FI91634B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91634B
FI91634B FI873350A FI873350A FI91634B FI 91634 B FI91634 B FI 91634B FI 873350 A FI873350 A FI 873350A FI 873350 A FI873350 A FI 873350A FI 91634 B FI91634 B FI 91634B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
nitro
formula
dihydro
dimethyl
Prior art date
Application number
FI873350A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91634C (fi
FI873350A7 (fi
FI873350A0 (fi
Inventor
Alexander Lawrence Johnson
Petrus Bernardus Ma Timmermans
Philip Ma
Ruth Richmond Wexler
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of FI873350A0 publication Critical patent/FI873350A0/fi
Publication of FI873350A7 publication Critical patent/FI873350A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91634B publication Critical patent/FI91634B/fi
Publication of FI91634C publication Critical patent/FI91634C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

91634
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydro-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 1,4-di-5 hydropyridiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, ^ R1 10 fi~R2 °2YYr5 (i) h3c^ T^ch3
15 H
jossa kaavassa R1 on H, C^-C^-alkoksi, nitro, halogeeni tai C1-C^-alkenyyli, r2 on trifluorimetyyli, halogeeni tai 20 Z0 -0(CH2)n-N ^N- (alk)^Ar' jossa n on 1 - 12 ja Ar' on fenyyli, joka voi olla subs-tituoitu C1-C4-alkoksilla tai trifluorimetyylillä, tai ’25 Ar' on 2-pyrimidinyyli tai 2-pyridinyyli, m on 0 tai 1 ja alk on C1-C6-alkyleeni, tai R2 on -0-CH2-X-CH2-N N-(alk)ro-Ar' 30 ^^ jossa X on -CH=CH-, -CsC- tai niiden epoksidi ja alk, m ja Ar’ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R5 on -C02R7, jossa R7 on 35 91634 2 - (CH9) -/ N-Ar' w 5 -(CH2)2NH(CH2)2-0-Ar' tai C^-C^-alkyyli, jolloin r on 1 -10 ja Ar' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai R5 on -CONHPh.
Näillä yhdisteillä on sekä kalsium-agonisti- että 10 alfa1-antagonistiaktivitettia ja ne ovat käyttökelpoisia verentungosta aiheuttavan, sydämen toiminnanvajavuuden hoidossa.
Dihydropyridiinikalsium-antagonistit ovat tulleet laajasti tunnetuiksi terapeuttisina aineina, joilla on 15 verisuonia laajentavia ominaisuuksia ja joita voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina sekä sepelvaltimoon vaikuttavina aineina. Äskettäin on todettu, että pienet rakenteelliset muutokset tuottavat dihydropyridii-nejä, joilla on täysin vastakkaisia vaikutuksia kuin kal-20 sium-antagonistien vaikutukset. Päinvastoin kuin kalsium-antagonistit dihydropyridiinit, kuten Bay K8644 ja CGP28392, edistävät kalsium-ionien kulkeutumista solujen sisään (influx) aikaansaaden tällöin positiivisia ino-trooppisia ja verisuonia supistavia vaikutuksia. Bay 25 K8644 on 10 kertaa niin voimakas kalsium-agonisti kuin CGP28392. Bay K8644 on kuitenkin myrkyllinen, koska se aiheuttaa sydämen verisuonien supistumista ja se on tämän vuoksi käyttökelpoinen vain terapeuttisena keinona kalsiumin, solujen sisääntunkeutumista estävien salpausai-30 neiden toiminnan selvittämiseksi, mutta se ei ole käyt-. tökelpoinen lääkkeissä sydänlääkkeinä.
91634 3
gCF3 0CH2F
co2ch3 Eto2c I Y? ch3
H H
Bay K 8644 CGP 28392 10
Dihydropyridiini-kalsium-agonistien alaa koskevien tekniikan tasoa edustavia julkaisuja ovat mm. US-patenttl 4 248 873, julkaistu 3. helmikuuta, 1981, julkaistu EP-patenttihakemus 0 071 819, US-patentti 4 537 881, jul-15 kaistu 27. elokuuta, 1985, ja US-patentti 4 532 248, julkaistu 30. heinäkuuta 1985. Kirjallisuusviitteinä mainittakoon lisäksi M. Schram, et ai., Nature, 303, 535 (1983); M. Schram et ai., Arzneim-Forsch.; 33, 1268 (1983); P. Erne et ai., Biochem. Biophys. Res. Commun., 20 118, 842 (1984).
Kalsium-agonistiominaisuuksien ja alfaj-adrener-gisten salpausominaisuuksien yhdistäminen yhteen ainoaan molekyylirakenteeseen muodostaa uuden ja kiintoisan periaatteen verentungosta aiheuttavan, sydämen toiminnanva-25 javuuden hoitamiseksi. Näiden kahden vaikuttavan tekijän yhdistäminen tuottaa uuden luokan sydänlääkkeitä, joilla on vähäisiä sydäntä stimuloivia vaikutuksia yhdessä korostuneiden, verisuonia laajentavien ominaisuuksien kanssa. Haitalliset, verisuonia supistavat ominaisuudet, jot-30 ka normaalisti liittyvät dihydropyridiini-kalsium-agonis- teihin, on saatu minimoiduiksi sisällyttämällä mukaan alfa1-adrenergisiä salpaavia ominaisuuksia, jotka aikaansaavat perifeerisen verisuoniston laajenemisen.
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan (I) mukaisil-35 la 1,4-dihydropyridiinijohdannaisilla on sekä kalsium-ka- 91634 4 nava-aktiviteetti että alfa^adrenergisiä salpausominai-suuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi hoidettaessa verentungosta aiheuttavaa, sydämen toiminnanvajavuutta.
Kaavan I mukaiset yhdistet voivat esiintyä optisi-5 na isomeereinä ja yhdisteryhmä käsittää sekä isomeerien raseemiset seokset että yksittäiset optiset isomeerit. Raseemiset seokset voidaan jakaa ykskittäisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetulla tavalla, kuten erottamalla optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostetut diaste-10 reomeeriset suolat ja muuttamalla sen jälkeen takaisin optisesti aktiiviseksi 1,4-dihydropyridiiniksi.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: a) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[3-(tri- 15 fluorimetyyli)fenyyli]-[2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piper- atsinyyli]etyyli]esteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.
b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(2-(4-(2-metok-sifenyyli)-l-piperatsinyyli)-etoksi)fenyyli]-5-nitro-me-tyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.
20 c) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(2-(4-(2-metok- sifenyyli)-1-piperatsinyyli)etoksi)-fenyyli]-5-nitro-me-tyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.
d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(2-(4-(2-metok-sifenyyli)-1-piperatsinyyli)etoksi)-3-(trifluorimetyyli)- • 25 fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihap- po.
e) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(3-(4-(2-metok-sifenyyli)-1-piperatsinyyli)propoksi)-fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.
30 f) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[2-(4-(4- (2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli)-butoksi)fenyyli]-me-tyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.
g) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(5-(4-(2-metok-sifenyyli)-1-piperatsinyyli)pentoksyyli)-fenyyli]-5-nit-35 ro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.
t
II
5 91 634
Kaavan I mukaisia 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 5 joissa R2 on -0-CH2-X-CH2-N^_^N- (alk)m-Ar ' tai 10 / \ -0(CH2)n -N_N- (alk) mAr 1 yhdiste, jonka kaava on 15 ^><Rl 0-CH2-X-CH2-R11 (CH2) ,,-R1l ” xr‘ o,yV’ h3(AjACh3 h3c^»^ch3
H
(II) (II1) 25 jolloin R11 on Br, Cl, I, OTs, OMs tai OTf ja R1, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 H-N^(alk)mAr' (III) jossa alk, m ja Ar' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 35 joissa R5 on -C02R7, jossa R7 on 6 91 634 /“Λ -(CH2)r-N^_^Γ-Ar' yhdiste, jonka kaava on 5 r1 C-0 (CH 5) R11 10 Jl II 2 r (IV)
H3C/>X ? ^CHj H
jossa R11 on Br, Cl, I, OTs, OMs tai OTf ja R1, R2 ja r 15 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on H-N ^SI-Ar' (III') 20 N—f jossa Ar' tarkoittaa samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi saattamalla yh-25 diste reagoimaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
Kaavoissa II, II', III, IV ja III' R11 on Br, Cl, I, tosylaatti (OTs), mesylaatti (OMs) tai triflaatti (Otf). Menetelmävaihtoehdoissa a) ja b) reaktio suorite-30 taan saattamalla yhdisteet II tai II’ ja III tai yhdisteet IV ja III' reagoimaan moolisuhteessa 1;0:1,0 -1,0:3,0, alkoholin läsnäollessa, joita ovat esim. metano-li, etanoli, isopropanoli, n-butanoli jne., aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni jne., halogenoitu 35 hiilivety, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi jne., eet-
II
91634 7 teri, kuten THF, dioksaani jne., tai aproottinen liuotin, kuten asetonitriili, DMF, DMSO jne., lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 200°C:n välillä, edullisesti välillä 100° - 150°C. Toivotun tuotteen erottaminen reak-5 tioseoksesta suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten suodattamalla, väkevöimällä, uuttamalla, pylväskroma-tografian avulla, uudelleenkiteyttämällä jne.
