HU201925B - Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU201925B
HU201925B HU873549A HU354987A HU201925B HU 201925 B HU201925 B HU 201925B HU 873549 A HU873549 A HU 873549A HU 354987 A HU354987 A HU 354987A HU 201925 B HU201925 B HU 201925B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
priority
preparation
Prior art date
Application number
HU873549A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46907A (en
Inventor
Alexander Lawrence Johnson
Philip Ma
Petrus Bemandus Ma Timmermanns
Ruth Richmond Wexler
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT46907A publication Critical patent/HUT46907A/hu
Publication of HU201925B publication Critical patent/HU201925B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás kalcium-agonista és alfai-antagonista aktivitással rendelkező
1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. 5
A találmány szerinti eljárásban különösen az olyan 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítása előnyös, amelyek mind kalcium-agonista, mind alfai-antagonista aktivitással rendelkeznek. A fenti vegyületeket tolulásos 10 szívelégtelenségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatjuk.
Az elmúlt évtizedben a kalcium-antagonista dihidro-piridinek széles körben, mint 15 értági tó hatással rendelkező gyógyászati hatóanyagok váltak ismertté, amelyek vérnyomáscsökkentő szerek és szívkoszorúér-betegségek kezelésére alkalmas szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. A közelmúltban felis- 20 merték, hogy kis szerkezeti módosításokkal olyan dihidro-piridin-származékokat lehet előállítani, amelyek a kalcium-antagonistákkal éppen ellenkező hatást fejtenek ki. A kalcium-antagonistákkal ellentétben bizonyos di- 25 hidro-piridinek, például az (1) képletű Bay K8644 és a (2) képletű CGP28392 jelzésű vegyületek elősegítik a kalciumionok kiáramlását, ezáltal pozitív inotróp hatást és érösszehúzó hatást fejtenek ki. 30
A Bay K8644 több, mint tízszer erősebb kalcium-agonista, mint a CGP28392. Azonban a Bay K8644 toxikus, mivel koszorúér-összehúzódást okoz, és igy terápiás szerként csak mint kalcium-kiáramlást gátló vegyület hasz- 35 nálható, de kardiotonizáló szerként nem.
A dihidro-piridin kalcium-agonista vegyületek például a 4,248,873 számú amerikai egyesült államokbeli, a 0071819 számú európai, a 4,537,881 számú amerikai egyesült álla- 40 mok beli és a 4,532,248 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból, valamint M. Schram és munkatársai [Natúré, 303,
535 (1983)]; M. Schram és munkatársai [Arzneim-Forsch., 33, 1268 (1983)]; és P. Érne és 45 munkatársai [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 118, 842 (1984)] munkáiból ismertek.
A kalcium-agonista tulajdonságok, és az alfai-adrenerg-blokkoló tulajdonságok egyetlen molekulában való kombinálása új, jelentős 50 elvet jelent a tolulásos szívelégtelenségek kezelése területén. A fenti két tulajdonság kombinálása a kardiotonizáló szerek egy olyan új csoportját eredményezi, amelyek kis mértékű sziv-stimuláló hatás mellett jelentős 55 értágitó hatást mutatnak.
A hátrányos érösszehúzó hatás - amely rendszerint a kalcium-agonista-dihidro-piridinek tulajdonsága - a minimálisra csökken az alfai-adrenerg-blokkoló tulajdonság meg- 60 jelenésével, amely a perifériás érrendszer tágulását eredményezi.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az új, (I) általános képletű 1,4-dihidro-pírídin-származékok, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek mind kalciumcsatorna-aktivitással, mind alfai-adrenerg-blokkoló tulajdonságokkal rendelkeznek, és fenti tulajdonságaik következtében a tolulásos szívelégtelenségek kezelésére használhatók.
Az (1) általános képletben
Ar jelentése (a) általános képletű csoport,
Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy -OR7 általános képletű csoport; azzal á megkötéssel, hogy
Rl és R2 egyidejű -OR7 jelentése kizárt, és ha
R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, akkor
R1 és R2 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt;
R3 jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport, vagy
R3 és R4 együtt (g) képletű csoportot jelentenek,
R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH2OCH2CH2NH2 képletű csoport;
R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, ha R1 vagy R2 jelentése -OR7 általános képletű csoporttól eltérő; vagy
1-5 szénatomos alkoxi-karbonilvagy fenil-NHCO-csoport, ha R1 és R2 közül az egyik -OR7 általános képletű csoportot jelent,
R7 jelentése (i) általános képletű csoport, az utóbbi képletben (A)p jelentése egyenes vagy elágazó szénláncű, 1-10 szénatomos adott esetben egyszeresen epoxidált alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, n értéke 1, 2 vagy 3, de a két .n együtt 3, 4 vagy 5 lehet,
Ar* jelentése egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, vagy 2-pirimídinil-csoport; vagy egy monohalogén-fenil- és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített -CH-csoport,
R71 jelentése -(CH2)r-NH-(CH2)qOAr” vagy (i’J általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3, de két .m együtt 3, 4 vagy 5 lehet,
HU 201925 Β q értéke 1-3, r értéke 1-3, és
Ar jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai izomerek formájában létezhetnek.
Az (I) általános képlet magában foglalja mind a racém elegyek, mind az agonista aktivitással rendelkező egyes optikai izomerek formájában lévő vegyületeket.
A racém elegyeket az egyes izomerekre ismert módon választhatjuk szét, például oly módon, hogy az optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer-sókat elválasztjuk, majd a kapott vegyületet optikailag aktív
1,4-dihidro-piridin-származékká visszaalakítjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A fenti gyógyászati készítmények tolulásos szívelégtelenségek kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárás értelmében a fenti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk eló, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állít—
hatunk eló, amelyek képletében
a) Ar jelentése (a) képletű csoport; és általános
b) R1 és R2 közül az egyik jelentése
hidrogénatom, és a másik jelentése klóratom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, metoxicsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, és
c) R3 jelentése nitrocsoport, vagy R*-gyel együtt egy (g) általános képletű csoportot jelent;
és
d) R4 és R® jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -CHíOCH2CH2NH2 képletű csoport;
és
e) (i) R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, ha
R1 és R2 jelentése -OR7 általános képletű csoporttól eltérő;
(ii) R5 jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy fenil-NHCO- képletű csoport, ha
Rl és R2 közül az egyik -OR7 általános képletű csoportot jelent; és
f) R7 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
Ar' jelentése (1) képletű csoport, 2-piridil-csoport, vagy 2-pirimidinil-csoport, és
g) n és p jelentése a fent megadott. Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
a) R1 és R2 közül az egyik -OR7 általános képletű csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
vagy
b) R3 jelentése nitrocsoport; vagy
c) R4 és Re jelentése azonosan 1-4 szén-
atomos alkilcsoport, előnyösen
metilcsoport; vagy
d) ha R1 és R2 közül mindkettő -OR7 általá-
nos képletű csoporttól eltéró,
akkor
R5 jelentése -CO2R71 általános
képletű csoport, ahol
R71 jelentése (i’) általános képletű csoport, és
Ar” jelentése (1, vagy (m) képletű csoport, és i· jelentése a fent megadott.
Különösen előnyösek az alább felsorolt vegyületek:
a) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-(3-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-3-karbonsav-(2-(4-( metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil}~ -észter;
b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[3-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etoxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
c) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etoxi)-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
d) l,4-Dihidro-2,6~dimetil-4-[2-{2-[4-(2-metoxi-fenil)- l-piperazinil]-etoxi}-3- (trifluor-roetil)-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
e) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propoxi)-fenil]-5-nitro-piridin-3-kar bonsav-metil-észter;
f) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-[2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butoxi}-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
HU 201925 Β
g) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[ 2- {5— [ 4— (2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-pentoxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
h) l,4-Dihidro-4-[2-{10-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-decil-oxi)-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter.
Az (I) általános képletű dihidro-piridin-származékokat a találmány értelmében az alább ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Az egyes eljárásoknál említett általános képletekben
R1, R2, R3, R«, R5, Rs, RT, Rn, Ar, Ar’, Ar, n, m, p, q és r jelentése a fent megadott,
Ar’” jelentése Ar, vagy (b) általános képletű csoport, és
R5’ jelentése R5 vagy -COO(CH2)RU általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy Ar”’ és R5’ közül az egyik eltér az (I) általános képletű vegyületekre definiált jelentéstől.
Az A)-D) és a) eljárások lényegében azonosak a 4,448,964 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal.
A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
A) eljárás
Az A) eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A fenti eljárás H. Herbert Fox és munkatársai [J. Org. Chem. 16, 1259 (1951)] eljárásán alapul.
A reakciót a (II), (III) és (IV) vagy (II), (ΙΠ*) és (IV’) általános képletű kiindulási vegyületek ekvimoláris arányú elegyében játszatjuk le, alkoholos oldószer - például metanol, etanol, izopropanol, normál butanol, stb. -, vagy aromás szénhidrogén - például benzol, toluol, stb. -, vagy egy éter - például tetrahidrofurán, dioxán, stb. -, vagy halogénezett szénhidrogén - például kloroform, szén-tetraklorid, stb. -, egy aprotonos poláros oldószer - például acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, stb. - vagy egyéb hasonló oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet és 200 °C közötti hómérséklet-tartományban, előnyösen 60-110 “C-on.
A kivánt terméket szokásos eljárásokkal - például szűréssel, koncentrálással, extrahálással, oszlopkromatográfiásan átkristályositással, stb. - választhatjuk el a reakcióelegyből.
B) eljárás
A találmány szerinti B) eljárást a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az eljárás B. Loev és munkatársai [J. Med. Chem., 17, 956 (1974)] eljárásán alapul.
A fenti reakcióban a (II), (IV) és (IV) általános képletű vegyületek ekvimoláris elegyét ekvimoláris mennyiségben, vagy kis feleslegben lévő ammóniagázzal vagy annak sójával reagáltatjuk oldószer jelenlétében az A) eljárásban ismertetett reakciókörülmények között.
C) eljárás
A találmány szerinti C) eljárást a 3. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az eljárást M. Iwanami és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 27, 1426 (1979)] eljárása szerint hajtjuk végre, kiindulási anyagként vagy (V) és (III*) általános képletű vagy (III) és (VI) általános képletű vegyületeket használva.
D) eljárás
A találmány szerinti D) eljárást a 4. reakcióvázlattal szemléltethetjük. A fenti eljárásban kiindulási anyagként (V) és (IV) vagy (VI) és (IV) általános képletű vegyületeket használunk, amelyeket ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben lévő ammóniagázzal vagy annak sójával reagáltatunk.
