PL192411B1 - Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie - Google Patents

Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL192411B1
PL192411B1 PL329150A PL32915098A PL192411B1 PL 192411 B1 PL192411 B1 PL 192411B1 PL 329150 A PL329150 A PL 329150A PL 32915098 A PL32915098 A PL 32915098A PL 192411 B1 PL192411 B1 PL 192411B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
trifluoromethyl
pyrazol
substituted
methyl
Prior art date
Application number
PL329150A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329150A1 (en
Inventor
Hirokazu Kubota
Yasuhiro Yonetoku
Keizo Sugasawa
Masashi Funatsu
Souichirou Kawazoe
Akira Toyoshima
Yoshinori Okamoto
Jun Ishikawa
Makoto Takeuchi
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of PL329150A1 publication Critical patent/PL329150A1/xx
Publication of PL192411B1 publication Critical patent/PL192411B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne amidowe o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza grupe pirazolilowa, która jako podstawnik(i) moze zawierac 1 do 3 podstawionych fluorowcem lub niepodstawionych grup C 1 -C 6 alkilowych; B oznacza grupe fenylenowa lub tiofenodiylowa; X oznacza grupe o wzorze -NH-CO- lub -CO-NH-, a A oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona jednym lub wiecej atomami fluorow- ców, albo piecio- lub szescioczlonowa monocykliczna grupe heteroarylowa, wybrana z grupy obej- mujacej grupe tienylowa, tiazolilowa, tiadiazolilowa i pirydynowa, która moze byc podstawiona jedna lub wiecej niz jedna grupa C 1 -C 6 alkilowa, z wykluczeniem 4-metylo-4'[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]-1,2,3-tiadiazolo-5-karboksy- anilidu i 4'-chloro-5-(1-metylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-3-ilo)-tiofeno-2-karboksyanilidu, albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
2+
Przedmiotem wynalazku są pochodne amidowe wykazujące działanie hamujące kanał Ca2+ aktywowany uwalnianiem Ca2+, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki jako składniki czynne, która szczególnie może być stosowana jako inhibitor kanału wapniowego aktywowanego uwalnianiem Ca2+ oraz jej zastosowanie.
Jak od dawna wiadomo, jon wapnia (Ca2+) odgrywa ważną rolę jako drugi przekaźnik wewnątrzkomórkowy w aktywacji różnych komórek. Wewnątrzkomórkowy Ca2+ działa również jako ważny czynnik regulatorowy w komórkach zapalnych. Przypuszcza się jednakże, że inhibitory kanału Ca2+ aktywowanego potencjałem (określane tutaj jako „VOCC), takie jak nifedipina, nie wykazują działania hamującego aktywowanie komórek zapalnych i że w komórkach zapalnych występuje mechanizm napływu Ca2+ inny niż VOCC.
Hoth i in. opisują, że wybiórczy dla Ca2+ i aktywowany poprzez opróżnianie zasobów Ca2+ kanał wapniowy, mianowicie kanał Ca2+ aktywowany uwalnianiem Ca2+ (określany tutaj jako „CRACC, a także jako kanał Ca2+ zależny od zasobów), występuje w komórkach tucznych i limfocytach, a komórki te są niewrażliwe na potencjał błonowy (Pflugers Arch., 430, str. 315-322 (1995)). Wiadomo, że CRACC jest obecny w niektórych komórkach zapalnych, takich jak komórki tuczne, limfocyty, astrocyty (J. Biol. Chem., 270, str. 29-32 (1995)) i że jest on silnie związany, na przykład, z wytwarzaniem cytokin i uwalnianiem mediatorów lipidowych (J. Immunol., 155, str. 285-296 (1995) i Br. J. Pharmacol., 114, str. 598-601 (1995)).
Dowiedziono ostatnio, że środek przeciwartretyczny tenidap działa jako inhibitor CRACC (Cell Calcium, 14, str. 1-16 (1993)). Tak więc, inhibitor CRACC prawdopodobnie wykazuje działanie lecznicze wobec przewlekłych chorób zapalnych, włącznie z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Wiadomo również, że CRACC występuje ponadto w komórkach śródbłonka (Am. J. Physiol., 269, C 733-738 (1995)) oraz w komórkach nabłonka (J. Biol. Chem., 270, str. 29169-29175 (1995)). Ponieważ ujawniono, że przedłużony napływ wapnia odgrywa rolę w uszkodzeniu komórek nabłonka rodnikami (Am. J. Physiol., 261, C 889-896 (1991)), przypuszcza się, że inhibitor CRACC może być skuteczny w ochronie przed uszkodzeniem tkanek związanym z komórkami śródbłonka.
Donoszono ponadto, że zablokowanie napływu wapnia hamuje proliferację komórek i wytwarzanie interleukiny 2 (IL-2) (Br. J. Pharmacol., 113, str. 861-868 (1994)). Tak więc, inhibitor CRACC jest użyteczny jako środek do zapobiegania i leczenia chorób proliferacyjnych lub postępujących (np. nowotworu złośliwego itp.) oraz chorób autoimmunizacyjnych, jak również jako środek hamujący odrzucanie tkanek przy przeszczepach.
Z drugiej strony wiadomo, że w komórkach pobudliwych, takich jak komórki mięśni gładkich i komórki nerwowe, wapń wewnątrzkomórkowy jest głównie regulowany przez VOCC, a nie przez CRACC. Należy się więc spodziewać, że bloker kanału wapniowego selektywny wobec CRACC, a nie VOCC, powinien być użytecznym środkiem do zapobiegania i leczenia różnych chorób zapalnych, chorób alergicznych, chorób autoimmunizacyjnych, uszkodzeń tkanek, chorób proliferacyjnych i podobnych, bez wywierania niepożądanego działania na układ sercowo-naczyniowy i ośrodkowy układ nerwowy.
Ostatnio opisano kilka związków wykazujących aktywność hamującą CRACC, takich jak pochodna cykloalkilopiperazynyloetanolu ujawniona w niemieckim opisie patentowym nr 4404249 oraz pochodna 2-(3,4-dihydro-1-izochinolilo)acetamidu ujawniona w WO 94/00435. Donoszono również, że działanie hamujące CRACC wykazuje 5-amino-1-[(3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoilo)fenylo)metylo]-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid (J. Pharm. Exp. Therm., 257, str. 967-971 (1991)). Jednakże nie ujawniono związku o potwierdzonej selektywności wobec CRACC, w przeciwieństwie do VOCC.
Z drugiej strony, w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr 2525024 ujawniono pochodną 5-(heterocykloiloaminofenylo)-1-fenylopirazolu, która wykazuje aktywność przeciwzapalną. Jednakże w patencie tym nie ujawniono i nie sugerowano działania tego związku hamującego CRACC i wytwarzanie IL-2.
