FI91634C

FI91634C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI91634C
Application number: FI873350A
Authority: FI
Inventors: Alexander Lawrence Johnson; Petrus Bernardus Ma Timmermans; Philip Ma; Ruth Richmond Wexler
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1986-08-04
Filing date: 1987-08-03
Publication date: 1994-07-25
Also published as: HUT46907A; SU1607687A3; HU201925B; DK403287D0; FI873350A0; US4868181A; NO873240L; NZ221284A; AU617650B2; SU1650011A3; AU7650387A; KR930004648B1; DK403287A; KR880002827A; NO171909C; NO873240D0; PT85483A; NO171909B; EP0255710A3; FI873350A

Description

91634

MenetelmS terapeuttisesti kSyttdkelpoisten 1,4-dihydro-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

KeksintO koskee uusien kaavan I mukaisten 1,4-di-5 hydropyridiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttavien suolojen valmistusta, ^ R1 10 0~r2 °2YYr5 (i) h3c^ T^ch3

15 H

jossa kaavassa R1 on H, C^-C^-alkoksi, nitro, halogeeni tai C1-C^-alkenyyli, r2 on trifluorimetyyli, halogeeni tai 20 Z0 -0(CH2)n-N ^N- (alk)^Ar' jossa n on 1 - 12 ja Ar' on fenyyli, joka voi olla subs-tituoitu C1-C4-alkoksilla tai trifluorimetyylilia, tai ’25 Ar' on 2-pyrimidinyyli tai 2-pyridinyyli, m on 0 tai 1 ja alk on C1-C6-alkyleeni, tai R2 on -0-CH2-X-CH2-N N-(alk)ro-Ar' 30 ^^ jossa X on -CH=CH-, -Csc- tai niiden epoksidi ja alk, m ja Ar’ tarkoittavat samaa kuin edelia, ja R5 on -C02R7, jossa R7 on 35 91634 2 - (CH9) -/ N-Ar' w 5 -(CH2)2NH(CH2)2-0-Ar' tai C^-C^-alkyyli, jolloin r on 1 -10 ja Ar' tarkoittaa samaa kuin edelia, tai R5 on -CONHPh.

NSillS yhdisteilia on seka kalsium-agonisti- etta 10 alfa1-antagonistiaktivitettia ja ne ovat kayttOkelpoisia verentungosta aiheuttavan, sydamen toiminnanvajavuuden hoidossa.

Dihydropyridiinikalsium-antagonistit ovat tulleet laajasti tunnetuiksi terapeuttisina aineina, joilla on 15 verisuonia laajentavia ominaisuuksia ja joita voidaan kayttaa verenpainetta alentavina aineina seka sepelvalti-moon vaikuttavina aineina. Åskettain on todettu, etta pienet rakenteelliset muutokset tuottavat dihydropyridii-neja, joilla on taysin vastakkaisia vaikutuksia kuin kal-20 sium-antagonistien vaikutukset. Painvastoin kuin kalsium-antagonistit dihydropyridiinit, kuten Bay K8644 ja CGP28392, edistavat kalsium-ionien kulkeutumista solujen sisaan (influx) aikaansaaden tailOin positiivisia ino-trooppisia ja verisuonia supistavia vaikutuksia. Bay 25 K8644 on 10 kertaa niin voimakas kalsium-agonisti kuin CGP28392. Bay K8644 on kuitenkin myrkyllinen, koska se aiheuttaa sydamen verisuonien supistumista ja se on taman vuoksi kayttOkelpoinen vain terapeuttisena keinona kal-siumin, solujen sisaantunkeutumista estavien salpausai-30 neiden toiminnan selvittamiseksi, mutta se ei ole kdyt-. tOkelpoinen laakkeissa sydaniaakkeina.

91634 3

gCF3 0CH2F

co2ch3 Eto2c Ϊ I? ch3

H H

Bay K 8644 CGP 28392 10

Dihydropyridiini-kalsium-agonistien alaa koskevien teknllkan tasoa edustavla julkaisuja ovat mm. US-patenttl 4 248 873, julkaistu 3. helmikuuta, 1981, julkaistu EP-patenttlhakemus 0 071 819, US-patentti 4 537 881, jul-15 kalstu 27. elokuuta, 1985, ja US-patentti 4 532 248, julkaistu 30. heinåkuuta 1985. Kirjallisuusviitteind mainit-takoon lisaksi M. Schram, et al., Nature, 303, 535 (1983); M. Schram et al., Arzneim-Forsch.; 33, 1268 (1983); P. Erne et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 20 118, 842 (1984).

Kalsium-agonistiominaisuuksien ja alfaj-adrener-gisten salpausominaisuuksien yhdistaminen yhteen ainoaan molekyylirakenteeseen muodostaa uuden ja kiintoisan pe-riaatteen verentungosta aiheuttavan, sydamen toiminnanva-25 javuuden hoitamiseksi. NSiden kahden vaikuttavan tekijan yhdistaminen tuottaa uuden luokan sydaniaakkeita, joilla on vahaisia sydanta stimuloivia vaikutuksia yhdessa koros tuneiden, verisuonia laajentavien ominaisuuksien kans-sa. Haitalliset, verisuonia supistavat ominaisuudet, jot-30 ka normaalisti liittyvat dihydropyridiini-kalsium-agonis- teihin, on saatu minimoiduiksi sisailyttamaiia mukaan alfa1-adrenergisia salpaavia ominaisuuksia, jotka aikaan-saavat perifeerisen verisuoniston laajenemisen.

Nyt on havaittu, etta uusilla kaavan (I) mukaisil-35 la 1,4-dihydropyridiinijohdannaisilla on seka kalsium-ka- 4 91634 nava-aktiviteetti etta alfa^adrenergisia salpausominai-suuksia, jotka tekevat ne kåyttOkelpoisiksi hoidettaessa verentungosta aiheuttavaa, sydamen toiminnanvajavuutta.

Kaavan I mukaiset yhdistet voivat esiintya optisi-5 na isomeereina ja yhdisteryhma kasittaa sekå isomeerien raseemiset seokset etta yksittaiset optiset isomeerit. Raseemiset seokset voidaan jakaa ykskittaisiksi isomee-reiksi sinansa tunnetulla tavalla, kuten erottamalla op-tisesti aktiivisten happojen kanssa muodostetut diaste-10 reomeeriset suolat ja muuttamalla sen jaikeen takaisin optisesti aktiiviseksi 1,4-dihydropyridiiniksi.

Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteita ovat: a) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[3-(tri- 15 fluorimetyyli)fenyyli]-[2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piper- atsinyyli]etyyli]esteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.

b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(2-(4-(2-metok-sifenyyli)-l-piperatsinyyli)-etoksi)fenyyli]-5-nitro-me-tyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.

20 c) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(2-(4-(2-metok- sifenyyli)-1-piperatsinyyli)etoksi)-fenyyli]-5-nitro-me-tyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.

d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(2-(4-(2-metok-sifenyyli)-1-piperatsinyyli)etoksi)-3-(trifluorimetyyli)- • 25 fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihap- po.

e) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(3-(4-(2-metok-sifenyyli)-1-piperatsinyyli)propoksi)-fenyyli]-5-ni^tro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.

30 f) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[2-(4-(4- (2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli)-butoksi)fenyyli]-me-tyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.

g) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(5-(4-(2-metok-sifenyyli)-1-piperatsinyyli)pentoksyyli)-fenyyli]-5-nit-35 ro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.

t

II

5 91 634

Kaavan I mukaisia 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyvSksyttSviS suoloja voidaan valmistaa siten, etta a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 5 joissa R2 on -0-CH2-X-CH2-N^_^N- (alk)m-Ar ' tai 10 / \ -0(CH2)n -N_N- (alk) mAr 1 yhdiste, jonka kaava on 15 il· 0-CH2-X-CH2-R11

“ XT’ “ 'W

H3<AyACH3 h3c^<Ah3

H

(ID (II1) 25 jolloin R11 on Br, Cl, I, OTs, OMs tai OTf ja R1, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edell&, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 H-N^(alk)mAr' (HI) jossa alk, m ja Ar' tarkoittavat samaa kuin edellA, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 35 joissa R5 on -C02R7, jossa R7 on 6 91 634 /“Λ -(CH2)r-N^_^Γ-Ar' yhdiste, jonka kaava on 5 r1 C-0 (CH 5) R11 10 ]] |Γ^ 2 r (IV)

H3C·^" « ^0*3 H

jossa R11 on Br, Cl, I, OTs, OMs tai OTf ja R1, R2 ja r 15 tarkoittavat samaa kuln edelia, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on H-N ^S-Ar' (III') 20 \-/ jossa Ar' tarkoittaa samaa kuin edelia; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi suolaksi saattamalla yh-25 diste reagoimaan epaorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.