Saatu emäksinen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi happo-additiosuolaksi saattamalla se reagoimaan epäor-10 gaanisen tai orgaanisen hapon kanssa, mikä on hyvin tunnettua alan ammattimiehelle. Terapeuttisesti käyttökelpoisia happoja ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, esim. kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, typpihappo jne., tai orgaaniset hapot, esim. muurahais-, etik-15 ka-, propioni-, meripihka-, maleiini-, viini-, askorbii-nihappo jne.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Näissä esimerkeissä, ellei toisin ole mainittu, kaikki lämpötilat ovat celsius-asteissa ja osat ja %-määrät ovat pai-20 noon perustuvia.
Esimerkki 1
Osa A: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[3-trifluori-metyyli)fenyyli]-2-kloorietyyli)esteri-3-pyridiinikarbok-syylihapon valmistus • 25 Seosta, joka sisälsi 11,2 g (62,4 mmol) 3-trifluo- rimetyylibentsaldehydiä, 6,5 g (62,4 mmol) nitroasetonia ja 10 g (62,4 mmol) 3-amino-a-kloorietyyli-asetoasetaat-tia 200 mlrssa absoluuttista etanolia, hämmennettiin huoneen lämpötilassa typpikaasun alaisena 36 tuntia. Reak-30 tioseos haihdutettiin sen jälkeen kuiviin alipaineessa.
Raaka kiinteä jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (230 - 440 mesh’in piihappogeeli, eluentti: 70 %:inen eetterin petroolieetteriliuos -* 100 %:inen eetteri), jolloin saatiin 11,1 g (43 %:n saanto) puhdasta 35 tuotetta keltaisena kiteisenä yhdisteenä.
• ♦ « 8 91634 XH NMR (CDC13)6: 2,32 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,30 (m, 2H); 5,45 (s, 1H); 7,01 (brs, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,59 (s, 1H). Massa-spektri m/e 404,0737 (M*, laskettu arvo kaavalle 5 C16H16N204F3C1 404,0750).
Osa B: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]-[2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatslnyy-li]etyyli]esteri-3-pyrldiinikarboksyylihapon valmistus Seokseen, joka sisälsi 3,38 g (8,3 mmol) edellä 10 mainittua kloridia, 700 mg (8,3 mmol) natriumbikarbonaattia ja 50 mg kaliumjodidia 75 ml:ssa n-butanolia, lisättiin huoneen lämpötilassa typpikaasun alaisena 1,93 g (10,0 mmol) l-(o-metoksifenyyliJpiperatsiinia. Reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 5 tun-15 tia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin 50 ml kyllästettyä NaCl:n vesiliuosta ja reak-tioseos uutettiin etyyliasetaatilla (EtOAc; 4 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuottimet kuivattiin magnesiumsulfaatin (MgS04) avulla, haihdutettiin, jolloin saatiin 20 7,2 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, joka puhdistet tiin flash-pylväskromatografiän avulla (eluentti: eetterin 70 %:inen petrolieetteriliuos -* eetteri), jolloin saatiin 3,42 g (74 %:n saanto) keltaista kiteistä tuotetta; s.p. 180 - 183°C.
; 25 XH NMR (CDC13)6: 2,36 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,64 (m, 6H); 3,05 (m, 4H); 3,86 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 5,47 (s, 1H); 6,78-6,99 (m, 5H); 7,26-7,55 (m, 4H). Massa-spektri m/e 560,2217 (M*, laskettu arvo kaavalle C28H31N405F' 560, 2246 ).
30 Esimerkki 2 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[2-(trlfluorimetyy-li)-fenyyli]—[2—[4—(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-etyyli]-esteri-3-pyridllnikarboksyylihapon valmistus Hämmennettyyn suspensioon, joka sisälsi 1,5 g (4,3 35 mmol) l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-(2-trifluorime- « 11 91634 9 tyyli)fenyyli-3-pyridiinikarboksyylihappoa 19 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 4°C:ssa typpikaasun alaisena 1,01 g (4,4 mmol) PC15 pieninä annoksina. Reak-tioseosta hänunennettiin tunnin ajan. -15°C:een jäähdyt-5 tämisen jälkeen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 1,37 g (5,8 mmol) 4-(o-metoksifenyyli)-l-piperatsiinieta-nolia 5,4 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Reaktioseosta hämmennettiin välillä 15° - 0° 3 tuntia. Seos pestiin sen jälkeen natriumkarbonaatin kylmällä kyllästetyllä vesi-10 liuoksella ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (eluentti: 20 %:inen heksaanin etyyliasetaattiliuos), jolloin saatiin 1,0 g keltaista kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 15 butyylikloridi/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 790 mg (33 %:n saanto) tuotetta keltaisena kiteisenä yhdisteenä; s.p. 125 - 126°C.
XH NMR (CDC13)6: 2,33 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,50-2,70 (m, 6H); 2,83-3,10 (m, 4H); 3,86 (s, 3H); 4,00-20 4,33 (m, 2H), 5,97 (s, 1H); 6,20 (s, 1H), 6,77-7,00 (m, 4H); 7,33-7,77 (m, 4H).
Esimerkkien 1 ja 2 yhdisteet on lueteltu taulukossa 1 yhdessä muiden yhdisteiden kanssa, jotka valmistettiin tai jotka voidaan valmistaa esimerkeissä 1 ja/tai 2 ' 25 selostettujen menetelmien avulla.
t 91634 10
Taulukko 1 q «· s h'-i*
, lH
R V/^\/R5
10 H
Esim.
nro R1 R2 R3 R4 R5 R6 r9 s.p.°C
15
CHjO
1 H 3-cf3 ho2 ch3 C0.CH,a.2O-b CH3 H 180-183
CHjO
20 2 H 2-CF3 NO2 CH3 CO C„ CH2if\-^ CH3 H 125'126 ch3o 5 H 2-C1 N02 CH3 C02C«2CH2/^k-^^ CH3 H (lasimainen ainea)
25 CHjO
6 H 3-C1 N02 CH3 COjCHjCHj 0-& ch3 h 91634 11
Taulukko 1 (jatkoa)
Esim. --
nro R1 r2 r3 r4 r5 r6 r9 s . p. °C
5
CHjO
8 H 2-CF3 N02 CH3 C02(CH2)2imCCH2)20-^) CH3 H 185-188 ch3o 10
CHjO
9 H 3-CF3 N02 CH3 C02<CH2)2HH(CH2)2O CH3 h
CHjO
15 CH 0 )ΤΛ (las imainen 10 H 2-CF3 N02 CH3 C°2<CH2>4*L· CH3 H aineb) 20
CH O
,—v* S—v (lasimainen 11 H 3-CF3 N02 CH3 C02 (CH2) 4 ”Vl) CH3 H aineC) : 25 a: NMR: (CDC13)<5 2,29 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,63 (tn, 6H); 3,03 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 5/76 (s, 1H); 6,83-7,41 (m, 9H).
30 b: Massaspektri 589,27 (laskettu arvo 589,26 M+H).
c: Massaspektri 589,28 (laskettu arvo 589,26 M+H).
91634 12
Esimerkki 12
Osa A: 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli/4-/2- (2-kloorietoksi)_7-fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyyli-hapon valmistus 5 Dihydropyridiiniä voidaan valmistaa esimerkin 1 osassa A selostetun menetelmän avulla 40 %:n saanto; s.p. 212 - 214°C.
!h NMR(DMSO-dg)ff: 2,24 (S, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,90 (t, J = 5,73 Hz, 2H); 4,21 (m, 2H); 10 5^41 (s, 1H); 6,87 (t, J = 7,31 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,28 HZ, 1H); 7,10 (d, J * 8,74 Hz, 1H); 7,17 (t, J « 7,45 HZ, 1H); 9,50 (br S, 1H).