W WO 95/18097 opisano pochodną kwasu antranilowego przedstawioną wzorem 7, która hamuje cykliczną fosfodiesterazę GMP. We wzorze 7 R1 do R4 oznaczają H, chlorowiec, •••, pirazolil, który może być podstawiony, ••; n oznacza 0 do 6, W oznacza N lub CH, Y oznacza O lub S, ••• (szczegóły - patrz powyższe zgłoszenie patentowe).
W niebadanym opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym nr 9-59236 ujawniono
R1, R2-di-podstawioną pochodną benzamidu, przedstawioną wzorem 8, która jest użyteczna do zapobiegania i leczenia chorób reumatycznych, alergicznych oraz innych chorób zapalnych. We wzorze 8
PL 192 411 B1
R1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony aromatyczny pierścień heterocykliczny, •••, R2 oznacza chlorowiec, grupę nitrową, -NR5R6, •••, A oznacza -C(=Z)NR3R4 lub -NR4C(=Z)R3, R3 oznacza podstawiony lub niepodstawiony aromatyczny pierścień węglowodorowy, podstawiony lub niepodstawiony aromatyczny pierścień heterocykliczny ••• (szczegóły, patrz powyższe zgłoszenie patentowe). Jednakże, w zgłoszeniu tym brak jest ilustrującego ujawnienia, że jako aromatyczny pierścień heterocykliczny występuje grupa pirazolilowa. Ponadto, nie ujawniono również, że związki te wykazują aktywność hamującą CRACC i/lub wytwarzanie IL-2.
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili intensywne badania przesiewowe związków wykazujących doskonałą aktywność hamującą CRACC. W wyniku tych poszukiwań stwierdzono, że pewne pochodne amidowe, o budowie całkowicie innej niż znanych inhibitorów CRACC, wykazują doskonałą aktywność hamującą CRACC. Wynalazek niniejszy udoskonalono, stwierdzając dalej, że związki te wykazują wysoką selektywność w stosunku do CRACC, w przeciwieństwie do VOCC.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna amidowa o ogólnym wzorze 1, w którym:
D oznacza grupę pirazolilową, która jako podstawnik(i) może zawierać 1 do 3 podstawionych fluorowcem lub niepodstawionych grup C1-C6 alkilowych,
B oznacza grupę fenylenową lub tiofenodiylową,
X oznacza grupę o wzorze -NH-CO- lub -CO-NH-, a
A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluorowców, albo pięcio- lub sześcioczłonową monocykliczną grupę heteroarylową, wybraną z grupy obejmującej grupę tienylową, tiazolilową, tiadiazolilową lub pirydylową, która może być podstawiona jedną lub więcej niż jedną niższą grupą alkilową;
pod warunkiem, że związku takiego nie stanowi 4-metylo-4'[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)-1,2,3-tiadiazolo-5-karboksyanilid (określony niżej jako „związek A) oraz 4'-chloro-5-(1-metylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-3-ilo)-tiofeno-2-karboksyanilid (określony niżej jako „związek B); lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W dalszej części opisu obowiązują te same znaczenia symboli.
Związki A i B są związkami znanymi, opisanymi jako SEW 04225 i KM 02904 w katalogu reagentów opublikowanym przez MAYBRIDGE (Wielka Brytania, Cornwall, Sierpień 1995). Jednakże brak jest informacji o ich zastosowaniu farmaceutycznym, bądź też o innych zastosowaniach.
Korzystnym związkiem o wzorze 1 według wynalazku jest pochodna amidowa lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w której D oznacza grupę pirazolilową podstawioną co najmniej jedną grupą trifluorometylową, albo D oznacza grupę 1-metylo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilową lub grupę 3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilową, a A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona jednym lub więcej niż jednym atomem fluorowca, albo pięcio- lub sześcioczłonową monocykliczną grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej tiazolil, tiadiazolil, tienyl i pirydyl, które mogą być podstawione jedną lub więcej grupami C1-C6 alkilowymi.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która zawiera pochodną amidową o wzorze 1, włączając związki A i B lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, a szczególnie kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do stosowania do hamowania kanału Ca2+ aktywowanego uwalnianiem Ca2+ oraz jej zastosowanie.
Korzystnie, kompozycja taka jest inhibitorem wytwarzania IL-2, środkiem do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu chorób alergicznych, przewlekłych lub autoimmunizacyjnych, bądź też środkiem do zapobiegania lub leczenia astmy oskrzelowej lub reumatoidalnego zapalenia stawów.
Symbole we wzorze 1 mają następujące znaczenia:
D oznacza grupę pirazolilową, która jako podstawnik(i) może zawierać 1 do 3 podstawionych fluorowcem lub niepodstawionych grup C1-C6 alkilowych;
B oznacza grupę fenylenową lub tiofenodiylową;
X oznacza grupę o wzorze -NH-CO- lub -CO-NH-; a
A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, albo pięcio- lub sześcioczłonową monocykliczną grupę heteroarylową, wybraną z grupy obejmującej grupę tienylową, tiazolilową, tiadiazolilową lub pirydylową, która może być podstawiona jedną lub więcej grupami C1-C6 alkilowymi; przy czym w dalszej części opisu obowiązują te same znaczenia symboli.
Jeżeli nie stwierdzono inaczej, grupa C1-C6 alkilowa oznacza łańcuch prosty lub rozgałęziony. Określenie „grupa C1-C6 alkilowa” korzystnie oznacza grupę metylową, etylową lub propylową. Określenie „pięcio- lub sześcioczłonowa monocykliczna grupa heteroarylowa” oznacza pięcio- lub sześcio4
PL 192 411 B1 członową monocykliczną grupę heteroarylową zawierającą 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród atomu azotu, atomu siarki i atomu tlenu, taką jak grupa tienylowa, tiazolilowa, tiadiazolilowa lub pirydylowa. Korzystnie, „grupą fenylenowi” jest grupa 1,4-fenylenowa, a „grupą tiofenodiylową” korzystnie jest grupa 2,5-tiofenodiylowa.
Określenie „fluorowiec” korzystnie oznacza F lub Cl. Okeślenie „podstawiona fluorowcem grupa C1-C6 alkilowa korzystnie oznacza grupę trifluorometylową.
Związek według wynalazku może występować w postaci izomerów geometrycznych lub tautomerów w zależności od rodzaju podstawników. Związek według wynalazku może również zawierać asymetryczne atomy węgla, to znaczy, że może on występować w postaci izomerów optycznych (R) i (S) w odniesieniu do tych atomów węgla. Informacje te podano w celach poznawczych.