Kaavoissa II, II', III, IV ja III' R11 on Br, Cl, I, tosylaatti (OTs), mesylaatti (OMs) tai triflaatti (Otf). Menetelmåvaihtoehdoissa a) ja b) reaktio suorite-30 taan saattamalla yhdisteet II tai II’ ja III tai yhdis-teet IV ja III' reagoimaan moolisuhteessa 1;0:1,0 -1,0:3,0, alkoholin l&sn&ollessa, joita ovat esim. metano-li, etanoli, isopropanoli, n-butanoli jne., aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni jne., halogenoitu 35 hiilivety, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi jne., eet-

II

91634 7 teri, kuten THF, dioksaani jne., tai aproottinen liuotin, kuten asetonitriili, DMF, DMSO jne., lSmpbtilassa, joka on huoneen lSmpOtilan ja 200°C:n vSlilia, edullisesti vS-lilia 100° - 150°C. Toivotun tuotteen erottaminen reak-5 tioseoksesta suoritetaan tavanomaisilla menetelmilia, kuten suodattamalla, vSkevOimSlia, uuttamalla, pylvSskroma-tografian avulla, uudelleenkiteyttamaiia jne.

Saatu emaksinen yhdiste voidaan muuttaa vastaavak-si happo-additiosuolaksi saattamalla se reagoimaan epSor-10 gaanlsen tal orgaanlsen hapon kanssa, mika on hyvln tun-nettua alan ammattlmlehelle. Terapeuttlsestl kSyttOkel-poisia happoja ovat eslmerkiksi epaorgaaniset hapot, esim. kloorivety-, bromivety-, rlkki-, fosfori-, typpi-happo jne., tal orgaanlset hapot, esim. muurahais-, etik-15 ka-, propioni-, meripihka-, maleiini-, viini-, askorbii-nihappo jne.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintoa. Naissa esimerkeissa, ellei toisin ole mainittu, kaikki lSmpOti-lat ovat celsius-asteissa ja osat ja %-maarat ovat pai-20 noon perustuvia.

Esimerkki 1

Osa A: 1,4-dlhydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[3-trifluori-metyyli)fenyyli]-2-kloorietyyli)esteri-3-pyridlinikarbok-syylihapon valmistus • 25 Seosta, joka sisalsi 11,2 g (62,4 mmol) 3-trifluo- rimetyylibentsaldehydia, 6,5 g (62,4 mmol) nitroasetonia ja 10 g (62,4 mmol) 3-amino-a-kloorietyyli-asetoasetaat-tia 200 mlrssa absoluuttista etanolia, h&mmennettiin huoneen låmpbtilassa typpikaasun alaisena 36 tuntia. Reak-30 tioseos haihdutettiin sen j&lkeen kuiviin alipaineessa.

Raaka klintes jSSnnOs puhdistettiin pylvSskromatografian avulla (230 - 440 mesh’in piihappogeeli, eluentti: 70 %:inen eetterin petroolieetteriliuos -* 100 %:inen eet-teri), jolloin saatiin 11,1 g (43 %:n saanto) puhdasta 35 tuotetta keltaisena klteisenS yhdisteenS.

• ♦ « 8 91634 XH NMR (CDC13)6: 2,32 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,30 (m, 2H); 5,45 (s, IH); 7,01 (brs, IH); 7,36 (t, IH); 7,45 (d, IH); 7,56 (d, IH); 7,59 (s, IH). Massaspektri m/e 404,0737 (M*, laskettu arvo kaavalle 5 C16H16N204F3C1 404,0750).

Osa B: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[3-(trifluori-metyyli)fenyyli]-[2-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatslnyy-li]etyyli]esteri-3-pyrldiinikarboksyylihapon valmistus Seokseen, joka sisalsi 3,38 g (8,3 mmol) edelia 10 mainittua kloridia, 700 mg (8,3 mmol) natriumbikarbonaat-tia ja 50 mg kaliumjodidia 75 ml:ssa n-butanolia, lisat-tiin huoneen lampOtilassa typpikaasun alaisena 1,93 g (10,0 mmol) l-(o-metoksifenyyli)piperatsiinia. Reaktio-seosta kuumennettiin palautusjaahdyttajaa kayttaen 5 tun-15 tia. Huoneen lampOtilaan jaahdyttamisen jalkeen seokseen lisattiin 50 ml kyliastettya NaCl:n vesiliuosta ja reak-tioseos uutettiin etyyliasetaatilla (EtOAc; 4 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuottimet kuivattiin magnesiumsul-faatin (MgS04) avulla, haihdutettiin, jolloin saatiin 20 7,2 g vaaleankeltaista kiinteata ainetta, joka puhdistet- tiir. flash-pylvaskromatografian avulla (eluentti: eette-rin 70 %:inen petrolieetteriliuos -* eetteri), jolloin saatiin 3,42 g (74 %:n saanto) keltaista kiteista tuotet-ta; s.p. 180 - 183°C.

; 25 XH NMR (CDC13)6: 2,36 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,64 (m, 6H); 3,05 (m, 4H); 3,86 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 5,47 (s, IH); 6,78-6,99 (m, 5H); 7,26-7,55 (m, 4H). Massaspektri m/e 560,2217 (M*, laskettu arvo kaavalle C28H31N405F/ 560, 2246 ).

30 Esimerkkl 2 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-[2-(trifluorimetyy-li)-fenyyli]—[2—[4—(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-etyyli]-esteri-3-pyridllnikarboksyylihapon valmistus

Hammennettyyn suspensioon, joka sisalsi 1,5 g (4,3 35 mmol) l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-(2-trifluorime- « 11 91634 9 tyyli)fenyyli-3-pyridiinikarboksyylihappoa 19 ml:ssa kui-vaa metyleenikloridia, lisSttiin 4°C:ssa typpikaasun alaisena 1,01 g (4,4 mmol) PC15 pienina annoksina. Reak-tloseosta hanunennettiin tunnin ajan. -15°C:een jaahdyt-5 tamisen jaikeen llsattlln tipottain lluos, joka sisalsi 1,37 g (5,8 mmol) 4-(o-metoksifenyyli)-l-piperatsiinieta-nolia 5,4 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Reaktioseosta hanunennettiin vaiilia 15° - 0° 3 tuntia. Seos pestiin sen jaikeen natriumkarbonaatin kylmaiia kyliastetylia vesi-10 liuoksella ja sen jaikeen vedelia. Orgaaninen faasi kui-vattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Kiintea jaannOs puhdis-tettiin pylvaskromatografian avulla (eluentti: 20 %:inen heksaanin etyyliasetaattiliuos), jolloin saatiin 1,0 g keltaista kiinteata ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 15 butyylikloridi/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 790 mg (33 %:n saanto) tuotetta keltaisena kiteisena yh-disteena; s.p. 125 - 126°C.

XH NMR (CDC13)6: 2,33 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,50-2,70 (m, 6H); 2,83-3,10 (m, 4H); 3,86 (s, 3H); 4,00-20 4,33 (m, 2H), 5,97 (s, IH); 6,20 (s, IH), 6,77-7,00 (m, 4H); 7,33-7,77 (m, 4H).