Osa B: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-Z3-Z2-(2-(4-(2-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli)etoksi_7fenyyli?-5-nitro-metyyli-15 esteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus
Seokseen, joka sisälsi 2,0 g (5,46 mmol) edellä mainittua dihydropyridiiniä, 458 mg (5,46 mmol) natriumbikarbonaattia ja 50 mg kaliumjodidia 150 mlrssa n-butanolia, lisättiin 1,36 g (7,09 mmol) 1-(o-metoksifenyyli)piperatsii-20 nia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen typpikaasun alaisena yön yli. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 100 ml NaCl:n kyllästettyä vesiliuosta. Seos uutettiin eetterillä (4 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuottimet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin.
·· : 25 Raaka aine puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (eluentti: eetterin 50 %;inen etyyliasetaattiliuos), jolloin saatiin 1,75 g (68 %:n saanto) tuotetta keltaisena kiteisenä yhdisteenä; s.p. 185 - 186°C.
1h NMR (DMSO-dg)ä: 2,28 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 30 2,71 (m, 6H); 3,02 (m, 4H); 3,56 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,10 (m, 2H); 5,49 (s, 1H); 6,90-7,21 (m, 8H); 9,52 (br s, 1H).
91634 13
Esimerkki 13
Osa A: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/_2- (5-klooripentoksi)- fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus 5 Dihydropyridiiniä valmistettiin esimerkin 1 osassa A selostetun menetelmän avulla 32 %:n saanto (23,7 g); s.p. 153 - 155°C. 1h NMR ( asetonidgjff: 1,58 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); 2y27 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 3,67 (t, 2H); 3;93 (t, 2H); 5,52 (s, 1H); 6,79 (m, 2H); 10 7,10 (m, 2H); 9,34 (br s, 1H). Massaspektri m/e 565,32 (M laskettu arvo kaavalle C3iH4qN4°6/ 565,30).
Osa B: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/2-(5-(4-(2-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli)pentoksyyli)-fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus 15 Tuotetta saatiin esimerkin 1 osassa B selostetun menetelmän avulla 80 %:n saanto (8,5 g).
1h NMR (CDCI3)0: 1,70 (m, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,40 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 3,12 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,90 (m, 2H); 5,57 (s, 1H); 6,50- 20 7,50 (m, 9H). Massaspektri m/e 565,32 (M+ laskettu arvo kaa valle C31H4QN406, 565,30).
Esimerkki 14
Osa A: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/2~(4-klooributoksi)-fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon ! 25 valmistus
Dihydropyridiiniä valmistettiin esimerkin 1 osassa A selostetun menetelmän avulla 32 %:n saanto (2,5 g); s.p. 183-1 85°C. NMR ( asetoni dg)6: 2,00 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,49 (S, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,74 (m, 30 2H); 4,02 (m, 2H); 5,63 (s, 1H); 7,00 (m, 4H); 8,50 (br s, 1H). Massaspektri m/e: 394,1271 (M+ laskettu arvo kaavalle C19H23C1N205, 394,1290).
14 91634
Osa B: 1 , 4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-/2- (4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli)butoksi)fenyyli?metyyli-esteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus
Tuotetta saatiin 82 %:n saanto (1,5 g) käyttämällä 5 esimerkin 58 osassa B selostettua menetelmää.
!h NMR (CDC13: 1,70 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2;50 (s, 3H); 2 f57 (m, 6H) 3f54 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,93 (m, 2H); 5,58 (s, 1H); 6,59 (t, 2H); 6,80 (t, 2H);.7,11 (t, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,19 (d, 10 2H) . Massaspektri m/e: 523,27 (M+ laskettu arvo kaavalle C27H34N6°5' 523'27)·
Esimerkki 15
Osa A: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/2-(1O-bromidesyylioksi)-fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon 15 valmistus
Dihydropyridiiniä valmistettiin esimerkin 1 osassa A selostetun menetelmän avulla 27 %:n saanto (2,7 g); s.p. 122-125°C, 1H NMR (asetoni d6)ff: 1,35 (m, 14H); 2,05 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,56 20 (s, 3H); 3,57 (m) 2H); 3,95 (t, 2H); 5,59 (s, 1H); 6,73-7,30 (m, 4H); 8,46 (br s, 1H). Massaspektri m/e: 523,18 (M+ laskettu arvo kaavalle C25H35BrN2®5' 523,18).
OSA B: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-Z2-(10-(4-(2-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli)desyylioksi)fenyyli7-5-nitro-25 metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus
Tuotetta valmistettiin 81 %:n saanto (1,7 g) käyttämällä esimerkin 58 osassa B selostettua menetelmää *H NMR (CDCI3)6: 1,31 (m, 16H); 2,26 (s, 3H); 2,28 (m, 2H); 2j44 (s, 3H); 2,65 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,59 (s, 30 3H); 3.85 (s, 3H); 3,88 (m, 2H); 5,60 (s, 1H); 6,45 (br s, 1H); 6,70-7,30 (m, 8H). Massaspektri m/e: 635,46 (M+ laskettu arvo kaavalle C^gH^gN^Og, 635,38).
Taulukossa 2 lueteltuja yhdisteitä valmistettiin tai niitä voidaan valmistaa käyttämäTlä esimerkeissä 12-15 35 selostettuja menetelmiä ja edellä selostettuja menetelmiä.
11
Taulukko 2 15 91634 R9 R1 s ri,.
| r-H
r3'v_^:C!s^-r5 10 r^A^JL^
Esim.
15 nro R1 R2 r3 R4 r5 R6 R9 oc c«3o 12 H Z-OCHjCHjI^J1 & N02 CH3 C02CH3 CH3 h 185-186 20 CH 0 /—v )—\ 13 H 2-0 (CH2)58^1-^) N02 CH3 C02CH3 CH3 H (lasimainen aine) : 25 14 H 2-0(CH2U*^J*-<j|^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H (lasimainen „ aine)
CHjO
15 H 2-0(CH2)1 crcy-& N02 CH3 C02CH3 CH3 H (lasimainen 3 q aine) CH30 16 6-N02 3-OCH2CH2lT :*b N02 CH3 C02CH3 CH3 H 104-106
nro R1 R2 R3 r5 r6 r9 s.p.°C
16 91634
Esim.
Taulukko 2 (jatkoa) 5 CH 0 \_. (lasimainen 17 H 3-OCH CH H ΗΛ'.') N02 CH3 C02CH3 CH3 H a 2 2 ' 8.1Τ1Θ )
CH^O
10 18 3-OCH3 2-OCH2CH2 Ob N02 CH3 C02CH3 CH3 H (lasimainen V ' ~ aine ) ch3o 19 H 2-OCH2CH2CH2/^M-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 150-151.5 15
OCH
20 H 3^ ^ CH N02 CH3 C02CH3 CH3 H 149-150 2 2 2 \_f
Cl
2Q 21 H 2-0^^101-^3 N°2 CH3 C°2CH3 CH3 H
CH 0
^3 N
25 3-C1 2-OCH2CH2H^li-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H
I!
nro R1 r2 r3 r4 r5 r6 r9 s.p.°C
17 91634
Esim.
Taulukko 2 (jatkoa) 5 ch3o
26 3-OC2H5 2-OCH CH M '11-^""^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H
2 2vj W/ CH 0
10 2 7 3-N02 2-OCH CH N02 CH3 C02CH3 CH3 H
2 2 v_> \=s
CH O
29 2"N°2 3-OCH2CH2M^-^3 N°2 CH3 C02CH3 CH3 «
15 ™3°V
30 5-F 2-OCH2CH2lPM-0 N02 CH3 C02CH3 CH3 H
ch3o 31 5-Br 3-OCH2CH2^H-^) N02 CH3 C02CH3 CH3 h 20 CF3 32 H 2-0(CH2)3lf3i-^ N02CH3C02CH3 CH3 H 163-164 . 25 CHjO (lasimainen : 33 H 2-0(CH2)aH^I-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 h aineC) 0^3° (las imainen 30 34 3~och3 2-0(CH2)3B^li-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H ained} ^3 0 (las imainen 35 H 3-0(CH2)4iT)h-^3 n°2 CH3 C02CH3 CH3 h ainee) 91634
Esim.
18 nro R1 R2 R3 r* r5 r6 r9 s.p>°c
Taulukko 2 (jatkoa)
5 CHjO
3 6 3-OC2H5 2-0(CH?) H-vO) (lasimainen * J w w Nq2 CH3 co2CH3 CH3 h
CH O
10 > \ N—.
