NO860462L - Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.

Info

Publication number
NO860462L
NO860462L NO860462A NO860462A NO860462L NO 860462 L NO860462 L NO 860462L NO 860462 A NO860462 A NO 860462A NO 860462 A NO860462 A NO 860462A NO 860462 L NO860462 L NO 860462L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
formula
ethyl
dihydro
Prior art date
Application number
NO860462A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mcloughlin
Stuart Dennett Mills
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO860462L publication Critical patent/NO860462L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Denne oppfinnelse angår nye nitrogen-holdige forbindelser, spesielt nye dihydropyridin-derivater som har antihypertensive egenskaper.
Det er kjent en rekke 2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater som inhiberer bevegelsen av kalsiumioner i det kardiovaskulære system hos varmblodige dyr, og som derved frembringer en antihypertensiv effekt. Den mest benyttede av disse er nifedipin, som er dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat.
Det er også kjent mange 1-aryloksy-3-aminopropan-2-ol-derivater som har blokkerende virkninger på beta-adrenerge reseptorer og som også frembringer en antihypertensiv effekt.
To av de mest benyttede av disse er propranolol og atenolol,
som er henholdsvis 1-(naft-1-yloksy)- og 1-p-karbamoylmetyl-fenoksy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
Det eneste beskrevne forsøk på å kombinere disse to kjemiske struktur-typer til ett molekyl, er publisert av Merck-forskere i Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Vol.24,
s. 628-631, hvor en 3-amino-2-hydroksypropoksy-substituent ble innført i 4-aryl-substituenten av et 4-aryl-1,4-dihydropyridin-derivat, men uten særlig hell med hensyn til å oppnå
en forbindelse med antihypertensive egenskaper av den type som forfatterne var ute etter.
Vi har funnet at forbindelser med brukbar antihypertensiv virkning kan oppnås ved hensiktsmessig kombinasjon av en 3-ary,loksy-2-hydroksypropylamino-del med en 1,4-dihydropyridin-del.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et dihydropyridin med formelen:
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl eller alkoksyalkyl med opp til 6 karbonatomer; 3 hvor R er alkyl med opp til 6 karbonatomer; hvor benzenring A har én eller flere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten knyttet til 2- og 3-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne); hvor Ar er fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl eller indenyl som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino som hver kan ha opp til 6 karbonatomer; eller Ar er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inne-holdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen er mettet eller umettet, og eventuelt har én eller flere substituenter valgt fra okso, halogen, trifluormetyl, fenyl og morfolino, og alkyl og alkoksy med opp til 6 karbonatomer, og arylalkyl med opp til 12 karbonatomer, og hvor ringen også kan være kondensert til en benzenring, idet Ar er knyttet til resten av molekylet fra den hetero-cykliske ring eller fra den kondenserte benzenring; hvor p er 0 eller 1 ; hvor q er 1, 2, 3 eller 4; hvor X er -0-, -NH-, -NHCO- eller -C0NH-; og hvor Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 2-12 karbonatomer, som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert imino (-NR 4 , hvor R 4 er hydrogen, alkyl eller alkanoyl som hver kan ha opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-C0NH- eller -NHC0-) grupper;
eller et syreaddisjonssalt derav.
Dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet på -CHOH-gruppen i alkanolamin-kjeden og karbonatomet i 4-stillingen i dihydropyridin-kjernen, og kan derfor forekomme i racemiske og optisk aktive former. Det er under-forstått at denne oppfinnelse omfatter både den racemiske form av dihydropyridin-derivatet og enhver optisk aktiv form som er i besittelse av antihypertensiv virkning. Hvorledes en racemisk forbindelse spaltes i optisk-aktive former og hvorledes den antihypertensive virkning av disse former bestemmes, antas å være alminnelig kjent. Den beta-adrenerge blokkerende virkning er i alminnelighet størst i den optisk-aktive form som har "S" absolutt konfigurasjon av den nevnte -CHOH-gruppe i alkanolamin-kjeden når p er 1, og "R" absolutt konfigurasjon når p er 0.
12 3 4
En passende betydning for R , R , R , R eller en substituent i benzenring A eller Ar når disse grupper er alkyl, er for eksempel metyl, etyl eller isopropyl.