Związek o wzorze 1 według wynalazku może tworzyć sole addycyjne z kwasami, lub w zależności od występujących podstawników, może tworzyć sole z zasadami. Solami takimi są sole dopuszczalne farmaceutycznie, a korzystne ich przykłady obejmują sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi (np. z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym, fosforowym itp.) lub z kwasami organicznymi (np. z kwasem mrówkowym, octowym, propionowym, szczawiowym, malonowym, bursztynowym, fumarowym, maleinowym, mlekowym, jabłkowym, winowym, cytrynowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, asparaginowym, glutaminowym, itp.), a także sole z nieorganicznymi zasadami (np. sodu, potasu, magnezu, wapnia, glinu itp.) lub z zasadami organicznymi (np. z metyloaminą, etyloaminą, etanoloaminą, lizyną, ornityną itp.), jak również sole amonowe.
Związki według wynalazku mogą tworzyć również hydraty, solwaty i postaci polimorficzne, co podano w celach informacyjnych.
Związek według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można wytworzyć wykorzystując cechy jego podstawowej struktury lub rodzaj podstawników, stosując różne sposoby syntezy. W takim przypadku, w zależności od rodzaju danej grupy funkcyjnej, czasem może być zasadne, z punktu widzenia technik produkcji, zastąpienie takiej grupy funkcyjnej odpowiednią grupą ochronną, mianowicie taką, którą można łatwo przeprowadzić w tę grupę funkcyjną na etapie surowców lub produktów pośrednich. Następnie można wytworzyć żądany związek przez usunięcie tej grupy ochronnej w razie potrzeby. Przykłady takich grup funkcyjnych obejmują grupę hydroksylową, grupę karboksylową itp., zaś przykładami odpowiednich dla nich grup ochronnych, które ewentualnie można stosować w zależności od warunków reakcji, są grupy opisane w „Protective Groups in Organie Synthesis, wyd. drugie, wyd. Greene i Wuts.
Poniżej opisano typowe sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Sposób wytwarzania 1 przedstawiono na schemacie 1. W sposobie tym wytwarza się związek o wzorze 1-1 lub 1-2 według wynalazku, poddając reakcji amidowania pochodną aminy o ogólnym wzorze 2 albo 5 i pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 3 albo 4.
Pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 3 lub 4, którą można stosować w tym sposobie wytwarzania, jest wolny kwas karboksylowy lub jego reaktywna pochodna, a przykłady takich reaktywnych pochodnych obejmują halogenki kwasowe, takie jak chlorki kwasowe, bromki kwasowe itp., azydki kwasowe; aktywne estry, które można wytworzyć stosując metanol, etanol, alkohol benzylowy, fenol, który może być podstawiony, 1-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysukcynimid itp.; symetryczne bezwodniki kwasowe; oraz mieszane bezwodniki kwasowe z chlorkiem etoksykarbonylu, z chlorkiem izobutylokarbonylu, kwasem alkilokarboksylowym, kwasem p-toluenosulfonowym itp. Takie reaktywne pochodne są dostępne na rynku lub możną je wytworzyć znanymi sposobami.
Reakcję amidowania można prowadzić stosując znane procedury.
Gdy reakcję prowadzi się przy użyciu wolnego kwasu karboksylowego, konieczne jest stosowanie czynnika kondensującego, takiego jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (WSCD) lub podobny, albo środka aktywującego kwas karboksylowy, takiego jak 1,1'-karbonylodiimidazol, węglan N,N'-disukcynimidylu, azydek difenylofosforylu, tlenochlorek fosforu, trichlorek fosforu, trifenylofosfina/N-bromosukcynimid lub podobny.
Reakcję prowadzi się stosując pochodną aminy przedstawioną ogólnym wzorem 2 lub 5 i pochodną kwasu karboksylowego przedstawioną ogólnym wzorem 3 lub 4 w równomolowych ilościach albo przy nadmiarze jednego z tych związków, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna, tetrahydrofuran (THF), dioksan, eter, benzen, toluen, dichlorometan, 1,2-dichloroetan (DCE), chloroform, dimetyloformamid (DMF), octan etylu, acetonitryl, itp. Temperaturę reakcji dobiera się ewentualnie w zależności od stosowanych reagentów.
PL 192 411 B1
W zależności od reagentów w niektórych przypadkach w celu przyspieszenia reakcji korzystne może być dodanie zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna, pikolina, N,N-dimetyloanilina, węglan potasu, wodorotlenek sodu lub podobnej. Można również stosować pirydynę jako rozpuszczalnik.
Sposób wytwarzania 2 przedstawiono na schemacie 2, na którym w reagujących związkach każdy Ra i Rb oznacza H lub niższą grupę alkilową. W tym sposobie wytwarza się związek według wynalazku o wzorze 1-3, prowadząc trifluoroacetylowanie atomu węgla sąsiadującego z grupą ketonową w związku przedstawionym ogólnym wzorem 6, a następnie cyklizację przez reakcję z pochodną hydrazyny.
Pierwszy etap trifluoroacetylowania można prowadzić poddając związek reakcji z czynnikiem trifluoroacetylującym (na przykład z trifluorooctanem etylu, bezwodnikiem kwasu trifluorooctowego, itp.), w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, 1,3-dimetyloimidazolidyn-2-on (DMI), THF, DMF lub podobny, w obecności zasady, takiej jak metanolan sodu, etanolan sodu, heksametylodisilazydek metalu alkalicznego, wodorek sodu, alkilolit, trietyloamina lub podobnej.
Reakcję cyklizacji w drugim etapie można prowadzić przez reakcję związku otrzymanego w pierwszym etapie z pochodną hydrazyny w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol lub podobny, albo bez rozpuszczalnika, w nieobecności lub w obecności lub kwasu, takiego jak kwas octowy, kwas solny lub podobny, albo w obecności kwasu Lewisa, takiego jak izopropanolan tytanu (LV), chlorek tytanu (IV), kompleks trifluorek borueter dietylowy lub podobny. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od chłodnej do temperatury wrzenia.
Sposób wytwarzania związków wyjściowych.
Związki wyjściowe w opisanych sposobach wytwarzania są dostępne na rynku lub można je łatwo otrzymać metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Każdy z produktów reakcji otrzymany opisanymi sposobami wyodrębnia się i oczyszcza jako wolny związek, bądź jako sól, hydrat lub solwat tego związku. Sól można wytworzyć zwykłymi sposobami wytwarzania soli. Wyodrębnianie i oczyszczanie prowadzi się stosując znane techniki chemiczne, takie jak ekstrahowanie, zatężanie, odparowanie, krystalizacja, filtrowanie, rekrystalizacja, różne rodzaje chromatografii, itp. Różne postaci izomeryczne można wyodrębnić zwykłymi sposobami, w oparciu o różnice fizyko-chemiczne pomiędzy izomerami. Przykładowo, izomery optyczne można rozdzielić konwencjonalnymi metodami rozdzielania mieszanin racemicznych, takimi jak krystalizacja frakcyjna lub chromatografia. Izomer optyczny można ponadto zsyntetyzować z odpowiedniego optycznie czynnego związku wyjściowego.