Esimerkkien 1 ja 2 yhdisteet on lueteltu taulukos-sa 1 yhdessa mulden yhdisteiden kanssa, jotka valmistet-tiin tai jotka voidaan valmistaa esimerkeissa 1 ja/tai 2 ' 25 selostettujen menetelmien avulla.

t 91634 10

Taulukko 1 q «· 5 <*<1«

‘V

, lH

R V/^\/R5 r'^Ar·

10 H

Esim.

nro R1 R2 R3 R4 R5 R6 r9 s.p.°C

15

CHjO

1 B 3-CF3 »o2 ch3 CO ch ch CH3 H 180-183

CHjO

20 2 H 2-CF3 NO2 CH3 CO C„ CH2if\-^ CH3 H 125'126 ch3o 5 H 2-C1 N02 CH3 C02C«2CH2/^k-^^ CH3 H (lasimainen ainea)

25 CHjO

6 H 3-C1 N02 CH3 COjCHjCHj 0-& ch3 h 91634 11

Taulukko 1 (jatkoa)

Esim. --

nro r1 r2 r3 r4 r5 r6 r9 s.p.°C

5

CHjO

8 H 2-CF3 N02 CH3 C02(CH2)2imCCH2)20-^) CH3 H 185-188 ch3o 10

CHjO

9 H 3-CF3 N02 CH3 C02(CW2)2HH(CH2)2O CH3 h

CHjO

15

CH O

)ΤΛ (lasimainen 10 H 2-CF3 N02 CH3 C°2<CH2>4*L· CH3 H aineb) 20

CH O

,—v* S—v (lasimainen 11 H 3-CF3 N02 CH3 C02 (CH2) 4 ”Vl) CH3 H aineC) : 25 a: NHR: (CDC13)<5 2,29 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,63 (m, 6H); 3,03 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 5/76 (s, IH); 6,83-7,41 (m, 9H).

30 b: Massaspektri 589,27 (laskettu arvo 589,26 M+H).

c: Massaspektri 589,28 (laskettu arvo 589,26 M+H).

91634 12

Esimerkki 12

Osa A: 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli/4-/2- (2-kloorietoksi)7~ fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyyli-hapon valmistus 5 Dihydropyridiinia voidaan valmistaa esimerkin 1 osassa A selostetun menetelman avulla 40 %:n saanto; s.p. 212 - 214°C.

!h NMR(DMSO-dg)ff: 2,24 (S, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,90 (t, J = 5,73 Hz, 2H); 4,21 (m, 2H); 10 5,41 (s, 1H); 6,87 (t, J = 7,31 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,28 HZ, 1H); 7,10 (d, J = 8,74 Hz, 1H); 7,17 (t, J « 7,45 HZ, 1H); 9,50 (br S, 1H).

Osa B: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-Z3-Z2-(2-(4-(2-metoksi-fenyyli) -1-piperatsinyyli)etoksi_7fenyyli7-5~nitro-metyyli-15 esteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus

Seokseen, joka sisålsi 2,0 g (5,46 mmol) edella mainittua dihydropyridiinia, 458 mg (5,46 mmol) natrium-bikarbonaattia ja 50 mg kaliumjodidia 150 ml:ssa n-butanolia, lisattiin 1,36 g (7,09 mmol) 1-(o-metoksifenyyli)piperatsii-20 nia. Seosta kuumennettiin palautusjååhdyttåjåå kayttaen typ-pikaasun alaisena yon yli. Huoneen lampotilaan jaahdyttami-sen jålkeen lisattiin 100 ml NaCl:n kyllåstettya vesiliuos-ta. Seos uutettiin eetterilla (4 x 100 ml). Yhdistetyt or-gaaniset liuottimet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin.

: 25 Raaka aine puhdistettiin pylvSskromatografian avulla (eluentti: eetterin 50 %;inen etyyliasetaattiliuos), jolloin saatiin 1,75 g (68 %:n saanto) tuotetta keltaisena kiteisena yhdisteenå; s.p. 185 - 186°C.

Ih NMR (DMSO-d6)5: 2,28 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 30 2,71 (m, 6H); 3,02 (m, 4H); 3,56 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,10 (m, 2H); 5,49 (s, 1H); 6,90-7,21 (m, 8H); 9,52 (br s, 1H).

91634 13

Esimerkki 13

Osa A: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/_2- (5-klooripentoksi)- fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus 5 DihydropyridiiniM valmistettiin esimerkin 1 osassa A selostetun menetelman avulla 32 %:n saanto (23,7 g); s.p. 153 - 155°C. Ih NMR ( asetonidfi)5: 1,58 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 3.53 (s, 3H); 3,67 (t, 2H); 3;93 (t, 2H); 5,52 (s, 1H); 6,79 (m, 2H); 10 7,10 (m, 2H); 9,34 (br s, IH). Massaspektri m/e 565,32 (M laskettu arvo kaavalle C3iH4qN4°6/ 565,30).

Osa B: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/2-(5-(4-(2-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli)pentoksyyli)-fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus 15 Tuotetta saatiin esimerkin 1 osassa B selostetun menetelman avulla 80 %:n saanto (8,5 g).

Ih NMR (CDCI3)5: 1,70 (m, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,40 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 3,12 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,90 (m, 2H); 5,57 (s, 1H); 6,50- 20 7,50 (m, 9H). Massaspektri m/e 565,32 (M+ laskettu arvo kaa valle C31H4QN406, 565,30).

Esimerkki 14

Osa A: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/2~(4-klooributoksi)-fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon ! 25 valmistus

Dihydropyridiiniå valmistettiin esimerkin 1 osassa A selostetun menetelman avulla 32 %:n saanto (2,5 g); s.p. 183-1 85°C. NMR ( asetoni dg)6: 2,00 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,49 (S, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,74 (m, 30 2H); 4,02 (m, 2H); 5,63 (s, 1H); 7,00 (m, 4H); 8,50 (br s, 1H). Massaspektri m/e: 394,1271 (M+ laskettu arvo kaavalle C19H23C1N205, 394,1290).

14 91634

Osa B: 1 , 4-dihydro-2,6-dimetyyli-5-nitro-4-/2- (4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli)butoksi)fenyyli7metyyli-esteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus

Tuotetta saatiin 82 %:n saanto (1,5 g) kåyttåmallå 5 esimerkin 58 osassa B selostettua menetelmaå.

!h NMR (CDC13: 1770 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2;50 (s, 3H); 2 f57 (m, 6H) 3f54 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,93 (m, 2H); 5,58 (s, IH); 6,59 (t, 2H); 6,80 (t, 2H);.7,11 (t, IH); 7,27 (d, IH); 7,47 (t, IH); 7,85 (s, IH); 8,19 (d, 10 2H) . Massaspektri m/e: 523,27 (M+ laskettu arvo kaavalle C27H34N6°5' 523'27)·

Esimerkkl 15

Osa A: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/2-(1O-bromidesyylioksi)-fenyyli7-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon 15 valmistus

DihydropyridiiniM valmistettiin esimerkin 1 osassa A selostetun menetelmMn avulla 27 %:n saanto (2,7 g); s.p. 122-125°C, 1H NMR (asetoni d6)ff: 1,35 (m, 14H); 2,05 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,56 20 (s, 3H); 3,57 (m) 2H); 3,95 (t, 2H); 5,59 (s, IH); 6,73-7,30 (m, 4H); 8,46 (br s, IH). Massaspektri m/e: 523,18 (M+ laskettu arvo kaavalle C25H35BrN2®5' 523,18).

OSA B: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-Z2-(10-(4-(2-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli)desyylioksi)fenyyli7-5-nitro-25 metyyliesteri-3-pyridiinikarboksyylihapon valmistus

Tuotetta valmistettiin 81 %:n saanto (1,7 g) kayttamalla esimerkin 58 osassa B selostettua menetelmMS *H NMR (CDCI3)6: 1,31 (m, 16H); 2,26 (s, 3H); 2,28 (m, 2H); 2^4 (s, 3H); 2,65 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,59 (s, 30 3H); 3.85 (s, 3H); 3,88 (m, 2H); 5,60 (s, IH); 6,45 (br s, IH); 6,70-7,30 (m, 8H). Massaspektri m/e: 635,46 (M+ laskettu arvo kaavalle C3gH5QN4°g' 635,38).

Taulukossa 2 lueteltuja yhdisteitS valmistettiin tai niitS voidaan valmistaa kSyttamal'lS esimerkeisså 12-15 35 selostettuja menetelmiS ja edellå selostettuja menetelmiå.

11

Taulukko 2 15 91634 R9 R1

| r-H

r3.v>^^\A,r5 i

Esim.

1 s nro R1 R2 r3 R4 r5 r6 r9 g oc CH30 12 H 2-OCH2CH2i^JI & N02 CH3 C02CH3 CH3 H 185-186 20 CH 0 /—v )—\ 13 H 2-0 (CH2)58^1-^) N02 CH3 C02CH3 CH3 H (lasimainen aine) : 25 14 H 2-0(CH2U*^J*-<j|^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H (lasimainen » aine)

CHjO

15 H 2-0(CH2)1 cOA N02 CH3 C02CH3 CH3 H (lasimainen 3 q aine) CH30 16 6-N02 3-OCH2CH2lT :*b N02 CH3 CO2CH3 CH3 H 104-106

nro R1 R2 R3 r5 r6 r9 s.p.°C

16 91634

Esim.