En passende betydning for R 1 eller R 2 når de står for alkoksyalkyl, er for eksempel metoksyetyl, etoksyetyl eller propoksyetyl.
En passende halogensubstituent i benzenringen A eller i Ar, er for eksempel fluor, klor eller brom.
En passende betydning for alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, karbamoylalkyl eller alkanoylamino-substituenten i Ar, er for eksempel allyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, allyloksy, metoksyetoksy, metyltio, karbamoyl-metyl eller acetamido.
En passende betydning for R 4 når den er alkanoyl, eller for en alkanoylsubstituent i Ar, er for eksempel formyl, acetyl eller benzoyl.
En passende betydning for R 4 når den er aralkyl, eller for en aralkylsubstituent i Ar, er for eksempel benzyl.
En passende betydning for Ar når den er en heterocyklisk enkeltring eller benzokondensert ring, er for eksempel 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl, 1-metyl-4-indolyl, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-5-kinolyl, 4-indolyl, 4-karbazolyl, 4-benzo[b]tienyl, 5-benzo[1,4]dioksanyl eller 3-cyano-2-pyridyl.
En passende betydning for Y er for eksempel et rettkjedet alkylen med formelen (-CH2)n-, hvor n er et heltall fra 2
til 12;
eller -(CH0) C(CHQ)0-;
2 m 3 2'
eller -(CH2)m-NH(CH2) -
-(CH2)m-N(CH3)-(CH2)n-
-(CH2)m-0-(CH2)n-
hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 2, 3, 4 eller 5; hvor n er 2, 3, 4 eller 5;
og hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 1, 2, 3 eller 4, og hvor dobbeltbindingene i den karbocykliske ring er valgfrie (dvs. cykloheksylen-bis-alkylen eller fenylen-bis-alkylen).
Et foretrukket dihydropyridin-derivat i henhold til oppfinnelsen har den ovenfor angitte formel, hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, enten begge er metyl eller
3
etyl, hvor R er metyl, hvor ring A er 2-klorfenyl eller 3- nitrofenyl, hvor Ar er fenyl som er usubstituert eller har en klor-, cyano-, metyl- eller metoksysubstituent i 2-stillingen eller Ar er usubstituert 1-naftyl, 4-indolyl eller 4- karbazolyl, hvor p og q begge er 1, hvor X er -0-, -NHC0-eller -C0NH- og hvor Y er alkylen med 2-5 karbonatomer som kan være avbrutt av -0-, -NH- eller -C0NH-, eller er et syreaddisjonssalt derav.
1 2
R er fortrinnsvis metyl eller etyl, R er etyl, X er
-0- og Y er alkylen med 2-4 karbonatomer som kan være avbrutt av -0-.
Et passende syreaddisjonssalt av dihydropyridin-derivatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel salter av en uorganisk syre, for eksempel hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et salt av en organisk syre, for eksempel oksalat, laktat, succinat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, beta-naftoat eller adipat.
Bestemte dihydropyridin-derivater fremstillet i henhold
til oppfinnelsen fremgår av de senere følgende eksempler. Av disse er følgende forbindelser foretrukket: etyl-2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)-etoksy]-metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat;
etyl-4-o-klorfenyl-2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)-etoksy]metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metylpyridin-3-
karboksylat;
etyl-2-[2-[3-(karbazol-4-yloksy)-2-hydroksypropylamino]-etoksy]metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat;
dietyl-2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)etoksy]-metyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat;
etyl-2-[3-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)propoksy]-metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat;
etyl-2-[4-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)butoksy]-metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat; og
etyl-2-[2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)etoksy]-etoksy]metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitro-fenylpyridin-3-karboksylat.
Dihydropyridin-derivatene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst kjemisk prosess som egner seg for fremstilling av analoge kjemiske forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat består i omsetning av et amin med formelen:
12 3 hvor A, R , R , R , q, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et epoksyd med formelen: hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, eller, når p er 0, omsetning med et halogenketon med formelen:
hvor Ar har de ovenfor angitte betydninger og Hal står for en halogengruppe, for eksempel brom, hvorpå det oppnådde aminoketon deretter reduseres, for eksempel med natriumborhydrid.
