−フエニル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−（２
−アミノ−２−メチルプロピル〕エステル（37
mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.00（3H、一重線）、1.09
（3H、一重線）、1.29（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、1.55（2H、幅の広い一重線）、2.36（3H、
一重線）、2.47（3H、一重線）、3.78（1H、二重
線、Ｊ＝11Hz）、4.02（1H、二重線、Ｊ＝11Hz）
4.23（2H、四重線、Ｊ＝７Hz）5.19（1H、一重
線）、5.95（1H、幅の広い一重線）、7.20〜7.60
（5H、多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
エチル５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）
エステル（37mg）、１−（２−メチルフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン（22mg）およ
びエタノール（３ml）を15時間還流した。溶媒
を減圧留去後、残留物を薄層クロマトグラフイ
ー（シリカゲル（メルクGF254）；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）により精製して、
２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エ
チル５−〔２−〔３−（２−メチルフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチプ
ロピル〕エステル（31mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.96（3H、一重線）、1.07
（3H、三重線）、1.25（3H、三重線、Ｊ＝７
Hz）、2.14〜2.80（4H、多重線）、2.22（3H、一
重線）、2.27（3H、一重線）、2.39（3H、一重
線）、3.62〜4.04（5H、多重線）、4.12（2H、四
重線、Ｊ＝７Hz）、5.05（1H、一重線）、5.89
（1H、幅の広い一重線）、6.67〜7.45（9H、多重
線）。 実施例 10 (a) ２−メチル−２−ニトロプロパノール（3.7
ｇ）およびトリエチルアミン（0.1ml）の油浴
上60゜に加熱撹拌しながら、ジケテン（2.62ｇ）
を摘下した。１時間60゜にて加熱撹拌後、反応
物をクロロホルムに溶解し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
留物を蒸留して、アセト酢酸（２−メチル−２
−ニトロプロピル）エステル（3.981ｇ）を得
た。 b.p.113〜116゜（0.6mmHg） NMR（CDCl3）δ；1.62（6H、一重線）、2.22
（3H、一重線）、3.46（2H、一重線）、4.45（2H、
一重線）。 (b) アセト酢酸（２−メチル−２−ニトロプロピ
ル）エステル（2.83ｇ）、ベンズアルデヒド
（1.49ｇ）、β−アミノクロトン酸エチル（1.8
ｇ）およびイソプロパノール（10ml）を18時間
還流した。溶媒を減圧留去後、残留物をイソプ
ロピルエーテルに溶解し、一夜放置した。析出
した結晶を取して、２，６−ジメチル−４−
フエニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチル５−（２−メチル−
２−ニトロプロピル）エステル（3.06ｇ）を得
た。 m.p.136.6〜137.7゜ NMR（CDCl3）δ；1.24（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.43（3H、一重線）、1.51（3H、一重
線）、2.29（6H、一重線）、4.08（2H、四重線、
Ｊ＝７Hz）、4.33（2H、一重線）、4.89（1H、一
重線）、5.83（1H、幅の広い一重線）、7.10〜
7.40（5H、多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−フエニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
エチル５−（２−メチル−２−ニトロプロピル）
エステル（550mg）、10％パラジウム−炭素
（0.5ｇ）およびエタノール（10ml）を１日間接
触還元した。反応液を過し、液を減圧濃縮
した。残留物をベンゼンに溶解し、1N−塩酸
で抽出した。分離した油状物および水層を炭酸
ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルム抽
出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して、２，６−ジメチル−
４−フエニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−エチル５−（２−ア
ミノ−２−メチルプロピル）エステル（408mg）
を得た。この化合物は、実施例９の(b)工程で得
られた化合物と物性において一致した。 実施例 11 (a) Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド
（１ｇ）およびトリエチルアミン（0.2ml）を油
浴上70゜に加熱撹拌しながら、ジケテン（450
mg）を摘下し、さらに１時間撹拌した。反応物
をベンゼンに溶解した後、水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲ
ルＣ−200、10ｇ）により精製して、アセト酢
酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル）エチル〕
エステル（1.01ｇ）を得た。 m.p.88.6〜89.2゜ NMR（CDCl3）δ；2.26（3H、一重線）、3.42
（2H、一重線）、3.98（2H、三重線、Ｊ＝５
Hz）、4.41（2H、三重線、Ｊ＝５Hz）、7.60〜
8.03（4H、多重線）。 (b) アセト酢酸２−（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
エチルエステル（557mg）、２−ニトロベンズア