37 3-OC2H5 2-0(0Η?)λΜ M—f ^ (lasimainen 2'AW W no2 ch3 co2ch3 ch3 h α ainey) CHjO (lasimainen 38 3-OCH3 2-0(0Η2)4θ·0 N02 CH3 co2ch3 CH3 H aiJie ) 15
CH.,0 M
3 . (lasimainen 39 3-OCH3 2-0(CH2)5*wb \^) no2 ch3 co2ch3 CH3 H aine·"·) 20 CH,0 (Ί . .
3 v (lasimainen 40 3-0C2H5 2-0(0Η2)5ΙΟ,'Θ N02 CH3 0020Η3 CH3 H aine^) • 25 • CH 0 (lasimainen / '3 \ k.
41 H 3-0(CH2)5»_/"O N°2 ch3 C02CH3 CH3 H aine > q (lasimainen 3 0 4 2 3-OCH3 2-0'x"s«=',''VH^\-^^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine > qj 0 (lasimainen /—\3 y_ m.
43 H 2-0(CH2)4M^M-^ N02 CH3 CONHPh CH3 H aine ) 19 91 634
Taulukko 2 (jatkoa)
Esim.
nro R1 R2 R3 RA R5 R6 R9 s.p.°C
5 CH 0 .. . .
_3 \ (lasimainen 44 H 2-0(CH2)A wB“0 Nq2 CH3 c02CH3 CH3 h aine11) CH 0 i"T\ (lasimainen 10 45 H 3-0(CH2) N02 ^ C02Et CH3 H aineOj CH,0 rih 15 46 H 2-0(CH2)4 \_j \-/ No2 CH3 C02CH3 CH3 H 114-117 (lasimainen
2-O^Vsss^Ml P
47 H w Λ=/ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine ) 20 ch3o 48 H 2-0(^)4^-^ N02 CH3 C02Et CH3 h 133-135 (lasimainen ; 25 49 3-OCH3 2- —N02 CH3 C02CH3 CH3 H aineq) CH 0 50 H Vtv N02 CH3 CONHPh CH3 H 132-134 3-0(CH2)3* 2 3 3 30 w % 20 91 634
Taulukko 2 (j atkoa)
Esim.
nro R1 R2 R3 R4 R5 R6 R9 s.p.°C
52 H N02 CH3 C02CH3 CH3 H 193-194.5 CHO (lasimainen 53 „ 3.o^^o-b K02 CH3 C02CH3 CH3 h aineS) 10 ^ 54 H 3-0(0Η2)3»_·-^ N02 CH3 C02Et CH3 H 131-133 CHjO (lasimainen 55 H 3-0^«^» :«-b N02 CH3 C02CH3 CH3 H ainet) 15 56 H 3 -0 (CH2) 3**w>** N°2 CH3 C02CH3 CH3 H l4^-149 CH 0 20 3 V-Λ 57 H 2-Ο(0Η2)6ΐΓ^Ιί"^) N02 CH3 C02CH3 CH3 H 138-141
CHjO
58 H 3-0(CH2)6lTYÖ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 137-140 25 ch3o 59 H 2-0(0^)4^31-¾) N°2 CH3 C02iPr CH3 H 174-175.5 ch3o /—v (lasimainen 30 60 H 3-0(CHN02 CH3 C02iPr CH3 H aineW}
(I
nro Rl r2 r3 r4 r5 r6 r9 s>p.°c 21 91634
Esim.
Taulukko 2 (jatkoa) 5 CH 0 / \3 V-v (lasimainen 61 H N02 CH3 C02CH3 CH3 H aineX)
CH.O
10 3 v 6 2 H 3-0/AWA|C|l‘© N°2 CH3 C02CH3 CH3 H 164-166 CH 0 /_λ3 v_ (lasimainen 15 63 3-N02 4-Ο(0Η2)3·_^μΌ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aineY)
CH.O
3 v (lasimainen 64 5-N02 2-0(CH2)aHN02 CH3 C02CH3 CH3 H aine2) 20 CT 0 (lasimainen 3 V- aa.
65 3-N02 2-O(CH2)3IJI-0 N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine > 25 • atjO (lasimainen /—v Vtv bb.
66 3-N02 2-0(CH2)5HN02 CH3 C02CH3 CH3 H a;me )
CH.O
30 3 v (lasimainen 67 3-C1 2-0(CH2)5lQl-@ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aineCC)
CHjO
35 68 5-Br 2-0(CH2)4^ >b N02 CH3 C02CH3 CH3 h 184-186 22 91 634
Taulukko 2 (jatkoa)
Esim.
nro r1 r2 r3 r4 r5 r6 r9 s#p>oc 5
CHjO
69 5-C1 2-0(^2)4^11-¾ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 183-185 CH 0 3 (lasimainen 10 70 3-A/ 2-0(CH2)4*wtf-Q N02 CH3 C02CH3 CH3 H ainedd)
CH O
(lasimainen
71 5-C1 2-0(0Η2)5Ι_^-φ N02 CH3 C02CH3 CH3 H
15
CH O
3 (lasimainen 72 H 2-0(CH2)4 oh N02 CH3 C021Bu CH3 h aineff) 20 ®3® (lasimainen 7 3 3-N02 2-0(CH2)Alfjr^^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine) ; 25 CHjO (lasimainen 74 3-N02 2-0(CH2)6*]V^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine) CHjO (lasimainen 30 75 2-N02 3-0(CH2)3M^·-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H ainegg) v CH 0 Λ-'3 (lasimainen 76 2-N02 3-O(CH2)A»Ji-0 N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine1*) ®ljO (lasimainen 77 2-N02 3-0(CH2)5lfjl-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine11) ψ li nro r1 r2 r3 r4 r5 r6 r9 s_p>oc
Esim.
Taulukko 2 (jatkoa) 23 91634 5 CH 0 78 5-0CH3 2-0(CH2)\_/ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 141-145
CHjO
10 79 5-0CH3 2-0(CH2)4*wir-^^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 138;5-141f5 /__v j, (lasimainen 80 H 2-0(0^)2^^-(¾ N02 CH3 C02CH3 CH3 H ainejjj 15 (lasimainen JK kk.
H 2-0(CH2 )5^^-(¾ N02 CH3 C02CH3 CH3 H nine ) 20 (lasimainen 82 H 3-0(0^)3^1-(-¾ N02 CH3 CONHPh CH3 H aine ) 25 (lasimainen 83 K 3-0(CH2)6lTji N02 CH3 C02CH3 CH3 K aine1™)
30 84 2-N02 3-0(CH2)3>iw*-(^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H
85 2-N02 3-0(CH2)4lTjl-^^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H
Esim.
Taulukko 2 (jatkoa) 24 91634 R1 R2 R3 R* r5 r6 r9 s.p.°c 5 86 2-N02 3-0(0Η2)5»Γ/ no2 ch3 co2ch3 ch3 h
8 7 2-N02 3-0(CH2)6lf N02 CH3 C02CH3 CH3 H
io w ** (lasimainen γλ Jh» qq 8 8 3-0CH3 2-0(0Η2)2Ιί_^»-('Λ N02 CH3 C02CH3 CH3 H a;me ) 15
89 3-N02 2-0(CH2)5lT>^ no2 ch3 C02CH3 CH3 H
a NMR: ( asetonidg)ff 2.36 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 2 0 2,68 (m, 4H); 2,78'(t, 2H); 3,03 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 5,40 (s, 1H); 6,75 (m, 1H); 6,75 (m, 1H); 6,89 (m, 6H); 7,15 (t, 1H); 8,54 (br s, 1H).
25 b NMR: (CDC13)5 2,27 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,60- 3,30 (m, 10H); 3,63 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,07-4,23 (m, 2H); 5,63 (s, 1H); 6,71-7,01 (m, 8H).
30 c Massaspektri: 551 j4 (M+H) d Massaspektri: 567 (M+H)
II
91634 25 e NMR: (CDC13) δ: 1,75 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,49 (m, 2H) 2,51 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 3,15 (m, 4HJ; 3,68 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 5,41 (s, 1H); 6,75 (m, 1H); 6,90 (m, 7H); 7,17 (t, 1H).
5 f Massaspektri:561,2746 (laskettu arvo 561, 2713) S Massaspektri:595 (M+H) 10 h Massaspektri: ®/e 580,99 (laskettu arvo 581,30 M+H) « 1 NMR: (CDCI3) δ: 1.58 (m, 4H); 1,86 (t, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,43 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H)1 3,63 (s, 3H) 3,79 (s, 3H){ 3,90 (m, 15 . 2H); 5,62 (s, 1H); 6,72 (t, 1H); 6,90 (m, 6H); 7,23 (s, 1H).