Zastosowanie w przemyśle
Związek według wynalazku jest użyteczny jako składnik czynny kompozycji farmaceutycznej. Jest on szczególnie przydatny jako inhibitor CRACC lub wytwarzania IL-2, ponieważ działa hamująco na CRACC i wytwarzanie IL-2.
Związek według wynalazku jest również przydatny jako środek do zapobiegania i leczenia chorób alergicznych, przewlekłych chorób zapalnych lub chorób autoimmunizacyjnych, obejmujących różne choroby, które związane są z CRACC i/lub z wytwarzaniem IL-2, takie jak astma oskrzelowa, łuszczyca, choroby atopowe, włącznie z atopowym zapaleniem skóry, zapalenie jelita grubego, włącznie z chorobą Crohna, wrzód trawienny, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, kolagenazy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kostno-stawowe, odrzucanie przy przeszczepach itp.
Użyteczność związku według wynalazku do leczenia i zapobiegania wymienionym chorobom potwierdzają wyniki testów in vitro na zahamowanie CRACC i wytwarzanie IL-2, jak również wyniki badań prowadzonych przy użyciu modeli zwierzęcych dla chorób, takich jak eozynofilia dróg oddechowych wywołana antygenem, będąca typowym modelem astmy oskrzelowej, modele niektórych chorób zależnych od limfocytów T oraz zapalenie stawów wywołane kolagenem u myszy. Ponadto, ponieważ związki według wynalazku mają również wpływ hamujący na wytwarzanie IL-4, IL-5, MMP-1 i TNFa, wyniki tych badań potwierdzają również ich użyteczność do leczenia wymienionych chorób.
Z drugiej strony, działanie przeciwproliferacyjne inhibitora CRACC sugeruje, że powinien on być skuteczny w zapobieganiu lub leczeniu chorób proliferacyjnych lub postępujących, takich jak nowotwór złośliwy, miażdżyca tętnic, stwardnienie rozsiane, różne rodzaje zwłóknień, bliznowiec pozapalny itp. Ponieważ inhibitor CRACC hamuje również aktywację komórek zapalnych, takich jak komórki tuczne, leukocyty i astrocyty, które związane są z zapaleniem wielu tkanek nerwowych obwodowych i mózgu, należy przypuszczać, że będzie on miał działanie ochronne w stosunku do tkanek, zapobie6
PL 192 411 B1 gając uszkodzeniom, takim jak uszkodzenia związane z niedokrwieniem-reperfuzją, uszkodzenia głowy, zawał mózgu i zawał serca.
Użyteczne są zwłaszcza takie związki według wynalazku, które wykazują selektywną aktywność hamującą CRACC, w przeciwieństwie do VOCC, ponieważ mogą one spowodować zahamowanie CRACC bez reakcji niepożądanych wywołanych aktywacją VOCC w ośrodkowym układzie nerwowym i układzie sercowo-naczyniowym, itp.
W celu potwierdzenia farmakologicznej aktywności związków według wynalazku poniżej przedstawiono niektóre badania i ich wyniki.
(1) Aktywność hamująca CRACC
Zawiesinę komórek Jurkat (6 x 106/ml) wypełnioną barwnikiem fluorescencyjnym fura-2 stanowiącym wskaźnik wapnia (1 mm) umieszczono w porcjach 100 ml w studzienkach 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania. Wzrost ilości wapnia wewnątrzkomórkowego stymulowany inhibitorem pompy wapniowej (tapsigargina) wywoływano przez dodanie do każdej studzienki 100 ml zrównoważonego roztworu soli Hanks'a zawierającego badany lek w stężeniu dwa razy wyższym niż stężenie końcowe i 2 mM tapsigarginy (stężenie końcowe, 1 mM) i 30 minut po dodaniu obliczono stosunek natężenia fluorescencji (R) z dwóch natężeń fluorescencji uzyskanych przy długości fali wzbudzenia 340 nm/500 nm i 380 nm/500 nm, odpowiednio. Przy obliczaniu R mierzono samoistną fluorescencję badanego leku w układzie wolnym od komórek i korygowano wpływ samoistnej fluorescencji na fluorescencję fura-2.
Stężenie wewnątrzkomórkowego wapnia otrzymano z następującego wzoru w oparciu o maksymalną reakcję R (Rmax) uzyskaną przez wzbudzenie 25 mM jodomycyny, minimalną reakcję (Rmin) uzyskaną przez wzbudzenie 5 mM jodomycyny + 1mM EGTA, wydajność fluorescencji (Sb2) wiązania wapnia z barwnikiem przy długości fali wzbudzenia 380nm/500nmoraz wydajność fluorescencji (Sf2) barwnika dysocjacji wapnia przy długości fali wzbudzenia 380 nm/500 nm.
Wzór do obliczeń: stężenie wewnątrzkomórkowego wapnia (nM) = 224 x [(R -Rmin) / (Rmax -R) ] x [Sf2/Sb2]
Stosując obliczone w ten sposób stężenie wewnątrzkomórkowego wapnia w obecności ustalonego wcześniej stężenia każdego leku i kontrolnego rozpuszczalnika, obliczono stosunek hamowania napływu wapnia (hamowanie CRACC) i na tej podstawie uzyskano stężenie hamujące 50% CRACC (wartość IC50).
Wartości IC50 dla związków z przykładów Ido VI mieściły się w zakresie od 0,51 do 0,050 mM.
(2) Selektywność hamowania CRACC, w porównaniu z VOCC
Zawiesinę neuroblastów szczura PC12-h5 (2 x 106/ml) wypełnioną barwnikiem fluorescencyjnym fura-2 stanowiącym wskaźnik wapnia (1 mm) umieszczono w porcjach 100 ml w studzienkach 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania. Wzrost wapnia wewnątrzkomórkowego stymulowany wysokim stężeniem chlorku potasu wywoływano przez dodanie do każdej studzienki 100 ml zrównoważonego roztworu soli Hanks'a zawierającego badany lek w stężeniu dwa razy wyższym niż stężenie końcowe i 100 mM KCl (końcowe stężenie, 50 mM), a następniepo 30 minutach po dodaniu obliczono stosunek natężenia fluorescencji (R) z dwóch natężeń fluorescencji uzyskanych przy długości fali wzbudzenia 340 nm/500 nm i 380 nm/500 nm, odpowiednio. Przy obliczaniu R mierzono samoistną fluorescencję badanego leku w układzie wolnym od komórek i korygowano wpływ samoistnej fluorescencji na fluorescencję fura-2.
Wartości IC50 dla hamowania VOCC obliczono w taki sam sposób, jak w przypadku hamowania CRACC i porównano je z wartościami hamowania CRACC.