Az (I) általános képletű végtermékeket az alábbiak szerint állíthatjuk eló.
a) eljárás
A találmány szerinti a) eljárást az 5. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az eljárás T. Shibanuma és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 28, 2809 (1980)] eljárásán alapul.
A fenti reakciót a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek 1,0 : 0,9 - 1,0 : 3,0 mólarányú elegyével végezzük megfelelő oldószerben, -78 °C és 100 °C, előnyösen -20 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten.
A kivánt terméket szokásos eljárásokkal - például szűréssel, koncentrálással, extrahálással, oszlopkromatográfiásan, átkristályositással, stb. - választhatjuk el a reakcióelegyből.
b) és c) eljárás
A találmány szerinti b) és c) eljárást a 6, reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban
HR10 jelentése H2N-(CH2)q-O-Ar ‘ vagy (XIX’) általános képletű vegyület [c) eljárás] vagy (XIX) általános képletű vegyület [b) eljárás], és
R11 jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, tozilát- (OTs), mezilát- (OMs), vagy triflát- (OTf) -csoport.
A reakciót úgy játszatjuk le, hogy a (XX) és (X) általános képletű vegyületeket, vagy a (XI) és (X) általános képletű vegyületeket
1,0 : 1,0 - 1,0 : 3,0 mólarányban oldószer, például egy alkohol - igy metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, stb. -, aromás szén5
HU 201925 Β hidrogén - például benzol, toluol, stb. egy halogénezett szénhidrogén - például kloroform, szén-tetraklorid, stb. -, éter - például tetrahidrofurán, dioxán, stb. -, vagy egy aprotonos oldószer - például acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, stb. - jelenlétében, szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A kívánt terméket szokásos módon például szűréssel, koncentrálással, extrahálással, oszlopkromatográfiásan, átkristályositással, stb. - választhatjuk el a reakcióelegyből.
A kapott bázikus vegyületeket savaddiciós sóvá alakíthatjuk ismert módon, szervetlen vagy szerves savakkal kezelve. Gyógyászatilag elfogadható savként például szervetlen savakat - igy hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, stb. - vagy szerves savakat - például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, borkősavat, aazkorbinsavat, stb. - használhatunk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa (A) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-5-ni tro-4-[3- (trifiuor-iaetil)-fenil]-piridin-3-karbonsav-(2-klór-etil)-észter előállítása
11,2 g (62,4 mmól) 3-(trifluor-metil)-benzaldehid, 6,5 g (62,4 mmól) nitro-aceton és 10 g (62,4 mmól) 3-amino-acetecetsav-(ű-klór-etil)-észter elegyét 200 ml abszolút etanolban szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 36 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 0,037-0,062 nm szemcseméretü szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 70X dietil-étert tartalmazó petrol-éter -100X dietil-éter grádienssel végezzük.
11,1 g (43X) cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájában.
!-NMR :-sp ektrum (CDCb) á:
2,32 (s, 3H); 2,51 (s, 3H);
3,62 (t, 2H); 4,30 (m, 2H);
5,45 (e, 2H); 7,01 (széles s, IH);
7,36 (t, IH); 7,45 (d, IH);
7,56 (d, IH); 7,59 (s, IH).
Tömegspektrum (m/e): 404,0737 (M*, a CibHi6N2O«F3C1 összegképletre számítva 404,0750).
(B) l,4-Dihidro-2,6-din>etil-5-nitro-4-[3-(trifluor-metil)-fenii]-piridin-3-karbonsav- {2-[ 4-(2-me toxi-fenil )-l -piperazinil ]-etil}-észter előállítása
3,38 g (8,3 mmól) A) lépés szerint előállított klorid, 700 mg (8,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 50 mg kálium-jodid elegyéhez 75 ml n-butanolban szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,93 g (10,0 mmól) l-(o-metoxi-fenil)-piperazint adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk.
7,2 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást 70X étert tartalmazó petroléter —--» éter gradienssel végezzük.
3,42 g (74X) cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 180-183 °C.
^-NMR-spektrum (CDCb)
2,36 (s, 3H);
2,64 (m, 6H);
3,86 (s, 3H);
5,47 (s, IH);
7,26-7,55 (m, 4H).
Tömegspektrum (m/e): 560,2217 (M*, a C28H31N4O5F3 összegképletre számítva 560,2246).
i:
2,51 (s, 3H);
3,05 (m, 4H);
4,21 (t, 2H); 6,78-6,99 (m, 5H);
2. példa l,4-Dihidro-2,6-din}etH-5-nitro-4-[2-( trifluor40 -metil)-fenil]-piridin-3-karbonsav-2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-észter előállítása
1,5 g (4,3 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil45 -5-nitro-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-3-karbonsav 19 ml vízmentes metilén-kloriddal készült kevert szuszpenziójához 4 °C-on, nitrogénatmoszférában 1,01 g (4,4 mmól) foszfor-pentakloridot adunk kis részletekben.
A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet -15 °C-ra hűtjük, majd 1,37 g (5,8 mmól) 4-(o-metoxi-fenil)-l-piperazinil-etanol 5,4 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reak55 cióelegyet -15 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután hideg telitett, vizes nátrium- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A szilárd maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20X hexánt tartalmazó etil-acetáttal végezzük.
HU 201925 Β
1,0 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet butil-klorid ás metanol elegyéből átkristályositunk.
790 mg (33X) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 125-126 °C.
^-NMR-spektrum (CDCb) 4:
2,33 (s, 3H); 2,50 (s, 3H);
2,50-2,70 (m, 6H); 2,83-3,10 (m, 4H);
3,86 (s, 3H);
5,97 (s, 1H); 6,77-7,00 (m, 4H);
4,00-4,33 (m, 2H); 6,20 (s, 1H); 7,33-7,77 (m, 4H).
Az 1. és 2. példában leírtak szerint állítjuk elő az I. táblázatban összefoglalt vegyületeket is. A táblázatban feltüntettük az 1. és 2. példa szerint előállított vegyületeket is.
I. táblázat: (1-1) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Példa R1 száma
R2 R3 R4
Rs
R«
Olvadáspont C 0
1. H 3-CF3 -NOz -CHs
CHsO
O-Ö
-CH3
180-183
2. H 2-CF3 -NO2 -CHs
3. Η 2-NO2 - NOz -CHs
-CO2CH2CH
-CH3
-CHs
125-126
4. Η 3-ΝΟς -NO2 -CH3
5. H 2-C1 -NO2 -CHs
-CO2CH2CH2N/ \l-(/ -CH3 \_/ x=/
CH3O
-CO2CH2CH2N o-ö -CHs üveges szilárd anyag*
CH3O
6. H 3-C1 -NO2 -CHs
-CO2CH2CH
-CHs
7. H 2-OCHs -NO2 -CHs
CHsO
-CO2CH2CH2N/
CHsO
-CH3
9. 3-CHs 2-CF3 -NO2 -CH2OCH2CH2NH2 -CO2CH2CH
-CH3
10.
13. H 2-CFs -NO2 -CHs
14. H 3-CF3 -NO2 -CHs
-CHs
-CHs
-CHs
185-188
-6Példa Rl R2 R3 R4 száma
Rs Olvadáspont
C °
HU 201925 Β
R5
15. H 2-NOí -NOí -CHs
16. Η 3-NO2 -NOz -CH3
17. H 2-C1 -NO2 -CH3
18. H 3-C1 -NO2 -CH3
19. H 2-OCH3 -NO2 -CH3
30. 3-CHs 2-CF3
32. H 2-CF3
33. H 3-CF3
Λ
A o
Λ
CH3OV
-CO2(CH2>2NH(CH2)2O-<
CH3O'
CH3O,,
-CO2(CH2)2NH(CH2)2O-//
CH3O
CH3Ox
-C02(CH2)2NH(CH2)2OCH3O'
CH30
-C02(CH2)2NH(CH2>20CH3O
CH3OX
-CO2(CHz)2NH(CH2)zO- v \
CH3O'
CH3O
-CO2CH2CH2N^ (f \\ -CH3
CHaO^
-CO2CH2CH2N/ \ív_y \=y
CH3O .
-COzCHzCHzN,^ -CHs
-CN
-CN
-CN
-CN
-CH2OH
-CH3
34. Η 2-NO2 oA
-CO2CH2CH2N
CH30'
FCHZ
CH30
-CH3
35. Η 3-NO2
37. H 3-C1 λ
L_
-CH3
-CHs
-713
HU 201925 Β
Példa R1 R2 R3 R4 száma
R6 Olvadáspont
C °
38. H 2-OCH3
39. H 3-OCHa
40. H 2-CF3
P
43. Η 3-NO2 OZ\
44. H 2-C1
Rs
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
45. H 3-C1
46. H 2-OCH3
47. H 3-OCHs
CH3O
-CO2(CH2)2NH(CH2)2O- / CH3O/Z
-CHs
CH3O
-CO2(CH2)2NH(CH2)2O-/ 2
CH3OZ
CH30
-CH3
-CH3
-CH3
56. H
2-CF3 -NO2 -CH3
-CO2(CH2)«N1 \-
-CH3 üveges szilárd anyagb
57. H
3-CF3 -NO2 -CHs
CH3O
-CO2(CH2)4n/ ^N\_y
-CH3 üveges szilárd anyag®
-8HU 201925 Β
59. példa a: NMR-spektrum (CDCb)é:
2,29 (s, 3H); 2,45 (s, 3H);
2,63 (m, 6H); 3,03 (m, 4H>;
3,85 (s, 3H); 4,20 (t, 2H);
5,76 (s, 1H>; 6,83-7,41 (m, 9H)
b: Tőmegspektrum: 589,27
(számított: 589,26 Μ + H).
c: Tömegspektrum: 589,28
(számított: 589,26 Μ + H).
(A) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(5-klór-pentoxi)-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa (A) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk eló a cím szerinti dihidro-pi10
58. példa (A) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-f2-(2-klór-etoxi)-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav- 15 -metil-észter előállítása
Az 1. példa (A) lépése szerint eljárva állítjuk eló a cim szerinti vegyületet, 40%-os hozammal. 20
Olvadáspontja 212-214 °C.
^-NMR-spektrum (DMSO-άε) 4:
2,24 (s, 3H); 2,47 (s, 3H);
3,51 (s, 3H);
3,90 (t, 2H, J = 5,73 Hz); 25
4,21 (m, 2H); 5,41 (s, 1H);
6,87 (t, 1H, J = 7,31 Hz);
6,93 (d, 1H, J = 8,28 Hz);
7,10 (d, 1H, J = 8,74 Hz);
7,17 (t, 1H, J = 7,45 Hz); 30
9,50 (széles s, 1H).