J Massaspektri: ®/e 609,34 (laskettu arvo 609,33) 20 k Massaspektri:®/e 564,2999 (laskettu arvo 564,2948) 1 Massaspektri:578 (M+); 579 (M+H) m Massaspektri:m/e 611,3107 (laskettu arvo 611,3107) 25 n Massaspektri:522,27 (laskettu arvo 522,27 M+H) o NMR: (CDCI3) 0: 1,75 (t, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 30 3,14 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 4,12 (q, 2H); 5,38 (s, 1H); 6,75 (m, 1H); 6,90 (m, 7H); 7;17 (t, 1H) 2β 91634 p Massaspektri: 549,38 (laskettu arvo 549,27 M+H) q Massaspektri: 551,35 (laskettu arvo 551,28 M+H) r Massaspektri: 633,26 (laskettu arvo 633,29 M+H) 5 s Massaspektri: 549,16 (laskettu arvo 549,27 M+H) t Massaspektri: 547,29 (laskettu arvo 547,25 M+H) u Massaspektri: 521,33 (laskettu arvo 521,28 M+H) v Massaspektri: 541,24 (laskettu arvo 541,22 M+H) 10 w Massaspektri: 565,32 (laskettu arvo 565,30 M+H) x Massaspektri: 537,28 (laskettu arvo 537,27 M+H) y Massaspektri: 582,27 (laskettu arvo 582,26 M+H) z Massaspektri: 596,31 (laskettu arvo 596,27 M+H) 15 aa NMR: (CDC13) ff: 2,03 (a, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 2,70 (m, 6H); 3,10 (a, AH); 3,61 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,92 (a, 2H); 5,18 (s, 1H); 6,90 (a, 5H); 7,45 (bs, 1H); 7,60 (a, 2H).
bb Massaspektri: 610,28 (laskettu arvo 610,29 M+H) 20 cc Massaspektri: 633,24 (laskettu arvo 633,22 M+H) dd Massaspektri: 591,37 (laskettu arvo 591,32 M+H) ee Massaspektri: 599,29 (laskettu arvo 599,26 M+H) ff NMR: (CDC13) δ 1,35 (s, 9H); 1,72 (a, 4H); 2,25 25 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,50 (a, 2H); 2,68 (a, 4H); 3,10 (a, 4H); 3,90 (s, 3H); 5,45 ($, 1H); 6,90 (a, 8H); 7,30 (t, 1H).
gg Massaspektri: m/e 582,38 (M+ laskettu arvo kaavalle C29H35N5°8' 582'26) 30 hh Massaspektri: m/e 596,43 (M+ laskettu arvo kaavalle C36H37N5°8' 596,27* ii Massaspektri: m/e 610,19 (M+ laskettu arvo kaavalle C31H39N5°8' 610'29>
II
27 91 634
Jj NMR: (CDCI3) δ: 2,30 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,69 (m, 4H); 2,85 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,86 (m, AH); 4,12 (t, 2H); 5,64 (s, 1H); 6,50 (m, 2H); 6,84 (t, 2H); 7,13 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 8;32 (d, 2H).
5 Massaspektri:m/e 495,17 (M+laskettu arvo kaavalle ^25^30^6^5' 495, 23) kk NMR: (asetoni dg) δ: 1,65 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 2,48 (m, 6H); 3;54 (s, 10 3H); 3,81 (t, 4H); 3,97 (t, 2H); 5,57 (s, 1H); 6,53 (t, 1H); 6,86 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7 r 22 (d, 1H); 8,29 (d, 2H); 8,86 (br s, 1H). Massaspekt- ri: m/e 537,34 (M+ laskettu arvo kaavalle C28H36N6°5/ 537,26) 15 11 NMR: (CDCI3) δ 1,92 (t, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 2,59 (s, 3H); 3,82 (m, 4H); 3,95 (d, 2H); 5,43 (s, 1H); 6,51 (t, 1H); 6,73 (d, 1H); 6,81 (d, 2H); 7,01 (t, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,56 (d, 2H); 8,30 (d, 2H); 9,03 (br s, 1H); 9,32 (br s, 1H).
20 mm NMR: (CDCI3) δ 1,46 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 2,,30 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 3,59 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 3,93 (t, 2H); 5,62 (s, 1H); 6,49 (t, 1H); 6,81 (t, 2H); 7,11 (t, 1H); 7,28 (d, 2H); 8,32 (d, 25 2H).
nn NMR: (CDCI3) δ: 1,97 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2,60 (m, 6H); 3.11 (m, 4H); 3;58 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,02 (t, 2H); 4,57 (s, 1H); 6,23 (br 30 s, 1H); 6,75-7,02 (m, 7H); 7,20 (t, 1H). Massa- spektri: m/e 516,2736 (laskettu arvo kaavalle C30H36N4°4' 516,2736) 00 NMR: ( asetoni dg) δ: 1,87 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 35 2,70 (m, 6H); 3,51 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,91 (m, 4H); 4.73 (s, 2H); 5,17 (s, 1H); 6,53 (t, 1H); 6,83 • (t, 2H); 7,16 (m, 2H) ,* 8,30 (d, 2H); 8; 72 (br s, 1H).
28 51634 pp NMR: (CDCI3) δι 1,55 (m, AH); 1,83 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,67 (m, 4H); 2,97 (t, 2H); 3,10 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); 4,69 (ABq, 2H); 5,63 (s, 1H); 5 6,86 (a, 4H); 7,18 (a, 4H); 8,64 'br s, 1H).
qq NMR: (CDCI3) δ: 2,26 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,73 (m, 4H); 2,93 (m, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,.78 (s, 3H); 3,90 (m, 4H); 4,16 (t, 2H); 5,66 (s, 1H); 6,48 (t, 1H); 6,73 (d, 1H); 6,87 (m, 2H); 7,03 (br s, 1H); 10 8,31 (d, 2H). Massaspektri: m/e 525,36 (M+ laskettu arvo kaavalle C26H32N6°6' ^25,25).
rr NMR: (CDCI3) δ: 1,74 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,46 (t, 2H); 2,66 (m, 4H); 3,09 (tn, 4H); 3,56 (s, 3H); 15 3,85 (s, 3H); 3,94 (t, 2H); 4,55 (dd, 2H); 4,85 (s, 1H); 6,50-7,50 (m, 8H); 7,69 (br s, 1H).
ss NMR: (CDCI3) δ: 1,73 (m, 4H); 2,03 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,47 (t, 2H); 2,67 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 20 3,57 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,97 (t, 2H); 4,57 (s, 1H); 6,30 (br s, 1H); 6,80 (m, 7H); 7,20 (t, 1H).
tt NMR: (CDCI3) δ: 1,80 (m, 4H); 1,97 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,50 (t, 2H); 2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 25 3,52 (s, 3H); 3,86.(s, 3H); 4,03 (t, 2H); 5,09 (s, 1H); 6,01 (br s, 1H); 6,81-7,27 (m, 8H).
uu NMR: (CDCI3) δ: 1,70 (m, 4H); 2,00 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,50 (m, 6H); 3,58 (s, 3H); 3^82 (t, 4H); 30 3.97 (t, 2H); 4,56 (st 1H); 6,48 (t, 1H); 6/80 (m, 4H); 7,19 (t, 1H); 8,30 (d, 2H).
w NMR: (CDCI3) δ: 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,58 (m, 6H); 3,56 (s, 3H); 3,84 (t, 4H); 35 4,04 (t, 2H); 4,57 (s, 1H); 6.30 (br s, 1H); 6,48 (t, 1H); 6,80 (tn, 3H); 7,22 (t, 1H); 8,31 (d, 2H).
j Massaspektri: m/e 488/2502 (laskettu arvo kaavalle *-27^32^6^3f 488,2536).
11 91634 29 Käyttökelpoisuus
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan sekä Ca^+ -kanava-akviteettia, edullisesti Ca + -ago-nistiaktiviteettia, että alfa^ -antagonistiaktiviteet-5 tia. Kaavan I mukaisten yhdisteiden näitä farmakologisia ominaisuuksia arvioitiin seuraavissa farmakologisissa kokeissa.