Omsetningen kan foretas i et alkoholisk fortynnings-eller oppløsningsmiddel, for eksempel i isopropanol, ved temperaturer opp til kokepunktet for dette.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat hvor gruppen -Y- er alkylen med de ovenfor angitte avbrudd, består i å forene de to molekyldelene i avbruddsstedet for Y. Når for eksempel Y er alkylen avbrutt av en amidogruppe -CONH-, omfatter fremgangsmåten reaksjonen av en syre med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R , R , q og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Yi
2 12
og Y er valgt slik at -Y -CONH-Y - har den betydning som er angitt for Y.
En tredje fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et dihydropyridin-derivat, består i omsetning av en forbindelse med formelen:
12 3 hvor A, R , R , R , q, X og Y har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z står for en substituerbar gruppe, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger.
Z kan for eksempel være en halogengruppe, for eksempel en brom- eller klorgruppe, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-gruppe .
En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat i henhold til oppfinnelsen, består i omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A har den ovenfor angitte betydning, med et aminokrotonat med formelen: hvor R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, og et keto-syre-derivat med formelen:
hvor Ar, p, q, R 2, X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Prosessen kan foretas i et fortynnings- eller oppløsnings-middel ved de høyere temperaturer som vanligvis benyttes for Hantszch-syntesen av dihydropyridiner.
Som nevnt har dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, antihypertensiv virkning. Dette fremgår av forbindelsens evne til å redusere blodtrykket til en spontant hypertensiv rotte, eller en rotte som er hypertensiv som følge av behandling med deoksykortikosteronacetat, eller til en hund som er gjort hypertensiv ved Glodblatfs teknikk ved unilateral nefrektomi og tilstramming av den kontra-laterale nyre. Dette er standardtester som benyttes for å påvise antihypertensive virkninger av medikamenter.
Noen av de nye dihydropyridin-derivatene har beta-adrenerge blokkerende egenskaper, noen har blokkerende virkning på de langsomme kalsiumione-kanelene og noen, deriblant et foretrukket dihydropyridin-derivat, har begge virkninger. Beta-adrenerg blokkerende virkning kan demonstreres in vivo ved forbindelsens evne til å inhibere isoprenalin-indusert tachy-kardi hos rotte eller katt, eller in vivo på et marsvinatrium ved å forskyve dose-responskurven for isoprenalin mot høyre. Blokkerende virkning på den langsomme kalsiumione-kanal kan demonstreres in vitro ved forbindelsens evne til å redusere spontan kontraksjon i et portvene-preparat fra rotte. Også disse utgjør standardtester som benyttes for å påvise de angitte virkninger.
På grunn av de beta-adrenerge og/eller kalsium-kanal blokkerende egenskaper kan et dihydropyridin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, også være egnet ved behandling av hjertelidelser så som angina pectoris og hjertearytmier.
Ved dihydropyridin-derivat-doser som gir effektiv antihypertensiv aktivitet hos rotte eller hund, kan det ikke iakttas symptomer på toksisitet.
Dihydropyridin-derivatene kan gis til varmblodige dyr, innbefattet mennesket, i form av et farmasøytisk preparat som inneholder minst ett av de nye dihydropyridin-derivater, eller et syreaddisjonssalt derav, som virkestoff, sammen med et
farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
Egnede preparater utgjøres for eksempel av tabletter, kapsler, vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere, spray- eller aerosol-formuleringer.
De farmasøytiske preparatene kan foruten dihydropyridin-derivatet, inneholde ett eller flere medikamenter valgt blant sedativer, for eksempel fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin, og de sedative benzodiazepinmedikamenter, for eksempel klor-diazepoksyd og diazepam; vasodilaterende midler, for eksempel glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat og hydralazin; diuretika, for eksempel klortalidon, bendrofluazid, hydroklortiazid og klortiazid; andre antihypertensive midler, for eksempel reserpin, betanidin og guanetidin; hjertemembran-stabiliserende midler, for eksempel kinidin; midler anvendt ved behandling av Parkinson's sykdom og andre muskelskjelvinger, for eksempel benzhexol; kardio-toniske midler, for eksempel digitalispreparater og alfa-adrenerge blokkerende midler, for eksempel fentolamin.