ルデヒド（346mg）、ピペリジン（0.1ml）およ
びβ−アミノクロトン酸エチル（261mg）と実
施例１の(b)工程と同様に反応させて、２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−エチル５−〔２−（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
エチル〕エステル（557mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.02（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、2.31（3H、一重線）、2.33（3H、一重
線）、3.70〜4.56（6H、多重線）、5.63（1H、一
重線）、6.00（1H、幅の広い一重線）6.88〜7.65
（4H、多重線）、7.77（4H、幅の広い一重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）エチル〕エステル（200mg）、ヒ
ドラジンヒドラート（0.4ml）およびエタノー
ル（４ml）を実施例１の(c)工程と同様に反応さ
せて、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチル５−（２−アミノエ
チル）エステル（135mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；1.17（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、1.83（2H、幅の広い一重線）、2.30（3H、
一重線）、2.34（3H、一重線）、2.86（2H、三重
線、Ｊ＝５Hz）、3.70〜4.36（4H、多重線）、
5.85（1H、一重線）、6.60（1H、幅の広い一重
線）、7.05〜7.83（4H、多重線）。 (d) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−エチル５−〔２−アミノエチル）
エステル（80mg）、１−（２−メチルフエノキ
シ）−２，３−エポキシフロパン（35mg）およ
びメタノール（２ml）を室温で一夜撹拌した。
反応物を減圧濃縮後、残留物を薄層クロマトグ
ラフイー（シリカゲル（メルクGF254）；クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）により精製し
て、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−エチル５−〔２−〔３−（２−
メチルフエノキシ）−２−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕エチル〕エステル（17mg）を得
た。 NMR（CDCl3）δ；1.15（3H、三重線、Ｊ＝
７Hz）、2.23（3H、一重線）、2.30（3H、一重
線）、2.33（3H、一重線）、2.43〜3.30（6H、多
重線）、3.76〜4.60（7H、多重線）、5.83（1H、
一重線）、5.87（1H、幅の広い一重線）6.55〜
7.82（8H、多重線）。 実施例 12 (a) アセト酢酸〔２−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イ
ル）−２−メチルプロピル〕エステル（6.5mg）、
２−ニトロベンズアルデヒド（3.25mg）、ピペ
リジン（0.5ml）およびβ−アミノクロトン酸
メチル（2.5ｇ）と実施例１の(b)工程と同様に
反応させて、２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチル５−〔２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−2H−
イソインドール−２−イル）−２−メチルプロ
ピル〕エステル（4.75ｇ）を得た。 m.p.144.6〜150.5゜ NMR（CDCl3）δ；1.60（3H、一重線）、1.62
（3H、一重線）、2.21（3H、一重線）、2.27（3H、
一重線）、3.48（3H、一重線）、4.52（2H、一重
線）、5.67（1H、一重線）、5.79（1H、幅の広い
一重線）、7.04〜7.55（4H、多重線）、7.70（4H、
一重線）。 (b) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチル５−〔２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−2H−イソインドー
ル−２−イル）−２−メチルプロピル〕エステ
ル（１ｇ）ヒドラジンヒドラート（２ml）およ
びエタノール（20ml）を実施例１の(c)工程と同
様に反応させて、２，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−（２
−アミノ−２−メチルプロピル）エステル
（668mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.98（3H、一重線）、1.02
（3H、一重線）、1.84（2H、幅の広い一重線）、
2.30（3H、一重線）、2.39（3H、一重線）、3.59
（3H、一重線）、3.90（2H、一重線）、5.80（1H、
一重線）、6.21（1H、幅の広い一重線）、7.02〜
7.80（4H、多重線）。 (c) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチル５−（２−アミノ−２−
メチルプロピル）エステル（300mg）、１−（２
−シアノフエノキシ）−２，３−エポキシプロ
パン（260mg）およびエタノール（10ml）を実
施例１の(d)工程と同様に反応させて、２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−メチル５−〔２−〔３−（２−シアノフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メ
チルプロピル〕エステル（279mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.96（3H、一重線）、1.03
（3H、一重線）、2.29（3H、一重線）、2.39（3H、
一重線）、2.55〜2.88（2H、多重線）、2.90〜3.68
（2H、多重線）、3.55（3H、一重線）、3.68〜
4.27（5H、多重線）、5.77（1H、一重線）、6.30
（1H、幅の広い一重線）6.70〜7.76（8H、多重
線）。 実施例 13 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチル５−（２−アミノ−２−メチルプ
ロピル）エステル（300mg）、１−（２−クロロフ
エノキシ）−２，３−エポキシプロパン（275mg）
およびエタノール（10ml）を実施例１の(d)工程と
同様に反応させて、２，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−〔２−〔３
−（２−クロロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル
（278mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.97（3H、一重線）、1.02
（3H、一重線）、2.27（3H、一重線）、2.33（3H、
一重線）、2.45〜3.22（4H、多重線）、3.57（3H、
一重線）、3.99（5H、幅の広い一重線）、5.77（1H、
一重線）、6.15（1H、幅の広い一重線）、6.70〜
7.76（8H、多重線）。 実施例 14 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチル５−（２−アミノ−２−メチルプ
ロピル）エステル（400ml）、１−（２−メチルフ
エノキシ）−２，３−エポキシプロパン（330mg）
およびエタノール（10ml）を実施例１の(d)工程と
同様に反応させて、２，６−ジメチル−４−（２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−〔２−〔３
−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕エステル
（401mg）を得た。 NMR（CDCl3）δ；0.97（3H、一重線）、1.02
（3H、一重線）、2.23（3H、一重線）、2.28（3H、
一重線）、2.35（3H、一重線）、2.50〜3.15（4H、
多重線）、3.57（3H、一重線）、3.97（5H、幅の広
い一重線）、5.78（1H、一重線）、6.13（1H、幅の
広い一重線）、6.63〜7.73（8H、多重線）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R1は水素原子、ニトロ基又はトリフル
オロメチル基を表わし、R2は低級アルキル基を
表わし、R3及びR4は各々水素原子又はメチル基
を表わし、Arは基【式】又は 【式】を表わし、R5は水素もしくはハ ロゲン原子、低級アルキル基、アリル基、低級ア
ルコキシアルキル基、アリルオキシ基、シアノ基
又はエチニル基を表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩。 ２ 一般式 式中、R1は水素原子、ニトロ基又はトリフル
オロメチル基を表わし、R2は低級アルキル基を
表わし、R3及びR4は各々水素原子又はメチル基
を表わす、 の化合物を一般式 式中、Arは基【式】又は 【式】を表わし、R5は水素もしくはハ ロゲン原子、低級アルキル基、アリル基、低級ア
ルコキシアルキル基、アリルオキシ基、シアノ基
又はエチニル基を表わす、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得ら
れる化合物を塩に変えることを特徴とする一般式 式中、R1、R2、R3、R4及びArは前記の意味を
有する、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58243102A JPS60136558A (ja) | 1983-12-24 | 1983-12-24 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58243102A JPS60136558A (ja) | 1983-12-24 | 1983-12-24 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60136558A JPS60136558A (ja) | 1985-07-20 |
| JPH0534352B2 true JPH0534352B2 (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=17098819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58243102A Granted JPS60136558A (ja) | 1983-12-24 | 1983-12-24 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60136558A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60156671A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4994476A (en) * | 1984-10-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties |
| JPS62501004A (ja) * | 1984-10-31 | 1987-04-23 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン成分を組込んだジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル |
| US4814455A (en) * | 1986-04-16 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Dihydro-3,5-dicarboxylates |
-
1983
- 1983-12-24 JP JP58243102A patent/JPS60136558A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60136558A (ja) | 1985-07-20 |
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