Taulukko 2 (jatkoa) 5 CH 0 \_. (lasimainen 17 H 3-OCH CH H ΗΛ'.') N02 CH3 C02CH3 CH3 H a 2 2 ' 3.ΧΠΘ )

CH^O

10 18 3-OCH3 2-OCH2CH2 Ob N02 CH3 C02CH3 CH3 H (lasimainen V ' ~ aine ) ch3o 19 H 2-OCH2CH2CH2/^M-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 150-151.5 15

OCH

20 H 3^ ^ CH N02 CH3 C02CH3 CH3 H 149-150 2 2 2 \_f

Cl

2Q 21 H 2-0^^101-^3 N°2 CH3 C°2CH3 CH3 H

CH 0

^3 N

25 3-C1 2-OCH2CH2H^li-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H

I!

m-o R1 r2 r3 r4 r5 r6 r9 s.p.°C

17 91634

Esim.

Taulukko 2 (jatkoa) 5 ch3o

26 3-OC2H5 2-OCH CH II '11-^""^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H

2 2vj W/ CH 0

10 2 7 3-N02 2-OCH CH N02 CH3 C02CH3 CH3 H

2 2 v_> \=s

CH O

29 2"N°2 3-OCH2CH2M^-^3 N°2 CH3 C02CH3 CH3 «

15 ™3°V

30 5-F 2-OCH2CH2lPM-0 N02 CH3 C02CH3 CH3 H

ch3o 31 5-Br 3-OCH2CH2^H-^) N02 CH3 C02CH3 CH3 h 20 CF3 32 H 2-0(CH2)3lf3i-^ N02CH3C02CH3 CH3 « 163-164 . 25 CH^O (lasimainen : 33 H 2-0<CH2)*/ji-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 h aineC) 0^3° (las imainen 30 34 3~och3 2-0(CH2)3B^ir-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H ained) ^3 0 (las Imainen 35 H 3-0(CH2)4iT)h-^3 n°2 CH3 C02CH3 CH3 h ainee) 91634 18

Esim.

nro R1 R2 R3 r* r5 r6 r9 s.p>°c

Taulukko 2 (jatkoa)

5 CHjO

3 6 3-OC2H5 2-0(CH?) H-vO) (lasimainen * J w w Nq2 CH3 co2CH3 CH3 h

CH O

10 > \ N—.

37 3-OC2H5 2-0(0Η?)λΜ M—f 'fy (lasimainen 2'AW W no2 ch3 co2ch3 ch3 h α ainey) CHjO (lasimainen 38 3-OCH3 2-0(^2)4^31-¾ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 1 15 C”·»0 /1 3 v_ (lasimainen 39 3-OCH3 2-0(CH2)5*wb no2 ch3 co2ch3 CH3 H aine·"·) 20 C«!0 (Ί . .

3 v (lasimainen 40 3-0C2H5 2-0(0Η2)5ΙΟ,'Θ N02 CH3 0020Η3 CH3 H aine^) • 25 • CH o (lasimainen / '3 \ v 41 H 3-0(CH2)5»_/"O N°2 ch3 C02CH3 CH3 H ^ine ) CH q (lasimainen 3 0 4 2 3-OCH3 N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine > qj 0 (lasimainen /—\3 y_ m.

43 H 2-0(CH2)4M^H-^ N02 CH3 CONHPh CH3 H aine ) 19 91634

Taulukko 2 (jatkoa)

Esim.

nro R1 R2 R3 RA R5 R6 R9 s.p.°C

5 CH 0 .. . .

_3 \ (lasirnainen 44 H 2-0(CH2)A wB“0 Nq2 CH3 c02CH3 CH3 h arne11) CH 0 (lasirnainen 10 45 H 3-0(CH2) N02 CH;J C02Et CH3 H aineOj CH,0 rih 15 46 H 2-0(CH2)4 \_j \-/ No2 CH3 C02CH3 CH3 H 114-117 (lasirnainen

2-O^Vsss^Ml P

47 H w Λ=/ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine ) 20 ch3o 48 H 2-0(^2)4^-^ N02 CH3 C02Et CH3 h 133-135 (lasirnainen ; 25 49 3-OCH3 2- —N02 CH3 C02CH3 CH3 H aineq) CH 0 50 Η Vtv N02 CH3 CONHPh CH3 H 132-134 3-0(CH2)3* 2 3 3 30 w % 2„ 91634

Taulukko 2 (j atkoa)

Esim.

nro R1 R2 R3 R4 R5 R6 R9 s.p.°C

52 H N02 CH3 C02CH3 CH3 H 193-194.5 CHO (lasimainen 53 b 3-O^^O-b K02 CH3 C02CH3 CH3 H aineS) 10 ^ 54 Η 3-0(0Η2)3»_·-^ N02 CH3 C02Et CH3 H 131-133 CHjO (lasimainen 55 H 3-0^«^» :«-b N02 CH3 C02CH3 CH3 H ainet) 15 56 H 3 -0 (CH2) 3**w>** N°2 CH3 C02CH3 CH3 H l4^-149 CK 0 20 3 V-Λ 57 Η 2-Ο(0Η2)6ΐΓ^Ιί"^) N02 CH3 C02CH3 CH3 H 138-141

CHjO

58 H 3-0(CH2)6MJ»-^ no2 CH3 C02CH3 CH3 H 137-140 25 ch3o 59 H 2-0(0^)4^31-¾) N°2 CH3 C02iPr CH3 H 174-175.5 ch3o /—v (lasimainen 30 60 Η 3-0<CH2)3«J»-0 N02 CH3 C02iPr CH3 H aineW}

(I

nro Ri r2 r3 r4 r5 r6 r9 s>p.°c 21

Esim.

Taulukko 2 (jatkoa) 91 634 5 CH 0 / \3 V-v (lasimainen 61 H N02 CH3 C02CH3 CH3 H aineX)

CH.O

10 3 v 6 2 H 3-0/AWA|C|l‘© N°2 CH3 C02CH3 CH3 H 164-166 CH 0 /_Λ3 v_ (lasimainen 15 63 3-N02 4-Ο(0Η2)3·_^μΌ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aineY)

CH.O

3 v (lasimainen 64 5-N02 2-0(CH2)aHN02 CH3 C02CH3 CH3 H aineZ) 20 CH O (lasimainen 3 V- aa.

65 3-N02 2-0(CH2)3IJI-0 N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine > 25 /ni« • wtjO (lasimainen /—v Vtv bb.

66 3-N02 2-0(CH2)5HN02 CH3 C02CH3 CH3 H a;me )

CH.O

30 3 v (lasimainen 67 3-C1 2-0(CH2)5lQl-@ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aineCC)

CHjO

35 68 5-Br 2-0(CH2)4^ >b N02 CH3 C02CH3 CH3 H 184-186 22 9 1 6 3 4

Taulukko 2 (jatkoa)

Esim.

nro r1 r2 r3 r4 r5 r6 r9 s#p>oc 5

CHjO

69 5-C1 2-0(0Η2)Α*^Μ-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 183-185 CH 0 3 (lasimainen 10 70 3-A/ 2-0(CH2)4*wtf-Q N02 CH3 C02CH3 CH3 H ainedd)

CH O

(lasimainen

71 5-C1 2-0(0Η2)5Ι_^-φ N02 CH3 C02CH3 CH3 H

15

CH O

3 (lasimainen 72 H 2-0(CH2)4 oh N02 CH3 C021Bu CH3 H aineff) 20 ®3® (lasimainen 7 3 3-N02 2-0(CH2)Alfjr^^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine) ; 25 CHjO (lasimainen 74 3-N02 2-0(CH2)6*]V^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine) CHjO (lasimainen 30 75 2-N02 3-0(CH2)3M^·-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H ainegg) v CH 0 Λ-'3 (lasimainen 76 2-N02 3-O(CH2)A»Ji-0 N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine1*) ®ljO (lasimainen 77 2-N02 3-0(CH2)5lfjl-^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine11) ψ li nro r1 R2 r3 r4 r5 r6 r9 s_p>oc

Esim.