Ved behandling av hjertelidelser, for eksempel angina pectoris og hjertearytmier, eller ved behandling av human hypertensjon, gis dihydropyridin-derivatene i en total peroral dagsdose på mellom 20 mg og 600 mg, eller i en intravenøs dose på mellom 1 mg og 20 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter eller kapsler som inneholder 10-100 mg, fortrinnsvis 10-50 mg, virkestoff. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile opp-løsninger av dihydropyridin-derivatet eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, med et virkestoffinnhold på 0,05-1 % vekt/- volum, fortrinnsvis 0,1 % vekt/volum.
Eksempel 1
En blanding av etyl-2-(2-aminoetoksy)metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (isolert fra 1,1 g av oksalatsaltet, beskrevet i europeisk spesifikasjon 89167, ved risting med 10 % vandig natrium-karbonatoppløsning og ekstraksjon til metylenklorid), 1-o-cyanofenoksy-2,3-epoksypropan (0,35 g) og toluen (15 ml), ble oppvarmet til 100°C i 5 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi ("flash chromato-graphy") på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av metylenklorid og metanol (19:1 volumdeler) som eluent. Produktet ble oppløst i etanol og etter tilsetning av en mettet oppløsning av oksalsyre i etanol, ble blandingen filtrert. Det faste produkt som derved ble oppnådd var etyl-2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)etoksy]metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-mety1-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-oksalat, smp. 121-125°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt med fenyl-glycidyleter i stedet for den korresponderende o-cyanofenoksy-forbindelse, hvorved det i form av en olje ble oppnådd etyl-1,4-dihydro-2-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etoksy]-mety1-5-metoksykarbony1-6-mety1-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-oksalat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og kjernemagnetisk resonansspektroskopi.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt med 4-o-klorfenylpyridin-3-karboksylat i stedet for 4-m-nitrofenyl-forbindelsen under utelatelse av det oksalatsalt-dannende trinn. I form av en olje ble det derved oppnådd etyl-4-o-klorfenyl-2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)etoksy]-metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metylpyridin-3-karboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved å benytte et passende alkyl-2-aminoalkoksy-metylpyridin-3-karboksylat (fremstillet som beskrevet i UK-patent 158 59 78) og det passende epoksyd som utgangsmateriale under utelatelse av det oksalat-dannende trinn. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell ble derved oppnådd i form av oljer, og strukturen for samtlige av disse ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi:
Eksempel 3
En blanding av etyl-1,4-dihydro-2-[2-(2-mesyloksyetoksy)-etoksymetyl]-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (0,94 g), 1-amino-3-o-cyanofenoksypropan-2-ol (0,67 g) og dimetylformamid (10 ml), ble oppvarmet til 100°C
i 4 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble opp-løst i metylenklorid (20 ml) og oppløsningen vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble delvis renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 93 85), under eluering med en blanding av toluen, etanol og etylacetat (60:35:20 volumdeler) som ble tilsatt økende mengder vandig ammoniumhydroksyd (spesifikk vekt 0,88) opp til 60:35:20:1
volumdeler. Produktet ble tilslutt renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på silikagelplater (20 cm x 20 cm; 2 mm tykkelse) ved bruk av en blanding av etylacetat og trietylamin (99:1 volumdeler) som mobil fase. I form av en olje ble det derved oppnådd etyl-2-[2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropyl-amino)etoksy]etoksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-hemihydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Mesyloksyforbindelsen som ble benyttet som utgangsmateriale ble fremstillet på følgende måte: En blanding av 3-oksapentametylen-1,5-diol (10 g), tri-fenylmetylklorid (tritylklorid, 8,8 g) og pyridin (100 ml),
ble oppvarmet til 100°C i 2 timer, fortynnet med vann (100 ml), og ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble vasket suksessivt med vann, 1N saltsyre, vann, 10 % vekt/volum vandig natriumkarbonatoppløsning og vann og deretter tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av toluen og petroleter (kp. 60-80°C), hvorved det ble oppnådd 2(2-trityloksyetoksy)etanol, smp. 113-114°C.