(B) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-{2-[2-[ 4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etoxi]-fenil}-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter 35 előállítása
2,0 g (5,46 mmól) (A) lépés szerint előállított dihidro-piridin, 458 mg (5,46 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 50 mg kálium- 40 -jodid 150 ml n-butanollal készült elegyéhez 1,36 g (7,09 mmól) l-(o-metoxi-fenil)-piperazint adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 1 éjszakán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahómérsék- 45 letre hűtjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és 4 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A nyersterméket 50 ridint, 23,7 g (32%) cim szerinti kapunk, olvadáspontja 153-155 °C. lH-NMR-6pektrum (aceton-de) &:
1,58 (m, 2H);
2,27 (s, 3H>;
3,53 (s, 2H);
3,93 (t, 2H);
6,79 (m, 2H);
9,34 (széles s, 1H).
1,80 (m, 4H); 2,47 (s, 3H); 3,67 (t, 2H); 5,52 (s, 1H); 7,10 (m, 2H);
vegyületet
Tömegspektrum (m/e)r 565,32 (M*, a C31H40N4O6 összegképletre számítva:
565,30).
(B) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-{5-[4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-pen toxi}-fenil]~ -5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter előállítása
Az 58. példa (B) lépésében leírtak szerint eljárva 8,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, a hozam 80%.
Ή-Ν MR-spektru im (CDC b) é:
1,70 (m, 6H); 2,26 (s, 3H);
2,40 (m, 3H); 2,45 (s, 3H);
2,71 (m, 4H); 3,12 (m, 4H);
3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H);
3,90 (m, 2H); 5,57 (s, 1H);
6,50 - 7,50 (m, 9H).
Tömegspektrum (m/e): 565,32
(M*, a C31H40N4O6 összegképletre számítva:
565,30 565,30).
60. példa (A) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-klór-butoxi)-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa (A) lépésében leírtak szerint eljárva 2,52,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, a hozam 32%. Olvadáspontja 183oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 50% étert tartalmazó etil-acetáttal végezzük.
1,75 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, kristályos anyag formájában, ol- 55 vadáspontja 185-186 °C.
lH-NMR-spektrum (DMSO-de)é:
2,24 (s, 3H); 2,47 (s, 3H);
3.51 (s, 3H>;
3,90 (t, 2H, J = 5,73 Hz); 60
4,10 (m, 2H); 5,49 (s, 1H);
6,90-7,21 (m, 8H);
9.52 (széles s, 1H).
-185 °C.
m-N MR-spektrura (aceton- De) é.
2,00 (m, 2H); 2,31 (8, 3H);
2,49 (s, 3H); 3,56 (s, 3H);
3,74 (m, 2H); 4,02 (m, 2H>;
5,63 (a, 1H); 7,00 (m, 4H);
8,50 (széles s, 1H) 1.
Tőmegspektrum (m/e): 394,1271 (M*, a C18H23CIN2OS összegképletre számítva:
394,1290).
-917 (ΒI l,4-Dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-[2-{4-[4-t2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butoxi}-fenil}-piridin-3-karbonsav-metit-észter előállítása
Az 58. példa (B) lépésében leírtak szerint eljárva 1,5 g (82%) cím szerinti vegyületet állítunk elő.
^-NMR-spektrum (CDCb) 4:
HU 201925 B (B)
1,70 (m, 4H); 2,25 (s, 3H);
2,50 (s, 3H); 3,54 (m, 4H);
3,59 (s, 3H); 3,93 (ni, 2H);
5,58 (s, IH); 6,59 (t, 2H>;
6,80 (t, 2H); 7,11 (t, IH);
7,27 (d, IH); 7,47 (t, IH);
7,85 (s, IH); 8,19 (d, 2H).
Tömegspektrum (m/e): 523,27
l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-{10-[4-(2-metoxi-fenil )~l-piperazinil ]-decil-oxi}~
-fenil)-5-nitro-piridin-3-kar bonsav-metil-észter előállítása
Az 58. példa (B) lépése szerint eljárva
1,7 g (81%) cim szerinti vegyületet állítunk elő.
*H-N MR-spektrum (CDC b) 4:
1,31 (m, 16H); 2,26 (s, 3H);
2,28 (m, 2H); 2,44 (s, 3H);
2,65 (m, 4H); 3,11 (m, 4H);
3,59 (ε, 3H); 3,85 (s, 3H);
3,88 (m, 2H); 5,60 (s, IH);
6,45 (széles s, IH);
6,70 - 7,30 (ni, 8H).
Tömegspektrum (m/e): 635,46
(M‘, a C36H50N4O6 összegképletre számítva:
635,38.
(M*, a CctHmNgOs összegképletre számítva:
523,27.
61. példa (A) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-{2-[10-bróm-(decil-oxi)]-fenil)-5-nitro-piridin-3-kar- 25 bonsav-metil-észter előállítása
62. példa (A) 4-[3-(3-Klór-propoxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-Letrahidro~f uro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metiI-észter előállítása
Az 1. példa (A) lépése szerint eljárva
2,7 g (27%) cím szerinti dihidro-piridint állítunk elő, olvadáspontja 122-125 °C.
!H-N MR-spektrum (aceton- -de) 4:
1,35 (m, 14H); 2,05 (m. , 2H);
2,29 (s, 3H); 2,48 (s, 3H);
3,56 (s, 3H); 3,57 (m, , 2H);
3,95 (t, 2H); 5,59 (s, IH);
6,73 - 7,30 (m, 4H);
8,46 (széles s, IH).
Tömegspektrum (m/e): 523,18
(M*, a C25H35BrN2O5 összegképletre számítva:
523,18.
A dihidro-piridin-laktont S. D. Young, [Synthesis, 617-618, (1984)] eljárása szerint állítjuk eló a megfelelő 4-aril-2,6-dimetil-l,4- d ihi d ro-piri din- 3,5-kar boxilátból.
0,42 g (42%) cim í szerinti vegyületet ke-
púnk.
2Η-Ν MR-spektrum (CDC hi 4:
2,18 (t, 2H>; 2,34 (s, 3H);
3,58 (s, 3H); 3,70 (t, 2H);
4,05 (t, 2H); 4,54 ld, 2H);
4,84 (s, IH); 6,68 (d, IH);
6,80 (d, 2H); 7,16 (t, IH);
8,18 (széles s, IH ).
(B) 4-[ 3-{3-[4-(2~metoxi-fenil)-l-piperazinil}-propoxi}-fenil]-2-iaetil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidro-furo[3,4-bJpiridin-3-kar bonsav-metil-észter előállítása
Az 58. példa (B) lépése szerint eljárva
0,55 g (72%) cim szerinti vegyületet állítunk elő.
lH-NMR-spektrum (CDCb) 4:
2,02 (s, 3H); 2,60 (m, 6H);
3,08 (m, 4H); 3,55 (s, 3H);
3,85 (s, 3H); 4,0 (t, 2H);
4,71 (ε, 2H); 4,80 (s, IH);
6,71 (d, IH); 6,91 (m, 6H);
7,14 (t, IH); 9,37 (széles s, IH).
Az 58-62. példákban leírtak szerint el-
járva állítjuk elő a II. táblázatban összefoglalt (1-2) általános képletű vegyületeket.
-1019
Példa száma
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
R1 -OR’
HU 201925 Β
II. táblázat
CH3O.
H 3-O(CH2)4N// \W
-N02
r3 R·» rs rs Olvadáspont °C
-NO2 -CHs -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CHs -CO2CH3 -CH3.
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs íl
C>
Ls
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CHs
-NO2 -CH3 -CO2Et -CHs fi
Aj
O 3 -COsEt í-h
-CH3
-NO2 -CH3 -CO2 -CH3 λ
σ ’ -CO2 —< -CH3
Ls
-CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
185-186 üveges szilárd anyag üveges szilárd anyag üveges szilárd anyag üveges szilárd anyag üveges szilárd anyag
104-106 üveges szilárd anyag*
-1121
HU 201925 Β
Rí -OR7
R3
R4 R5 R®
Olvadáspont °C
Példa száma
72.
73.
74.
84.
87.
88.
89.
90.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
101.
CH3O. 0
H 3-OCH2CH; «η,
H 3-OCH2CH2N
CH3O
-NÖ2
CHaO o
H 3-OCH2CH2l·/ / \
CHsO
H 2-O(CH2)sN^ V/H _ nOí \_7 W
CH3O
3-OCH3 2-OCHzCHzí/ \í- -NO2
W \=V
CHaO
H 2-OCH2CH2CH2N^ NOz
OCH3 .'“A
H 3-OCH2CH2N N
-NO2
-C02Et -CH3
-CH3 -C02-<^ -CH3
-CO2 CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH2O(CH2)2NH2
-CH3 -COzCH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3 üveges szilárd anyagPP üveges szilárd anyag1*
150-151,5
149-150
Cl
H 2-OCH2CH2N^ /
CH3O
3-CH3 2-OCH2CH2l·/ y
CH3O
3—Cl 2-OCH2CH2N7 \v_y \=.
CH30
3-OCzHs 2-OCH2CH2N yy
-Νθ2
-NO2
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
KJ
CH3O
3-NO2 2-OCH2CH2N/ \í-C
CH3O
3-CF3 2-0CH2CH21/ \=/
CH3Ok
2-NO2 3-OCH2CH2N
CH30,
-ΝΟ2
-ΝΟ2
-Νθ2
-ΝΟ2
-ΝΟ2
5-F 2-OCH2CH2N
-ΝΟ2
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CHa -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-1223
HU 201925 Β
Példa száma
R1 -OR*
R1 R4
R3 R6
Olvadáspont °C
103.
104.
H 2-O(CH2)3N
CHsO^
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
163-164
105.
H 2-O(CH2)4N/ v_y \=-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs üveges szilárd anyag*
106.
107.
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
108.
3-OC2H5 2-O(CH2)3N
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
CH3O
CH3O .