Taulukko 2 (jatkoa) 23 91634 5 CH 0 78 5-0CH3 2-0(CH2)\_/ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 141-145

CHjO

10 79 5-0CH3 2-0(CH2)4*wir-^^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H 138;5-141f5 /__v j, (lasimainen 80 H 2-0(^2)2^1^¾ N02 CH3 C02CH3 CH3 H aine3:i) 15 (lasimainen JK kk.

H 2-0(Oi2)5M^JI-{^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H none ) 20 (lasimainen 82 H 3-0(0(2)31^1-^¾ N02 CH3 CONHPh CH3 H aine ) 25 (lasimainen 83 K 3-0(CH2)6lTji N02 CH3 C02CH3 CH3 K aine1™)

30 84 2-N02 3-0(CH2)3Xw*-<^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H

85 2-N02 3-0(CH2)A»(]j»-^^ N02 CH3 C02CH3 CH3 H

Esim.

Taulukko 2 (jatkoa) R1 R2 R3 R* r5 r6 r9 s.p.°c 24 91634 5 86 2-N02 3-0(0Η2)5»Γ/ no2 ch3 co2ch3 ch3 h

8 7 2-N02 3-0(CH2)6lf N02 CH3 C02CH3 CH3 H

io w ** (lasimainen γλ Jh» qq 8 8 3-0CH3 2-0(0Η2)2Ιί_^»-('Λ N02 CH3 C02CH3 CH3 H a;me ) 15

89 3-N02 2-0(CH2)5lT>^ no2 ch3 C02CH3 CH3 H

a NMR: ( asetonidg)ff 2.36 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 2 0 2,68 (m, 4H); 2,78'(t, 2H); 3,03 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 5,40 (s, IH); 6,75 (m, IH); 6,75 (m, IH); 6,89 (m, 6H); 7,15 (t, IH); 8,54 (br s, IH).

25 b NMR: (CDC13)5 2,27 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,60- 3,30 (m, 10H); 3,63 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,07-4,23 (m, 2H); 5,63 (s, IH); 6,71-7,01 (m, 8H).

30 c Massaspektri:551 j4 (M+H) d Massaspektri: 567 (M+H)

II

91634 25 e NMR: (CDC13) ff: 1,75 (τη, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,49 (m, 2H) 2,51 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 3,15 (m, 4HJ; 3,68 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 5,41 (s, IH); 6,75 (m, IH); 6,90 (m, 7H); 7,17 (t, IH).

5 f Massaspektri:561,2746 (laskettu arvo 561, 2713) S Massaspektri:595 (M+H) 10 h Massaspektri:®/e 580,99 (laskettu arvo 581,30 M+H) « i NMR: (CDCI3) δ: 1.58 (m, 4H); 1,86 (t, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,43 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,63 (s, 3H) 3,79 (s, 3H); 3,90 (m, 15 . 2H); 5,62 (s, IH); 6,72 (t, IH); 6,90 (m, 6H); 7,23 (s, IH).

J Massaspektri: ®/e 609,34 (laskettu arvo 609,33) 20 k Massaspektri:®/e 564,2999 (laskettu arvo 564,2948) 1 Massaspektri:578 (M+); 579 (M+H) τη Massaspektri:m/e 611,3107 (laskettu arvo 611,3107) 25 n Massaspektri:522,27 (laskettu arvo 522,27 M+H) o NMR: (CDCI3) ff: 1,75 (t, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 30 3,14 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 4,12 (q, 2H); 5,38 (s, IH); 6,75 (o, IH); 6,90 (m, 7H); 7;17 (t, IH) 26 91634 p Massaspektri: 549,38 (laskettu arvo 549,27 M+H) q Massaspektri: 551,35 (laskettu arvo 551,28 M+H) r Massaspektri: 633,26 (laskettu arvo 633,29 M+H) 5 s Massaspektri: 549,16 (laskettu arvo 549,27 M+H) t Massaspektri: 547,29 (laskettu arvo 547,25 M+H) u Massaspektri: 521,33 (laskettu arvo 521,28 M+H) v Massaspektri: 541,24 (laskettu arvo 541,22 M+H) 10 w Massaspektri: 565,32 (laskettu arvo 565,30 M+H) x Massaspektri: 537,28 (laskettu arvo 537,27 M+H) y Massaspektri: 582,27 (laskettu arvo 582,26 M+H) z Massaspektri: 596,31 (laskettu arvo 596,27 M+H) 15 aa NMR: (CDC13) ff: 2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 2,70 (m, 6H); 3,10 (m, AH); 3,61 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,92 (m, 2H); 5,18 (s, IH); 6,90 (m, 5H); 7,45 (bs, IH); 7,60 (o, 2H).

bb Massaspektri: 610,28 (laskettu arvo 610,29 M+H) 20 cc Massaspektri: 633,24 (laskettu arvo 633,22 M+H) dd Massaspektri: 591,37 (laskettu arvo 591,32 M+H) ee Massaspektri: 599,29 (laskettu arvo 599,26 M+H) ff NMR: (CDC13) ff 1,35 (s, 9H); 1,72 (m, 4H); 2,25 25 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,68 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 3,90 (s, 3H); 5,45 (s, IH); 6,90 (m, 8H); 7,30 (t, IH).

gg Massaspektri: m/e 582,38 (M+ laskettu arvo kaavalle C29H35N5°8' 582'26) 30 hh Massaspektri: m/e 596,43 (M+ laskettu arvo kaavalle C36H37N5°8' 596,27* ii Massaspektri: m/e 610,19 (M+ laskettu arvo kaavalle C31H39N5°8' 610'29>

II

27 9 1 6 3 4

Jj NMR: (CDCI3) δ: 2,30 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,69 (m, 4H); 2,85 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,86 (m, AH); 4,12 (t, 2H); 5,64 (s, IH); 6,50 (m, 2H); 6,84 (t, 2H); 7,13 (m, IH); 7,27 (d, IH); 8;32 (d, 2H).

5 Massaspektri:m/e 495,17 (M+laskettu arvo kaavalle ^25^30^6^5' 495;23) kk NMR: (asetoni dg) δ: 1,65 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2.51 (s, 3H); 2,48 (m, 6H); 3;54 (s, 10 3H); 3,81 (t, 4H); 3,97 (t, 2H); 5,57 (s, IH); 6,53 (t, IH); 6,86 (t, IH); 6,90 (d, IH); 7,09 (t, IH); 7 r 22 (d, IH); 8,29 (d, 2H); 8,86 (br s, IH). Massaspektri: m/e 537,34 (M+ laskettu arvo kaavalle C28H36N6°5/ 537,26) 15 11 NMR: (CDCI3) δ 1,92 (t, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 2,59 (s, 3H); 3,82 (m, 4H); 3,95 (d, 2H); 5,43 (s, IH); 6,51 (t, IH); 6,73 (d, IH); 6,81 (d, 2H); 7,01 (t, IH); 7,24 (m, 2H); 7,56 (d, 2H); 8,30 (d, 2H); 9,03 (br s, IH); 9,32 (br s, IH).

20 mm NMR: (CDCI3) δ 1,46 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 2,,30 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 3,59 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 3,93 (t, 2H); 5,62 (s, IH); 6,49 (t, IH); 6,81 (t, 2H); 7,11 (t, IH); 7,28 (d, 2H); 8,32 (d, 25 2H).

nn NMR: (CDCI3) δ: 1,97 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2,60 (m, 6H); 3.11 (m, 4H); 3;58 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,02 (t, 2H); 4,57 (s, IH); 6,23 (br 30 s, IH); 6,75-7,02 (m, 7H); 7,20 (t, IH). Massa spektri: m/e 516,2736 (laskettu arvo kaavalle C30H36N4°4' 516,2736) 00 NMR: ( asetoni dg) δ: 1,87 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 35 2,70 (m, 6H); 3,51 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,91 (m, 4H); 4.73 (s, 2H); 5,17 (s, IH); 6,53 (t, IH); 6,83 • (t, 2H); 7,16 (m, 2H); 8,30 (d, 2H); 8;72 (br s, IH).