En oppløsning av den ovenfor oppnådde etanol (6,3 g) i tetrahydrofuran (3 0 ml) ble i løpet av 5 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,9 g av en 50 vektprosent suspensjon i parafinolje som var befridd for oljen ved vasking med petroleter) i tetrahydrofuran (10 ml), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og deretter avkjølt til 0°C. Etyl-4-klor-3-oksobutyrat (2,98 g) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter, og blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Etanol (10 ml) ble tilsatt, oppløsningen helt over i 1N saltsyre (30 ml) og blandingen ekstrahert tre ganger med dietyleter (50 ml hver gang). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med 10 % (vekt/volum) vandig natriumkarbonatopp-løsning og så med vann og deretter tørket og inndampet til tørrhet.
En blanding av den således oppnådde olje, etyl-3-okso-4-[2-(2-trityloksyetoksy)etoksy]butyrat (2,4 g), metyl-3-aminokrotonat (0,58 g), 3-nitrobenzaldehyd (0,76 g) og etanol (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet, hvorpå produktet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av petroleter (kp. 60-80°C) og etylacetat (4:1 volumdeler) som eluent. Det ble derved oppnådd etyl-1,4-dihydro-2-[2-(2-trityloksyetoksy)etoksymetyl]-5-metoksy-karbony1-6-mety1-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
En oppløsning av ovennevnte forbindelse (3,8 g) i metylenklorid (10 ml), ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av sinkbromid (6,0 g) i metylenklorid (15 ml) inne-holdende etanol (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter og tilsatt tilstrekkelig etanol til å gi en klar oppløsning. Blandingen ble inndampet til tørrhet, tilsatt etylacetat og vann, hvoretter blandingen ble filtrert gjennom filterhjelp. Filtratets organiske lag ble fraskilt, vasket med vandig 10 % (vekt/volum) natriumkarbonatoppløsning og deretter med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av etylacetat som eluent, hvorved det i form av en olje ble oppnådd etyl-1,4-dihydro-2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksymetyl]-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
Metansulfonylklorid (0,17 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av ovennevnte forbindelse (1,0 g) og trietylamin (0,22 g) i metylenklorid (20 ml) ved -4°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, vasket med vandig 10 %
(vekt/volum) natriumkarbonatoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet. Den ønskede mesyloksyforbindelse ble derved oppnådd og denne ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt under bruk av etyl-1,4-dihydro-2-(4-mesyloksybutyloksymetyl)-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat som utgangsmateriale. I form av en olje ble det oppnådd etyl-2- [4-(4-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)butyloksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3- karboksylat-dihydrat. Strukturen av forbindelsen ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Mesyloksyforbindelsen benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i annen del av Eksempel 3, bortsett fra at tetrametylen-1,4-diol ble benyttet som mellomprodukt for omsetning med etyl-4-klor-3-oksobutyrat.
Eksempel 5
1-(2-aminoetylamino)-3-fenoksypropan-2-ol (0,16 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av N-(4-o-klorfenyl-3,5-dietoksykarbonyl-T,4-dihydro-6-metylpyrid-2-ylmetyl)-2-karbamoyl-eddiksyre (0,3 g), karbonyldiimidazol (0,115 g) og dimetylformamid (10 ml), som var blitt omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet. Vandig 10 % (vekt/ volum) natriumkarbonatoppløsning (10 ml) ble tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet og residuet delvis renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) under bruk av en blanding av toluen, etanol, etylacetat og vandig ammoniumhydroksydoppløsning (spesifikk vekt 0,88) (60:35:20:1 volumdeler) som eluent. Tilslutt ble produktet renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på silikagelplater (20 cm x 20 cm, 2 mm tykkelse) under bruk av en blanding av metylenklorid og metanol (3:1 volumdeler) som mobil fase. I form av en olje ble det derved oppnådd dietyl-4-o-klorfenyl-1.4- dihydro-2-[[2-N-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etyl]-karbamoyl]-acetamidometyl]-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Karbamoyl-eddiksyren som ble benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd på følgende måte: En oppløsning av monoetyl-malonylklorid (0,79 g) i dietyleter (200 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av dietyl-2-aminometyl-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3.5- dikarboksylat (2,0 g; beskrevet i UK-patent 15859 78) og trietylamin (0,53 g) i dietyleter (4 00 ml) ved 0°C, hvoretter blandingen under omrøring i løpet av 1 time, fikk anta romtemperatur og deretter ble vasket suksessivt med vann, vandig 10 % (vekt/volum) natriumbikarbonatoppløsning og vann, hvorpå den ble tørket og inndampet til tørrhet. Det faste produkt ble oppløst i metanol (20 ml), tilsatt vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning (0,5 ml), holdt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble tilsatt vandig 20 %
(vekt/volum) sitronsyreoppløsning og ektrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet, hvoretter residuet ble krystallisert fra etylacetat. Det ble derved oppnådd N-(4-o-klorfenyl-3,5-dietoksykarbonyl-1,4-dihydro-6-metylpyridin-2-ylmetyl)-2-karbamoyleddiksyre,
smp. 160-170°C.