Hamowanie VOCC dla związków z przykładów I do VI było 16 lub więcej razy słabsze niż w przypadku hamowania CRACC.
(3) Działanie hamujące wytwarzanie IL-2
Działanie hamujące wytwarzanie IL-2 związków według wynalazku w komórkach Jurkat badano zgodnie z metodą opisaną przez S. Clare Chung i in., w Br. J. Pharmacol., 113: 861-869, 1994, a następnie obliczono wartości IC50.
Wartości IC50 dla związków według wynalazku wynosiły1 mM lub mniej.
(4) Wpływ na model nadwrażliwości kontaktowej wywołanej TNCB
Wpływ związków według wynalazku na wywołaną TNCB nadwrażliwość kontaktową badano na pięciotygodniowych samcach myszy ICR w sposób podobny do opisanego w Current Control in ImPL 192 411 B1 munology (John Wiley & Sons, Inc., 1994). Związki według wynalazku hamowały nadwrażliwość kontaktową wywołaną TNCB w sposób zależny od dawki.
(5) Działanie hamujące zapalenie wątroby wywołane konkawaliną A (ConA) u myszy
Badanie prowadzono na cztero- do pięciotygodniowych samicach myszy Balb/c (SLC), stosując metodę podobną do opisanej przez G. Tiegs i in., w J. Clin. Invest., 1992, 90: 196-203. Związki według wynalazku hamowały wywołane ConA zapalenie wątroby w sposób zależny od dawki.
(6) Działanie hamujące zapalenie stawów wywołane kolagenem u myszy
Działanie hamujące na zapalenie stawów badano na pięciotygodniowych samcach myszy DBA/1J (Charles River, Japonia) w sposób podobny do opisanego przez Fumio Nishikaku i Yoshihiko Koga w Immunopharmacology, 25, 65-74 (1993) i przez Fuminori Kato, Masanao Nomura i Kyoko Nakamura w Annals of the Rheumatic Diseases, 55, 535-539 (1996). Związki według wynalazku wykazały znaczące zahamowanie zapalenia stawów.
(7) Działanie hamujące na eozynofilię dróg oddechowych wywołaną antygenem u szczura
Działanie hamujące eozynofilię dróg oddechowych wywołaną antygenem badano na czterotygodniowych samcach szczura BN, w sposób podobny do opisanego przez W. Elwood'a i in., w Inflamm. Res., 44: 83-86, 1995. Tak więc, w przypadku iniekcji dożylnej lek podawano na 30 minut przed ekspozycją na antygen, a w przypadku podawania doustnego - na 1 godzinę przed lub w 3 godziny po ekspozycji na antygen.
W tym modelu związki według wynalazku hamowały całkowitą ilość naciekających leukocytów, a tym samym naciekających eozynofili w drogach oddechowych.
Kompozycję farmaceutyczną, która zawiera związek (1a) według wynalazku lub jego sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik można wytworzyć znanym sposobem stosując co najmniej jeden związek o wzorze 1a lub jego sól oraz nośnik do stosowania w medycynie, wypełniacz i inne substancje dodatkowe stosowane zazwyczaj w kompozycjach farmaceutycznych. Kompozycję można podawać doustnie w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, granulek, proszków, roztworów itp. lub pozajelitowo w postaci preparatów do wstrzyknięć dożylnych, domięśniowych itp., w postaci czopków, preparatów do absorpcji przezskórnej itp.
Kompozycję stałą do podawania doustnego według wynalazku stosuje się w postaci tabletek, proszków, granulek itp. W takiej kompozycji jedną lub więcej substancji czynnych miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon lub krzemian glinowo-magnezowy. Oprócz obojętnego rozcieńczalnika kompozycja może zawierać inne stosowane zwykle dodatki, takie jak środek poślizgowy (np. stearynian magnezu itp.), środek ułatwiający rozpadanie (np. sól wapniowa glikolanu celulozy), środek stabilizujący (np. laktoza itp.) oraz środek wspomagający solubilizowanie (np. kwas glutaminowy, kwas asparaginowy itp.). W razie potrzeby, tabletki lub pigułki można powlekać powłoczką z cukru lub substancją rozpuszczalną w soku żołądkowym lub w jelitach, taką jak sacharoza, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub podobna.
Ciekłe kompozycje stosowane do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry itp. i zawierają one konwencjonalnie stosowany obojętny rozcieńczalnik, taki jak oczyszczona woda lub etanol. Oprócz obojętnego rozcieńczalnika kompozycja taka może również zawierać dodatkowe substancje pomocnicze, takie jak środek zwilżający, środek zawieszający itp., jak również substancje słodzące, smakowo-zapachowe i środki antyseptyczne.
Kompozycje do wstrzyknięć do podawania pozajelitowego obejmują aseptyczne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalników do stosowania w roztworach wodnych i zawiesinach obejmują wodę destylowaną do stosowania do iniekcji i sól fizjologiczną. Przykłady rozcieńczalników do stosowania w niewodnych roztworach i zawiesinach obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej roślinny (np. olej z oliwek, itp.), alkohol (np. etanol, itp.) oraz polysorbate 80. Kompozycje takie mogą ponadto zawierać substancje pomocnicze, takie jak środek antyseptyczny, zwilżający, środek emulgujący, środek dyspergujący i stabilizujący (na przykład laktozę) oraz środek wspomagający solubilizowanie (na przykład kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy). Kompozycje takie sterylizuje się przez filtrowanie przez filtr zatrzymujący bakterie, przez zmieszanie ze środkiem bakteriobójczym lub napromienienie. Alternatywnie, kompozycje takie można stosować sporządzając najpierw stałe sterylne preparaty, które następnie tuż przed użyciem rozpuszcza się w sterylnej wodzie lub w sterylnym rozpuszczalniku do wstrzyknięć.
PL 192 411 B1
W przypadku podawania doustnego odpowiednia dawka dzienna wynosi zwykle od około 0,001 do 10 mg/kg wagi ciała i jest podawana raz dziennie lub podzielona na dawki podawane 2 do 4 razy w ciągu dnia. W przypadku wstrzyknięć dożylnych odpowiednia dawka dzienna wynosi zwykle od około 0,0001 do 1 mg/kg wagi ciała i jest podawana raz dziennie lub w dawkach podzielonych do podawania kilka razy dziennie. Dawkę ustala się biorąc pod uwagę objawy choroby, wiek, płeć, itp. leczonego pacjenta.
Wynalazek zostanie szczegółowo opisany w następujących przykładach.