3-OC2HS 2-O(CH2)4l/
CH3O
3-OCH3 2-O(CH2hN
CH3O,
3-OCH3 2-O(CH2)sN/ <_/
CH3O,
3-OCH3 2-o/Sp/Sj/ V fi
CH30
H 2-O(CH2)4N^ )*~\/
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 - CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CONHPh -CH3 üveges szilárd anyag·1 üveges szilárd anyag* üveges szilárd anyag4 üveges szilárd anyag® üveges szilárd anyagh üveges szilárd anyag1 üveges szilárd anyag3 üveges szilárd anyag* üveges szilárd anyag1 üveges szilárd anyag·
-1325
HU 201925 Β
R3 R4
R5 R«
Példa Rl -OR’ száma
Olvadáspont ’C
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
CH3O
2-Q A=An^ -NO2
H
3-OCHs
-NOz
-NOz
-NO2
-NOz
-NO2
-NO2
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -C02Et -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -C02Et -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CONHPh -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CHa -COíEt -Cll3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3 üveges szilárd anyag üveges szilárd anyag
114-117 üveges szilárd anyag·1
133-135 üveges szilárd anyag’
132-134 üveges szilárd anyag1-
193-194,5 üveges szilárd anyag®
131-133 üveges szilárd anyag1
146-149
138-141
-1427
HU 201925 Β
Rí -OR7
R3 R1
R5 R6
Olvadáspont °C
Példa száma
ClIaO.
130.
3-O(CH2)6l/ \n-NOz -CH3 -CO2CH3 -CH3
137-140
131.
-NOz -CH3 -CO2CH3 -CHa üveges szilárd anyagu
132. ,
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3 üveges szilárd anyag*
133.
134.
CH3O
2- O(CH2)4l·/ kCHsO
3- O(CH2)3Í< rí-// V
-NO2 —CH3 -COziPr -CH3
-NOz -CH3 -COziPr -CH3
174-175,5 üveges szilárd anyag*
135.
136.
137.
-NOz -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NOz -CH3 -CO2CH3 -CHs
138.
CHsO
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
139.
3-NO2
2-O(CHz>3
-NOz -CH3 -CO2CH3 -CH3
140.
141.
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3 üveges szilárd anyag*
164-166 üveges szilárd anyag* üveges szilárd anyag1 üveges szilárd anyag·· üveges szilárd anyag1* üveges szilárd anyag10
-1529
HU 201925 Β
R» -OR’
Rí R4 R5 Rc
Olvadáspont °C
Példa száma
142.
143.
144.
CH3O
5-Br 2-O(CH2)4Í^\-^^ CH3O
OÖ
CH30
Ζ-Λψ 2-O(CH2hh/
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHj
184-186
145.
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
5-C1 2-O(CH2hN'
CHsO
5-C1 2-O( CH2)sN /
H 2-O(CH2>4'
2-NO2
-NO2 -CHa -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3. -CO2CII3 -CH3
CH3O
Oö
CHsO
CHsO
5-OCH3 2-O(CH2>4 N-//Y \_y w
CH30
5-OCH3 2-O(CH2)5í/ H# \S w \=J
2-O(CH2)2N
183-185 üveges szilárd anyagdd üveges szilárd anyag··
-NO2 -CH3 -CO2ÍBU -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHa
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-N02 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHa üveges szilárd anyag® üveges szilárd anyag üveges szilárd anyag üveges szilárd anyagee üveges szilárd anyag*'*1 üveges szilárd anyag1*
141-145
138,5141,5 üveges szilárd anyagi
-1631
HU 201925 Β
R1 -OR'
R3 R4
R5 R6
Olvadáspont °C
Példa
SZ>o!T)A
155.
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
.163.
168.
169.
170.
171.
172.
173.
H 2-O(CHz)sN^
H 3-O(CH2)3Í^^N-
H 3-O(CH2)eN^ N
2-NO2 3-O(CH2)sl^
2-NO2 3-0 (cfohN^
2-NOz 3-0 (CHzlsN^V^J^
2-NO2 3-o( cHzjsN^
3-OCH3 2-0(CH2>2l/ \n-C7
3-NO2 2-O(CH2)si/
H CH3O 3-O(CH2)3t/ /χ/»
H CHsO 3-q(ch2)4N^ 7*^^
CH3O \
H 2-o<ch2)4n; \-(/ \> V_7 \=V
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs
-NO2 -CH3 -CONHPh -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CHs
-NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
-CN -CH3 -CO2CH3 -CH3
-CN -CH3 -CO2CH3 -CHs
-CN -CH3 -CO2CH3 -CHs
H 3-O(CH2)4Nf X' 7 -CN üveges szilárd anyagkk üveges szilárd anyag11 üveges szilárd anyag·· üveges szilárd anyag'w üveges szilárd anyag1 üveges szilárd anyag“ üveges szilárd anyag*
-CH3 -CO2CH3 -CH3 üveges szilárd anyaguu
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3 üveges
szilárd anyagvv
-1733
HU 201925 Β
-OR’
R3 R4 R3 R6
Olvadáspont °C
Példa R1 száma
CH3O
188. H 2-O(CH2)3l^
-CO2CH3 -CH3
CH3O
189. H 2-O(CHz)
V7V
CH3O^
190. H 2-O(CH2)sl/
CH3O
191. H 2-OICH2)
192. H
2-O(CH2)«N^
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3 üveges szilárd anyag00
193. ’ H
194. H
2-O1CH2) OO CH3O
2-O(CH2)«t/
195. H
2-O(CH2,6l/ \-r \=J
196. H
197.. H
ó c
0Λ v,
-CO2CH3 -CH3
-C02Et -CH3
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
198. H
199. H oZ V, é
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
200. H
202. '3-C1
/
V. 9 /\ 0 3
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
-1835
HU 201925 Β
R3 R4
R5 R®
Olvadáspont °C
Példa R‘ -OR’ száma
204.
205.
207.
208.
209.
210.
211.
212.
213.
214. ·
3-NOz
3-F
215. H
216. H
217. H
218. H
219. H '
CHsO _ \
2-O(CH2bN \-(/ \\ \_7
OMe
2-O(CHz)sN' WM)
-CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2C2H5 -CHs
-CO2CH3 -CHs aaa
NO2 -CHs -COziPr -CH3
/\ /\ o J
CN
CN
CN bbb
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
-CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
-CH3 -CO2CH3 -CH3
CN -CHs -CO2CH3 -CH3
CN -CH3 -CO2CH3 -CHs
NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3
NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3 ccc ddd
209-210 eee ggg hhh iii jjj
148-151 kkk
-1937
HU 201925 Β
Példa száma R1 -OR7 R3 R4 R5 R« Olvadáspont °C
220. H 2-O(CH2)5N^ NO2 -CHs -CO2C2H5 -CH3 163-164
221. H Cl z-° Oo OMe NO2 -CH3 -CO2tBu -CH3 111
222. H 2-O(CH2)sN^yí-^^ Λ 0 5 -CO2CH3 -CH3 \—1 209-210
223. H 2-° OMe NO2 -CH3 -CO2CH3 -CH3 mmm
NMR-spektrum (aceton-de) &: j: Tömegspektrum (m/e): 609,34;
2,36 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); (számított: 609,33).
2,68 (m, 4H); 2,78 (t, 2H);
3,03 (m, 4H); 3,65 (s, 3H); k: Tömegspektrum (m/e): 564,2999;
3,82 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 25 (számított: 564,2948).
5,40 (s, IH); 6,75 (m, IH);
6,89 (m, 6H); 7,15 (t, IH); 1: Tömegspektrum (m/e): 578 (M*);
8,54 (széles s, IH). 579 (M+H).
b: NMR-spektrum (CDCb) δ: 30 35 nr. n: 0: Tömegspektrum (m/e): 611,3107;
2,27 (s, 3H); 2,60 - 3,30 (m, 10H); 3,79 (s, 3H); 4,07 - 4,23 (m, 2H); 6,71 - 7,01 (m, 8H). 2,48 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 5.63 (s, IH); (számított: Tömegspektrum (számított: NMR-spektrum ( 611,3107). (m/e): 522,27; 522,27 M+H). CDCb) δ:
c: Tömegspektrum: 551,4 (M+H) 1,75 (t, 3H); 2,00 (m, 2H);
2,32 (s, 3H>; 2,50 (s, 3H);
d: Tömegspektrum: 567 (M+H) 2,60 (m, 2H); 2,70 (m, 4H);
40 3,14 (m, 4H); 3,85 (s, 3H);
e: NMRrspektrum (CDCb) 6: 4,00 (t, 2H); 4,12 (q, 2H);
1,75 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 5,38 (s, IH); 6,75 (m, IH);
2,49 (m, 2H); 2,51 (s, 3H); 6,90 (m, 7H); 7,17 (t, IH).
2,70 (m, 4H); 3,15 (m, 4H);
3,68 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 45 p: Tömegspektrum: . 549,38;
3,99 (m, 2H); 5,41 (s, IH); (számított: 549,27 M+H).
6,75 (m, IH); 6,90 (m, 7H);
7,17 (t, IH). q: Tömegspektrum: 551,35;
(számított: 551,28 M+H).
f: Tőmegspektrum: 561,2746; 50 r: Tömegspektrum: 633,26;
(számított: 561,2713). (számított: 633,29 M+H).
g: Tömegspektrum: 595 (M+H) s: Tömegspektrum: 549,16;
(számított: 549,27 M+H).
h: Tömegspektrum (m/e) 580,99; 55
(számított: 581,30 M+H). t: Tömegspektrum: 547,29;
(számított: 547,25 M+H).
i: NMR-spektrum (CDCb) δ:
1,58 (m, 4H); 1,86 (t, 2H); u: Tömegspektrum: 521,33;
2,25 (s, 3H); 2,43 (m, 2H); 60 (számított: 521,28 M+H).
2,47 (s, 3H); 2,68 (m, 4H);
3,11 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); v: Tőmegspektrum: 541,24;
3,79 (s, 3H); '3,90 (m, 2H); (számított: 541,22 M+H).
5,62 (s, IH); 6,72 (t, IH);
6,90 (m, 6H); 7,23 (s, IH). 65 w: Tőmegspektrum: 565,32;
(számított: 565,30 M+H).
-2039 υ 201925 Β
χ: Tömegspektrum: 537,28; 2,48 (m, 6H); 3,54 (ε, 3H);
(számított: 537,27 M+H). 3,81 (t, 4H); 3,97 (t, 2H>;
5,57 (s, 1H); 6,53 (t, 1H);
y: Tömegspektrum: 582,27; 6,86 (t, 1H); 6,90 (d, 1H);
(számított: 582,26 M+H). 5 7,09 (t, 1H); 7,22 (d, 1H);
8,29 (d, 2H); 8,86 (széles β, 1H).