28 91634 pp NMR: (CDCI3) δι 1,55 (m, 4H); 1,83 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,67 (m, 4H); 2,97 (t, 2H); 3,10 (m, 4H); 3,58 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3.95 (t, 2H); 4,69 (ABq, 2H); 5,63 (s, IH); 5 6,86 (a, 4H); 7,18 (æ, 4H); 8,64 'br s, IH).

qq NMR: (CDCI3) δ: 2,26 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,73 (mt 4H); 2,93 (m, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,.78 (s, 3H); 3,90 (m, 4H); 4,16 (t, 2H); 5,66 (s, IH); 6,48 (t, IH); 6,73 (d, IH); 6,87 (m, 2H); 7,03 (br s, IH); 10 8,31 (d, 2H). Massaspektri: m/e 525,36 (M+ laskettu arvo kaavalle C26H32N6°6' ^25,25).

rr NMR: (CDCI3) δ: 1,74 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,46 (t, 2H); 2,66 (m, 4H); 3,09 (tn, 4H); 3,56 (s, 3H); 15 3,85 (s, 3H); 3,94 (t, 2H); 4,55 (dd, 2H); 4,85 (s, IH); 6,50-7,50 (m, 8H); 7,69 (br s, IH).

ss NMR: (CDCI3) δ: 1,73 (m, 4H); 2,03 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,47 (t, 2H); 2,67 (m, 4H); 3,11 (tn, 4H); 20 3,57 (s, 3H); 3?86 (s, 3H); 3,97 (t, 2H); 4,57 (s, IH); 6,30 (br s, IH); 6,80 (m, 7H); 7,20 (t, IH).

tt NMR: (CDCI3) δ: 1,80 (m, 4H); 1,97 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,50 (t, 2H); 2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 25 3,52 (s, 3H); 3,86.(s, 3H); 4,03 (t, 2H); 5,09 (s, IH); 6,01 (br s, IH); 6,81-7,27 (m, 8H).

uu NMR: (CDCI3) δ: 1,70 (m, 4H); 2,00 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,50 (m, 6H); 3,58 (s, 3H); 3^82 (t, 4H); 30 3.97 (t, 2H); 4,56 (st IH); 6,48 (t, IH); 6/80 (m, 4H); 7,19 (t, IH); 8,30 (d, 2H).

w NMR: (CDCI3) δ: 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,58 (m, 6H); 3,56 (s, 3H); 3,84 (t, 4H); 35 4,04 (t, 2H); 4,57 (s, IH); 6.30 (br s, IH); 6,48 (t, IH); 6,80 (m, 3H); 7,22 (t, IH); 8,31 (d, 2H).

j Massaspektri: m/e 488/2502 (laskettu arvo kaavalle *-27^32^6^3f 488,2536).

11 91634 29

Kayttokelpoisuus

Kaavan I mukaisilla yhdisteillå on todettu olevan seka Ca^+ -kanava-akviteettia, edullisesti Ca + -ago-nistiaktiviteettia, ettå alfa^ -antagonistiaktiviteet-5 tia. Kaavan I mukaisten yhdisteiden naita farmakologi-sia ominaisuuksia arvioitiin seuraavissa farmakologi-sissa kokeissa.

Alfa1 -adrenoseptorin suhteen kohdistuvan affiniteetin maarittaminen 10 /^n7-pratsosiinin sitomiskoe suoritettiin menetel- mån mukaan, jonka ovat esittåneet Timmermans, P.B.M.W.M., Schoop, A.M.C. ja Van Zwieten, P.A. aikakauslehdessa Biochem Pharmacol., 31, 899-905, 1982 (1). Reaktioseos sisalsi osittain puhdistettuja rotan aivokalvoja (alfa.

o I

15 -adrenoseptorien IShde), 0,2 nM /aH7-pratsosiinia kayttå-målia mukana tai kSyttåmatta mahdollista syrjåyttajaH Tris-puskurissa. Seosta haudottiin 60 minuuttia 25°C:ssa ja sen jålkeen keskeytettiin suodattamalla nopeasti lasi-kuitusuodattimen lapi. Suodattimille pidattyneen, resep-20 toriin sitoutuneen /* H7~pratsosiinin maåra maaritettiin tuikelaskennan avulla. Mahdollisen syrjaytysaineen ehkai-sykonsentraatio (IC^»), joka antaa kaiken kaikkiaan spesi- o (J 3 fisesti sitoutuneen H7~pratsosiinin 50 %:n suuruisen . syrjåytyksen, esitetaån tållaisen yhdisteen affiniteetin ' 25 mittana alfa.j-adrenoseptorin suhteen.

Kalsium-kanaviin kohdistuvan affiniteetin maårittåminen C H7~nitrendipiinin sitomiskoe suoritettiin menetel-mån avulla, jonka ovat selostaneet G.T. Bolger, et. al., julkaisussa Biochem. Biophys. Res. Comm., 104, 1604-1609, 30 1982 (1). Reaktioseos sisalsi rotan sydåmen mikrosomeja 2 3 (Ca + -kanavien lahde), 0,5 nM H7~nitrendipiiniå kaytta-målla mukana tai kayttSmåttS mahdollista syrjaytysainetta Tris-puskurissa. Seosta haudottiin 60 minuuttia 25°C:ssa ja sen jalkeen se lopetettiin suodatthmalla nopeasti lasi-35 kuitusuodattimen lapi. Suodattimelle pidattyneen, kalvoihin 3 30 91634 sitoutuneen £ H7-nitrendipiinin måårå mååritettiin tuike- laskennan avulla. Mahdollisen syrjåytysaineen ehkåisy- konsentraatio (IC^q), joka antaa kalken kaikkiaan spesifi- sesti sitoutuneen ^Ii7-nitrendipiinin 50 %:n suuruisen 5 syrjaytyksen esitetåån tållaisen yhdisteen affiniteetin 2 mittana Ca + -kanavan suhteen.

Kahden edella esitetyn in vitro suoritetun kokeen tulokset on koottu taulukkoon 6.

1 o Taulukko 6

Sitoutumisaffiniteettitulokset kalsiumin ja alfa^adrenoseptorin osalta 3 3 C HJ-nitrendipiinin C H_7-pratsosiinin 15 Esimerkki sitoutuminen sitoutuminen

nro ic50^m-7 K50f"J

1 1,4 x 10-7 9,6 X 10-7 2 2,9 x ΙΟ"8 8 j 0 X ΙΟ"7 20 5 7,3 X ΙΟ"8 4,9 X 10“7 8 8f3 x ΙΟ"7 >10-5 10 3,0 x 10"7 3,0 X 10-7 11 9,9 X 10"7 9,7 X 10"7 12 8,5 X 10"7 1;3 X 10~7 25 13 2,9 x 10”7 1)3 X 10~7 14 1,0 x 10-6 4,9 X ΙΟ"6 15 6,7 X ΙΟ"8 1,1 X 10"6 16 lr6 x ΙΟ"5 5,9 X ΙΟ17 17 4,6 X 10"6 3,5 X ΙΟ"7 30 18 2,9 x ΙΟ"6 4,8 X 10~8 19 4,8 X ΙΟ"6 2,6 X 10"7 20 4,0 x ΙΟ"6 7,1 X ΙΟ"8 32 2r0 x ΙΟ"7 8,6 X ΙΟ"6 33 2,2 X 10~7 1r8 X 10"7

II

i « « 91634 31

Taulukko 6 (jatkoa)

Sitoutumisaffiniteettitulokset kalsiumin ja alfa,-adrenoseptorin osalta *3 3 5 J-nitrendipiinin £ Hj7-pratsosiinin

Esimerkki sitoutuminen sltoutuminen

nro ^50 £MJ

34 2,5 X 10-7 1,4 X 10“7 10 35 4,1 X 10"6 4,1 x 10"7 36 9,9 X ΙΟ"7 1,2 X 10“6 37 7,9 X ΙΟ"7 6,1 X 10~7 38 1,0 x ΙΟ"6 1,6 x 10"7 39 8,5 x ΙΟ"7 1, 9 x 10“7 15 40 1,7 X ΙΟ"6 1,8 X 10“7 41 3,3 x 10"6 5,7 x 10"7 42 1,6 X ΙΟ"6 2.4 X 10~7 43 1,1 X ΙΟ-4 1,3 x 10~7 44 5,8 X ΙΟ'7 5,0 X 10“7 20 45 1,0 X ΙΟ'5 2,8 x 10"7 46 5,4 X 10“7 8,5 X 10"7 47 8,0 X 10"7 4,9 X 10"7 48 4,7 X ΙΟ"7 4,4 X 10"7 49 3,0 X ΙΟ"6 8,2 X 10“6 . 25 50 >10-5 2,3 x 10~7 51 1,7 X 10-6 X 10"6 52 1,8 x ΙΟ"5 1,2 X 10"6 53 1,4 X 10-6 4,4 X 10"7 54 5,0 x 10"6 2,9 X ΙΟ"7 30 55 2,0 x 10~6 2,7 x 10~6 56 5,7 X 10"6 1,0 X 10"7 57 3,6 X 10-7 3,8 X ΙΟ"7 58 3,8 X ΙΟ”7 3,3 x 10"7 32 91634