Alfa1 -adrenoseptorin suhteen kohdistuvan affiniteetin määrittäminen 10 /^n7-pratsosiinin sitomiskoe suoritettiin menetel män mukaan, jonka ovat esittäneet Timmermans, P.B.M.W.M., Schoop, A.M.C. ja Van Zwieten, P.A. aikakauslehdessä Biochem Pharmacol., 31, 899-905, 1982 (1). Reaktioseos sisälsi osittain puhdistettuja rotan aivokalvoja (alfa.
o I
15 -adrenoseptorien lähde), 0,2 nM /^I^-pratsosiinia käyttämällä mukana tai käyttämättä mahdollista syrjäyttäjää Tris-puskurissa. Seosta haudottiin 60 minuuttia 25°C:ssa ja sen jälkeen keskeytettiin suodattamalla nopeasti lasi-kuitusuodattimen läpi. Suodattimille pidättyneen, resep-20 toriin sitoutuneen /* H7~pratsosiinin määrä määritettiin tuikelaskennan avulla. Mahdollisen syrjäytysaineen ehkäi-sykonsentraatio (IC^»), joka antaa kaiken kaikkiaan spesi- o (J 3 fisesti sitoutuneen H7-pratsosiinin 50 %:n suuruisen . syrjäytyksen, esitetään tällaisen yhdisteen affiniteetin ' 25 mittana alfa.j-adrenoseptorin suhteen.
Kalsium-kanaviin kohdistuvan affiniteetin määrittäminen 3 C H7~nitrendipiinin sitomiskoe suoritettiin menetelmän avulla, jonka ovat selostaneet G.T. Bolger, et. ai., julkaisussa Biochem. Biophys. Res. Comm., 104, 1604-1609, 30 1982 (1). Reaktioseos sisälsi rotan sydämen mikrosomeja 2 3 (Ca + -kanavien lähde), 0,5 nM H7~nitrendipiiniä käyttämällä mukana tai käyttämättä mahdollista syrjäytysainetta Tris-puskurissa. Seosta haudottiin 60 minuuttia 25°C:ssa ja sen jälkeen se lopetettiin suodattamalla nopeasti lasi-35 kuitusuodattimen läpi. Suodattimelle pidättyneen, kalvoihin 3 30 91634 sitoutuneen £ H7~nitrendipiinin määrä määritettiin tuike-laskennan avulla. Mahdollisen syrjäytysaineen ehkäisy-konsentraatio (IC^q), joka antaa kaiken kaikkiaan spesifisesti sitoutuneen £^Ii7-nitrendipiinin 50 %:n suuruisen 5 syrjäytyksen esitetään tällaisen yhdisteen affiniteetin 2 mittana Ca + -kanavan suhteen.
Kahden edellä esitetyn in vitro suoritetun kokeen tulokset on koottu taulukkoon 6.
1 o Taulukko 6
Sitoutumisaffiniteettitulokset kalsiumin ja alfa^adrenoseptorin osalta 3 3 C HJ-nitrendipiinin L H_7-pratsosiinin 15 Esimerkki sitoutuminen sitoutuminen nro ic50^m-7 IC50^m7 1 1,4 x 10-7 9,6 X 10-7 2 2,9 x ΙΟ"8 8 j 0 X ΙΟ"7 20 5 7 ^ 3 x ΙΟ"8 4,9 X 10“7 8 8f3 x ΙΟ"7 >10-5 10 3,0 x 10"7 3,0 X 10-7 11 9,9 X 10"7 9,7 X 10"7 12 8,5 X 10"7 1;3 X 10~7 25 13 2,9 x 10”7 1)3 X 10~7 14 1,0 x 10"6 4,9 X ΙΟ"6 15 6,7 X ΙΟ"8 1,1 X 10"6 16 lr6 x ΙΟ"5 5,9 X ΙΟ17 17 4,6 X 10"6 3,5 X ΙΟ"7 30 18 2,9 x ΙΟ"6 4,8 X 10~8 19 4,8 X ΙΟ"6 2,6 X 10"7 20 4,0 x ΙΟ"6 7,1 X ΙΟ"8 32 2r0 x ΙΟ"7 8,6 X 10"6 33 2,2 X 10~7 1r8 X 10"7
II
i « «
Taulukko 6 (jatkoa) 31 91634
Sitoutumisaffiniteettitulokset kalsiumin ja alfa,-adrenoseptorin osalta *3 3 5 J-nitrendipiinin £ Hj7-pratsosiinin
Esimerkki sitoutuminen sitoutuminen nro ^50 £M7 34 2,5 X 10-7 1,4 X 10“7 10 35 4,1 X 10"6 4,1 x 10"7 36 9,9 X ΙΟ"7 lr2 X 10“6 37 7,9 X ΙΟ"7 6,1 X 10~7 38 1,0 x ΙΟ"6 1,6 x 10"7 39 8,5 x ΙΟ"7 1, 9 x 10“7 15 40 1,7 X ΙΟ"6 1,8 X 10“7 41 3,3 x 10"6 5,7 x 10"7 42 1,6 X ΙΟ"6 2.4 X 10~7 43 1,1 X 10~4 1,3 x 10~7 44 5,8 X ΙΟ'7 5,0 X 10“7 20 45 1,0 X ΙΟ'5 2,8 x 10"7 46 5,4 X 10“7 8,5 X 10"7 47 8,0 X 10"7 4,9 X 10"7 48 4,7 X ΙΟ"7 4,4 X 10"7 49 3,0 X ΙΟ"6 8,2 X 10“6 . 25 50 >10-5 2,3 x 10~7 51 1,7 X 10-6 X 10"6 52 1,8 x ΙΟ"5 1,2 X 10"6 53 1,4 X 10-6 4,4 X 10"7 54 5,0 x 10"6 2,9 X ΙΟ"7 30 55 2,0 x 10~6 2,7 x 10~6 56 5,7 X 10"6 1,0 X 10"7 57 3,6 X 10-7 3,8 X ΙΟ"7 58 3,8 X ΙΟ”7 3,3 x 10"7
Taulukko 6 (jatkoa) 32 91634
Sitoutumisaffiniteettitulokset kalsiumin ja 5 alfa,-adrenoseptorin osalta *3 3 C^W J-nitrendipiinin C Hj7-pratsosiinin r . ... sitoutuminen sitoutuminen
Esimerkki ICcn f M J ICcn f M-7
nro 50 ^ ^ 50 1 J
10 - 59 4,2 X 10“7 7,5 x 10~7 60 8,4 X 10"6 3,4 X 10"7 61 6,7 x ΙΟ"6 4,3 x 10“7 62 >10-5 >10-5 15 63 6,1 X 10~6 4,4 x 10~7 64 2,2 x ΙΟ"7 2,8 X 10~7 65 1,2 X ΙΟ"7 1;4 x 10~7 66 1,6 x 10"7 1,8 x ΙΟ"7 67 6,3 X 10~7 8,3 x 10~7 20 68 1,8 x ΙΟ"7 2,5 x 10~7 69 1,9 X 10"7 3,5 X ΙΟ"7 70 1,3 X 10"6 3,1 X 10"7 71 1,8 x 10"7 6,3 x 10"7 72 4,7 x 10~7 9,9 x 10‘7 ; 25 75 8,9 X 10"6 2,9 x 10“7 76 4,0 x 10~6 2,2 x 10“7 77 4,7 x 10"6 2,0 X 10-7 78 6,9 x 10"7 2,7 x 10“7 79 8,8 x 10"7 1,2 X 10~7 30 80 1,4 x 10"6 9,3 x 10-6 81 2,5 x 10-7 2,6 x 10~6
II
91634 33 Pöytäkirja positiivisesta inotrooppisesta vaikutuksesta marsun sydämen vasempaan eteiseen
Marsut surmataan vääntämällä niiden niskat nurin. Vasemmat eteiset poistetaan ja asetetaan 1 mg:n suuruiseen 5 lepojännitykseen kudoskylvyissä, jotka sisältävät hapetettua Krebs'in karbonaattiliuosta, jonka lämpötila pysytetään 37°C:ssa. Vasemmat eteiset tahdistetaan sähköisesti arvoon 2Hz neliöaaltosykäysten keston ollessa 1 msek. Jännite asetetaan arvoon 1,5 x kynnystaso.
10 Tunnin pituisen tasapainotusjakson jälkeen merkitään muistiin vertailuarvot kehittyneelle jännitykselle (DT, g).
Koeyhdisteitä lisätään sen jälkeen kylpyihin kumulatiivi- -4 sella tavalla maksimikonsentraatioon 10 asti, konsent-raatio-vastekäyrän saamiseksi. DT:n käsittelyarvot saadaan 15 sen jälkeen, kun lääkevaikutus on saavuttanut vaakatason ja alttiinaoloaika jokaisen konsentraation osalta on 5-8 minuuttia. Käsittelyarvon prosentuaalinen muutos vertailuarvosta laskien lasketaan koeyhdisteen jokaiselle konsentraatiolle. Tulokset esitetään seuraavassa taulukos-20 sa 7.