ζ: Tömegspektrum: 596,31; Tömegspektrum (m/e): 537,34
(számított: 596,27 M+H). (MS a CzsHxNsOs összegképletre
számítva 537,26).
aa: NMR-spektrum (CDCb) 6: 10
2,03 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 11: NMR-spektrum (CDCb) í :
2,55 (s, 3H); 2,70 (m, 6H); 1,92 (t, 2H); 2,11 (s, 3H);
3,10 (m, 4H); 3,61 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 2,59 (s, 3H);
3,85 (s, 3H); 3,92 (m, 2H); 3,82 (m, 4H); 3,95 (d, 2H);
. 5,18 (s, 1H); 6,90 (m, 5H); 15 5,43 is, 1H); 6,51 (t, 1H);
7,45 (széles s, 1H); 6,73 (d, 1H); 6,81 (d, 2H);
7,60 (m, 2H). 7,01 (t, 1H); 7,24 (m, 2H);
7,56 (d, 2H); 8,30 (d, ÉH);
bb: Tömegspektrum: 610,28; 9,03 (széles s, 1H);
(számított: 610,29 M+H). 20 9,32 (széles s, 1H).
cc: Tömegspektrum: 633,24; * mm: NMR-spektrum (CDCb) δ
(számított: 633,22 M+H). 1,46 (m, 6H); 1,62 (m, 2H);
2,30 (ε, 3H); 2,48 (s, 3H);
dd; Tömegspektrum: 591,37; 25 2,56 (m, 6H); 3,59 is, 3H);
(számított: 591,32 M+H). 3,86 (m, 4H); 3,93 (t, 2H);
5,62 (s, 1H); 6,49 (t, 1H);
ee: Tömegspektrum: 599,29; 6,81 (t, 2H); 7,11 (t, 1H);
(számított: 599,26 M+H). 30 7,28 (d, 2H); 8,32 (d, 2H).
ff: NMR-spektrum (CDCb) δ: nn: NMR-spektrum (CDCb) 6 J
1,35 (s, 9H); 1,72 (m, 4H); 1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,60 (m, 6H);
2,50 (m, 2H); 2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H); 3,58 (s, 3H);
3,10 (m, 4H); 3,90 (s, 3H); 35 3,86 (ε, 3H); 4,02 (t, 2H);
5,45 (s, 1H); 6,90 (m, 8H); 4,57 (s, 1H); 6,23 (széles s, 1H
7,30 (t, 1H). 6,75 - 7,02 (m, 7H); 7,20 (t, 1H).
Tömegspektrum: (m/e): 516,2736
gg: Tömegspektrum (m/e): 582,38 a C30H36N4O4 összegképletre
(M‘, a C29H35N5O8 összegképletre 40 számítva 516,2736.
számítva 582,26).
00: NR-spektrum (aceton-de) δ:
hh: Tömegspektrum (m/e): 596,43 1,87 (m, 4H); 2,38 (s, 3H);
(MS a C36H37N5O8 összegképletre 2,70 (m, 6H); 3,51 (s, 3H);
számítva 596,27). 45 3,60 (t, 2H); 3,91 (m, 4H);
4,73 (s, 2H); 5,17 (s, 1H);
ii: Tömegspektrum (m/e): 610,19 6,53 (t, 1H); 6,83 (t, 2H);
(M*, a C31H39N5O8 összegképletre 7,16 (m, 2H); 8,30 (d, 2H);
számítva 610,29). 8,72 (széles s, 1H).
50
jj: NMR-spektrum (CDCb) δ: pp: NMR-spektrum (CDCb) δ
2,30 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 1,55 (m, 4H); 1,83 (m, 2H);
2,69 (m, 4H); 2,85 (t, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,45 (t, 2H);
3,60 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 2,67 (m, 4H); 2,97 (t, 2H);
4,12 (t, 2H); 5,64 (s, -1H); 55 3,10 (m, 4H); 3,58 (s, 3H);
6,50 (m, 2H); 6,84 (t, 2H); 3,62 (t, 2H>; 3,83 (s, 3H);
7,13 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 3,95 (t, 2H); 4,69
8,32 (d, 2H). 5,63 (s, 1H); 6,86 (m, 4H);
Tömegspektrum: (m/e): 495,17 7,18 (m, 4H); 8,64 (széles s, 1H).
(M‘, a C2sH3oNe05 összegképletre 60 Tömegspektrum (m/e): 624,14
számítva 495,23). (MS a C33H45N5O7 összegképletre
számítva 624,34).
kk: NMR-spektrum (aceton-de) δ:
1,65 (m, 4H); 1,85 (m, 2H);
2,32 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 65
-2141
HU 201925 Β
NMR-spektrum (CDCb) δ;
2,26 (s, 3H); 2.73 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 3,90 (m, 4H); 5,66 (s, 1H); 6.73 (d, 1H); 7,03 (széles s, 1H); 8,31 (d, 2H). Tömegspektrum (m/e): 2.47 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 6.48 (t, 1H); 6,87 (m, 2H); 525,36
(M*, a CuHuNeOs összegképletre
számítva 525,25).
NMR-spektrum (CDCb) δ:
1,74 (m, 4H); 2,34 (s, 3H);
2,46 (t, 2H); 2,66 (m, 4H);
3,09 (m, 4H); 3,56 (s, 3H);
3,85 te, 3H); 3,94 (t, 2H);
4,55 (dd, 2H); 4,85 (s, IH);
6,50 - 7,50 (m, 8H);
7,69 (széles s, 1H).
NMR-spektrum (CDCb) δ:
1,73 (m, 4H); 2,03 (s, 3H);
2,33 (s, 3H); 2,47 (t, 2H);
2,67 (m, 4H); 3,11 (m, 4H);
3,57 (s, 3H); 3,86 (s, 3H);
3,97 (t, 2H); 4,57 (s, IH);
6,30 (széles s, IH);
6,80 (ra, 7H); 7,20 (t, IH).
NMR-spektrum (CDCb) δ:
1,80 (m, 4H); 1,97 (s, 3H);
2,32 (s, 3H); 2,50 (t, 2H);
2,68 (m, 4H); 3,11 (m, 4H);
3,52 (s, 3H); 3,86 (s, 3H);
4,03 (t, 2H); 5,09 (s, IH·);
6,01 (széles s, IH);
6,81 - 7,27 (m, 8H).
NMR-spektrum (CDCb) δ:
1,70 (m, 4H); 2,00 (s, 3H);
2,31 (s, 3H); 2,50 (m, 6H);
3,58 (s, 3H); 3,82 (t, 4H);
3,97 (t, 2H); 4,56 (s, IH);
6,48 (t, IH); 6,80 (m, 4H);
7,19 (t, IH); 8,30 (d, 2H).
NMR-spektrum (CDCb) δ:
1,97 (m, 2H); 2,10 (s, 3H);
2,53 (s, 3H); 2,58 (m, 6H);
3,56 (s, 3H); 3,84 (t, 4H);
4,04 (t, 2H); 4,57 (s, IH);
6,30 (széles s, IH);
6,48 (t, 1H); 6,80 (m, 3H);
7,22 (t, 1H); 8,31 (d, 2H).
Tömegspektrum (m/e): 488,2502
(a C27H32N6O3 összegképletre
számítva' 488,2536).
aaa 'H-NMR (aceton-de) δ: 1,16 (t, 3H); 1,55 (m, 4H); 1,90 (m, 2H); 2,56 (m, 6H); 2,31 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,01 (m, 4H); 3,81 (e, 3H); 4,00 (m, 4H); 5,58 (s, 1H); 6,78-7,29 (m, 2H); 8,45 (br s, IH). Tömegspektrum m/e 579,40 (M* a C32H«N«Oe összegképletre számítva 579,32).
bbb Ή-NMR (aceton-ds) δ: 1,19 (m, 6H); 1,60 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,39 (t, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,56 (m, 4H); 3,00 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,98 (t, 2H); 4,86 (m, IH); 5,54 (s, 1H); 6,75-6,92 (m, 6H); 7,09 tt, 1H); 7,29 (t, 1H); 8,40 (br ε, 1H). Tömegspektrum m/e 592,45 (M* a C33H«N«Ot összegképletre számítva 593,33).
ccc Ή-NMR (DMSO-de) δ: 1,77 (m, 4H); 2,39 (s, 3H); 2,67 (m, 6H); 3,56 (s, 3H); 3,89 (m, 4H); 3,95 (t, 2H); 4,61 (ABq, 2H); 4,85 (s, 1H); 6,49 (t, IH); 6,81 (d, 1H); 6,87 (d, 2H); 7,14 (t, 1H); 8,29 (d, 2H); 8,52 (br s, 1H).
Tömegspektrum m/e 520,26 (M* a C28H33N5O5 összegképletre számítva 520,26).
ddd Ή-NMR (CDCb) δ: 1,59 (m, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,43 (t, 2H); 2,66 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 3,57 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,92 (t, 2H); 4,55 (ABq, 2H); 5,84 (s, 1H); 6,67-7,15 (m,’8H); 8,03 (br s, 1H). Tömegspektrum m/e 562,08 (M* a C32H39N3O6 összegképletre számítva 562,29).
eee Ή-NMR (CDCb) δ: 1,59 (m, 4H); 1,90 (m,
2H); 1,97 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,46 (t,
2H); 2,67 (m, 4H); 3,11 (m, 4H);· 3,52 (s,
3H); 3,86 is, 3H); 4,01 (t, 2H); 5,10 (s,
1H); 6,38 (br s, 1H); 6,87-7,27 (m, 8H).
Ή-NMR ( CDCb( δ: 1,50 (ro, 4H); 1,79 lm
2H) 1,84 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,36 (t
2H) 2,45 (m, 4H); 3,45 (s, 3H); 3,76 (m
4H) 3,96 (t, 2H); 5,04 (s, IH); 6,03 (s
IH) 6,40 (t, IH); 6,78 (t, 2H); 7,04 (m
2H) 8,24 (d, 2H).
ggg Ή-NMR (CDCb) δ: 1,62 (m, 4H); 1,79 (m,
2H); 2,28 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,46 (m,
2H); 2,60 (m, 4H); 3,55 (m, 7H); 3,95 (t, 2H); 5,60 (s, 1H); 6,63 (m, 2H); 6,80 (m,
3H); 7,10 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,48 (m,
IH); 8,19 (d, 1H).
hhh Ή-NMR (aceton-de, δ: 1,58 (m, 6H); 1,86
(m, 2H); (t, 2H); (s, 3H); (s, IH); 8,25 (br 2,02 (s, 2,62 (m, 3,81 (s, 6,83-6,94 s, IH). 3H); 2,35 (s, 4H); 3,04 (m, 3H); 4,00 (t, 3H); 4H); 2H); Ct, 2.45 3.46 5,08 2H);
(ro, 6H); 7,12
iii 'H-NMR (CDCb) δ: 1,45-1,876 (m, 8H);
1,99 (s, 3H); 2,40 (ro, 5H); 2,51 (t, 2H);
3,52 (s, 3H); 3,83 (ro, 4H); 4,01 tt, 2H);
-2243
HL 201925 Β
5,12 (8, 1H); 6,14 (br s, 1H); 6,48 (t,
1H); 6,83 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 8,30 (d,
2H).
jjj ‘H-N MR ( CDCb) 4: 1,70 (m, 6Hj; 2,30 (s,
6H); 2,41 (t, 2ΗΪ; 2,52 (s, 3H); 2,60-2,90 (m, 8H); 3,60 (ε, 3H); 3,92 (t, 2H); 5,51 (s, 1H); 6,70-7,30 (m, 9H).