Przykład I
Mieszaninę kwasu 4-metylotiazolo-5-karboksylowego (108 mg), 4-[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]aniliny (223 mg), chlorowodorku WSCD (152 mg) i DCE (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (10 ml) i wytworzony w ten sposób produkt ekstrahowano rozpuszczalnikiem w postaci mieszaniny eteru dietylowego (5 ml) i octanu etylu (10 ml). Ekstrakt przemyto kolejno 1N kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; n-heksan: octan etylu = 2:1), a następnie rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 4-metylo- 4'[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]tiazolo-5-karboksyanilid (143 mg) w postaci bezbarwnych igieł.
Przykład II
Do mieszaniny 2-chloroaniliny (68 mg), pirydyny (42 mg) i dichlorometanu (2 ml) dodano mieszaninę chlorku 5-(1-metylo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo)tiofeno-2-karbonylu (150 mg) z dichlorometanem (1,5 ml) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i tak wytworzony produkt ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakt przemyto nasyconą solanką. Wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 2'-chloro-5-(1-metylo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo)tiofeno-2-karboksanilid (80 mg) w postaci bezbarwnych kryształów. W tym przypadku, wymieniony związek wyjściowy, chlorek 5-(1-metylo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo)tiofeno-5-karbonylu otrzymano w postaci brązowej substancji stałej przez działanie chlorkiem oksalilu na kwas 5-(1-metylo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo)tiofeno-2-karboksylowy.
Przykład III
Do mieszaniny 4'-acetylo-4-chlorobenzanilidu (1/00 g) i DMI (10 ml) w temperaturze 0°C dodano metanolanu sodu (257 mg) i tak wytworzoną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano trifluorooctanu etylu (0,522 ml) i całość mieszano przez 2 dni w temperaturze 60°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (50 ml) i 1N kwasu solnego (10 ml), wytworzony produkt ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę otrzymanej w ten sposób pozostałości z metylohydrazyną (0,206 ml), kwasem octowym (2 ml) i etanolem (20 ml) mieszano przez 21 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymanej pozostałości dodano octanu etylu (100 ml)i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną w ten sposób pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan:octan etylu = 3:1), po czym rekrystalizowano z rozpuszczalnika stanowiącego mieszaninę octanu etylu i n-heksanu i otrzymano 4-chloro-4'-(1-metylo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo)-benzanilid (440 mg) w postaci bezbarwnego krystalicznego proszku.
Przedstawione w tabeli 1 związki, z przykładu IV: (4-metylo-4'-[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]-1,2,3-tiadiazolo-5-karboksyanilid, z przykładu V: (3-metylo-4'-[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]tiofeno-2-karboksyanilid) i z przykładu VI: (4'-[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)nikotynoanilid) wytworzono w taki sam sposób jak opisany w przykładzie I.
W tabeli 1 przedstawiono budowę i własności fizykochemiczne wytworzonych związków. Skróty w tabeli mają następujące znaczenia: Nr oznacza Nr przykładu, tt oznacza temperaturę topnienia, NMR oznacza widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, wzorzec wewnętrzny TMS), d ppm i NMR (CDCl3) oznacza widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, wzorzec wewnętrzny TMS) d ppm.
PL 192 411 B1
Tabela 1
Przykład Nr Budowa Dane
I wzór 9 tt: 144-145°C NMR: 2.64(3H, s), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, s), 7.90(2H, d, J=8.8Hz), 9.17(1H, s), 1O.57(1H, s)
II wzór 10 tt: 156°C . NMR(CDCI3): 4.08(3H, s), 6.74(1H, s), 7.13(1H, td, J=7.8,1.5Hz), 7.26(1H, d, J=3.4Hz), 7.35(1H, td, J=7.8, 1.4Hz), 7.44(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.66(1H, d, J=3.9Hz), 8.32(1H, s), 8.48(1H, dd, J=8.3,1.4Hz)
III wzór 11 tt: 187-188°C NMR(CDC13): 3.93(3H,s), 6.56(lH,s), 7.42-7.45(2 H,m), 7.48-7.5 l(2H,m), 7.75-7.79(2H,m), 7.8 2-7.86(2H,m), 7.91(lH,brs)
IV wzór 12 tt: 166-168°C NMR: 2.84(3H, s), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 7.83(1H, s), 7.91(2H, d, J=9.2Hz), 11.05(lH, s)
V wzór 13 tt: 169-172°C NMR: 2.48(3H, s), 7.06(lH, d, J=4.9Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.72(1H, d, J=4.9Hz), 7.82 (1H, s), 7.90(2H, d, J=8.8Hz), 1O.32(1H, s)
VI wzór 14 tt: 188-190°C NMR: 7.58-7.66(3H, m), 7.83(1H, s), 8.00(2H, d, J=9.3Hz), 8.33(1H, dt, J=7.8, 2.0Hz), 8.8O(1H, dd, J=4.6, 1.7Hz), 9.14(1H, d, J=1.5Hz), 1O.77(1H, s)
PL 192 411 B1

Claims (9)

1. Pochodne amidowe o ogólnym wzorze 1, w którym
D oznacza grupę pirazolilową, która jako podstawnik (i) może zawierać 1 do 3 podstawionych fluorowcem lub niepodstawionych grup C1-C6 alkilowych;
B oznacza grupę fenylenową lub tiofenodiylową;
X oznacza grupę o wzorze -NH-CO- lub -CO-NH-, a
A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluorowców, albo pięcio- lub sześcioczłonową monocykliczną grupę heteroarylową, wybraną z grupy obejmującej grupę tienylową, tiazolilową, tiadiazolilową i pirydynową, która może być podstawiona jedną lub więcej niż jedną grupą C1-C6 alkilową, z wykluczeniem 4-metylo-4'[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]-1,2,3-tiadiazolo-5-karboksyanilidu i 4'-chloro-5-(1-metylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-3-ilo)-tiofeno-2-karboksyanilidu, albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Pochodne amidowe lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której D oznacza grupę pirazolilową podstawioną co najmniej jedną grupą trifluorometylową.
3. Pochodne amidowe lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w której D oznacza grupę 1-metylo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilową lub grupę 3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilową, a A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem chlorowca, albo pięcio- lub sześcioczłonową monocykliczną grupę heteroarylową wybraną z grupy obejmującej grupę tiazolilową, tiadiazolilową, tienylową i pirydylową, która może być podstawiona grupą C1-C6 alkilową.
4. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania kanału Ca2+ aktywowanego przez uwalnianie Ca2+, znamienna tym, że zawiera pochodną amidową o wzorze 1, w którym
D oznacza grupę pirazolilową, która jako podstawnik(i) może zawierać 1 do 3 podstawionych fluorowcem lub niepodstawionych grup C1-C6 alkilowych,
B oznacza grupę fenylenową lub tiofenodiylową;
X oznacza grupę o wzorze -NH-CO- lub -CO-NH-; a
A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluorowców, albo pięcio- lub sześcioczłonową monocykliczną grupę heteroarylową, wybraną grupy obejmującej grupę tienylową, tiazolilową, tiadiazolilową i pirydylową, która może być podstawiona jedną lub więcej grupami C1-C6 alkilowymi, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera pochodną amidową wybraną z grupy obejmującej 4-metylo-4'-[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]tiazolo-5-karboksyanilid, 2'-chloro-5-(1-metylo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-5-ilo)tiofeno-2-karboksyanilid, 4-chloro-4'-(1-metylo-3-trifluoro-metylo-1H-pirazol-5-ilo]benzanilid, 4-metylo-4'-[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]-1,2,3-tiadiazolo-5-karboksyanilid, 3-metylo-4'-[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]tiofeno-2-karboksyanilid i 4'-[3,5-bis(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]-nikotynoanilid lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
6. Kompozycja określona w zastrz. 4, do zastosowania jako środek medyczny o właściwościach inhibitora wytwarzania IL-2.
7. Kompozycja według zastrz. 6, do zastosowania jako środek do zapobiegania lub leczenia chorób alergicznych, przewlekłych chorób zapalnych lub chorób autoimmunizacyjnych.
8. Kompozycja według zastrz. 7, do zastosowania jako środek do zapobiegania lub leczenia astmy oskrzelowej.
9. Kompozycja według zastrz. 7, do zastosowania jako środek do zapobiegania lub leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów.
PL329150A 1997-10-13 1998-10-12 Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie PL192411B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27909397 1997-10-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329150A1 PL329150A1 (en) 1999-04-26
PL192411B1 true PL192411B1 (pl) 2006-10-31

Family

ID=17606326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329150A PL192411B1 (pl) 1997-10-13 1998-10-12 Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie

Country Status (18)

Country Link
US (4) US6348480B1 (pl)
EP (1) EP1024138B1 (pl)
KR (1) KR100589868B1 (pl)
CN (1) CN1107671C (pl)
AR (1) AR016957A1 (pl)
AT (1) ATE360618T1 (pl)
AU (2) AU751139B2 (pl)
BR (1) BR9803883A (pl)
CA (1) CA2304979A1 (pl)
DE (1) DE69837675T2 (pl)
ES (1) ES2285784T3 (pl)
HU (1) HUP9802310A1 (pl)
NO (1) NO317417B1 (pl)
PL (1) PL192411B1 (pl)
PT (1) PT1024138E (pl)
RU (1) RU2185381C2 (pl)
TW (1) TW495498B (pl)
WO (1) WO1999019303A1 (pl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
EP1068187A1 (en) * 1998-04-08 2001-01-17 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US6506747B1 (en) * 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2338804A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
EP1101759A4 (en) * 1998-07-31 2001-12-12 Nippon Soda Co PHENYLAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICATIONS FOR HYPERLIPEMY
JP2001031509A (ja) * 1999-07-15 2001-02-06 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd チエニル−ピラゾール類の有害生物防除剤としての利用
WO2001055115A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6451820B1 (en) * 2000-03-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenly)triazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6353007B1 (en) * 2000-07-13 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
EP1186661A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-13 Warner-Lambert Company Identification of the major capacitative calcium channel in antigen presenting cells and uses thereof
EP1184457A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-06 Warner-Lambert Company Identification of a capacitative calcium channel in antigen presenting cells and uses thereof
US7132546B2 (en) 2000-12-22 2006-11-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
MXPA03011002A (es) * 2001-06-06 2004-10-28 Agouron Pharma Agentes gnrh no peptidicos, composiciones farmaceuticas y procedimientos para su uso y procesos para prepararlos a ellos y a sus intermedios.
US6831082B2 (en) 2001-06-29 2004-12-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method of using soluble epoxide hydrolase inhibitors
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2495437A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel crystal
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7790724B2 (en) * 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US20050107436A1 (en) * 2003-07-23 2005-05-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
JP4928949B2 (ja) 2003-12-23 2012-05-09 アステックス、セラピューティックス、リミテッド タンパク質キナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体
EP1725544B1 (en) * 2004-03-09 2009-05-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 3-[4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-yl]-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases
AU2005226741A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
JPWO2006115140A1 (ja) * 2005-04-22 2008-12-18 アステラス製薬株式会社 腸疾患の予防若しくは治療剤
GB2427406A (en) * 2005-06-21 2006-12-27 Astex Technology Ltd Silicon-containing PKB/PKA kinase inhibitors
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2006136837A2 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
CA2640091A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
AU2007221020B9 (en) * 2006-02-28 2013-04-04 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic compounds
ES2462240T3 (es) 2006-02-28 2014-05-22 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4
AU2013200480B2 (en) * 2006-02-28 2016-06-09 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic compounds
US7803799B2 (en) * 2006-07-07 2010-09-28 National Health Research Institutes Selenophene compounds
WO2008016131A1 (fr) * 2006-08-04 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique à cycles fusionnés
CN101506203B (zh) * 2006-08-24 2013-10-16 诺瓦提斯公司 治疗代谢病、心血管病和其他病症的作为硬脂酰辅酶a脱饱和酶(scd)抑制剂的2-(吡嗪-2-基)-噻唑和2-(1h-吡唑-3-基)-噻唑衍生物及相关化合物
CN103641829A (zh) 2006-08-30 2014-03-19 塞尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的三唑衍生物
TWI339205B (en) * 2006-10-02 2011-03-21 Nat Health Research Institutes Pyrazole compounds and pharmaceutical composition
TWI408136B (zh) * 2006-10-02 2013-09-11 Nat Health Research Institutes 噻吩化合物及其醫藥組成物
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP2136820A4 (en) * 2007-03-05 2010-09-15 Univ Queensland TARGET FOR THE TREATMENT AND / OR DIAGNOSIS OF BREAST CANCER
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
GB0801888D0 (en) * 2008-02-01 2008-03-12 Isis Innovation Treatment of mast cell related disorders
DE102008014523A1 (de) * 2008-03-15 2009-09-17 Robert Bosch Gmbh Heizgerät
KR101612971B1 (ko) * 2008-05-14 2016-04-15 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 아미드 화합물
JP2010030970A (ja) * 2008-07-31 2010-02-12 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド誘導体
TWI434686B (zh) * 2008-11-03 2014-04-21 Nat Health Research Institutes 咪唑－４－酮及咪唑－４－硫酮化合物
JP2012516344A (ja) * 2009-01-30 2012-07-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
US20120035237A1 (en) 2009-04-24 2012-02-09 Diane Mary Coe Pyrazole and triazole carboxamides as crac chann el inhibitors
WO2010126002A1 (ja) * 2009-04-28 2010-11-04 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬
EP2440553B1 (en) * 2009-06-12 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2797533A1 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
AU2011293201B2 (en) * 2010-08-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
JP5985611B2 (ja) 2011-05-03 2016-09-06 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連用途のための化合物
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2012325901A1 (en) * 2011-10-19 2014-05-15 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9856240B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9409898B2 (en) 2012-05-02 2016-08-09 Lupin Limited Substituted pyrazole compounds as CRAC modulators
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
BR112015016394A2 (pt) 2013-01-10 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh carboxamidas ii baseadas em pirazolil como inibidoras do canal crac
CA2897562A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Grunenthal Gmbh Pyrazolyl-based carboxamides i as crac channel inhibitors
EP3027221A1 (en) 2013-07-30 2016-06-08 PhaseRx, Inc. Block copolymers and their conjugates or complexes with oligonucleotides
MX2016007951A (es) * 2013-12-19 2016-09-09 Gruenenthal Gmbh Pirrol carboxamidas iv fluorometil-sustituidas.
MX2016007955A (es) * 2013-12-19 2016-09-09 Gruenenthal Gmbh Pirrol carboxamidas iii fluorometil-sustituidas.
CN104926801B (zh) * 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
WO2015197187A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides v
WO2016118697A1 (en) 2015-01-21 2016-07-28 Phaserx, Inc. Methods, compositions, and systems for delivering therapeutic and diagnostic agents into cells
EP4275705A3 (en) 2015-02-27 2024-01-17 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
WO2017027400A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
CN105503832B (zh) * 2015-12-18 2018-03-27 浙江大学 取代吡唑环类衍生物及其用途
US11684584B2 (en) 2016-12-30 2023-06-27 Genevant Sciences Gmbh Branched peg molecules and related compositions and methods
EP3849552A1 (en) 2018-09-14 2021-07-21 Rhizen Pharmaceuticals AG Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof
CN111187204B (zh) * 2020-01-13 2022-11-08 海利尔药业集团股份有限公司 一种啶虫脒共晶及其制备方法、用途
CA3169697A1 (en) * 2020-02-28 2021-09-02 Dominic Reynolds Thiophenyl derivatives useful for modulating nucleic acid splicing
WO2024126777A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3401911A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
GB8409986D0 (en) * 1984-04-17 1984-05-31 Beecham Group Plc Beta-lactam antibacterial agents
NZ212209A (en) * 1984-05-29 1988-08-30 Pfizer Quinolone derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6455557A (en) * 1987-08-26 1989-03-02 Fuji Photo Film Co Ltd Silver halide color photographic sensitive material
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JPH0419721Y2 (pl) 1987-09-29 1992-05-06
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
JP2867450B2 (ja) 1989-08-17 1999-03-08 吉富製薬株式会社 アルキレンビスアミド化合物
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2659655B1 (fr) * 1990-03-19 1992-07-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'oxypyrazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4126994A1 (de) * 1991-08-16 1993-02-18 Basf Ag (alpha)-arylacrylsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung zur bekaempfung von schaedlingen und pilzen
JP3141261B2 (ja) 1992-10-22 2001-03-05 松下電工株式会社 警報表示器
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JPH07225401A (ja) * 1994-02-14 1995-08-22 Fuji Photo Film Co Ltd 非線形光学材料
JPH10510512A (ja) * 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
WO1996023783A1 (en) * 1995-02-02 1996-08-08 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist
WO1996031517A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal heteroaryl-substituted anilides
MX9702380A (es) 1995-08-02 1998-02-28 Uriach & Cia Sa J Nuevas carboxamidas con actividad antifungica.
JPH1072434A (ja) * 1996-04-08 1998-03-17 Nissan Chem Ind Ltd ２，４−置換アニリン誘導体
AU6229298A (en) 1997-02-20 1998-09-09 Shionogi & Co., Ltd. Indole dicarboxylic acid derivatives
WO1998037068A1 (en) 1997-02-21 1998-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
DE19708928A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte aromatische Aminoverbindungen
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
EP1068187A1 (en) * 1998-04-08 2001-01-17 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US6506747B1 (en) * 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US20010044445A1 (en) 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production

Also Published As

Publication number Publication date
NO20001907D0 (no) 2000-04-12
DE69837675T2 (de) 2008-01-10
US20060264430A1 (en) 2006-11-23
DE69837675D1 (en) 2007-06-06
PT1024138E (pt) 2007-08-01
ATE360618T1 (de) 2007-05-15
NO317417B1 (no) 2004-10-25
HUP9802310A1 (hu) 2000-03-28
PL329150A1 (en) 1999-04-26
RU2185381C2 (ru) 2002-07-20
AU9459398A (en) 1999-05-03
US6348480B1 (en) 2002-02-19
US6958339B2 (en) 2005-10-25
KR19990037018A (ko) 1999-05-25
CA2304979A1 (en) 1999-04-22
US7247635B2 (en) 2007-07-24
TW495498B (en) 2002-07-21
US20050234055A1 (en) 2005-10-20
AR016957A1 (es) 2001-08-01
CN1107671C (zh) 2003-05-07
EP1024138A1 (en) 2000-08-02
EP1024138A4 (en) 2002-02-06
HU9802310D0 (en) 1998-12-28
KR100589868B1 (ko) 2006-10-24
US20010011090A1 (en) 2001-08-02
US7285554B2 (en) 2007-10-23
AU751139B2 (en) 2002-08-08
ES2285784T3 (es) 2007-11-16
CN1218046A (zh) 1999-06-02
EP1024138B1 (en) 2007-04-25
BR9803883A (pt) 2000-05-16
NO20001907L (no) 2000-06-09
AU8713998A (en) 1999-04-29
WO1999019303A1 (fr) 1999-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192411B1 (pl) Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie
JP2756742B2 (ja) Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
AU645504B2 (en) Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
JP4964380B2 (ja) ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物
JP2000256358A (ja) ピラゾール誘導体
NZ238624A (en) Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
BG64447B1 (en) Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof
JPH08269060A (ja) ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
KR100264807B1 (ko) 혈관내막비후억제제
KR100717489B1 (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
JP4385414B2 (ja) アミド若しくはアミン誘導体
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
US5010074A (en) Novel benzazepine derivatives
CA2897560A1 (en) Pyrazolyl-based carboxamides ii as crac channel
CA2513059A1 (fr) Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH09291076A (ja) 置換グアニジン誘導体およびその製法
JP2001220390A (ja) 縮合ピラゾール誘導体
MXPA98008433A (en) Derivatives of amida and pharmaceutical composition that contains them, useful as caliber channel inhibitor activated by the release of cal
KR900007316B1 (ko) 아민 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 궤양 치료제
NZ241651A (en) Pyridine substituted oxazinobenzazole derivatives intermediates and pharmaceutical compositions thereof
DE2016268C3 (de) (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO2007138343A1 (en) N-phenylamidines as 5-ht2a receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091012