Taulukko 6 (jatkoa)

Sitoutumisaffiniteettitulokset kalsiumin ja 5 alfa,-adrenoseptorin osalta *3 3 C^W J-nitrendipiinin C Hj7-pratsosiinin r . ... sitoutuminen sitoutuminen

Esimerkki

ICcn [ M J ICcn /” M J

nro 50 ^ ^ 50 1 J

10 - 59 4,2 X 10“7 7,5 x 10~7 60 8,4 X 10"6 3,4 x 10"7 61 6,7 x ΙΟ"6 4,3 x 10“7 62 >10-5 >10-5 15 63 6,1 X 10~6 4,4 x 10~7 64 2,2 x ΙΟ"7 2,8 X 10~7 65 1,2 X ΙΟ"7 1;4 x 10~7 66 1,6 x 10"7 1,8 x ΙΟ"7 67 6,3 X 10~7 8,3 x 10~7 20 68 1,8 x ΙΟ"7 2,5 x 10~7 69 1,9 X 10"7 3,5 X ΙΟ"7 70 1,3 X 10"6 3,1 X 10"7 71 1,8 x 10"7 6,3 x 10"7 72 4,7 x 10~7 9,9 x 10‘7 ; 25 75 8,9 X 10"6 2,9 x 10“7 76 4,0 x 10~6 2,2 x 10“7 77 4,7 x 10"6 2,0 X 10-7 78 6,9 x 10"7 2,7 x 10“7 79 8,8 x 10"7 1,2 X 10~7 30 80 1,4 x 10"6 9,3 x 10-6 81 2,5 x 10-7 2,6 x 10~6

II

91634 33

Poytåkirja positiivisesta inotrooppisesta vaikutuksesta marsun sydamen vasempaan eteiseen

Marsut surmataan våantåmalla niiden niskat nurin.

Vasemmat eteiset poistetaan ja asetetaan 1 mg:n suuruiseen 5 lepojånnitykseen kudoskylvyisså, jotka sisåltåvat hapetet- tua Krebs'in karbonaattiliuosta, jonka lampotila pysyte- taån 37°C:ssa. Vasemmat eteiset tahdistetaan såhkoisesti arvoon 2Hz nelioaaltosykåysten keston ollessa 1 msek.

Jånnite asetetaan arvoon 1,5 x kynnystaso.

10 Tunnin pituisen tasapainotusjakson jalkeen merkitåan muistiin vertailuarvot kehittyneelle jånnitykselle (DT, g).

Koeyhdisteita lisataan sen jalkeen kylpyihin kumulatiivi- -4 sella tavalla maksimikonsentraatioon 10 asti, konsent-raatio-vastekåyrån saamiseksi. DT:n kasittelyarvot saadaan 15 sen jalkeen, kun låSkevaikutus on saavuttanut vaakatason ja alttiinaoloaika jokaisen konsentraation osalta on 5-8 minuuttia. Kasittelyarvon prosentuaalinen muutos ver-tailuarvosta laskien lasketaan koeyhdisteen jokaiselle konsentraatiolle. Tulokset esitetaån seuraavassa taulukos-20 sa 7.

Taulukko 7

Esim. nro EC5o(M)a Luontainen aktiviteetti

Vertailu-Bay K8644 1,5 X 10"7 100 ' 25 1 2,7 X ΙΟ”5 30 2 4,4 X 10-8 145 5 5,6 X 10”7 100 8 3,0 X 10-5 50 10 6,0 X 10“6 100 30 12 1,9 X 10-6 90 13 1,0 x 10-6 35 14 1,0 X ΙΟ”6 50 15 >10"4 10 17 >10-4 10 35 18 >10~4 0 : 19 2,0 x ΙΟ-6 50 • · 20 2,0 X 10"5 20 33 3 X ΙΟ"6 20 34 91 634

Taulukko 7 (jatkoa)

Esim. nro EC50(M)a Luontainen aktiviteettiD

34 >10~4 0 5 35 >10-4 0 36 >10-4 0 37 >10-4 0 38 >10-4 0 39 >10-4 0 10 40 >10~4 0 41 >1°-4 0 42 >10-4 0 44 >10-4 0 45 >10-4 0 15 48 3,0 X 10"5 50 51 >10-4 0 53 >10-4 0 57 2,0 x 10“6 15 20 58 3,0 x 10-6 25 65 >10-4 0 66 >10-4 0 68 >10-4 0 25 a EC5ø (M) = konsentraatio, joka suurentaa DT- * arvon (kehittyneen jånnityksen) 50 %:lla vertailu-DT- arvon ylapuolelle.

b Luontainen aktiviteetti on koeyhdisteen maksimi-vaikutuksen suhde Bay K 8644:n vaikutukseen ja suhde on 30 ilmaistu prosentteina.

Edella olevat koetulokset osoittavat, etta kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kayttdkelpoisia hoidettaessa verentungosta aiheuttavaa, sydamen toiminnanvajavuutta.

35 91634

Annostusmuodot

Kaavan I mukaisia yhdisteitå voidaan antaa mai-nittujen vajaatoimintojen hoitamiseksi millå tahansa sellaisella tavalla, joka saattaa aktiivisen aineen kos-5 ketukseen aineen vaikutuskohdan kanssa nisåkkåån kehossa. Yhdisteitå voidaan antaa jollakin tavanomaisella tavalla, jotka ovat kåytettavissa lååkevalmisteiden, joko yksityis-ten terapeuttisten aineiden tai terapeuttisten aineiden yhdistelman kåyton yhteydessa. Niitå voidaan antaa yksi-10 naan, mutta yleenså niitå annetaan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka valitaan valitun antotavan ja farmaseuttisen standardikåytånnon perusteella.

Annettu annostus vaihtelee luonnollisestikin riip-puen kåytostå ja sellaisista tunnetuista tekijoistå, joita 15 ovat kyseisen aineen farmakodynaamiset ominaisuudet ja sen anto- ja annostustapa; lååkkeen saajan ikå, terveys ja paino; oireiden luonne ja kestoaika, samanaikaisen hoidon laatu, kåsittelytiheys ja toivottu vaikutus. Mainittujen sairauksien hoidossa kåytettåesså aktiivisen aineen påi-20 vittåinen annos voi olla vålillå noin 50 - 1000 mg.

Lååkkeen antamiseen soveltuvat annostusmuodot (aine-koostumukset) sisåltåvåt noin 1 mg - noin 100 mg aktiivista ainetta yksikkoå kohti. Nåisså farmaseuttisissa koostumuk-, sissa on aktiivista ainetta tavallisesti noin 0,5 - 95 25 paino-% laskettuna koostumuksen koko painosta.

Aktiivista ainetta voidaan antaa oraalisesti kiin-teisså annostusmuodoissa, kuten kapseleina, tabletteina ja jauheina, tai nestemåisisså annostusmuodoissa, kuten eliksiireinå, siirappeina ja suspensioina, tai parenteraa-30 lisesti steriileisså nestemåisisså annostusmuodoissa. Vaih-toehtoisesti voidaan sitå antaa kielen alia pidettåvinå tabletteina, geeleinå, tahnoina, laastareina tai pastil-leina.

Gelatiinikapselit sisåltåvåt aktiivista ainetta ja 35 jauhemaisia kantaja-aineita, kuten laktoosia, tårkkelystå, » · 36 9 1 6 3 4 selluloosajohdannaisia, magnesiumstearaattia, steariini-happoa ja naiden kaltaisia. Samanlaisia laimennusaineita voidaan kayttaa puristettujen tablettien valmistukseen.

Seka tabletit etta kapselit voidaan valmistaa låakeainet-5 ta hidastetusti luovuttavien tuotteiden muodossa laakkeen jatkuvan vapautumisen aikaansaamiseksi useiden tuntien kuluessa. Puristetut tabletit voidaan paallystaa sokerilla tai paallystaa kalvolla mahdollisen epamiellyttavan maun peittåmiseksi ja suojata tabletti ilmakehan vaikutusta 10 vastaan, tai paallystaa enteerisesti tabletin saamiseksi selektiivisesti hajoamaan maha-suoli-alueella.

Laakkeen oraaliseen antamiseen tarkoitetut nestemåi-set annostusmuodot voivat sisaltaa variaineita ja mausteita laakkeen saamiseksi miellyttavammaksi potilaan kannalta.

15 Yleensa vesi, jokin sopiva oljy, suolaliuos, dekstroosin (glukoosin) vesiliuos ja taman kaltaiset soke-riliuokset seka glykolit, kuten propyleeniglykoli tai po-lyetyleeniglykolit ovat sopivia kantaja-aineita parente-raalisia liuoksia vårten. Parenteraaliseen laakkeenantoon 20 soveltuvat liuokset sisaltavåt edullisesti aktiivisen ai-neen vesiliukoista suolaa, sopivia stabiloimisaineita ja tarvittaessa puskuriaineita. Sellaiset hapetuksenestoai-neet, kuten natriumbisulfiitti, natriumsulfiitti tai as-korbiinihappo, joko yksinaan tai yhdistettynå ovat sopivia 25 stabiloimisaineita. KSytetSMn myos sitruunahappoa ja sen suoloja seka natrium-EDTA'a. Parenteraaliset liuokset voivat lisaksi sisaltaa sailontåaineita, kuten bentsalkonium-kloridia, metyyli- tai propyyli-parabeenia ja klooribu-tanolia.

30 Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita esitetaån A. Osol'in teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, joka on talla alalia standardina kaytetty hakuteos.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden antamiseen sovel-tuvia kayttdkelpoisia farmaseuttisia’annostusmuotoja voi-35 daan kuvata seuraavalla tavalla: 37 91 634

Kapselit

Suuri joukko yksikkokapseleita valmistetaan tayt-tåmSllS kaksiosaiset, kovaa gelatiinia olevat standardi-kapselit siten, etta jokainen niista sisaltåa 100 mg jau-5 hemaista aktiivista ainetta, 150 mg laktoosia, 50 mg sel-luloosaa ja 6 mg magnesiumstearaattia.

Pehmeat gelatiinikapselit

Valmistetaan seos, joka sisåltaå aktiivista ainetta sySteLvåsså oljyssa, kuten soijapapuoljyssa, puuvillansie-10 mendijyssa tax oliividljyssM, ja ruiskutetaan pakkokayttoi-sen syrjåytyspumpun avulla gelatiiniin pehmeiden gelatiini-kapselien muodostamiseksi, jotka sisaltavat 100 mg aktiivista ainetta. Kapselit peståan ja kuivataan.

Tabletit 15 Suuri joukko tabletteja valmistetaan tavanomaisilla menetelmilla, niin etta annostusyksikko sisSltåa 100 mg aktiivista ainetta, 0,2 mg kolloidista piidioksidia, 5 mg magnesiumstearaattia, 275 mg mikrokiteista selluloosaa, 11 mg tarkkelysta ja 98,8 mg laktoosia. Tabletit voidaan 20 sopivasti påMllyståå maittavuuden parantamiseksi tai absorption viivyttamiseksi.

Ruiskutettava laake

Ruiskuttamalla annettavaksi tarkoitettu parenteraa-linen ainekoostumus valmistetaan sekoittamalla 1,5 paino-% 25 aktiivista ainetta 10 tilavuus-%:iin propyleeniglykolia.

Liuoksen tilavuus lisåtaån måårMtilavuuteen injektoitavaksi soveltuvalla vedella ja steriloidaan.

Suspensio Lååkkeen oraaliseen antamiseen tarkoitettua vesi-30 suspensiota valmistetaan niin, etta jokainen 5 ml:n erM sisåltaa 100 mg hienojakoista aktiivista ainetta, 100 mg natriumbentsoaattia, 1,0 g sorbitoliliuosta, U.S.P. (Yhdys-valtain farmakopea), ja 0,025 ml vanilliinia.

Claims

38 91634

1. MenetelmS uusien terapeuttisesti kSyttOkelpois-ten kaavan I mukaisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen val-mistamiseksi,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelrrrå, 35 tunnettu siita, etta valmistetaan 1,4-dihydro- II 91634 41 2.6- dimetyyli-5-nitro-4-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-[2-[4-(2-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli]etyyli]esteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.

3. Patenttivaatlmuksen 1 mukainen menetelmd, 5 tunnettu siita, ettå valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[3-(2-(4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)etoksi)fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiini-karboksyylihappo.

4. Patenttivaatlmuksen 1 mukainen menetelmå, 10 tunnettu siita, etta valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[2-(2-(4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli)etoksi)fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyridiini-karboksyy1ihappo.

4- R2 10 °2iKV^sr--R5 (I) h3cT n^ch3 H 15 jossa kaavassa Rl on H, Cj^C^-alkoksi, nltro, halogeenl tai Ci-C^-alkenyyli, R2 on trifluorimetyyli, halogeenl tai 20 / \ -0 (CH2)n _^N- (alk)mAr jossa n on 1 - 12 ja Ar' on fenyyli, joka voi olla subs-25 tituoitu C1-C4-alkoksilla tai trifluorimetyylilia, tai Ar' on 2-pyrimidinyyli tai 2-pyridinyyli, m on 0 tai 1 ja alk on C^-C^-alkyleeni, tai R2 on -0-CH9-X-CH9-N N- (alk) -Ar' \_/ m jossa X on -CH*CH-, -ChC- tai niiden epoksidi ja alk, ra 35 ja Ar' tarkoittavat samaa kuin edellå, ja R5 on -C02R7, jossa R7 on • 91634 39 -(CH,) -N N-Ar ' \_y 5 - (CH2)jNH(CH2)2-0-Ar' tai Cx-C^alkyyli, jolloin r on 1 - 10 ja Ar' tarkoittaa samaa kuin edellå, tai R5 on -CONHPh, tunnettu siita, etta a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on 10 -O-CH0-X-CH9-N N-(alk)_-Ar' tai \_/ 15 -0(CH2)n -N N- (alk) mAr * yhdiste, jonka kaava on R1 R1 20 ^>4 -H—o-ch2-x-ch2-ru 4.—0 (CH2) m~r1 1 °2yVr5 tai °2Νγ\^5 : 25 h3<An^ch3 b3c'^'»^ch3 H H (II) (II*) jolloin R11 on Br, Cl, I, OTs, OMs tai OTf ja R1, R5 ja X 30 tarkoittavat samaa kuin edellå, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on Η-/ ^N- (alk) mAr 1 (III) 35 \ / 9 i 634 40 jossa alk, m ja Ar' tarkoittavat samaa kuin edellS, tai b) kaavan I mukaisten yhdlsteiden valmistamiseksi, jolssa R5 on -C02R7, jossa R7 on 5 , - (CH2) r-N^_^J-Ar 10 yhdiste, jonka kaava on R1 15 jL·« å °2NYT (CH2,rRl1 ,iv> H3c/^ ?^ch3 H 20 jossa R11 on Br, Cl, I, OTs, OMs tai OTf ja R1, R2 ja r tarkoittavat samaa kuin edelia, saatetaan kosketukseen yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 /-\ H-N_^N-Ar' (III·) jossa Ar' tarkoittaa samaa kuin edelld; 30 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyvaksyttåvåksi suolaksi saattamalla yhdiste reagoimaan epSorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.

5. Patenttivaatlmuksen 1 mukainen menetelmd, 15 tunnettu siitå, etta valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[2-(2-(4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)etoksi)-3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-5-nitro-metyy-1iesteri-3-pyridiinikarboksyylihappo.

6. Patenttivaatlmuksen 1 mukainen menetelmå, 20 tunnettu siitS, ettå valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[2-(3-(4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)propoksi)fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyri-diinikarboksyylihappo.

7. Patenttivaatlmuksen 1 mukainen menetelmS, 25 tunnettu siita, etta valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-5-nitro-4-[2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-pi-peratsinyyli)butoksi)fenyyli]metyyliesteri-3-pyridiini-karboksyy1ihappo.

8. Patenttivaatlmuksen 1 mukainen menetelmå, • 30 tunnettu siitS, ettS valmistetaan 1,4-dihydro- 2.6- dimetyyli-4-[2-(5-(4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi-nyyli)pentoksyyli)fenyyli]-5-nitro-metyyliesteri-3-pyri-diinikarboksyylihappo. 42 91634