. Tömegspektrum m/e 549,16 .
(M* a CjiHwNfO; összegképletre számítva 549,31).
kkk ‘H-NMR (CDCb) 4: 1,50 (m, 6H); 2,29 (s,
3H); 2,35 (t, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,67 (m,
4H); 3,09 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,94 (t,
2H); 5,59 (s, 1H); 6,79-7,34 (m, 8H).
Tömegspektrum m/e 569,17 (M* a C30H34N4O5 összegképletre számítva 569,25).
111 ‘H-NMR (CDCb) 4: 1,35 (s, 9H); 2,25 (e,
3H); 2,46 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 3,13 (m,
6H); 3,87 (s, 3H); 4,60 (d, 2H); 5,49 (s,
1H); 5,83 (d, 2H); 5,93 (br s, 1H); 6,85-7,02 (m, 6H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H).
Tömegspektrum m/e 591,43 (M‘ a C33H42N4O6 összegképletre számítva 591,32).
mmm ‘H-NMR (CDCb) 4: 1,12 (d, 3H); 2,33 (s,
3H); 2,49 (s, 3H); 2,50 (m, 3H); 2,69 (m,
4H); 3,12 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 3,85 (s,
3H); 3,70-4,00 (m, 2H); 5,70 (2s, 1H); 6,30 (br s, 1H); 6,80-7,20 (m, 8H>.
Tömegspektrum m/e 551,08 (M‘ a CaoHjsNiOg összegképletre számítva 551,29).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind kalcium2*-csatorna aktivir tással, előnyösen kalcium2‘-agonista aktivitással, mind alfai-antagonista aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságainak vizsgálatát az alábbiak szerint végezzük.
Alfái -adrenoceptorokhoz való affinitás meghatározása
A [3H]-prazozin-kötödési vizsgálatot Timmermans, P.B.M.W.M., Schoop, A.M.C., és Van Zwieten, P.A. (Biochem, Pharmacol., 31, (1), 899-905, (1982)) módszere szerint végezzük. A reakcióelegy alfai-adrenoceptor-forrásként részlegesen tisztított patkányagy-membránt tartalmaz, és 0,2 nmól/1 koncentrációban [3H]-prazozint és adott esetben a vizsgálandó vegyületet tartalmazza friss pufferben. Az elegyet 60 percen keresztül 25 °C-on inkubáljuk, majd a reakciót üvegszálas szűrön való gyors szűréssel leállítjuk. A szűrön fennmaradó, receptorhoz kötött [3H]-prazozin mennyiségét szintillációs számlálóval határozzuk meg. A vizsgálandó ve24 gyületek alfai-adrenoceptor affinitásának mértékeként az IC50 inhibitor-koncentrációt tekintjük, amely a lehetséges helyettesitó azon koncentrációját jelenti, amely a specifikusan kötött (3H]-prazozin 50%-os kiszorításához szükséges.
Kalcium-csatorna affinitás meghatározása
A [3H]-nitrendipin kötődési vizsgálatot Bolger G. T. és munkatársai [Biochem. Biophys. Rés. Comm., 104, (1) 1604-1609 (1982)) módszere szerint végezzük. A reakcióelegy Ca2‘-csatorna forrásként patkánysziv-mikroszómákat tartalmaz, és 0,5 nmól/1 [3H)-nitrendipint, valamint a lehetséges nitrendipin-helyettesítót friss pufferben.
A reakcióelegyet . 60 percen keresztül 25 °C-on inkubáljuk, majd a reakciót üvegszálszűrőn való gyors szűréssel leállítjuk. A membránhoz kötött [3H]-nitrendipin mennyiségét - amely a szűrőn fennmaradt - szintillációs számlálóval mérjük. A kalcium-csatorna affinitás mértékeként az ICso inhibitor-koncentrációt tekintjük, ami a vizsgálandó vegyület azon koncentrációját jelenti, amely a specifikusan kötött [3H]-nitrendipin 50%-os kiszorításéhoz szükséges.
A fenti két in vitro vizsgálatban kapott eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze.
III. táblázat:
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kalcium-csatorna és alfai-adrenoreceptor affinitása
Példa száma [3H]-Nitrendipin kötődés [3H]-Prazozin kötődés
ICso (mól/1) ICso (mól/1)
1. 1,4 x ÍO-2 9,6 x ÍO-7
2. 2,9 x 10-8 8,0 x ÍO-7
5. 7,3 x 10-8 4,9 x ÍO'7
13. 8,3 x 10-7 >10-s
56. 3,0 x 10-7 3,0 x ÍO-7
57. 9,9 x 10*1 9,7 x ÍO-7
58. 8,5 x 10-7 1,3 x ÍO*7
59. 2,9 x 10-7 1,3 x ÍO-7
60. 1,0 x 10-8 4,9 x 10-«
61. 6,7 x 10-8 1,1 x 10-«
68. 1,6 x 10-5 5,9 x ÍO-7
69. 4,6 x 10-e 3,5 x ÍO-7
87. 2,9 x 10-« 4,8 x 10-8
88. 4,8 x 10-« 2,6 x 10-7
89. 4,0 x 10-« 7,1 x ÍO8
104. 2,0 x ΙΟ-7 8,6 x 10-«
105. 2,2 x 10-7 1,8 x ÍO*7
106. 2,5 x 10-7 1,4 x ÍO*7
107. 4,1 x 10-« 4,1 x ÍO-7
108. 9,9 x 10-7 1,2 x 10-«
109. 7,9 x 10-7 6,1 x ÍO'7
-2345
HU 201925 Β
Példa száma PH J-Nitrendipin kötődés PH)-Prazozin kötődés
ICso (inól/1) ICso (mól/1)
110. 1,0 x io-« 1,6 x ΙΟ-’
111. 8,5 x 10-’ 1,9 x 10-’
112. 1,7 x 10-« 1,8 x 10-’
113, 3,3 x 10-« 5,7 x ΙΟ*7
114. 1,6 x 10-« 2,4 x ΙΟ-’
115. 1,1 x 10-« 1,3 x 10-’
116. 5,8 x 10-7 5,0 x 10-’
117. 1,0 x ΙΟ'5 2,8 x 10-’
118. 5,4 x 10-’ 8,5 x 10-7
119. 8,0 x 10-’ 4,9 x 10-7
120. 4,7 x 10-7 4,4 x 10-7
121. 3,0 x io-« 8,2 x 10-«
122. >10’s 2,3 x 10-’
123. 1,7 x 10-« 4,5 x 10-«
124. 1,8 x 10-5 1,2 x 10-«
125. .1,4 x 10-« 4,4 x 10-7
126. 5,0 x 10-« 2,9 x 10-7
127. 2,0 x 10-« 2,7 x 10-«
128. 5,7 x 10-« 1,0 x 10-7
129. 3,6 x 10-7 3,8 x 10-7
130. 3,8 x 10-7 3,3 x 10-7
131. 3,6 x 10-« 1,5 x 10-7
132. 2,3 x 10-« 1,3 x 10-7
133. 4,2 x 10-’ 7,5 x 10-7
134. 8,4 x 10-« 3,4 x 10-7
135. 6,7 x 10-« 4,3 x 10-7
136. >10*5 >10*5
137. 6,1 x 10-« 4,4 x 10-7
138. 2,2 x 10-’ 2,8 x 10-7
139. 1,2 x 10-’ 1,4 x 10-7
140. 1,6 x 10-’ 1,8 x 10-’
141. 6,3 x 10-7 8,3 x 10*7
142. 1,8 x 10-’ 2,5 x 10-7
143. 1,9 x 10-7 3,5 x 10-’
144. 1,3 x 10-« 3,1 x 10-’
145. 1,8 x 10-’ 6,3 x 10-7
146. 4,7 x 10-7 9,9 x 10-7
149. 8,9 x 10-« 2,9 x 10-’
150. 4,0 x 10-« 2,2 x 10-7
151. 4,7 x 10-6 2,0 x 10-7
152. 6,9 x 10-7 2,7 x 10-’
153. 8,8 x 10-7 1,2 x 10-7
154. 1,4 x 10-6 9,3 x 10-«
155. 2,5 x 10-7 2,6 x 10-e
Pozitív inotróp hatás vizsgálata tengerimalac bal pitvaron
A tengerimalacokat leöljük, a nyak kitekerésével. A bal azivpitvart eltávolítjuk, és 1 g nyugalmi nyomással oxigénezett Krebs-féle hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó szövetfürdóbe merítjük, amelyet 37 °C-on tartunk. A bal pitvart elektromosan ingereljük, 2 Hz-es, 1 msec-ig tartó szögletes hullámimpulzusokkal. A feszültséget 1,5-szeres küszöbértékre állítjuk.
Az egyensúlyi állapot beállása után (1 óra) meghatározzuk a kialakult tenzió (DT, gm) kontrollértékeit. A fürdőhöz ezután növekvő koncentrációban, maximálisan 10** mól/1 koncentráció eléréséig hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületeket és meghatározzuk a koncentráció-biológiai válasz görbét.
A DT-értéket akkor olvassuk le, miután a vizsgálndó vegyület hatása elérte a telítési értéket, és minden egyes koncentrációnál 5-8 perc az expozíciós idó. A vizsgált vegyület minden egyes koncentrációjánál kiszámítjuk a kontroli-érték és a vizsgált vegyület jelenlétében mért érték közötti százalékos eltérést.
Az eredményeket a IV. táblázatban ismertetjük.