Taulukko 7
Esim. nro EC5o(M)a Luontainen aktiviteetti
Vertailu-Bay K8644 1,5 X 10"7 100 ' 25 1 2,7 X ΙΟ”5 30 2 4,4 X 10-8 145 5 5,6 X 10”7 100 8 3,0 X 10-5 50 10 6,0 X 10“6 100 30 12 1,9 X 10-6 90 13 1,0 x 10-6 35 14 1,0 X ΙΟ”6 50 15 >10"4 10 17 >10-4 10 35 18 >10~4 0 : 19 2,0 x ΙΟ-6 50 • · 20 2,0 X 10"5 20 33 3 X ΙΟ"6 20
Taulukko 7 (jatkoa) 91 634 ι_
Esim. nro EC50(M)a Luontainen aktiviteetti 34 >10~4 0 5 35 >10-4 0 36 >10-4 0 37 >10-4 0 38 >10-4 0 39 >10-4 0 10 40 >10~4 0 41 >1°-4 0 42 >10-4 0 44 >10-4 0 45 >10-4 0 15 48 3,0 X 10"5 50 51 >10-4 0 53 >10-4 0 57 2,0 x 10“6 15 20 58 3,0 x 10-6 25 65 >10-4 0 66 >10-4 0 68 >10-4 0 25 a EC50 (M) = konsentraatio, joka suurentaa DT- * arvon (kehittyneen jännityksen) 50 %:lla vertailu-DT- arvon yläpuolelle.
b Luontainen aktiviteetti on koeyhdisteen maksimi-vaikutuksen suhde Bay K 8644:n vaikutukseen ja suhde on 30 ilmaistu prosentteina.
Edellä olevat koetulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa verentungosta aiheuttavaa, sydämen toiminnanvajavuutta.
35 91634
Annostusmuodot
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa mainittujen vajaatoimintojen hoitamiseksi millä tahansa sellaisella tavalla, joka saattaa aktiivisen aineen kos-5 ketukseen aineen vaikutuskohdan kanssa nisäkkään kehossa. Yhdisteitä voidaan antaa jollakin tavanomaisella tavalla, jotka ovat käytettävissä lääkevalmisteiden, joko yksityisten terapeuttisten aineiden tai terapeuttisten aineiden yhdistelmän käytön yhteydessä. Niitä voidaan antaa yksi-10 nään, mutta yleensä niitä annetaan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka valitaan valitun antotavan ja farmaseuttisen standardikäytännön perusteella.
Annettu annostus vaihtelee luonnollisestikin riippuen käytöstä ja sellaisista tunnetuista tekijöistä, joita 15 ovat kyseisen aineen farmakodynaamiset ominaisuudet ja sen anto- ja annostustapa; lääkkeen saajan ikä, terveys ja paino; oireiden luonne ja kestoaika, samanaikaisen hoidon laatu, käsittelytiheys ja toivottu vaikutus. Mainittujen sairauksien hoidossa käytettäessä aktiivisen aineen päi-20 vittäinen annos voi olla välillä noin 50 - 1000 mg.
Lääkkeen antamiseen soveltuvat annostusmuodot (ainekoostumukset) sisältävät noin 1 mg - noin 100 mg aktiivista ainetta yksikköä kohti. Näissä farmaseuttisissa koostumuk-, sissa on aktiivista ainetta tavallisesti noin 0,5 - 95 25 paino-% laskettuna koostumuksen koko painosta.
Aktiivista ainetta voidaan antaa oraalisesti kiinteissä annostusmuodoissa, kuten kapseleina, tabletteina ja jauheina, tai nestemäisissä annostusmuodoissa, kuten eliksiireinä, siirappeina ja suspensioina, tai parenteraa-30 lisesti steriileissä nestemäisissä annostusmuodoissa. Vaihtoehtoisesti voidaan sitä antaa kielen alla pidettävinä tabletteina, geeleinä, tahnoina, laastareina tai pastilleina.
Gelatiinikapselit sisältävät aktiivista ainetta ja 35 jauhemaisia kantaja-aineita, kuten laktoosia, tärkkelystä, » · se 91634 selluloosajohdannaisia, magnesiumstearaattia, steariini-happoa ja näiden kaltaisia. Samanlaisia laimennusaineita voidaan käyttää puristettujen tablettien valmistukseen.
Sekä tabletit että kapselit voidaan valmistaa lääkeainet-5 ta hidastetusti luovuttavien tuotteiden muodossa lääkkeen jatkuvan vapautumisen aikaansaamiseksi useiden tuntien kuluessa. Puristetut tabletit voidaan päällystää sokerilla tai päällystää kalvolla mahdollisen epämiellyttävän maun peittämiseksi ja suojata tabletti ilmakehän vaikutusta 10 vastaan, tai päällystää enteerisesti tabletin saamiseksi selektiivisesti hajoamaan maha-suoli-alueella.
Lääkkeen oraaliseen antamiseen tarkoitetut nestemäiset annostusmuodot voivat sisältää väriaineita ja mausteita lääkkeen saamiseksi miellyttävämmäksi potilaan kannalta.
15 Yleensä vesi, jokin sopiva öljy, suolaliuos, dekstroosin (glukoosin) vesiliuos ja tämän kaltaiset sokeriliuokset sekä glykolit, kuten propyleeniglykoli tai po-lyetyleeniglykolit ovat sopivia kantaja-aineita parente-raalisia liuoksia varten. Parenteraaliseen lääkkeenantoon 20 soveltuvat liuokset sisältävät edullisesti aktiivisen aineen vesiliukoista suolaa, sopivia stabiloimisaineita ja tarvittaessa puskuriaineita. Sellaiset hapetuksenestoai-neet, kuten natriumbisulfiitti, natriumsulfiitti tai as-korbiinihappo, joko yksinään tai yhdistettynä ovat sopivia 25 stabiloimisaineita. Käytetään myös sitruunahappoa ja sen suoloja sekä natrium-EDTA'a. Parenteraaliset liuokset voivat lisäksi sisältää säilöntäaineita, kuten bentsalkonium-kloridia, metyyli- tai propyyli-parabeeniä ja klooribu-tanolia.
30 Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita esitetään A. Osol'in teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, joka on tällä alalla standardina käytetty hakuteos.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antamiseen soveltuvia käyttökelpoisia farmaseuttisia’annostusmuotoja voi-35 daan kuvata seuraavalla tavalla: 37 9 1 6 3 4
Kapselit
Suuri joukko yksikkökapseleita valmistetaan täyttämällä kaksiosaiset, kovaa gelatiinia olevat standardi-kapselit siten, että jokainen niistä sisältää 100 mg jau-5 hemaista aktiivista ainetta, 150 mg laktoosia, 50 mg selluloosaa ja 6 mg magnesiumstearaattia.
Pehmeät gelatiinikapselit
Valmistetaan seos, joka sisältää aktiivista ainetta syötävässä öljyssä, kuten soijapapuöljyssä, puuvillansie-10 menöljyssä tai oliiviöljyssä, ja ruiskutetaan pakkokäyttöi-sen syrjäytyspumpun avulla gelatiiniin pehmeiden gelatiini-kapselien muodostamiseksi, jotka sisältävät 100 mg aktiivista ainetta. Kapselit pestään ja kuivataan.
Tabletit 15 Suuri joukko tabletteja valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, niin että annostusyksikkö sisältää 100 mg aktiivista ainetta, 0,2 mg kolloidista piidioksidia, 5 mg magnesiumstearaattia, 275 mg mikrokiteistä selluloosaa, 11 mg tärkkelystä ja 98,8 mg laktoosia. Tabletit voidaan 20 sopivasti päällystää maittavuuden parantamiseksi tai absorption viivyttämiseksi.
Ruiskutettava lääke
Ruiskuttamalla annettavaksi tarkoitettu parenteraa-linen ainekoostumus valmistetaan sekoittamalla 1,5 paino-% 25 aktiivista ainetta 10 tilavuus-%:iin propyleeniglykolia.
Liuoksen tilavuus lisätään määrätilavuuteen injektoitavaksi soveltuvalla vedellä ja steriloidaan.