Eksempel 6
En oppløsning av 1-(2-aminoetylamino)-3-fenoksypropan-2-ol) (0,21 g) i metylenklorid (2 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-(3,5-dietoksykarbonyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-2-ylmetoksy)eddiksyre (0,448 g), isobutyl-klorformiat (0,13 ml) og N-metylmorfolin (0,11 ml) i metylenklorid (10 ml) som på forhånd var blitt omrørt ved -30°C i 20 minutter. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer og deretter vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av metanol:metylenklorid (1:19 økende til 3:17 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd dietyl-1,4-dihydro-2-[N-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etyl]-karbamoylmetoksymetyl]-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat-hydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi .
Eddiksyren benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd på følgende måte: En blanding av dietyl-1,4-dihydro-2-hydroksymetyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat (0,39 g; beskrevet i US-patent 4145423), t-butyl-bromacetat (0,2 g), kaliumkarbonat (0,278 g) og aceton (10 ml) ble kokt under til- bakeløpskjøling i 5 timer. Blandingen ble tilsatt mer t-butyl-bromacetat (0,2 g) og kaliumkarbonat (0,278 g) og kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 3 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid (20 ml) og vann (20 ml) og det organiske lag fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av petroleter (kp. 60-80°C) og etylacetat (4:1 volumdeler) som eluent.
En blanding av den oppnådde t-butylester (0,3 g) og tri-fluoreddiksyre (3 ml) ble holdt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter trifluoreddiksyren ble fjernet ved fordampning. Det ble derved oppnådd et residuum av 2-(3,5-dietoksykarbonyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-2-ylmetoksy)eddiksyre, smp. 134°C.
Fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt ovenfor ble gjentatt ved bruk av 1-(2-aminoetylamino)-3-(naft-1-yloksy)-propan-2-ol som utgangsmateriale, og i form av en olje ble det derved oppnådd dietyl-1,4-dihydro-2-[N-[2-[2-hydroksy-3-(naft-1-yloksy)propylamino]etyl]karbamoylmetoksymetyl]-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat-hemihydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Eksempel 7
Én oppløsning av 1-(2-aminoetylamino)-3-fenoksypropan-2-ol (0,46 g) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-(3,5-dietoksykarbonyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-2-yl)eddiksyre (0,86 g), dicykloheksyl-karbodiimid (0,45 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,27 g) og metylenklorid (20 ml) som på forhånd var blitt omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble delvis renset ved væskekromatografi under middels trykk på en silikagelkolonne ved bruk av en blanding av metylenklorid og metanol (9:1 volumdeler) som eluent, og tilslutt renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på silikagelplater (20 cm x 20 cm; 2 mm tykkelse) ved å benytte den samme
oppløsningsmiddelblanding som mobil fase. I form av en olje ble det derved oppnådd dietyl-1,4-dihydro-2-N-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etyl]karbamoylmetyl-6-metyl-4-m-nitro-fenylpyridin-3,5-dikarboksylat-hemihydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Eddiksyren som ble benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd på følgende måte: En blanding av dietyl-acetondikarboksylat (11 g), m-nitrobenzaldehyd (7,5 g), etyl-3-aminokrotonat (6,5 g), eddiksyre (1 ml) og etanol (200 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet. En blanding av residuet (4,5 g), etanol (20 ml) og vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning (5 ml) ble holdt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet, hvoretter residuet ble fordelt mellom vann (50 ml) og metylenklorid (50 ml). Det vandige lag ble fraskilt, nøytralisert med eddiksyre og ekstrahert med metylenklorid (50 ml), hvorpå ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra toluen og førte til 2-(3,5-dietoksykarbonyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-2-yl)eddiksyre, smp. 115-117°C (dekomp.).
Eksempel 8
En blanding av 1-(2-aminoetylamino)-3-o-cyanofenoksypropan-2-ol (0,635 g), dietyl-2-akrylamidometyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat (1,0 g) og etanol (15 ml) ble holdt ved romtemperatur i 7 dager og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av toluen, etanol og etylacetat (60:34:20 volumdeler) som ble tilsatt økende mengder vandig ammoniumhydroksydoppløsning (spesifikk vekt 0,88) opp til 60:35:20:4 volumdeler.
Residuet ble oppløst i etanol og oppløsningen tilsatt til et overskudd av en oksalsyreoppløsning i etanol. Blandingen ble filtrert og det faste produktet krystallisert fra vandig etanol. Det ble derved oppnådd dietyl-2-[3-[2-(3-o-cyano-fenoksy-2-hydroksypropylamino)etylamino]propionamidometyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat-
dioksalat, smp. 227-228°C.
Dietylpyridin-3,5-dikarboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd på følgende måte:
En oppløsning av akryloylklorid (0,04 7 g) i dietyleter
(15 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av dietyl-2-aminometyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat (0,2 g; beskrevet i UK-patent 158 59 78) og trietylamin (0,052 g) i dietyleter (35 ml) ved 0°C, og blandingen omrørt i 30 minutter og deretter ristet med 2N saltsyre (10 ml).Eterlagene ble separert, vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en 3:2 (volumdeler) blanding av petroleter (kp. 60-80°C) og etylacetat, som eluent. Det ble således oppnådd dietyl-2-akrylamidometyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat, smp. 137-140°C.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridiner med formelen:
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl eller alkoksyalkyl med opp til 6 karbonatomer; R 3 er alkyl med opp til 6 karbonatomer; benzenring A har én eller flere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten
knyttet til 2- og 3-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne) ; Ar er fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl eller indenyl som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino som hver kan ha opp til 6 karbonatomer; eller Ar er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inne-holdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen er mettet eller umettet, og eventuelt har én eller flere substituenter valgt fra okso, halogen, trifluormetyl, fenyl og morfolino, og alkyl og alkoksy med opp til 6 karbonatomer, og arylalkyl med opp til 12 karbonatomer, og hvor ringen også kan være kondensert til en benzenring, idet Ar er knyttet til resten av molekylet enten fra den hetero-cykliske ring eller fra den kondenserte benzenring; p er 0 eller 1; q er 1, 2, 3 eller 4; X er -0-, -NH-, -NHCO- eller -C0NH-; Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 2-12 karbonatomer, som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert 4 4 imino (-NR hvor R er hydrogen, alkyl eller alkanoyl som hver kan ha opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-C0NH- eller -NHC0-) grupper; eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved(a) omsetning av et amin med formelen:
12 3 hvor A, R, R, R, q, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et epoksyd med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, eller, når p er 0, med et halogenketon med formelen:
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning og Hal står for en halogengruppe, etterfulgt av reduksjon av det således oppnådde aminoketon; eller(b) for fremstilling av et dihydropyridin hvor gruppen -Y-er alkylen avbrutt av en amidogruppe -CONH-, omsetning av en syre med formelen:
12 3 hvor A, R , R , R , q og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, og hvor 12 12 Y og Y er slik at -Y -CONH-Y - har den samme betydning som er angitt ovenfor for Y; eller(c) omsetning av en forbindelse med formelen:
1 2 3 hvor A, R, R, R, q, X og Y har de ovenfor angitte betydninger og Z står for en substituerbar gruppe, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger; eller (d) omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A har den ovenfor angitte betydning, med et aminokrotonat med formelen:
hvor R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, og et keto-syre-derivat med formelen:
hvor Ar, p, q, R 2, X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en for-1 2 bindelse hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er metyl, hvor ring A er 2-klorfenyl eller 3-nitrofenyl, Ar er fenyl som er usubstituert eller har en klor-, cyano-, metyl- eller metoksysubstituent i 2-stillingen, eller Ar er usubstituert 1-naftyl, 4-indolyl eller 4-karbazolyl, hvor p og q begge er 1, X er -0-, -NHCO- eller -CONH- og Y er alkylen med 2-5 karbonatomer som kan være avbrutt av -0-, -NH- eller -CONH-, eller et syreaddisjonssalt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R 1 er metyl eller etyl, R 2 er etyl, X er -0-og Y er alkylen med 2-4 karbonatomer som kan være avbrutt av -0-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsen etyl-2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)-etoksy]metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsene etyl-4-o-klorfenyl-2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)etoksy]metyl-1,4-dihydro-5-metoksy-karbony1-6-metylpyridin-3-karboksylat; etyl-2-[2-[3-(karbazol-4-yloksy)-2-hydroksypropylamino]-etoksy ] metyl-1, 4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4 -in-ni trofeny lpyridin-3-karboksyla t; dietyl-2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)etoksy]-metyl-1,4-dihydro-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat; etyl-2-[3-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)propoksy]-metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3 -karboksylat; etyl-2-[4-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)butoksy]-metyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat; eller etyl-2-[2-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)etoksy]-etoksy ] metyl-1 , 4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-in-ni tr of enylpyridin-3-karboksylat .