IV. táblázat
Példa száma ECso (mól/1)* Valódi • aktivitás6
Kontroll
(Bay K8644) 1,5 x 10-’ 100
1. 2,7 x ÍO-5 30
2. 4,4 x 10-« 145
•5. 5,6 x 10-7 100
13. 3,0 x ÍO-5 50
56. 6,0 x 10-« 100
58. 1,9 x 10-6 90
59. 1,0 x 10-« 35
60. 1,0 x 10-« 50
61. >10-« 10
69. >10-« 10
87. >10-« 0
88. 2,0 x 10-« 50
89. 2,0 x ÍO-5 20
105. 3 x 10-« •20
106. >10-« 0
107. >10-« 0
108. >10-« 0
109. >10-« 0
110. >10-« 0
111. >10-« 0
112. >10-« 0
113. >10-« 0
114. >10-« 0
115. >10-« 0
116. >10-« 0
117. >10-« 0
120. 3,0 x ÍO'5 50
123. >10-« 0
125. >10-« 0
129. 2,0 x 10-« 15
130. 3,0 x 10-« 25
139. >10-« 0
140. >10-« 0
142. >10-« 0
a: ECso (mól/1): a vizsgálandó vegyület azon koncentrációja, amely a kontroll DT-értéket 50X-kal növeli.
-2447
111; 201925 Β b: a vizsgált vegyület maximális hatásának és a kontroll Bay K 8644 maximális hatásának aránya, és százalékban fejezzük ki.
A fenti kísérleti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként tol u Iá sós szívelégtelenségek kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fenti betegségek kezelésére bármely olyan formában adagolhatjuk, amely biztosítja azt, hogy a hatóanyag a kezelendő alany szervezetében eljusson a hatás helyére.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a gyógyászat területén szokásosan alkalmazott módokon adagolhatjuk, vagy ónálló terápiás szerként vagy más terápiás szerekkel kombinálva.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat önmagukban is használhatjuk, de általában gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazzuk azokat, a hordozóanyagokat az adagolás módjától és a szokásos gyógyszerkészitési gyakorlattól függően választjuk meg.
Az alkalmazott dózis természetesen számos ismert faktortól függően változik, igy például az adott hatóanyag farmakodinamikai tulajdonságaitól és az alkalmazás módjától, a kezelendő alany korától, egészségi állapotától és testtömegétől, a kezelendő betegség tüneteinek természetétől és súlyosságától, az egyidejűleg alkalmazott más kezelések fajtájától, a kezelések gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól függ.
A fent említett betegségek kezelésére a hatóanyag napi dózisa általában 50 és 1000 mg között változhat.
A kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti hatóanyagot tartalmaznak egységenként. A fenti gyógyászati készítményekben a hatóanyag rendszerint 0,5-95 tömegX mennyiségben van jelen a készítmény össztömegére vonatkoztatva.
A hatóanyagot orálisan szilárd dózisformákban - például kapszulák, tabletták, porok formájában -, vagy cseppfolyós dózisformákban - például elixírek, szirupok és szuszpenziók formájában adagolhatjuk. A hatóanyagokat parenterálisan is adagolhatjuk, steril cseppfolyós dózisformákban. A hatóanyagokat szublinguális készítmények formájában is adagolhatjuk, például tabletták, gélek, paszták, tapaszok vagy gyógycukrok formájában.
A zselatin-kapszulák hatóanyagot, és porított hordozóanyagokat - például laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat vagy egyéb hasonló anyagot - tartalmaznak.
A sajtolt tabletták előállítására hasonló hlgitóanyagokat alkalmazhatunk. A tabletták és kapszulák is előallithatók nyújtott hatást biztosító gyógyászati készítmények formájában, amelyek hosszabb időtartamon át biztosítják a hatóanyag folyamatos felszabadulását. A sajtolt tablettákat cukor- vagy filmbevonattal láthatjuk el, amellyel egyrészt leplezzük a készítmény esetleges kellemetlen izét, másrészt védjük a tablettát a légköri behatásoktól. A tablettákat enterális bevonattal is elláthatjuk, amellyel biztosítjuk a gyomor-bél-rendszerben való szelektív szétesést.
Az orális alkalmazásra szánt cseppfolyós dózisformák színező- és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak, a könnyebb bevehetőség érdekében.
Parenterális oldatok előállítására általában vizet, megfelelő olajokat, sóoldatot, vizes dextróz- vagy glükóz-oldatot, vagy egyéb hasonló cukoroldatokat és glikolokat - például propilén-glikolt vagy polietilón-glikolokat - alkalmazhatunk hordozóanyagként. A parenterális alkalmazásra szánt oldatok a hatóanyagot előnyösen vizoldható sója formájában tartalmazzák, ezenkívül megfelelő stabilizálószereket, és kívánt esetben pufferanyagokat tartalmazhatnak.
Stabilizálószerként antioxidánsokat például nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium—szulfitot vagy aszkorbinsavat használhatunk, külön-külön vagy egymással kombinálva.
Stablilizálószerként használhatunk citromsavat és sóit, és nátrium-EDTA-t is. A parenterális oldatok ezenkívül konzerválószereket, például benzalkónium-kloridot, metilvagy propil-parabent vagy klór-butanolt is tartalmazhatnak.
Az alkalmazható hordozóanyagokat például a Remington’s Pharmaceutical Scinces, A. Osol irodalmi helyen ismertetik.
A találmány szerinti eljárással például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állítjuk elő.
Kapszula
Két darabból álló, kemény zselatin-kapszulába kapszulánként 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.
Lágy zselatin-kapszula
A hatóanyagot egy emészthető olajjal például szójabab-olajjal, gyapotmag-olajjal vagy olívaolajjal - elegyítjük és pozitív helyettesítő-szivattyú segítségével zselatinba injektáljuk, ily módon kapszulánként 100 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatin-kapszulát készítünk. A kapszulákat mossuk és száritjuk.
-2549
HU 201925 Β
Tabletta
A tablettákat szokásos módon készítjük, az alábbi összetétellel: dózisegységenként 100 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloidális szilicium-dioxid, 5 mg magnézium-sztearát, 275 mg mikrokristályos cellulóz, 11 mg keményítő és 98,8 mg laktóz.
A tabletta bevehetoségének elősegítésére, vagy az abszorpció késleltetésére megfelelő bevonatokat alkalmazhatunk.
Injektálható készítmény
1,5 tömegX hatóanyagot és 10 térfogatX propilén-glikolt összekeverünk, és az oldat térfogatát injekciókészltésre alkalmas vizzel ΙΟΟΧ-ra kiegészítjük, majd a kapott oldatot sterilizáljuk.
Szuszpenzió
Orálisan alkalmazható vizes szuszpenziót készítünk, a következő összetétellel: a szuszpenzió 5 ml-enként 100 ml finom eloszlású hatóanyagot, 100 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot (U.S.P) és 0,025 ml vanillint tartalmaz.

Claims (54)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok - a képletben Ar jelentése (a) általános képletű csoport,
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy -OR7 általános képletű csoport; azzal a megkötéssel, hogy
    R1 és R2 egyidejű -OR7 jelentése kizárt; és R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, akkor
    R1 és R2 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt;
    R3 jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport, vagy
    R3 és R4 együtt (g) képletű csoportot jelentenek,
    R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH2OCH2CH2NH2 képletű csoport;
    R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, ha R1 vagy R2 jelentése -OR7 általános képletű csoporttól eltérő; vagy
    1-5 szénatomos alkoxi-karbonilvagy fenil-NHCO-csoport, ha R1 és R2 közül az egyik -OR7 általános képletű csoportot jelent,
    R7 jelentése (i) általános képletű csoport, az utóbbi képletben (A) jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos, adott esetben egyszeresen epoxidált alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, n értéke 1, 2 vagy 3, de a két .n‘ együtt 3, 4 vagy 5 lehet,
    Ar’ jelentése egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, vagy 2-pirimidinil-csoport; vagy egy monohalogén-fenil- és egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített -CH-csoport,
    R71 jelentése -(CH2)r-NH-(CH2)q-OAr * vagy (i1) általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3, de két .m' együtt 3, 4 vagy 5 lehet, q értéke 1-3, r értéke 1-3, és
    -2651
    HU 201925 Β
    Ar jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben
    Ar, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott egy R71~OH általános képletű vegyülettel - a képletben
    R71 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar jelentése (a) általános képletű csoport, és
    R2 jelentése -OR7 általános képletű csoport, egy (XX) általános képletű vegyületet - a képletben
    R11 jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, tozilát-, mezilát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport, és
    R1, R3, R4, R5, R6 és (A)p jelentése a tárgyi körben megadott egy (XIX) általános képletű vegyülettel - a képletben
    Ar’ és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R5 jelentése -COzR71 általános képletű csoport, ahol
    R71 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XI) általános képletű vegyületet a képletben
    Ru jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, tozilát-, mezilát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport, és
    R3, R4, R6, Ar és r jelentése a tárgyi körben megadott egy H2N-(CH2)qO-Ar” vagy (XIX’) általános képletű vegyülettel - a képletekben
    Ar”, q és m jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, és a má28 sik jelentése klóratom, trifluor-metil-, nitro-, vagy metoxicsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 jelentése nitrocsoport vagy R4-gyel együtt egy (g) általános képletű csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, és
    R1 és R2 jelentése -OR7 általános képletű csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R5 jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-NHCO-csoport, és
    R1 és R2 közül az egyik jelentése -OR1 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R7 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    Ar’ jelentése (1) képletű csoport, vagy 2-piridil- vagy 2-pirimidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 jelentése nitrocsoport, vagy R4-gyel együtt (g) általános képletű csoportot jelent,
    R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    -2753
    HU 201925 Β
    R5 jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-NHCO-csoport, és
    Ar jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    Rl és R2 közül az egyik jelentése -OR7 általános képletű csoport, mig a másik hidrogénatomot, klóratomot, trifluor-metil-csoportot, nitrocsoportot vagy metoxicsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R7 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    Ar’ jelentése (1) képletű csoport, vagy 2-piridil- vagy 2-pirimidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, mig a másik jelentése klóratom, trifluor-metil-, nitrovagy metoxicsoport,
    R3 jelentése nitrocsoport, vagy R4-gyel együtt (g) képletű csoportot képez,
    R4 és R® jelentése egymástól függetlenül
    1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése -COzR71 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 jelentése nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 jelentése nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R5 jelentése metoxi-karbonil-csoport, és
    R1 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    Ar* jelentése (1) képletű csoport, vagy 2-piridil- vagy 2-pirimidinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,4-dihid ro-2,6-dimetil-5-ni tro-4-[ 3-(trifluor-metil )-fenil]-piridin-3-karbon6av-(2-[4-(2-metoxi-fenil-l-piperazinil]-etil}-észter;
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil)-etoxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[2-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil)-etoxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
    1.4- dihid ro-2,6-dimetil-4-[ 2-(3-(4-( 2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propoxi}-fenil)-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-[2-{4-(4-(2-pirimidinil,-l-piperazinil]-butoxi}-fenil]-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
    1.4- dihidro-2,6-dimetü-4-[2-{10-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-decil-oxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  15. 15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
    R3, R4, R5, R® és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészltésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  18. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
    -2855
    HU 201925 Β
  19. 19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 5. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  20. 20. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 6. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  21. 21. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 7. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  22. 22. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 8. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  23. 23. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 9. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  24. 24. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    10. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  25. 25. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    11. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  26. 26. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    12. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  27. 27. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    13. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  28. 28. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    14. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 06. 30.)