Suspensio Lääkkeen oraaliseen antamiseen tarkoitettua vesi-30 suspensiota valmistetaan niin, että jokainen 5 ml:n erä sisältää 100 mg hienojakoista aktiivista ainetta, 100 mg natriumbentsoaattia, 1,0 g sorbitoliliuosta, U.S.P. (Yhdysvaltain farmakopea), ja 0,025 ml vanilliinia.

Claims (8)

38 91634
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, r^Rl
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,4-dihydro- II 91634 41 2.6- dimetyyli-5-nitro-4-[3-( trifluorimetyyli)fenyyli]-[2-[4-(2-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli]etyyli]esteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[3-(2-(4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)etoksi) fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiini-karboksyylihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[2-(2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli)etoksi)fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiini-karboksyy1ihappo.
4- R2 10 °2iKV^sr--R5 (I) h3cT n^ch3 H 15 jossa kaavassa Rl on H, Cj^C^-alkoksi, nitro, halogeeni tai C^-C^-alkenyyli, R2 on trifluorimetyyli, halogeeni tai 20 / \ -0 (CH2)n -N^_^N- (alk)mAr jossa n on 1 - 12 ja Ar' on fenyyli, joka voi olla subs-25 tituoitu C1-C4-alkoksilla tai trifluorimetyylillä, tai Ar' on 2-pyrimidinyyli tai 2-pyridinyyli, m on 0 tai 1 ja alk on C^-C^-alkyleeni, tai R2 on -O-CH-j-X-CHo-N N- (alk)_-Ar' \_/ m jossa X on -CH*CH-, -CsC- tai niiden epoksidi ja alk, m 35 ja Ar' tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R5 on -C02R7, jossa R7 on • 91634 39 -(CH,) -N N-Ar ' \_y 5 -(CH2)jNH(CH2)2-0-Ar' tai Cx-C^alkyyli, jolloin r on 1 - 10 ja Ar' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai R5 on -CONHPh, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on 10 -O-CH0-X-CH9-N N-(alk)_-Ar' tai \_/ 15 -0(CH2)n -N N- (alk) mAr * yhdiste, jonka kaava on R1 R1 20 -H-O-CHj-X-Ct^-R11 -|--0(CH2)m-R11 °2γ1γκ5 tai 02^1j«5 : 25 h3<An^ch3 h3c^»^ch3 H H (II) (II') jolloin R11 on Br, Cl, I, OTs, OMs tai OTf ja R1, R5 ja X 30 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on H-l·/ ^N-(alk)mAr1 (III) 35 \_/ 40 9 i 634 jossa alk, m ja Ar' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 on -C02R7, jossa R7 on 5 , - (CH2) r-N^_^J-Ar 10 yhdiste, jonka kaava on R1 15 x9h? °2NYii 0(CH2)rRl1 (Iv’ H3c/^ ?^ch3 H 20 jossa R11 on Br, Cl, I, OTs, OMs tai OTf ja R1, R2 ja r tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 /-\ H-N_^N-Ar' (III·) jossa Ar' tarkoittaa samaa kuin edellä; 30 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi saattamalla yhdiste reagoimaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[2-(2-(4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)etoksi)-3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-5-nitro-metyy-1iesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[2-(3-(4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)propoksi)fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyri-diinikarboksyylihappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-5-nitro-4-[2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-pi-peratsinyyli)butoksi)fenyyli]metyyliesteri-3-pyridiini-karboksyy1ihappo.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[2-(5-(4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)pentoksyyli)fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyri-diinikarboksyylihappo. 42 91634
FI873350A 1986-08-04 1987-08-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi FI91634C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89229386A 1986-08-04 1986-08-04
US89229386 1986-08-04
US6436187 1987-06-30
US07/064,361 US4868181A (en) 1986-08-04 1987-06-30 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873350A0 FI873350A0 (fi) 1987-08-03
FI873350A7 FI873350A7 (fi) 1988-02-05
FI91634B true FI91634B (fi) 1994-04-15
FI91634C FI91634C (fi) 1994-07-25

Family

ID=26744430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873350A FI91634C (fi) 1986-08-04 1987-08-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4868181A (fi)
EP (1) EP0255710A3 (fi)
KR (1) KR930004648B1 (fi)
AU (1) AU617650B2 (fi)
DK (1) DK403287A (fi)
FI (1) FI91634C (fi)
HU (1) HU201925B (fi)
IL (1) IL83413A0 (fi)
NO (1) NO171909C (fi)
NZ (1) NZ221284A (fi)
PT (1) PT85483B (fi)
SU (3) SU1607687A3 (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
JPS63112560A (ja) * 1986-10-29 1988-05-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体
DE3711991A1 (de) * 1987-04-09 1988-10-20 Bayer Ag Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3737340A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-24 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3737341A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NZ232396A (en) * 1989-02-10 1991-07-26 Merrell Dow Pharma 2-(diphenylalkylamino) -1,3 nn heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
US5106845A (en) * 1990-01-10 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium antagonists
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DE4222770A1 (de) * 1992-07-10 1994-01-13 Bayer Ag Lichtaktivierbare 1-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
WO1996002503A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
RU2126001C1 (ru) * 1995-01-10 1999-02-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
TR199800409T1 (xx) * 1995-09-07 1998-05-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Kalp ve b�brek yetersizli�inin tedavii�in yeni 4-(oksialkoksifenil)-3-oksi-piperidinler
EP1123923A4 (en) * 1998-10-23 2002-11-27 Ajinomoto Kk DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND DRUG BLOCK CONTAINING THESE
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
TWI292318B (en) * 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
EP2925739A4 (en) * 2012-11-28 2016-07-27 Stichting Dienst Landbouwkundi SUBSTITUTED DIHYDROPYRTOINS FOR PLANTS WITH SOMATIC EMBRYOGENESIS I

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1985000169A1 (fr) * 1983-06-21 1985-01-17 Sandoz Ag Derives de 1,4-dihydropyridine, leur fabrication et les preparations pharmaceutiques les contenant
DE3326384A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US4603135A (en) * 1983-10-17 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
DE3339861A1 (de) * 1983-11-04 1985-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneizubereitung enthaltend dihydropyridine
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
US4755512A (en) * 1984-04-11 1988-07-05 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
AU5312086A (en) * 1984-12-21 1986-07-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New piperazine derivatives
GB8503427D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Basic compounds
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0222702A3 (de) * 1985-11-06 1988-01-07 Ciba-Geigy Ag Basische Carbonylverbindungen
DE3600596A1 (de) * 1986-01-11 1987-07-16 Bayer Ag 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP2742074B2 (ja) * 1988-11-30 1998-04-22 マツダ株式会社 浸炭炉

Also Published As

Publication number Publication date
NZ221284A (en) 1989-12-21
KR930004648B1 (ko) 1993-06-02
DK403287D0 (da) 1987-08-03
AU7650387A (en) 1988-02-11
AU617650B2 (en) 1991-12-05
US4868181A (en) 1989-09-19
EP0255710A3 (en) 1989-01-04
IL83413A0 (en) 1988-01-31
FI91634C (fi) 1994-07-25
SU1609452A3 (ru) 1990-11-23
HUT46907A (en) 1988-12-28
DK403287A (da) 1988-02-05
KR880002827A (ko) 1988-05-11
FI873350A7 (fi) 1988-02-05
NO873240L (no) 1988-02-05
FI873350A0 (fi) 1987-08-03
EP0255710A2 (en) 1988-02-10
SU1650011A3 (ru) 1991-05-15
HU201925B (en) 1991-01-28
PT85483A (en) 1987-09-01
PT85483B (pt) 1990-06-29
SU1607687A3 (ru) 1990-11-15
NO873240D0 (no) 1987-08-03
NO171909B (no) 1993-02-08
NO171909C (no) 1993-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91634B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP3475177B2 (ja) ４−アロイルピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗剤ｉｉｉ
US5652252A (en) Benzocycloheptenes
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
JPS6222985B2 (fi)
JPH03169860A (ja) 置換ｎ―ベンジルピペリジンアミド
KR20030022421A (ko) 알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
JP2002540198A (ja) 喘息、アレルギー、および炎症性疾患の治療のための化合物および方法
EP1453805B1 (en) 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
US5030639A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5008264A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US4325953A (en) 4-Aryl-4-aryloxypiperidines
JPH0337554B2 (fi)
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
JPH0515704B2 (fi)
JP2007186422A (ja) アリールスルフィド誘導体
US4452802A (en) Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
HUT52055A (en) Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them
US5118687A (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US5278158A (en) Oxazinobenzazole compounds
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FD Application lapsed
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL COMPANY