NO860462A 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin. NO860462L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503428A GB8503428D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Nitrogen-containing compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860462L true NO860462L (no) 1986-08-12

Family

ID=10574273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860462A NO860462L (no) 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0194752A1 (no)
JP (1) JPS61233667A (no)
AU (1) AU5326386A (no)
DK (1) DK65686A (no)
ES (1) ES8802030A1 (no)
FI (1) FI860618A (no)
GB (1) GB8503428D0 (no)
GR (1) GR860366B (no)
HU (1) HUT40412A (no)
IL (1) IL77799A0 (no)
NO (1) NO860462L (no)
PT (1) PT82010B (no)
ZA (1) ZA86814B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0254682A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-27 Ciba-Geigy Ag Neue Phenoxyaliphatylphenylenoxyalkylester und -amide
US5468746A (en) * 1988-07-29 1995-11-21 Zambon Group S.P.A. Compounds active on the cardiovascular system
EP0352863A3 (en) * 1988-07-29 1990-08-22 ZAMBON GROUP S.p.A. 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid derivatives
IT1229118B (it) * 1988-07-29 1991-07-22 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista
FR2700541B1 (fr) * 1993-01-21 1995-03-03 Adir Nouveaux composés de 1,4-dihydropyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2753946A1 (de) * 1977-12-03 1979-06-13 Bayer Ag 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL77799A0 (en) 1986-08-31
PT82010A (en) 1986-03-01
JPS61233667A (ja) 1986-10-17
GB8503428D0 (en) 1985-03-13
FI860618A0 (fi) 1986-02-11
DK65686A (da) 1986-08-12
ZA86814B (en) 1986-11-26
AU5326386A (en) 1986-08-14
ES551847A0 (es) 1988-03-16
FI860618A (fi) 1986-08-12
ES8802030A1 (es) 1988-03-16
DK65686D0 (da) 1986-02-11
EP0194752A1 (en) 1986-09-17
PT82010B (en) 1987-12-16
HUT40412A (en) 1986-12-28
GR860366B (en) 1986-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4892875A (en) Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
JPS59219260A (ja) 新規なナフタレン−およびアザナフタレン−カルボキサミド誘導体、それを含有する製薬学的組成物、並びにそれらの製造法
FI91634B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
NO860471L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.
US4962200A (en) Nitrogen-containing compound
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US4652573A (en) Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines
NO860462L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.
US5017586A (en) 5-dialkylaminomethyl-2-furanomethanol derivatives having anti-hypertensive properties
US4895846A (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
US4344945A (en) Piperidine derivatives
US4757071A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
EP0194751B1 (en) Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
JPS63130581A (ja) ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
NO860463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.
NO860461L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater
US4818766A (en) Novel phenoxyaliphatylphenyleneoxyalkyl esters and amides
US4463004A (en) Dioxazabicyclic derivatives
US5286869A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS61137861A (ja) １，４−ジヒドロピリジン−ヒドロキシアミン類
JPH01250375A (ja) １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
EP0741705A1 (en) 4-(2-(3-aryloxy-2-hydroxypropylamino alkyloxy)-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridines as antihypertensive agents