  29. 29. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok - a képletben Ar jelentése (a) általános képletű csoport,
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport vagy -OR1 általános képletű csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy
    R1 és R2 egyidejű jelentése hidrogénatom kizárt; és -OR7 R3 jelentése nitrocsoport, vagy R3 és R4 együtt (8) képletű csoportot jelentenek, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül
    1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH2OCH2CH2NH2 képletű csoport;
    R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, ha R1 vagy R2 jelentése -OR7 általános képletű csoporttól eltérő; vagy
    1-5 szénatomos alkoxi-kar bonilvagy fenil-NHCO- csoport, ha R1 és R2 közül az egyik -OR7 általános képletű csoportot jelent,
    R7 jelentése (i) általános képletű csoport, az utóbbi képletben (A)p jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, 2 vagy 3, de a két ,n‘ együtt 3, 4 vagy 5 lehet,
    Ar’ jelentése egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-5 halogénatomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    R71 jelentése -(CH2)r-NH-(CH2)<i-OAr” vagy (i*) általános képletű csoport, ahol m értéke 1-3, de két .m együtt 3, 4 vagy 5 lehet, q értéke 1-3, r értéke 1-3, és
    Ar‘ jelentése egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek elóállitására, amelyek képletében R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet a képletben
    Ar, R3, R4 és R6 jelentése a tárgyi kórben megadott egy R71-OH általános képletű vegyülettel a képletben
    R71 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy
    -2957
    HU 201925 Β (b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar jelentése (a) általános képletű csoport, és
    R2 jelentése -OR7 általános képletű csoport, egy (XX) általános képletű vegyületet a képletben
    R11 jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, tozilát-, mezilát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport, és
    R1, R3, R®, R5, R® és (A)p jelentése a tárgyi körben megadott egy (XIX) általános képletű vegyülettel a képletben
    Ar’ és n jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, ahol
    R71 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XI) általános képletű vegyületet a képletben
    Ru jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, tozilát-, mezilát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport, és
    R3, R®, R®, Ar és r jelentése a tárgyi körben megadott egy H2N-(CH2)qO-r vagy (XIX’) általános képletű vegyülettel - a képletekben
    Ar”, q és m jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, és kivánt esetben egy kapott, (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  30. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    A jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése klóratom, trifluor-metil-, nitro-, vagy metoxicsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  31. 31. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R® és R® jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  32. 32. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében r® jelentése -CO2R71 általános képletű csoport, és
    R1 vagy R2 jelentése -OR7 általános képletű csoporttól etéró, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  33. 33. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R5 jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-NHCO-csoport, és
    R1 és R2 közül az egyik jelentése -OR7 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási ve'gyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  34. 34. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan JI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R7 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    Ar' jelentése (1) képletű csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  35. 35. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek. előállítására, amelyek képletében
    R3 jelentése nitrocsoport, vagy R®-gyel együtt (g) általános képletű csoportot jelent,
    R® és R® jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R® jelentése 1-5 szénatomos- alkoxi-karbonil- vagy fenil-NHCO-csoport, és
    Ar jelentése (a·) általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 közül az egyik jelentése -OR7 általános képletű csoport, míg a másik hidrogénatomot, klóratomot, trifluor-metil-csoportot, nitrocsoportot vagy metoxicsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk, (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  36. 36. A 35. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R7 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    Ar' jelentése (1) képletű csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    -3059
    HU 201925 Β (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  37. 37. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1 és Rz közül az egyik jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése klóratom. trifluor-metil-, nitro- vagy metoxiesoport, R3 jelentése nitrocsoport, vagy R4-gyel együtt (g) képletű csoportot képez, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése -CO2R71 általános képletű csoport,
    azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  38. 38. A 35. igénypont ezerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 jelentése nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  39. 39. A 37. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 jelentése nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  40. 40. A 35. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R5 jelentése metoxi-karbonil-csoport, és
    R7 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol
    Ar* jelentése (1) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  41. 41. A 29. igénypont szerinti eljárás
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-[3-(trifluor-metil,-fenilJ-piridin-3-karbonsav-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazinil ]-etil}-észter;
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-{2-[4-(2-metoxi-fenil1-piperazinil J-etoxi}-fenil J-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[2-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etoxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter;
    1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[2-{3-(4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propoxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter; előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
    (Elsőbbsége; 1986. 08. 04.)
  42. 42. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 29. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
    R3, R4, R5, R6 és Ar jelentése a 29. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  43. 43. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    30. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  44. 44. A 42. igénypont ezerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    31. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  45. 45. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    32. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  46. 46. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    33. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége; 1986. 08. 04.)
  47. 47. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    34. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  48. 48. A 42. igénypont szerinti eljárás, az zal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    35. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  49. 49. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    36. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  50. 50. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    37. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  51. 51. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    38. igénypont szerinti eljárással előállított
    -31I
    61 HU 201925 Β vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  52. 52. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a 5
    39. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
  53. 53. A 42. igénypont szerinti eljárás, az- 10 zal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    40. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.) 25
  54. 54. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, a
    41. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. 20 (Elsőbbsége: 1986. 08. 04.)
HU873549A 1986-08-04 1987-08-03 Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU201925B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89229386A 1986-08-04 1986-08-04
US07/064,361 US4868181A (en) 1986-08-04 1987-06-30 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46907A HUT46907A (en) 1988-12-28
HU201925B true HU201925B (en) 1991-01-28

Family

ID=26744430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873549A HU201925B (en) 1986-08-04 1987-08-03 Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4868181A (hu)
EP (1) EP0255710A3 (hu)
KR (1) KR930004648B1 (hu)
AU (1) AU617650B2 (hu)
DK (1) DK403287A (hu)
FI (1) FI91634C (hu)
HU (1) HU201925B (hu)
IL (1) IL83413A0 (hu)
NO (1) NO171909C (hu)
NZ (1) NZ221284A (hu)
PT (1) PT85483B (hu)
SU (3) SU1607687A3 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
JPS63112560A (ja) * 1986-10-29 1988-05-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体
DE3711991A1 (de) * 1987-04-09 1988-10-20 Bayer Ag Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3737341A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3737340A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-24 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5106845A (en) * 1990-01-10 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium antagonists
NZ232396A (en) * 1989-02-10 1991-07-26 Merrell Dow Pharma 2-(diphenylalkylamino) -1,3 nn heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DE4222770A1 (de) * 1992-07-10 1994-01-13 Bayer Ag Lichtaktivierbare 1-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
AU6229099A (en) * 1998-10-23 2000-05-15 Ajinomoto Co., Inc. Dihydropyridine derivatives and drug compositions containing the same
EP2925739A4 (en) * 2012-11-28 2016-07-27 Stichting Dienst Landbouwkundi SUBSTITUTED DIHYDROPYRTOINS FOR PLANTS WITH SOMATIC EMBRYOGENESIS I

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1985000169A1 (en) * 1983-06-21 1985-01-17 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them
DE3326384A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US4603135A (en) * 1983-10-17 1986-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted piperazinyl alkyl esters of 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-6-alkyl-3,5-pyridinedicarboxylates
DE3339861A1 (de) * 1983-11-04 1985-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneizubereitung enthaltend dihydropyridine
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
US4755512A (en) * 1984-04-11 1988-07-05 Bristol-Myers Company Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
EP0205511A1 (de) * 1984-12-21 1986-12-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue piperazinderivate
GB8503427D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Basic compounds
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0222702A3 (de) * 1985-11-06 1988-01-07 Ciba-Geigy Ag Basische Carbonylverbindungen
DE3600596A1 (de) * 1986-01-11 1987-07-16 Bayer Ag 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP2742074B2 (ja) * 1988-11-30 1998-04-22 マツダ株式会社 浸炭炉

Also Published As

Publication number Publication date
FI91634C (fi) 1994-07-25
SU1650011A3 (ru) 1991-05-15
AU7650387A (en) 1988-02-11
KR930004648B1 (ko) 1993-06-02
KR880002827A (ko) 1988-05-11
FI873350A (fi) 1988-02-05
DK403287D0 (da) 1987-08-03
DK403287A (da) 1988-02-05
AU617650B2 (en) 1991-12-05
SU1609452A3 (ru) 1990-11-23
NO873240L (no) 1988-02-05
FI91634B (fi) 1994-04-15
NO873240D0 (no) 1987-08-03
NO171909C (no) 1993-05-19
NZ221284A (en) 1989-12-21
EP0255710A3 (en) 1989-01-04
PT85483A (en) 1987-09-01
FI873350A0 (fi) 1987-08-03
NO171909B (no) 1993-02-08
HUT46907A (en) 1988-12-28
SU1607687A3 (ru) 1990-11-15
PT85483B (pt) 1990-06-29
US4868181A (en) 1989-09-19
EP0255710A2 (en) 1988-02-10
IL83413A0 (en) 1988-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201925B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU214592B (hu) Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
HUT72492A (en) Piperazinil bifenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ238624A (en) Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
PL192411B1 (pl) Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie
EP0277836A1 (en) Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
HU224548B1 (hu) Tiazolidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
US5344944A (en) Circulation-active dioxyalkylenearyl-dihydropyridines
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US5591757A (en) Dihydropyridine composition
CZ217495A3 (en) 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
US5547967A (en) (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
EP0335144A1 (de) Neue 3,4,5-substituierte 4H-1,2,4-Triazole, ihre Herstellung und Verwendung
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US4328227A (en) Novel O-propyloximes
US4757080A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4177272A (en) Disubstituted piperazines
HUT52055A (en) Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them
US4027028A (en) Arylethers and pharmaceutical compositions
US4738960A (en) 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee